MX2011005038A - Metodo de preparacion de derivados de quinolina. - Google Patents
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Abstract
Se describe un método de preparación de un compuesto de fórmula i (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R1 y R2 se unen con el átomo de nitrógeno al cual se adicionan para formar un heterocicloalquilio de 6 miembros, X1 es H, Br, Cl o F; X2 es H, Br, Cl o F; s es 2-6; n1 es 1-2; y n2 es 1-2. El método comprende: poner en contacto el compuesto de fórmula h(1) con el reactivo z(1) para proporcionar el compuesto de fórmula i(1) (ver formulas).
Description
METODO DE PREPARACION DE DERIVADOS DE QUINOLINA
CAMPO DE LA INVENCION
Esta descripción se relaciona con métodos de preparación de compuestos útiles para modular actividad enzimática de proteína cinasa. De manera más específica, esta descripción se relaciona con métodos de preparación de compuestos útiles para modular actividades celulares tales como proliferación, diferenciación, muerte celular programada, migración y quimioinvasión.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION
Las mejoras en la especificidad de agentes utilizados para tratar cánceres de interés considerable debido a los beneficios terapéuticos que se generarían si se pudieran reducir los efectos secundarios asociados con la administración de estos agentes. Tradicionalmente , mejoras perceptibles en el tratamiento del cáncer se asocian con identificación de agentes terapéuticos que actúan a través de mecanismos novedosos.
Las proteínas cinasas son enzimas que catalizan la fosforilación de proteínas, en particular grupos hidroxi en residuos tirosina, serina y treonina de proteínas. Las consecuencias de esta actividad aparentemente sencilla son diversas: diferenciación y proliferación celulares, es decir, virtualmente todos los aspectos de la vida de la célula de
EF: 220071 -
una manera u otra dependen de la actividad de la proteína cinasa. Además, una actividad anormal de proteína cinasa se ha relacionado con una gama de trastornos, que varían desde enfermedades que de manera relativa no ponen en peligro la vida, tales como psoriasis, hasta enfermedades notablemente virulentas tales como glioblastoma (cáncer cerebral) .
El uso terapéutico de modulación de cinasa se puede relacionar con indicaciones oncológicas. Por ejemplo, la modulación de la actividad de proteína cinasa para el tratamiento de cáncer se ha demostrado con éxito con aprobación de la FDA de GleevecG) (mesilato de imatinib, producido por Novartis Pharmaceutical Corporation de East Hanover, NJ) para el tratamiento de leucemia mieloide crónica (CML, por sus siglas en inglés) y cánceres de estroma gastrointestinal (GIST) . Gleevec es un inhibidor de cinasa c-Kit y Abl.
La modulación (particularmente la inhibición) de la proliferación celular y angiogénesis , dos procedimientos celulares clave necesarios para crecimiento y supervivencia de tumores (Matter A. Drug Disc Technol 2001 6, 1005-1024), es un objetivo atractivo para el desarrollo de medicamentos de moléculas pequeñas. El tratamiento antiangiogénico representa un enfoque potencialmente importante para el tratamiento de tumores sólidos y otras enfermedades asociadas con vascularización mal regulada que incluyen arteriopatía - -
coronaria isquémica, retinopatía diabética, psoriasis y artritis reumatoide . Igualmente, los agentes antiproliferativos celulares son deseables para frenado de tener el crecimiento de tumores.
Un objetivo de interés para la modulación de moléculas pequeñas, con respecto a la actividad tanto angiogénica como antiproliferativa es c-Met. La cinasa, c-Met es el miembro prototípico de una subfamilia de receptores heterodiméricos de tirosina cinasas (RTK, por sus siglas en inglés) , las cuales incluyen Met, Ron y Sea. La expresión de c-Met se produce en una amplia variedad de tipos de células que incluyen células epiteliales, endoteliales y del mesenquima en donde la activación de receptor induce migración celular, invasión, proliferación y otras actividades biológicas asociadas con "crecimiento de célula invasivo" . De esta manera, la transducción de señal a través de la activación del receptor c-Met es responsable de muchas de las características de las células tumorales .
El ligando endógeno de c-Met es el factor de crecimiento de hepatocitos (HGF) , un inductor potente de angiogénesis , también conocido como "factor disperso" (SF, por sus siglas en inglés) . La unión de HGF a c-Met induce la activación del receptor vía autofosforilación lo que resulta en un incremento de la señalización dependiente de receptor, lo cual promueve crecimiento celular e invasión. Se ha - -
demostrado que los anticuerpos anti-HGF o los antagonistas de HGF inhiben la metástasis tumoral in vivo (véase: Maulik et al Cytokine & Growth Factor Reviews 2002 13, 41-59) .
El progreso de crecimiento de tumor requiere el reclutamiento de vasos sanguíneos nuevos en el tumor a partir de vasos preexistentes así como invasión, adhesión y proliferación de células malignas. En consecuencia se ha demostrado la sobreexpresión de c-Met en una amplia variedad de tipos de células que incluyen mama, colon, renales, pulmonares, células escamosas mieloides de leucemia, hemangiomas, melanomas, astrocitomas y glioblastomas . Adicionalmente , las mutaciones activantes en el dominio cinasa de c-Met se han identificado en papiloma renal hereditario y esporádico así como en carcinoma de células escamosas (véase: Maulik et al Cytokine & Growth Factor Reviews 2002 13, 41-59; Longati et al Curr Drug Targets 2001, 2, 41-55; Funakoshi et al Clínica Chimica Acta 2003 1-23). Por lo tanto la modulación de c-Met es deseable como un medio para tratar cáncer y enfermedades relacionadas con cáncer.
En consecuencia, existe la necesidad de métodos nuevos para elaborar compuestos que sean moduladores de proteína cinasa.
SUMARIO DE LA INVENCION
En un aspecto, la descripción se relaciona con métodos de preparación de compuestos de fórmula i(l) :
- -
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde :
R1 y R2 se unen juntos con el átomo de nitrógeno al cual están unidos formando un grupo heterocicloalquilo de 6 miembros ;
X1 es H, Br, Cl o F;
X2 es H, Br, Cl o F;
s es 2-6;
ni es 1-2; y
n2 es 1-2.
También se describen intermediarios útiles en la preparación de los compuestos anteriores.
Los compuestos de fórmula i(l) son útiles como moduladores de proteína cinasa, e inhiben c-Met.
Existen muchos aspectos y modalidades diferentes de la descripción que se describen en lo siguiente y cada aspecto y cada modalidad es no limitante con respecto al alcance de la descripción. Los términos "aspectos" y - -
"modalidades" significa que son no limitantes sin importar que los términos "aspectos" o "modalidad" aparecen en esta especificación. El término de conjunción "que comprende" como se utiliza en la presente, el cual es sinónimo de "que incluye", "que contiene" o "caracterizado por", son incluyentes y abiertos y no excluyen elementos no mencionados adicionales .
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
El aspecto (1) de la descripción se relaciona con un método de preparación de un compuesto de fórmula i(l) :
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde :
R1 y R2 se unen juntos con el átomo de nitrógeno al cual se adicionan a partir de un heterocicloalquilo de 6 miembros ;
X1 es H, Br, Cl o F;
X2 es H, Br, Cl o F;
s es 2-6;
ni es 1-2; y
n2 es 1-2,
el método comprende :
poner en contacto el compuesto de fórmula h(l) con el reactivo z(l) para proporcionar el compuesto de fórmula i(D :
La reacción en el aspecto (1) de esta descripción ventajosamente se lleva a cabo bajo condiciones de reacción adecuadas. Los ejemplos no limitantes de condiciones de reacción adecuadas en el aspecto (1) incluyen el uso de condiciones básicas. Los ejemplos no limitantes de condiciones básicas que pueden ser utilizadas en el aspecto (1) de esta descripción incluyen el uso de bases inorgánicas tales como las formas acuosas de KOH, NaOH, K2C03, Na2C03, K3PO4, Na3P04, K2HPO4, Na2HP04 y similares o mezclas de los mismos. Otros ejemplos no limitantes de condiciones de reacción adecuadas en el aspecto (1) incluyen el uso de - -
solventes adecuados. Los ejemplos no limitantes de solventes adecuados que se pueden usar en el aspecto (1) de esta descripción incluyen solventes miscibles en agua tales como THF, acetona, etanol y similares o mezclas de los mismos. Otros ejemplos no limitantes de solventes adecuados que pueden ser utilizados en el aspecto (1) de esta descripción incluyen solventes inmiscibles en agua tales como MTBE, diclorometano (DCM, por sus siglas en inglés) , acetato de isopropilo (IPAC, por sus siglas en inglés) , tolueno y similares, o mezclas de los mismos. Otros ejemplos no limitantes de condiciones de reacción adecuadas en el aspecto (1) incluyen el uso de temperaturas adecuadas. Las temperaturas adecuadas que se pueden usar para la reacción en el aspecto (1) incluyen una temperatura en un intervalo de aproximadamente 7°C a aproximadamente 30°C, o, de manera alternativa, en un intervalo desde aproximadamente 10°C hasta aproximadamente 26°C, o de manera alternativa en un intervalo desde aproximadamente 12°C hasta aproximadamente 21°C. El producto que se forma en el aspecto (1) está en forma de base libre y esta forma de base libre se puede convertir en una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, por métodos conocidos en el ámbito. En un ejemplo, el compuesto de fórmula i(l) se puede convertir a su sal de bis-maleato mediante la adición de ácido maleico y un solvente adecuado. En otro ejemplo, el compuesto de fórmula i(l) se puede - -
convertir a su sal bis-fosfato mediante la adición de ácido fosfórico y un solvente adecuado.
