JP2012508763A - キノリン誘導体の調製方法 - Google Patents
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Abstract
Description
関連出願の相互参照
本願は2008年11月13日出願の米国仮特許出願No.61/199,088号の利益を請求し、その出願は全体として、参照により本明細書の一部とする。
本明細書はプロテインキナーゼの酵素活性の調節に役立つ化合物の調製方法に関する。より具体的には、本明細書は増殖、分化、プログラム細胞死、遊走、浸潤などの細胞活動の調節に役立つ化合物の調製方法に関する。
癌治療薬投与に伴う副作用の軽減による治療上の有益性という観点から、それら治療薬の特異性の改善が注目を集めている。従来、新規な作用機序を通じて作用する治療薬の特定に伴い、癌治療の劇的な改善が達成されてきた。
一つの局面において、本発明は式i(1)の化合物
またはその薬学的に許容される塩を調製する方法に関する。
式中、R1およびR2は、それらが結合する窒素原子と共に、6員のヘテロシクロアルキル基を形成する。
X1はH、Br、Cl、Fのいずれかである。
X2はH、Br、Cl、Fのいずれかである。
sは2〜6である。
n1は1〜2である。
n2は1〜2である。
本発明の局面(1)は、式i(1)の化合物
またはその薬学的に許容される塩を調製する方法に関する。
式中、R1およびR2は、それらが結合する窒素原子と共に、6員のヘテロシクロアルキル基を形成する。
X1はH、Br、Cl、Fのいずれかである。
X2はH、Br、Cl、Fのいずれかである。
sは2〜6である。
n1は1〜2である。
n2は1〜2である。
この方法は以下を含む。
式h(1)の化合物を反応物z(1)と接触させ、式i(1)の化合物を生成すること。
局面(1)の別の実施形態で、X1はClまたはFである。
局面(1)の別の実施形態で、n1およびn2の各々が1である。
式中、R1、R2、X2、S、n2の各々は、局面(1)の定義に従うか、または本発明の側面(1)(パートA)の実施形態のいずれかである。
式中、LGは脱離基であり、R1、R2、X2、s、n2の各々は、本発明の局面(1)の定義に従うか、または局面(1)(パートA)の実施形態のいずれかに従う。脱離基の非限定的な例は、ハロゲン族(塩素、臭素、フッ素など)を含む。2-フルオロ-4-ニトロフェノールなど、反応物y(1)のさまざまな化合物が市販されている。また、当業者は市販の開始物質を使い、既知の技法を用いて、それらの市販の開始物質を修飾し、反応物y(1)の範囲内のさまざまな化合物を作ることができる。
式中、LGは脱離基である。脱離基の非限定的な例は、ハロゲン族(塩素、臭素、フッ素など)を含む。局面(1)の実施形態(C)および(D)に代わるこの方法は、適切な反応条件下で実行すると有利である。局面(1)の実施形態(C)および(D)に代わるこの方法における適切な反応条件の非限定的な例は、適切な溶媒を含む。局面(1)の実施形態(C)および(D)に代わるこの方法における適切な溶媒の非限定的な例は、ジメチルアセトアミド(DMA)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、ジメチルホルムアミド(DMF)、酢酸エチル、N-メチルピロリドン(NMP)、炭酸プロピレン、およびその類似物などの極性溶媒、またはそれらの混合を含む。局面(1)の実施形態(C)および(D)に代わるこの方法における適切な反応条件の他の非限定的な例は、非求核塩基などの適切な塩基の使用を含む。使用可能な非求核塩基の非限定的な例は、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムテトラメチルピペリジド、およびナトリウムtert-ブトキシド、カリウムtert-ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、およびその類似物、またはそれらの混合を含む。適切な反応条件の他の非限定的な例は、約75〜120°C、あるいは85〜110°C、あるいは95-100°Cの範囲の反応温度を含む。その後、反応液の温度を約50°C以下まで下げ、塩基および反応物uをさらに追加し、反応温度を再び上記の適切な反応温度まで上げ、追加の生成物を得た後、水に浸し、濾過することにより回収できる。
式中、LGは脱離基であり、s、R1、R2の各々は、本発明の局面(1)の定義に従うか、または局面(1)(パートA)の実施形態のいずれかに従う。局面(1)の実施形態(E)で使用可能な脱離基の非限定的な例は、ハロゲン化剤により追加できるハロゲン族(塩素、臭素、フッ素など)を含む。局面(1)の実施形態(E)で使用可能なハロゲン化剤の非限定的な例は、SOCl2、SO2Cl2、COCl2、PCl5、POCl3およびその類似物などの塩素化剤を含む。