Las utilidades del compuesto de fórmula describen adicionalmente en WO 2005/030140 A2.
MODALIDADES DEL ASPECTO (1) [PARTE A)
En otra modalidad del aspecto i 1) , X1 es Cl o
En otra modalidad del aspecto i 1) , X2 es Cl o
En otra modalidad del aspecto i 1) , X1 es F.
En otra modalidad del aspecto ( 1) , X2 es F.
En otra modalidad del aspecto 1) , X1 es H.
En otra modalidad del aspecto ( 1) , X2 es H.
En otra modalidad del aspecto 1) , ni es 1.
En otra modalidad del aspecto 1 , n2 es 1.
En otra modalidad del aspecto 1 , ni es 2.
En otra modalidad del aspecto 1 , n2 es 2.
En otra modalidad del aspecto 1 , s es 2.
En otra modalidad del aspecto 1 , s es 3.
En otra modalidad del aspecto 1 , s es 4.
En otra modalidad del aspecto 1 , s es 5.
En otra modalidad del aspecto 1 , s es 6.
En otra modalidad del aspecto (1) , R1 y R2 E
con el átomo de nitrógeno al cual están unidos formando piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo.
En otra modalidad del aspecto (1) , R1 y R2 se unen con el átomo de nitrógeno al cual están unidos formando - -
morfolinilo .
La totalidad de los compuestos de fórmula i(l) para el aspecto (1) descrito en lo anterior incluye en cualquiera de las modalidades alternativas discretas en la parte A para cada uno de X1, X2, ni, n2 , o s, en combinación con cualquier otra de las modalidades alternativas descritas en la parte A para cada uno de X1, X2, ni, n2, o s, así como una sal farmacéuticamente aceptable de tales combinaciones.
MODALIDADES DEL ASPECTO (1) PARTE B
En otra modalidad del aspecto (1) , ni y n2 son cada uno 1.
En otra modalidad del aspecto (1) , ni y n2 son cada uno 2.
En otra modalidad del aspecto (1) , ni es 1; y n2 es 2.
En otra modalidad del aspecto (1) , ni es 2 y n2 es 1.
En otra modalidad del aspecto (1) , X1 es H; y X2 es F.
En otra modalidad del aspecto (1) , X1 es F; y X2 es H.
En otra modalidad del aspecto (1) , X1 y X2 son cada uno H.
En otra modalidad del aspecto (1) , X1 y X2 son cada uno F .
-
En otra modalidad del aspecto (1) , X1 es Cl y X2 es H.
En otra modalidad del aspecto (1) , X1 es H; y X2 es Cl .
En otra modalidad del aspecto (1) , X1 y X2 son cada uno Cl .
En otra modalidad del aspecto (1) , X1 es Cl ; y X2 es F.
En otra modalidad del aspecto (1) , X1 es F; y X2 es
Cl.
En otra modalidad del aspecto (1), s es 3; y R1 y R2 se unen con el átomo de nitrógeno el cual están unidos formando morfolinilo.
En la modalidad (C) del aspecto (1) , el compuesto de fórmula h(l) se puede elaborar al reducir un compuesto de fórmula g(l) para proporcionar el compuesto de fórmula h(l) :
en donde cada uno de R1, R2, X2, S y n2 son como se definen en el aspecto (1) o como en cualquiera de las modalidades del aspecto (1) (parte A) de esta descripción. - -
La reacción en la modalidad (C) del aspecto (1) de esta descripción ventajosamente se lleva a cabo bajo condiciones de reacción adecuadas. Los ejemplos no limitantes de condiciones de reacción adecuadas en la modalidad (C) del aspecto (1) incluyen reducir el compuesto de fórmula g(l) al compuesto de fórmula h(l) en presencia de un catalizador. Los ejemplos no limitantes de catalizadores que se pueden utilizar en la modalidad (C) del aspecto (1) incluye metales del grupo de platino y similares. Los ejemplos no limitantes de catalizadores que son metales del grupo de platino incluyen paladio, platino, rodio, rutenio y similares. La reducción del compuesto de fórmula g(l) también se puede llevar a cabo por reducción no catalítica, por ejemplo con el uso de ditionita, hierro ácido-ácido o estaño-ácido. En otra modalidad de la modalidad (C) del aspecto (1) , la reacción se lleva a cabo en presencia de paladio sobre carbono (Pd/C) . En otra modalidad de la modalidad (C) del aspecto (1) , la reacción se lleva a cabo en presencia de aproximadamente 5% a aproximadamente 20% de Pd/C. En otra modalidad de la modalidad (C) del aspecto (1) , la reacción se lleva a cabo en presencia de aproximadamente 7% a aproximadamente 15% de Pd/C en etanol . En otra modalidad de la modalidad (C) del aspecto (1), la reacción se lleva a cabo en aproximadamente 10% de Pd/C en etanol. En otra modalidad de la modalidad (C) del aspecto (1) , la reducción utilizando el catalizador se lleva a cabo por hidrogenación de transferencia en presencia de un reactivo de transferencia de hidrógeno, en donde el reactivo de transferencia de hidrógeno incluye cualquier reactivo de transferencia de hidrógeno conocido en el ámbito el cual los expertos en el ámbito puedan considerar como adecuado para esta reacción. En otra modalidad de la modalidad (C) del aspecto (1) , la reducción es una reacción de hidrogenación de transferencia que se lleva a cabo en presencia de una solución acuosa de ácido fórmico y un formiato tal como formiato de amonio, formiato de alquilamonio o formiato de potasio. Otros ejemplos no limitantes de condiciones de reacción adecuadas que se pueden utilizar en la modalidad (C) del aspecto (1) incluyen el uso de solventes adecuados para que la reacción se lleve a cabo. Los ejemplos no limitantes de solventes adecuados que se pueden utilizar en la modalidad (C) del aspecto (1) incluyen THF, AcOH, etanol (EtOH) , EtOAc y similares, o mezclas de los mismos. Otros ejemplos no limitantes de las condiciones de reacción adecuadas que se pueden utilizar en la modalidad (C) del aspecto (1) incluyen el uso de hidrógeno gaseoso bajo una presión adecuada que se puede utilizar en la reacción. Las presiones adecuadas que se pueden utilizar en la modalidad (C) del aspecto (1) incluyen presiones que varían de aproximadamente 69 kPa (10 psi) a aproximadamente 345 kPa (aproximadamente 50 psi) . Otros ejemplos no limitantes de condiciones de reacción adecuadas -
que se pueden usar en la modalidad (C) del aspecto (1) incluye el uso de temperaturas adecuadas que se pueden usar en la reacción. Los intervalos de temperatura adecuados para la reacción en la modalidad (C) del aspecto (1) incluyen temperaturas que una persona experta en el ámbito habitualmente utilizaría para esta reacción. En otra modalidad de la modalidad (C) del aspecto (1) , la reacción de reducción se puede llevar a cabo en presencia de aproximadamente paladio 10% en carbón en una mezcla de etanol y agua que contiene ácido clorhídrico concentrado y presurizado con hidrógeno gaseoso a aproximadamente 276 kPa (40 psi) . La temperatura de reacción puede ser a aproximadamente la temperatura ambiente. Una vez que se ha completado la reacción de reducción, cualquier catalizador que haya sido utilizado se puede retirar, si así se desea, al filtrar la mezcla de reacción a través de un lecho de CeliteMR. Opcionalmente , la mezcla de reacción se puede purificar, por ejemplo, al agregar una solución básica tal como carbonato de potasio, hasta que el pH de la solución es de aproximadamente 9 a aproximadamente 11. La suspensión resultante que se puede agitar y los sólidos resultantes se pueden recolectar por filtración bajo condiciones estándar.
En la modalidad (D) del aspecto (1) , el compuesto de fórmula g(l) se puede elaborar al hacer reaccionar un compuesto de fórmula f (1) con un reactivo y(l) para - -
proporcionar el compuesto de g(l) :
en donde LG representa un grupo saliente y cada uno de R1 , R2, X2, s y n2 son como se definen en el aspecto (1) o como en cualquiera de las modalidades del aspecto (1) (parte A) de esta descripción. Un ejemplo no limitante de un grupo saliente incluye grupos halo (tales como Cl, Br o F) . Diversos compuestos del reactivo y(l) están disponibles comercialmente tal como 2 - fluoro-4 -nitrofenol . Además, los expertos en el ámbito serán capaces de realizar cualquier variación del reactivo y(l) utilizando materiales iniciales disponibles comercialmente y mediante el uso de técnicas conocidas para modificar estos materiales iniciales disponibles comercialmente para generar diversos compuestos dentro del alcance del reactivo y(l) .
La reacción en la modalidad (D) del aspecto (1) de esta descripción ventajosamente se lleva a cabo bajo condiciones de reacción adecuadas. Los ejemplos no limitantes de condiciones de reacción adecuadas en la - -
modalidad (D) del aspecto (1) incluyen el uso de condiciones básicas, tales como, por ejemplo, 2,6-dimet ilpiridina (2 , 6 -lutidina) . Otros ejemplos no limitantes de condiciones de reacción adecuadas en la modalidad (D) del aspecto (1) incluyen el uso de temperaturas de reacción adecuadas cuando se agrega la base orgánica, lo cual generalmente varía de aproximadamente 120°C a aproximadamente 180°C. En otra modalidad, esta temperatura de reacción puede variar de aproximadamente 130°C a aproximadamente 160°C. En otra modalidad, esta temperatura de reacción puede variar de aproximadamente 140°C hasta aproximadamente 150°C. Una vez que ha finalizado la reacción, una base, tal como carbonato de potasio, se puede agregar a la mezcla de reacción para precipitar los sólidos y después el precipitado se puede recolectar por filtración bajo condiciones estándar.
En una modalidad alternativa para las modalidades (C) y (D) del aspecto 1, el compuesto de fórmula h(l) se puede elaborar al reaccionar el compuesto de fórmula f(l) con un reactivo u para proporcionar el compuesto de fórmula h(l), en donde cada uno de R1 , R2 , X2, s y n2 son como se definen en el aspecto (1) , o como en cualquiera de las modalidades del aspecto (1) (parte A) de esta descripción.
- -
en donde LG representa un grupo saliente.
Un ejemplo no limitante de un grupo saliente incluye grupos halo (tales como Cl , Br o F) . La etapa alternativa para las modalidades (C) y (D) del aspecto 1 anterior ventajosamente se lleva a cabo bajo condiciones de reacción adecuadas. Los ejemplos no limitantes de condiciones de reacción adecuadas en esta etapa alternativa de modalidades (C) y (D) del aspecto 1 incluye un solvente adecuado. Los ejemplos no limitantes de un solvente adecuado que se puede utilizar para esta etapa alternativa de las modalidades (C) y (D) del aspecto 1 incluyen solventes polares tales como dimetilacetamida (DMA, por sus siglas en inglés) , sulfóxido de dimetilo (DMSO, por sus siglas en inglés), dimet i 1 formamida (DMF, por sus siglas en inglés) , acetato de etilo, N-metilpirrolidona (NMP, por sus siglas en inglés), carbonato de propileno y similares, o mezclas de los -
mismos. Otros ejemplos no limitantes de condiciones de reacción adecuadas en esta etapa alternativa para las modalidades (C) y (D) del aspecto 1 incluyen el uso de una base adecuada, tal como una base no nuc 1 eof í 1 i ca . Los ejemplos no limitantes de bases no nucleof í licas que pueden utilizarse incluyen di i sopropi 1 ami da de litio, tetrametilpiperidide de litio y alcóxidos de metal alcalino tales como terbutóxido de sodio, terbutóxido de potasio y similares, o mezclas de los mismos. Otro ejemplo no limitante de condiciones de reacción adecuadas incluyen temperaturas de reacción que varían de aproximadamente 75-120°C o de manera alternativa 85-110°C, o alternativamente 95-100°C. La mezcla de reacción después se puede enfriar a una temperatura inferior a aproximadamente 50°C con una base adicional y el reactivo se puede agregar, y la temperatura de reacción se puede incrementar nuevamente a las temperaturas de reacción adecuadas indicadas antes para obtener rendimiento adicional con reducción de agua y aislamiento con filtración.
En la modalidad (E) del aspecto (1), el compuesto de fórmula f (1) se puede elaborar al convertir un compuesto de fórmula e(l) al compuesto de fórmula f ( 1 ) :
en donde LG representa un grupo saliente, en cada uno de s, R1 y R2 son como se define en el aspecto (1) o como en cualquiera de las modalidades del aspecto (1) (parte A) , de esta descripción. Un ejemplo no limitante de un grupo saliente que se puede utilizar en la modalidad (E) del aspecto (1) incluye grupos halo (tales como Cl, Br o F) que se pueden agregar por agentes halogenantes. Los ejemplos no limitantes de agentes halogenantes que se pueden utilizar en la modalidad (E) del aspecto (1) incluyen agentes clorantes tales como SOCl2/ S02C12, COCl2/ PC15, P0C13 y similares.
La modalidad de la reacción (E) del aspecto (1) de esta descripción ventajosamente se lleva a cabo bajo condiciones de reacción adecuadas. Los ejemplos no limitantes de condiciones de reacción adecuadas en la modalidad (E) del aspecto (1) incluyen el uso de solventes adecuados. Un ejemplo no limitante de solventes adecuados que pueden ser utilizados en la modalidad (E) del aspecto (1) durante la halogenación del compuesto de fórmula e(l) incluye un solvente polar, aprótico tal como ACN, DMF y similar o mezclas de los mismos. En otras modalidades, la cloración se puede llevar a cabo utilizando P0C13 en acetonitrilo, C0C12 en DMF o SOCl2 en DMF. La adición del agente de cloración ventajosamente se lleva a cabo a una temperatura que varía de aproximadamente 35°C a aproximadamente 75 °C. En otra modalidad, la adición del agente de cloración se puede llevar a cabo a una temperatura que varía de aproximadamente 45 °C a aproximadamente 65°C. En otra modalidad, la adición del agente de cloración se puede llevar a cabo a una temperatura que varía de aproximadamente 50°C a aproximadamente 60°C. Después de completar la reacción de cloración, la mezcla se puede calentar a reflujo hasta que finaliza la reacción. La mezcla de reacción después se puede filtrar para separar sólidos y el producto en el filtrado después se puede extraer utilizando técnicas estándar.
En la modalidad (F) del aspecto (1), el compuesto de fórmula e(l) se puede elaborar al convertir un compuesto de fórmula d(l) al compuesto de fórmula e(l) con un formiato de alquilo tal como formiato de metilo, formiato de etilo, formiato de m-propilo o formiato de i-propilo.
en donde cada uno de s, R1 y R2 son como se define en el aspecto (1) o como en cualquiera de las modalidades del aspecto (1) (parte A) de esta descripción.
La reacción en la modalidad (F) del aspecto (1) de esta descripción se lleva a cabo ventajosamente bajo condiciones de reacción adecuadas. Los ejemplos no limitantes de condiciones de reacción adecuadas en la modalidad (F) del aspecto (1) incluyen el uso de una base adecuada. Los ejemplos no limitantes de una base adecuada que se pueden utilizar en la modalidad (F) del aspecto (1) incluye bases fuertes tales como alcóxido de sodio (por ejemplo, etóxido de sodio) . Otros ejemplos no limitantes de condiciones de reacción adecuadas en la modalidad (F) del aspecto (1) incluyen el uso de solventes adecuados. Los ejemplos no limitantes de solventes adecuados que se pueden utilizar en la modalidad (F) del aspecto (1) incluyen alcoholes en combinación con esteres, por ejemplo etanol y formiato de etilo, y similares, o mezclas de los mismos. Otros ejemplos no limitantes de condiciones de reacción adecuadas en la modalidad (F) del aspecto (1) incluye el uso de temperaturas adecuadas. La reacción ventajosamente se lleva a cabo a una temperatura adecuada que varía de aproximadamente 30°C a aproximadamente 60°C. En otra modalidad, esta reacción se puede llevar a cabo a aproximadamente 40 °C hasta aproximadamente 50°C. En otra modalidad, esta reacción se puede llevar a cabo a aproximadamente 44 °C. Después de que finaliza la reacción, el producto se puede precipitar al agregar cualquier solvente que provocará que el producto - -
precipite, por ejemplo metilterbutiléter (MTBE, por sus siglas en inglés) . El producto después se puede recolectar por filtración y opcionalmente se purifica utilizando técnicas estándar.
En la modalidad (G) del aspecto (1) , el compuesto de fórmula d(l) se puede elaborar al reducir un compuesto de fórmula c(l) para proporcionar el compuesto de fórmula d(l) :
en donde cada uno de s, R1 y R2 son como se definen en el aspecto (1) o como en cualquiera de las modalidades del aspecto (1) (parte A) de esta descripción.