式中、s、R1、R2の各々は、本発明の局面(1)の定義に従うか、または局面(1)(パートA)の実施形態のいずれかに従う。
式中s、R1、R2の各々は、本発明の局面(1)の定義に従うか、または局面(1)(パートA)の実施形態のいずれかに従う。
と反応させ、式c(1)の化合物を得ることにより、式c(1)の化合物を作ることができる。
式中、XbはBrまたはClである。s、R1、R2の各々は、本発明の局面(1)の定義に従うか、または局面(1)(パートA)の実施形態のいずれかに従う。
式中、XbはBrまたはClである。sは、本発明の局面(1)の定義に従うか、または局面(1)(パートA)の実施形態のいずれかに従う。
式中、X1はBr、Cl、Fのいずれかである。n1は1または2である。反応物z(1a)の化合物は、WO2005/030140A2の例25に記載した方法に従い生成することができ、当業者は市販の開始物質を使い、反応物z(1a)の範囲内のさまざまな化合物を生成し、必要な物質に置換することができる。WO2005/030140A2の例25は参照により本明細書の一部とする。
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
X1はH、Cl、Br、Fのいずれかである。
X2はH、Cl、Br、Fのいずれかである。式i(1)の化合物に関する上記の言及と同様に、式i(2)の化合物は遊離塩基であるか、またはその薬学的に許容される塩でもよい。従って、式i(2)の化合物はマレイン酸および適切な溶媒を加えることにより、ビスマレイン酸塩に変換でき、また、式i(2)の化合物は、リン酸および適切な溶媒を加えることにより、ビスリン酸塩に変換できる。
式中、XbはBrまたはClである。
式b(1)の化合物は式b(2)である。
式中、XbはBrまたはClである。
式中、XbはBrまたはClである。
式c(1)の化合物は式c(2)の化合物である。
式中、XbはBrまたはClである。
はモルホリンである。
反応物y(1)は反応物(y)(2)である。
式中、X2はクロロまたはフルオロである。
式g(1)の化合物は式g(2)の化合物である。
式中、X2はFである。
反応物z(1)は反応物(z)(2)である。
式中、X1はFである。
式i(1)の化合物は式i(2)である。
またはその薬学的に許容される塩を調製する方法に関するものであり、その方法は式a(2)の化合物を
適切な溶媒中でHNO3と反応させ、式b(2)の化合物を得ることを含む。
式中、XaはClまたはBrであり、XbはClまたはBrである。式b(2)の化合物は遊離塩基形でもよい。この局面で使用可能な反応条件は、局面(1)の実施形態(I)に示すいかなる反応条件をも含む。
またはその薬学的に許容される塩を調製する方法に関するものであり、その方法は式b(2)の化合物を、塩基性条件および適切な溶媒に溶解した相転移触媒(テトラ-n-ブチルアンモニウムブロミド(Bu4NBr)など)の存在下でモルホリンと反応させ、式c(2)の化合物を得ることを含む。
またはその薬学的に許容される塩を調製する方法に関するものであり、その方法は式d(2)の化合物を適切な溶媒中で、ナトリウムエトキシドおよびギ酸エチルなどのギ酸アルキルを添加し、式e(2)の化合物に変換することを含む。
またはその薬学的に許容される塩を調製する方法に関するものであり、その方法は式e(2)の化合物を適切な溶媒中で、塩素化剤を添加することにより、f(2)の化合物に変換することを含む。
式f(2)の化合物は遊離塩基形であるか、またはその薬学的に許容される塩に変換できる。この局面で使用可能な反応条件は、局面(1)の実施形態(E)に示すいかなる反応条件をも含む。
またはその薬学的に許容される塩を調製する方法に関するものであり、その方法は式f(2)の化合物を適切な溶媒中の塩基性条件下で(2,6-ルチジンは立体障害のある有機弱塩基である)反応剤y(2)と反応させることにより、g(2)の化合物を得ることを含む。
式中、X2はH、Br、Cl、Fのいずれかである。式g(2)の化合物はその薬学的に許容される塩に変換できる。この局面で使用可能な反応条件は、局面(1)の実施形態(D)に示すいかなる反応条件をも含む。
またはその薬学的に許容される塩を調製する方法に関するものであり、その方法は式g(2)の化合物を適切な溶媒中で、触媒の存在下で水素化し、式h(2)の化合物を得ることを含む。
式中、X2はH、Br、Cl、Fのいずれかである。式h(2)の化合物は遊離塩基形であるか、またはその薬学的に許容される塩に変換できる。この局面で使用可能な反応条件は、局面(1)の実施形態(C)に示すいかなる反応条件をも含む。