La reacción en la modalidad (G) del aspecto (1) de esta descripción ventajosamente se lleva a cabo bajo condiciones de reacción adecuadas. Los ejemplos no limitantes de condiciones de reacción adecuadas en la modalidad (G) del aspecto (1) incluyen reducir el compuesto de fórmula c(l) al compuesto de fórmula d(l) en presencia de un catalizador. Los ejemplos no limitantes de tal catalizador que se pueden utilizar en la modalidad (G) del aspecto (1) incluyen metales del grupo de platino y similares. Los ejemplos no limitantes de catalizadores que son metales del grupo platino incluyen paladio, platino, rodio, rutenio y similares. La reducción del compuesto de fórmula c(l) también se puede llevar a cabo por reducción no catalítica, por ejemplo con el uso de ditionita, hierro ácido-ácido o estaño-ácido. En otra modalidad, la modalidad (G) del aspecto (1) , la reacción se lleva a cabo en presencia de paladio sobre carbono (Pd/C) . En otra modalidad de la modalidad (G) del aspecto (1) , la reacción se lleva a cabo en presencia de aproximadamente 5% a aproximadamente 20% de Pd/C. En otra modalidad de la modalidad (G) del aspecto (1) , la reacción se lleva a cabo en presencia de aproximadamente 7% a aproximadamente 15% de Pd/C en etanol . En otra modalidad de la modalidad (G) del aspecto (1) , la reacción se lleva a cabo en aproximadamente 10% de Pd/C en etanol. En otra modalidad de la modalidad (G) del aspecto (1) , la reducción se lleva a cabo por hidrogenación de transferencia de un reactivo de transferencia de hidrógeno, en donde el reactivo de transferencia de hidrógeno puede ser cualquier reactivo de transferencia de hidrógeno conocido en el ámbito el cual un experto en el ámbito pueda considerar como adecuado para esta reacción. En otra modalidad de la modalidad (G) del aspecto (1) , la reducción es una reducción de hidrogenación de transferencia que se lleva a cabo en presencia de una solución acuosa de ácido fórmico y formiato de potasio. Otros ejemplos no limitantes de las condiciones de reacción adecuadas que se pueden - -
utilizar en la modalidad (G) del aspecto (1) incluyen el uso de solventes adecuados para que se lleve a cabo la reacción. Los ejemplos no limitantes de solventes adecuados que se pueden utilizar en la modalidad (G) del aspecto (1) incluyen tetrahidrofurano (THF, por sus siglas en inglés) , ácido acético (AcOH) , etanol (EtOH) , EtOAc, isopropanol (IPA, por sus siglas en inglés) y similares o mezclas de los mismos. Otros ejemplos no limitantes de condiciones de reacción adecuadas que se pueden utilizar en la modalidad (G) del aspecto (1) incluyen el uso de presiones adecuadas que se pueden utilizar en la reacción. Las presiones adecuadas que se pueden utilizar en la modalidad (G) del aspecto (1) incluyen presiones que varían desde aproximadamente 69 kPa (10 psi) a aproximadamente 345 kPa (50 psi) .
En otra modalidad de la modalidad (G) del aspecto
(1) , la reducción se lleva a cabo por hidrogenación de transferencia en presencia de un reactivo de transferencia de hidrógeno, en donde el reactivo de transferencia de hidrógeno puede ser cualquier reactivo de transferencia de hidrogeno conocido en el ámbito el cual el experto en el ámbito pueda considerar como adecuado para esta reacción. En otra modalidad de la modalidad (G) del aspecto (1) , la reducción es una reacción de hidrogenación de transferencia que se lleva a cabo en presencia de una solución acuosa de ácido fórmico y un formiato tal como formiato de potasio, formiato de amonio o formiato de alqui lamonio . Otros ejemplos no limitantes de condiciones de reacción adecuadas que se pueden utilizar en la modalidad (G) del aspecto (1) incluye el uso de temperaturas adecuadas que se pueden utilizar en la reacción. Los intervalos de temperatura adecuados para la reacción en la modalidad (G) del aspecto (1) incluyen temperaturas que una persona experta en el ámbito habitualmente usaría para esta reacción. En otra modalidad de la modalidad (G) del aspecto (1) , la reacción de reducción se puede llevar a cabo en la presencia de aproximadamente 10% de paladio en carbono en una mezcla de etanol y agua que contiene ácido clorhídrico concentrado y presurizar con hidrógeno gaseoso a aproximadamente 276 kPa (40 psi) . La temperatura de reacción puede ser a aproximadamente la temperatura ambiente . Cuando la reacción ha finalizado, se puede separar el catalizador y se puede extraer el componente utilizando técnicas conocidas.
En la modalidad (H) del aspecto (1), el compuesto de fórmula c(l) se puede elaborar al hacer reaccionar un compuesto de fórmula b(l) con
H
para proporcionar el compuesto de fórmula c(l) : - -
en donde Xb es Br o Cl; y cada uno de s, R1 y R2 son como se define en el aspecto (1) o como en cualquiera de las modalidades del aspecto (1) (parte A) de esta descripción.
La reacción en la modalidad (H) del aspecto (1) de esta descripción ventajosamente se lleva a cabo bajo condiciones de reacción adecuadas. Los ejemplos no limitantes de condiciones de reacción adecuadas en la modalidad (H) del aspecto (1) incluyen el uso de un catalizador de transferencia de fase para que se lleve a cabo la reacción. Los ejemplos no limitantes de catalizadores de transferencia de fase que se pueden utilizar en la modalidad (H) del aspecto (1) incluyen cloruro de metiltributilamonio, cloruro de metiltrietilamonio, bromuro de tetrabuti1amonio, cloruro de tetrabutilamonio monohidratado, bromuro de tetra-n-butilamonio (Bu4NBr) , sulfato ácido de tetrabutilamonio, hidróxido de tetrabutilamonio, bromuro de tetraetilamonio, hidróxido de tetrametilamonio y similares. En otra modalidad, el catalizador de transferencia de fase utilizado en la modalidad (H) del aspecto (1) es bromuro de tetra-n-butilamonio (Bu4NBr) . Otros ejemplos no limitantes de condiciones de reacción adecuadas en la modalidad (H) del - -
aspecto (1) incluyen el uso de condiciones básicas para que se lleve a cabo la reacción. Los ejemplos no limitantes de bases que se pueden utilizar en la modalidad (H) del aspecto (1) incluyen Cs2C03, K2C03, Na2C03 y similares, o mezclas de las mismas. En otra modalidad, la base que se utiliza en la modalidad (H) del aspecto (1) es K2C03. Otros ejemplos no limitantes de condiciones de reacción adecuadas en la modalidad (H) del aspecto (1) incluyen el uso de un solvente adecuado para que se lleve a cabo la reacción. Los ejemplos no limitantes de solventes que se pueden utilizar en la modalidad (H) del aspecto (1) incluyen dimetoximetano (DME) , THF, tolueno, diclorometano y similares o mezclas de los mismos. En otra modalidad, el solvente que se utiliza en la modalidad (H) del aspecto (1) es tolueno. En otra modalidad de la modalidad (H) del aspecto (1), el catalizador de transferencia de fase es bromuro de tetra-n-butilamonio (Bu4NBr) , el solvente es tolueno y la base es K2C03 (carbonato de potasio) . El producto se puede extraer por técnicas de extracción conocidas en el ámbito .
En la. modalidad (I) del aspecto (1) de esta descripción, el compuesto de fórmula b(l) se puede elaborar al hacer reaccionar un compuesto de fórmula a(l) con HN03 para proporcionar el compuesto de fórmula - -
b(l) :
en donde Xb es Br o Cl ; y cada uno de s, R1 y R2 son como se definen en el aspecto (1) o como en cualquiera de las modalidades del aspecto (1) (parte A) de esta descripción.
La reacción en la modalidad (I) del aspecto (1) de esta descripción ventajosamente se lleva a cabo bajo condiciones de reacción adecuadas. Los ejemplos no limitantes de condiciones de reacción adecuadas en la modalidad (I) del aspecto (1) incluye hacer reaccionar el compuesto de fórmula a(l) con HN03 en una solución ácida, tal como H2S0 . Otros ejemplos no limitantes de condiciones de reacción adecuadas en la modalidad (I) del aspecto (1) que se pueden utilizar incluyen llevar a cabo la reacción bajo temperaturas en el intervalo de aproximadamente 0°C a aproximadamente 15 °C, o de manera alternativa a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 3°C a aproximadamente 10 °C, o de manera alternativa a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 5°C a aproximadamente 10°C. El producto b(l) se puede separar por técnicas de extracción conocidas en el ámbito, por ejemplo utilizando cloruro de metileno, agua y una solución acuosa de bicarbonato de potasio.
- -
En la modalidad (J) del aspecto (1) de esta descripción, el reactivo z(l) se puede elaborar al hacer reaccionar el reactivo z(la) con un agente clorante para proporcionar el reactivo z(l):
en donde X1 es Br, Cl o F; y ni es 1-2. Los compuestos del reactivo z(la) se pueden elaborar de acuerdo con el método descrito en el ejemplo 25 de WO 2005/030140 A2 y el experto en el ámbito puede ser capaz de realizar cualquiera de las sustituciones necesarias utilizando materiales iniciales disponibles comercialmente para llegar a los diversos compuestos dentro del alcance del reactivo z(la). El ejemplo 25 del documento WO 2005/030140 A2 se incorpora en la presente como referencia.
La reacción en la modalidad (J) del aspecto (1) de esta descripción ventajosamente se lleva a cabo bajo condiciones de reacción adecuadas. Los ejemplos no limitantes de condiciones de reacción adecuadas en la modalidad (J) del aspecto (1) incluyen utilizar un agente clorante tal como P0C13, cloruro de oxalilo y similares. En otra modalidad de la modalidad (j) del aspecto (1) se utiliza cloruro de - -
oxalilo como un agente clorante. Los ejemplos no limitantes de condiciones de reacción adecuadas en la modalidad (j) del aspecto (1) incluyen llevar a cabo la reacción a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 0°C a aproximadamente 15°C, o de manera alternativa a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 3°C a aproximadamente 10°C, o de manera alternativa a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 5°C a aproximadamente 10°C. Otros ejemplos no limitantes de condiciones de reacción adecuadas en la modalidad (J) del aspecto (1) incluyen llevar a cabo la reacción en un solvente adecuado. Los ejemplos no limitantes de solventes adecuados que se pueden utilizar en la modalidad (J) del aspecto (1) incluyen solventes apróticos polares tales como hidrocarburos halogenados, es decir, diclorometano , cloroformo; o éteres, es decir, Et20, dioxano, tetrahidrofurano (THF) que contiene DMF catalítica y similares o mezclas de los mismos. La solución resultante que contiene el reactivo z(l) se puede utilizar sin procesamiento adicional para elaborar el compuesto de fórmula i(l) en el aspecto (1) de esta descripción .
En otra modalidad del aspecto (1) de esta descripción, el compuesto de fórmula i(l) es de fórmula i(2):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde :
X1 es H, Cl, Br o F; y
X2 es H, Cl, Br o F. Como se menciona en lo anterior para el compuesto de fórmula i(l), el compuesto de fórmula i (2) puede estar en forma de base libre o se puede convertir a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En consecuencia, el compuesto de fórmula i (2) se puede convertir a su sal de bis-maleato por la adición de ácido maleico y un solvente adecuado y el compuesto de fórmula i (2) se puede convertir a su sal bis-fosfato mediante la adición de ácido fosfórico y un solvente adecuado .
En otra modalidad del aspecto (1) de esta descripción, el compuesto es de fórmula i (2) en donde X1 es En otra modalidad del aspecto (1) de la modalidad (1) de esta descripción, el compuesto de fórmula a(l) de fórmula (2) :
en donde Xb es Br o Cl ; y
el compuesto de fórmula b(l) es de fórmula b(2)
en donde Xb es Br o Cl .
En otra modalidad del aspecto (1) , la modalidad de esta descripción, el compuesto de fórmula b(l) es de fórmula b (2 ) :
en donde Xb es Br o Cl ;
el compuesto de fórmula c(l) es de fórmula c(2] - -
en donde Xb es Br o Cl ; y
H
Fr R es morfolina.
En otra modalidad del aspecto (1) , modalidad (G) de esta descripción, el compuesto de fórmula c(l) es de fórmula c(2):
y el compuesto de fórmula d(l) es de fórmula d ( 2 ) :
En otra modalidad del aspecto (1) , la modalidad (F) de esta descripción, el compuesto de fórmula d(l) es de fórmula d (2 ) :
- -
el compuesto de fórmula e(l) es de la fórmula e(2) :
En otra modalidad del aspecto (1) , la modalidad (E) de esta descripción, el compuesto de fórmula e(l) es de la fórmula e (2 ) :
En otra modalidad del aspecto (1) , modalidad (D) de esta descripción, el compuesto de fórmula f(l) es de fórmula f (2) :
reactivo y(l) es el reactivo (y)
reactivo (y) (2) ,
en donde X2 es cloro o fluoro; y
el compuesto de fórmula g(l) es de fórmula g(2
En otra modalidad del aspecto (1) , modalidad (C) de esta descripción, el compuesto fórmula g(l) es de fórmula g(2):
- -
en donde X es cloro o fluoro; y
el compuesto de fórmula h(l) es de fórmula h(2)
En otra modalidad de la modalidad alternativa para las modalidades (C) y (D) del aspecto 1, el compuesto de fórmula f (1) es de fórmula f (3) :
el compuesto de fórmula h(l) es de la fórmula h(3)
- -
y el reactivo u es el reactivo u2 :
reactivo u2
En otra modalidad del aspecto (1) de esta descripción, el compuesto de fórmula h(l) es de la fórmula h(2) :
en donde X2 es F;
el reactivo z(l) es el reactivo (z) (2):
en donde X1 es F;
- -
el compuesto de fórmula i(l) es de la fórmula i (2) :
En otra modalidad del aspecto (1) de esta descripción, X1 y X2 para cada fórmula h(2), i(2) y el reactivo z(2) se seleccionan cada uno de Cl o F. En otra modalidad del aspecto (1) de esta descripción, X1 y X2 para cada una de las fórmulas h(2), i(2) y el reactivo z(2) son ambos F.
El aspecto (2) de la descripción se relaciona con un método de preparación de un compuesto de fórmula b(2) :
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, método comprende :
- -
hacer reaccionar un compuesto de la fórmula a (2) :
con HN03 en un solvente adecuado para proporc compuesto de fórmula b(2) :
en donde Xa es Cl o Br; y Xb es Cl o Br. El compuesto de fórmula b(2) puede estar en su forma de base libre. Las condiciones de reacción que se pueden utilizar en este aspecto incluyen cualquiera de las condiciones de reacción descritas en la modalidad (I) del aspecto (1) .
El aspecto (3) de la descripción se relaciona con un método para preparar un compuesto de fórmula c(l) :
o una sal farmacéuticamente aceptable, el método comprende :
hacer reaccionar un compuesto de fórmula b(2) con - -
morfolina bajo condiciones básicas y con un catalizador de transferencia de fase (tal como bromuro de tetra-n-butilamonio (Bu4NBr) ) en un solvente adecuado para proporcionar el compuesto de fórmula c(2) :
El compuesto de fórmula c(2) puede estar en forma de base libre o se puede convertir a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Las condiciones de reacción que se pueden utilizar en este aspecto incluyen cualquiera de las condiciones de reacción descritas en la modalidad (H) del aspecto (1) .
El aspecto (4) de la descripción se relaciona con un método para preparar un compuesto de fórmula d(2) :
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el método comprende :
hidrogenar el compuesto de fórmula c(2) con un catalizador para proporcionar el compuesto de fórmula d(2) :
- -
El compuesto de fórmula d(2) puede estar en su forma de base libre o se puede convertir a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Las condiciones de reacción que se pueden utilizar en este aspecto incluyen cualquiera de las condiciones de reacción descritas en la modalidad (G) del aspecto (1) .
El aspecto (5) de la descripción se relaciona con un método para preparar un compuesto de fórmula e(2) :
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el método comprende convertir un compuesto de fórmula d(2) en un compuesto de fórmula e(2) con etóxido de sodio y un formiato de alquilo tal como un formiato de etilo, en un solvente adecuado:
- -
El compuesto de fórmula e(2) puede estar en su forma de base libre o se puede convertir en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Las condiciones de reacción que se pueden utilizar en este aspecto incluyen cualquiera de las condiciones de reacción descritas en la modalidad (F) del aspecto (1) .
El aspecto (6) de la descripción se relaciona con un método para preparar un compuesto de fórmula f (2) :
o una sal farmacéuticamente del mismo, el método comprende convertir el compuesto de fórmula e(2) en un compuesto de fórmula f(2) con un agente clorante en un solvente adecuado:
El compuesto de fórmula f(2) puede estar en su forma de base libre o se puede convertir en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Las condiciones de reacción que se pueden utilizar en este aspecto incluyen -
cualquiera de las condiciones de reacción descritas en la modalidad (E) del aspecto (1) .
El aspecto (7) de la descripción se relaciona con un método para preparar un compuesto de fórmula g(2) :
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el método comprende hacer reaccionar el compuesto de fórmula f(2) con el reactivo y (2) bajo condiciones básicas en un solvente apropiado (2 , 6-lutidina es una base ligera orgánica estéricamente impedida) para proporcionar el compuesto de 9(2) :
en donde X2 es H, Br, Cl o F. El compuesto de fórmula g(2) se puede convertir a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Las condiciones de reacción que se pueden utilizar en este aspecto incluyen cualquiera de las condiciones de reacción descritas en la modalidad (D) del aspecto (1) .
El aspecto (8) de la descripción se relaciona con un método para preparar un compuesto de fórmula h(2) :
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el método comprende hidrogenar el compuesto de fórmula g(2) con un catalizador en un solvente adecuado para proporcionar el compuesto de acuerdo con la fórmula h(2) :
en donde X2 es H, Br, Cl o F, el compuesto de fórmula h(2) puede estar en su forma de base libre o se puede convertir a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Las condiciones de reacción que se pueden utilizar en este aspecto incluyen cualquiera de las condiciones de reacción descritas en la modalidad (C) del aspecto (1) .
El aspecto (9) de la descripción se relaciona con un método de preparación de un compuesto de fórmula h(3) al hacer reaccionar el compuesto de fórmula f (3) con el reactivo u2 para proporcionar el compuesto de fórmula h(3) .
reactivo u2
Las condiciones de reacción que se pueden utilizar en este aspecto incluyen cualquiera de las condiciones de reacción descritas en modalidades alternativas para las modalidades (C) y (D) del aspecto (1) .
DEFINICIONES
Como se utilizan en la presente especificación, las siguientes palabras y frases se pretende de manera general que tengan los significados que se establecen en lo siguiente, excepto en la medida en que el contexto en el cual se utilizan lo indique en otro sentido o que se definan de manera expresa para que indiquen algo diferente.
- -
La palabra "puede" se utiliza en un sentido no limitante y en contraste con la palabra "debe". Así, por ejemplo, en muchos aspectos de la invención, cierto elemento se describe que "puede" tener una identidad especificada, lo que significa que implica que el elemento objeto se permite que tenga la identidad de acuerdo con la invención pero no se requiere que así suceda.
Si un grupo "R" se muestra como "flotante" en un sistema de anillo, esto se define, a menos que se indique en otro sentido, que uno o varios de los sustituyentes "R" puedan residir en cualquier átomo del sistema de anillo, suponiendo la sustitución de un hidrógeno dibujado, implicado o definido de manera expresa de uno de los átomos del anillo, en la medida en que se forma una estructura estable.
Cuando existen más de uno de tales grupos
"flotantes" mostrados, como por ejemplo en las fórmulas; en donde existen dos grupos, específicamente el "R" y el enlace que indica la unión a una estructura original; entonces, a menos que se defina en otro sentido, los grupos "flotantes" pueden residir en cualquiera de los átomos del sistema del anillo, suponiendo nuevamente que cada uno sustituye un hidrógeno mostrado, implicado o definido de manera expresa en el anillo.
Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adición de ácido.
-
La "sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que retienen la eficacia biológica de las bases libres y que no son biológicamente o indeseables en otro sentido, formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, o mezclas de los mismos, así como ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido trifluoroacético , ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido p-toluensulfónico , ácido salicílico y similares, o mezclas de los mismos.
La descripción se ilustra adicionalmente por los siguientes ejemplos, los cuales no deben considerarse como limitantes de la descripción en el alcance o espíritu de los procedimientos específicos descritos en los mismos.
A menos que se especifique en otro sentido, los materiales iniciales y diversos intermediarios se pueden obtener a partir de fuentes comerciales, se pueden preparar a partir de compuestos orgánicos disponibles comercialmente o se pueden preparar utilizando métodos de síntesis bien conocidos.
- -
PROCEDIMIENTOS EXPERIMENTALES
La invención se ilustra adicionalmente por los siguientes ejemplos en el Esquema de reacción 1 y la descripción del mismo, los cuales no deben considerarse como limitantes de la invención en cuanto a su alcance o espíritu a los procedimientos específicos descritos en los mismos. Aquellos con habilidad en la técnica reconocerán que los materiales iniciales se pueden variar y que las etapas adicionales utilizadas para producir los compuestos abarcados por la invención, como se demuestra por los siguientes ejemplos. Los expertos en el ámbito también reconocerán que puede ser necesario utilizar solventes o reactivos diferentes para obtener algunas de las transformaciones anteriores.
A menos que se especifique en otro sentido, todos los reactivos y solventes son de grado comercial estándar y se utilizan sin purificación adicional. La atmósfera adecuada bajo la cual se debe llevar a cabo la reacción, por ejemplo aire, nitrógeno, hidrógeno, argón y similares será evidente para los expertos en el ámbito.
ESQUEMA DE REACCION 1
?? - -
Xb en el Esquema de reacción 1 anterior es Br o Cl . Para los nombres de los intermediarios descritos dentro de la descripción del Esquema de reacción 1 siguiente, Xb se refiere a halo, en donde este grupo halo para estos intermediarios significa que indica ya sea Br o Cl . Esta definición de halo, la cual es aplicable únicamente para estos intermediarios en la descripción del Esquema de reacción 1 siguiente, no significa cambiar la descripción de halo en la sección de definiciones.
-
PREPARACION DE 1- [5-METOXI- (3 -HALO PROPOXI) -2 -NITROFENIL- ETANONA
Se cargan 70 1 de agua a la solución de l-[4-(3-halo propoxi) -3-metoxifenil] etanona (están disponibles comercialmente el compuesto bromo y cloro) . La solución se enfría a aproximadamente 4°C. Se agregan 129.5 kg de ácido sulfúrico concentrado a una velocidad tal que la temperatura del lote no excede de aproximadamente 18 °C. La solución resultante se enfría a aproximadamente 5°C y se agregan 75.8 kg de ácido nítrico 70% a una velocidad tal que la temperatura del lote no excede de aproximadamente 10 °C. Se cargan cloruro de metileno, agua e hielo al reactor de separación. La mezcla de reacción acida después se agrega en esta mezcla. La capa de cloruro de metileno se separa y la capa acuosa se retroextrae con cloruro de metileno. Las capas combinadas de cloruro de metileno se lavan con una solución acuosa de bicarbonato de potasio y se concentran por destilación al vacío. Se agrega 1-butanol y la mezcla se concentra nuevamente por destilación al vacío. La solución resultante se agita a aproximadamente 20°C, tiempo durante el cual cristaliza el producto. Los sólidos se recolectan por filtración, se lavan con 1-butanol para proporcionar el compuesto del compuesto del título, el cual se aisla como una torta húmeda de solvente y se utiliza directamente en la siguiente etapa.
- -
RMN ¾: (400 MHz , DMSO-d6) d. 7.69 (s, 1H) , 7.24 (S, 1H) ; 4.23 (m, 2H) , 3.94 (s, 3H) , 3.78 (t)-3.65 (t) (2H) , 2.51 (s, 3H) , 2.30-2.08 (m, 2H) CL/EM Calculado para [M(C1)+H]+ 288.1, encontrado 288.0; Calculado para [M(Br)+H]+ 332.0, 334.0, encontrado 331.9, 334.0.
PREPARACION DE 1- [5-METOXI-4- (3-MORFOLIN-4-IL-PROPOXI) -2- NITROFENIL] -ETANONA
La torta húmeda de solvente aislado en la etapa previa se disuelve en tolueno. Se agregan a esta solución 67.9 kg de yoduro de sodio y 83.4 kg de carbonato de potasio, seguido por 9.92 kg de bromuro de tetrabutilamonio y 83.4 kg de morfolina. La mezcla de la fase resultante 2 se calienta a aproximadamente 85 °C durante aproximadamente 9 horas. La mezcla después se enfría a temperatura ambiente. Se separa la capa orgánica. La capa acuosa se retroextrae con tolueno. Las capas combinadas de tolueno se lavan secuencialmente con dos porciones de tiosulfato de sodio acuoso saturado seguido por dos porciones de agua. La solución resultante del compuesto del título se utiliza en la siguiente etapa sin procesamiento adicional.
RMN XH : (400 MHz, DMSO-d6) d. 7.64 (s, 1H) , 7.22 (s, 1H) , 4.15 (t, 2H) , 3.93 (s, 3H) , 3.57 (t, 4H) , 2.52 (s, 3H) , 2.44-2.30 (m, 6H) , 1.90 (quinteto, 2H) ; CL/EM Calculado para [M+H] + 339.2, encontrado 339.2.
- -
PREPARACION DE 1- [2 -AMINO- 5-METOXI-4 - (3 -MORFOLIN-4 - IL- PROPOXI) -FENIL] -ETANONA
La solución de la etapa previa se concentra bajo presión reducida hasta aproximadamente la mitad de su volumen original. Se agregan etanol y 10% de Pd/C (50%, húmedo en agua, 5.02 kg) ; la suspensión resultante se calienta a aproximadamente 48 °C y se agregan una solución acuosa de 22.0 kg de ácido fórmico y 37.0 kg de formiato de potasio. Cuando se completa la adición y la reacción se considera completa por cromatografía en capa delgada (CCD) , se agrega agua para disolver las sales de producto secundarios. La mezcla se filtra para separar el catalizador insoluble. El filtrado se concentra bajo presión reducida y se agrega tolueno. La mezcla se vuelve básica (pH de aproximadamente 10) por la adición de carbonato de potasio acuoso. La capa de tolueno se separa y la capa acuosa se retroextrae con tolueno. Las fases combinadas de tolueno se secan sobre sulfato de sodio anhidro. El agente de secado se separa por filtración y la solución resultante se utiliza en la siguiente etapa sin procesamiento adicional.
RM XH: (400 MHz , DMS0-d6) d. 7.11 (s, 1H) , , 7.01 (s amplio, 2H) , 6.31 (s, 1H) , 3.97 (t, 2H) , 3.69 (s, 3H) , 3.57 (t, 4H) , 2.42 (s, 3H) , 2.44-2.30 (m, 6H) , 1.91 (quinteto, 2H CL/EM Calculado para [M+H] + 309.2, encontrado 309.1.
- -
PREPARACION DE LA SAL DE SODIO DE 6 -METOXI-7 - (3 -MORFOLIN-4 - IL-PROPOXI) -QUINOLIN-4-OL
Una solución de 85.0 kg de etóxido de sodio en etanol y 70.0 kg de formiato de etilo se agrega a la solución de la etapa previa. La mezcla se calienta a aproximadamente 44 °C durante aproximadamente 3 horas. La mezcla de reacción se enfría a aproximadamente 25 °C. Se agrega metilterbutiléter (MTBE, por sus siglas en inglés) lo que provoca que el producto precipite. El producto se recolecta por filtración y la torta se lava con MTBE y se seca bajo presión reducida a temperatura ambiente. El producto secado se muele a través de una malla de tamiz para proporcionar 60.2 kg del compuesto del título.
RM (400 MHz , DMSO-d6) d. 11.22 (s amplio, 1H) , 8.61 (d, 1H) , 7.55 (s, 1H) , 7.54 (s, 1H) , 7.17 (d, 1H) , 4.29 (t, 2 H) , 3.99 (m, 2H) , 3.96 (s, 3H) , 3.84 (t, 2H) , 3.50 (d, 2H) , 3.30 (m, 2H) , 3.11 (m, 2H) , 2.35 (m, 2H) , CL/EM Calculado para [M+H] + 319.2, encontrado 319.1.
PREPARACION DE 4-CLORO-6-METOXI-7- (3 -MORFOLIN-4 -IL) -QUINOLINA
Se agrega 26.32 kg de oxicloruro de fósforo a una solución de 5.00 kg de 6-metoxi-7- (3-morfolin-4-il-propoxi) -quinolin-4-ol en acetonitrilo que se calienta a 50-55°C. Cuando la adición se ha completado, la mezcla se calienta a reflujo (aproximadamente 82°C) y se mantiene a esta temperatura con agitación durante aproximadamente 18 horas, tiempo en el cual se muestrea para su análisis por proceso de CLAR. Se considera que la reacción está completa cuando permanece 5% de material inicial NMT . La mezcla de reacción después se enfría a 20-25°C y se filtra para separar sólidos. El filtrado después se concentra a un residuo. Se agrega acetonitrilo y la solución resultante se concentra a un residuo. Se agrega cloruro de metileno al residuo y la solución resultante se suspende con una mezcla de cloruro de metileno e hidróxido de amonio acuoso. La mezcla resultante de dos fases se separa y la capa acuosa se retroextrae con cloruro de metileno. Las soluciones combinadas de cloruro de metileno se secan sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtran y se concentran a un sólido. Los sólidos se secan a 30-40°C bajo presión reducida para proporcionar 1.480 kg del compuesto del título.
RMN XH: (400 MHz, DMS0-d6) d. 8.61 (d, 1H) , 7.56 (d, 1H) , 7.45 (s, 1H), 7.38 (s, 1H) , 4.21 (t, 2 H) , 3.97 (s, 3H) , 3.58 (m, 2H) , 2.50-2.30 (m, 6H) , 1.97 (quinteto, 2H) CL/EM Calculado para [M+H] + 458.2, encontrado 458.0.
PREPARACION DE 4 - (2 -FLUORO-4 -NITRO-FENOXI) - 6 -METOXI-7 - (3 - MORFOLIN-4 - ILPROPOXI ) QUINOLINA
Una solución de 4-cloro-6-metoxi-7- (3-morfolin-4-il) -quinolina (2.005 kg, 5.95 moles) y 2-fluoro-4-nitrofenol (1.169 kg, 7.44 moles) en 2,6-lutidina se calienta a 140-145°C, con agitación, durante aproximadamente 2 horas, tiempo
- -
en el cual se muestrea para determinar el avance por análisis de CLAR. Se considera que la reacción es completa cuando menos de 5% del material inicial permanece. La mezcla de reacción después se enfría a aproximadamente 75 °C y se agrega agua. Se agrega a la mezcla carbonato de potasio, el cual después se agita a temperatura ambiente durante la noche. Los sólidos que precipita se recolectan por filtración, se lavan con carbonato de potasio acuoso y se secan a 55-60°C bajo presión reducida para proporcionar 1.7 kg del compuesto del título.
RM ¾ (400MHz, DMSO-d6) : d 8.54 (d, 1H) , 8.44 (dd, 1H) , 8.18 (m, 1H) , 7.60 (m, 1H) , 7.43 (s, 1H) , 7.42 (s, 1H) , 6.75 (d, 1H) , 4.19 (t, 2H) , 3.90 (s, 3H) , 3.56 (t, 4H) , 2.44 (t, 2H) , 2.36 (m, 4H) , 1.96 (m, 2H) . CL/EM calculado para [M+H]+ 337.1, 339.1, encontrado 337.0, 339.0.
PREPARACION DE 3 -FLUORO-4 - [6 -METOXI-7 - (3 -MORFOLIN-4 - IL- PROPOXI) -QUINOLIN-4-ILOXI] -FENILAMINA
Un reactor que contiene 2.5 kg de 4- (2-fluoro-4-nitro- fenoxi ) -6-metoxi-7- (3-morfolin-4-ilpropoxi) quinolina y paladio 10% en carbono (50% humedecido en agua, 250 g) en una mezcla de etanol y agua que contiene 1.5 1 de ácido clorhídrico concentrado se presuriza con hidrógeno gaseoso (aproximadamente 276 kPa (40 psi) ) . La mezcla se agita a temperatura ambiente. Cuando la reacción ha finalizado (habitualmente en 2 horas) , como se vuelve evidente por el análisis del proceso por CLAR, se ventila el hidrógeno y el reactor se vuelve inerte con argón. La mezcla de reacción se filtra a través de un lecho de CeliteMR para eliminar el catalizador. Se agrega carbonato de potasio al filtrado hasta que el pH de la solución es de aproximadamente 10. La suspensión resultante se agita a 20-25°C durante aproximadamente 1 hora. Los sólidos se recolectan por filtración, se lavan con agua y se secan a 50-60°C bajo presión reducida para proporcionar 1.164 kg del compuesto del título.
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6): d 8.45 (d, 1H) , 7.51 (s, 1H) , 7.38 (S, 1H) , 7.08 (t, 1H) , 6.55 (dd, 1H) , 6.46 (dd, 1H) , 6.39 (dd, 1H) , 5.51 (s amplio, 2H) , 4.19 (t, 2H) , 3.94 (s, 3H) , 3.59 (t, 4H) , 2.47 (t, 2H) , 2.39 (m, 4H) , 1.98 (m, 2H) . CL/EM calculado para [M+H] + 428.2, encontrado 428.1.
PREPARACION DEL ACIDO 1- (4 -FLUORO-FENILCARBAMOIL) - CICLOPROPANCARBOXILICO
Se agregan 7.78 kg de trietilamina a una solución enfriada (aproximadamente 4°C) de 9.95 kg de ácido ciclopropano-1 , 1-dicarboxílico disponible comercialmente en THF a una velocidad tal que la temperatura del lote no excede 10 °C. La solución se agita durante aproximadamente 30 minutos y después se agregan 9.14 kg de cloruro de tionilo, manteniendo la temperatura del lote por debajo de 10°C. Cuando finaliza la adición, se agrega una solución de 9.4 kg - -
de 4-fluoroanilina en THF a una velocidad tal que la temperatura del lote no excede de 10°C. La mezcla se agita durante aproximadamente 4 horas y después se diluye con acetato de isopropilo. La dilución diluida se lava secuencialmente con hidróxido de sodio acuoso, agua y cloruro de sodio acuoso. La solución orgánica se concentra por destilación al vacío. Se agrega al concentrado heptano. La suspensión resultante se filtra por centrifugación y los sólidos se secan a aproximadamente 35°C bajo vacío para proporcionar 10.2 kg del compuesto del título.
RMN LH (400 MHz , DMS0-d6) : 13.06 (s amplio, 1H) , 10.58 (s, 1H) , 7.65-7.60 (m, 2H) , 7.18-7.12 (m, 2H) , 1.41 (s, 4H) , CL/EM calculado para [M+H] + 224.1, encontrado 224.0.
PREPARACION DE CLORURO DE 1- (4-FLUORO-FENILCARBAMOIL) - CICLOPROPANCARBONILO
Se agregan lentamente 291 mi de cloruro de oxalilo a una solución enfriada (aproximadamente 5°C) de ácido 1-84-fluoro-fenilcarbamoil) -ciclopropancarboxílico en THF a una velocidad tal que la temperatura del lote no excede 10°C. Cuando finaliza la adición, se permite que el lote se caliente hasta la temperatura ambiente y se mantiene con agitación durante aproximadamente 2 horas, tiempo en el cual el análisis del procedimiento por CLAR indica que la reacción se ha finalizado. La solución se utiliza en la siguiente etapa sin procesamiento adicional.
PREPARACION DE LA {3 -FLUORO-4 - [6 -METOXI -7 - (3 -MORFOLIN-4 - IL- PROPOXI) -QUINOLIN-4-ILA INO] FENIL}-AMIDA DEL ACIDO
CICLOPROPANO-1, 1-DICARBOXILICO
La solución de la etapa previa se agrega a una mezcla de 1160 kg de 3-fluoro-4- [6-metoxi-7- (3-morfolin-4-il-propoxi) -quinolin-4-iloxi] -fenilamina y 412.25 g de carbonato de potasio en THF y agua a una velocidad tal que la temperatura del lote se mantiene en aproximadamente 15-21°C. Cuando ha finalizado la adición el lote se calienta hasta la temperatura ambiente y se mantiene con agitación durante aproximadamente 1 hora, tiempo en el cual el análisis por CLAR del procedimiento indica que ha finalizado la reacción. Se agregan al lote una solución acuosa de carbonato de potasio y acetato de isopropilo. La mezcla resultante en dos fases se agita y después las fases se permite que se separen. La fase acuosa se retroextrae con acetato de isopropilo. Las capas combinadas de acetato de isopropilo se lavan con agua seguido por cloruro de sodio acuoso y después se forma una suspensión con una mezcla de sulfato de magnesio y carbón activado. La suspensión se filtra a través de CeliteMR y el filtrado se concentra hasta un aceite a aproximadamente 30°C bajo vacío para proporcionar el compuesto del título el cual se pasa a la siguiente etapa sin procesamiento adicional.
RMN ¾ (400MHz, DMSO-d6): d 10.41 (s, 1H) , 10.03 (s, 1H) , 8.47 (d, 1H) , 7.91 (dd, 1H) , 7.65 (m, 2H) , 7.53 (m, 2H) , - -
7.42 (m, 2H) , 7.16 (t, 2H) , 6.41 (d, 1H) , 4.20 (t, 2H) , 3.95 (s, 3H) , 3.59 (t, 4H) , 2.47 (t, 2H) , 2.39 (m, 4H) , 1.98 (m, 2H) , 1.47 (m, 4H) . CL/EM calculado para [M+H] + 633.2, encontrado 633.1.
PREPARACION DE LA SAL BISFOSPATO DE LA {3 -FLUORO-4 - [6 -METOXI - 7- (3-MORFOLIN-4-IL-PROPOXI) -QUINOLIN-4 - ILAMINO] FENIL} -AMIDO- (4 -FLUORO-FENIL) -AMIDA DEL ACIDO CICLOPROPANO- 1 , 1- DICARBOXILICO
La {3-fluoro-4- [6-metoxi-7- (3-morfolin-4-il-propoxi) -quinolin-4 - ilamino] fenil} -amido- (4-fluoro-fenil) -amida del ácido ciclopropano- 1 , 1-dicarboxílico de la etapa previa se disuelve en acetona y agua. Se agrega ácido fosfórico (85%, 372.48 g) a una velocidad tal que la temperatura del lote no excede a 30°C. El lote se mantiene a aproximadamente 15-30°C con agitación durante 1 hora, y durante el cual el producto precipita. Los sólidos se recolectan por filtración, se lavan con acetona y se secan a aproximadamente 60°C bajo vacío para proporcionar 1.533 kg del compuesto del título. El compuesto del título tiene un valor CI50 c-Met menor de 50 nM. La sal bisfosfato no se muestra en el esquema de reacción 1.
RMN H (400 MHz, DMSO-d6) : (difosfato) 10.41 (s, 1H) , 10.02 (s, 1H) , 8.48 (d, 1H) , 7.93 (dd, 1H) , 7.65 (m, 2H) , 7.53 (d, 2H) , 7.42 (m, 2H) , 7.17 (m, 2H) , 6.48 (d, 1H) , 5.6 (s amplio, 6H) , 4.24 (t, 2H) , 3.95 (s, 3H) , 3.69 (s amplio, 4H) , 2.73 (s amplio, 6H) , 2.09 (t, 2H) , 1.48 (d, 4H) . PROCEDIMIENTO PARA ACOPLAMIENTO DIRECTO
Se agrega terbutóxido de sodio sólido (1.20 g;
12.5 mmoles) a una suspensión de la cloroquinolina (3.37 g; 10 mmoles) en 35 mi de dimetilacetamida seguido por 2-fluoro-4-hidroxianilina sólida. La mezcla de reacción verde oscuro se calienta a 95-100°C durante 18 h. El análisis por CLAR muestra que aproximadamente 18% del material inicial permanece y que aproximadamente 79% es producto. La mezcla de reacción se enfría a una temperatura inferior a 50°C y se agregan terbutóxido de sodio adicional (300 mg; 3.125 mmoles) y anilina (300 mg; 2.36 mmoles) y se reanuda el calentamiento a 95-100°C. El análisis por CLAR después de 18 h muestra que menos de 3% del material inicial permanece. La reacción se enfría a una temperatura inferior a 30°C y se agregan 50 mi de agua con hielo mientras se mantiene la temperatura por debajo de 30°C. Después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, el producto se recolecta por filtración, se lava con agua (10 mi, 2 veces) y se seca bajo vacío en un embudo de filtración para proporcionar 4.11 g del producto acoplado como un sólido canela (rendimiento, 96%; 89%, corregido para el contenido de agua).
La RMN 1H y el EM: concordante con el producto: 97.8% de LCAP; - 7% en peso de agua por KF.
La descripción precedente se ha descrito con cierto detalle a modo de ilustración y ejemplo con propósitos de claridad y comprensión. La invención se ha descrito con referencia a diversas modalidades y técnicas específicas y preferidas. No obstante, debe entenderse que se pueden realizar muchas variaciones y modificaciones y que aún permanecen dentro del espíritu y alcance la invención. Será evidente para una persona habitualmente experta en el ámbito que se pueden llevar a la práctica cambios y modificaciones dentro del alcance de las reivindicaciones anexas.
Por lo tanto, debe entenderse que la descripción anterior se pretende que sea ilustrativa y no limitante. Por lo tanto, el alcance de la invención, se determina no con referencia a la descripción previa, en vez de esto se determina con referencia a las siguientes reivindicaciones anexas, junto con el alcance completo de equivalentes para los cuales tales reivindicaciones están capacitadas.
Se hace constar que con relación a este fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Claims (17)
1. Un método para preparar un compuesto de fórmula i ( 1 ) : o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde : R1 y R2 se unen con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un heterocicloalquilo de 6 miembros; X1 es H, Br, Cl o F; X2 es H, Br, Cl o F; s es 2-6; ni es 1-2; y n2 es 1-2, caracterizado porque comprende: poner en contacto el compuesto de fórmula h(l) con reactivo z(l) para proporcionar el compuesto de fórmula
2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque s es 3 ; y R1 y R2 se unen con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un morfolinilo.
3. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de fórmula h(l) se elabora al reducir un compuesto de fórmula g(l) para proporcionar el compuesto de fórmula h(l): en donde cada uno de R1, R2, X2, S y n2 son como definen de conformidad con la reivindicación 1.
4. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de fórmula h(l) se elabora al hacer reaccionar un compuesto de fórmula f (1) con un reactivo u para proporcionar el compuesto de fórmula h (1) : en donde LG representa un grupo saliente.
5. El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque el compuesto de fórmula g(l) se elabora al hacer reaccionar un compuesto de fórmula f(l) con un reactivo y(l) para proporcionar el compuesto de g(l) : en donde LG representa un grupo saliente y cada uno de R1, R2, X2, s y n2 son como se definen de conformidad con la reivindicación 1.
6. El método de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque el compuesto de fórmula f (1) se elabora al convertir un compuesto de fórmula e(l) en el compuesto de fórmula f (1) : en donde LG representa un grupo saliente, y cada uno de s, R1 y R2 son como se definen de conformidad con la reivindicación 1.
7. El método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque el compuesto de fórmula e(l) se elabora al convertir un compuesto de fórmula d(l) en el compuesto de fórmula e(l) con un formiato de alquilo : en donde cada uno de s, R1 y R2 son como se definen de conformidad con la reivindicación 1.
8. El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado ' porque el compuesto de fórmula d(l) se elabora al reducir un compuesto de fórmula c(l) para proporcionar el compuesto de fórmula d(l): en donde cada uno de s, R1 y R2 son como se definen en la reivindicación 1.
9. El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el compuesto de fórmula c(l) se elabora al hacer reaccionar el compuesto de fórmula b(l) con H para proporcionar el compuesto de fórmula c(l) : como se definen de conformidad con la reivindicación 1.
10. El método de conformidad con reivindicación 9, caracterizado porque el compuesto fórmula b(l) se elabora al hacer reaccionar un compuesto fórmula a(l) con HN03 para proporcionar el compuesto fórmula b (1) : en donde Xb es Br o Cl ; y cada uno de s, R1 y R2 son como se definen de conformidad con la reivindicación 1.
11. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el reactivo z(l) se elabora al hacer reaccionar z(la) con un agente clorante para proporcionar el reactivo z(l): en donde X1 es Br, Cl o F; y ni es 1-2.
12. El método de conformidad con reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto fórmula i(l) es de fórmula i (2) : o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde : X1 es H, Cl, Br o F; y X2 es H, Cl, Br o F.
13. El método de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque el compuesto de fórmula f (1) es de fórmula f (2) : el reactivo y(l) es el reactivo (y) (2) : reactivo (y) (2) en donde X2 es cloro o fluoro; y el compuesto de fórmula g(l) es de fórmula g(2)
14. El método de conformidad con reivindicación 3, caracterizado porque el compuesto fórmula g(l) es de fórmula g(2) : en donde X2 es cloro o fluoro; y el compuesto de fórmula h(l) es de fórmula h(2)
15. El método de conformidad con reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto fórmula h(l) es de fórmula h(2) : en donde X2 es F; el reactivo z(l) es el reactivo (z) (2) : en donde X1 es F; y el compuesto de fórmula i(l) es de la fórmula i (2)
16. El método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque el compuesto fórmula i (2) es: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
17. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el compuesto de fórmula i (2) es la sal bis-fosfato o bis-maleato.
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