本明細書で使用する以下の語および語句は一般に、以下に定める意味を持つことを意図するが、ただし、それらが使用される文脈で、別の意味であることが示される限り、またはそれらが別の意味を持つと明示的に定義される場合は例外とする。
本発明は以下の例の図1およびその説明により、さらに詳しく説明するが、本発明の範囲または精神を、それらにおいて記載する特定の手順に限定するものではない。本発明に包含される化合物を生成するには、以下の例で実証するように、開始物質を変更し、追加の段階を導入できることを、当業者は認識するはずである。やはり当業者が認識する点として、上記の変換の一部を達成するために、異なる溶媒または試薬の使用を必要とする場合がある。
図1
上図1におけるXbはBrまたはClである。下図1の説明に記載する中間物の名称に関し、Xbはハロゲンである。これらの中間物に関し、このハロゲンはBrまたはClである。ハロゲンに関するこの定義は、下図1の説明における中間物にのみ該当し、定義部分におけるハロゲンの定義を変えるものではない。
1-[4-(3-ハロプロポキシ)-3-メトキシフェニル]エタノン(臭素と塩素の両方の化合物が市販されている)の溶液に水(70L)を注入した。溶液は約4°Cに冷却した。バッチの温度が約18°Cを超えない程度の速度で濃硫酸(129.5kg)を加えた。溶液を5°Cに冷却し、バッチの温度が約10°Cを超えない程度の速度で70%硝酸(75.8kg)を加えた。塩化メチレン、水、氷を別の反応器に注入した。この混合物に酸性の反応混合物を加えた。塩化メチレン層を分離した後、水層から塩化メチレンで逆抽出した。両方の塩化メチレン層をまとめ、炭酸水素カリウム水溶液で洗浄し、減圧蒸留により濃縮した。1-ブタノールを加え、混合液を再度、減圧蒸留により濃縮した。得られた溶液を約20°Cで攪拌する間に、生成物が結晶化した。濾過により固形物を回収し、1-ブタノールで洗浄し、表題の化合物を得た。この化合物を含溶媒湿潤ケーキの形で分離し、次の段階で直接使用した。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):d.7.69(s,1H),7.24(s,1H);4.23(m,2H),3.94(s,3H),3.78(t)-3.65(t)(2H),2.51(s,3H),2.30-2.08(m,2H)LC/MS[M(Cl)+H]+のCalcd(計算値)288.1,found(実測値)288.0;[M(Br)+H]+のCalcd(計算値)332.0,334.0,found(実測値)331.9,334.0.
ヨウ化ナトリウム(67.9kg)および炭酸カリウム(83.4kg)の溶液をこの溶液に加えた後、テトラブチルアンモニウムブロミド(9.92kg)およびモルホリン(83.4kg)を加えた。得られた二相の混合物を約85°Cで約9時間加熱した。その後、混合物を外界温度まで冷却し、有機層を除去した。水層からトルエンで逆抽出した。トルエン層をまとめ、チオ硫酸ナトリウム飽和水溶液で2回洗浄した後、水で2回洗浄した。その結果得た表題の化合物を、それ以上処理せずに、次の段階で使用した。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):d.7.64(s,1H),7.22(s,1H),4.15(t,2H),3.93(s,3H),3.57(t,4H),2.52(s,3H),2.44-2.30(m,6H),1.90(quin,2H);LC/MS[M+H]+のCalcd(計算値)339.2,found(実測値)339.2.
エタノールおよび10%PdC(50%水分含有、5.02kg)を加えた。そのスラリーを約48°Cに熱し、ギ酸(22.0kg)およびギ酸カリウム(37.0kg)の水溶液を加えた。添加が完了し、薄層クロマトグラフィー(TLC)により反応の完了を確認した後、副産物の塩を溶解するために水を加えた。この混合物を濾過し、不溶性の触媒を取り除いた。濾過液を減圧下で濃縮し、トルエンを加えた。炭酸カリウム水溶液を加え、混合物を塩基性にした(pHは約10)。トルエン層を分離し、水層からトルエンで逆抽出した。トルエン層をまとめ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過して乾燥剤を除去し、残った溶液をそれ以上処理せずに、次の段階で使用した。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):d.7.11(s,1H),7.01(brs,2H),6.31(s,1H),3.97(t,2H),3.69(s,3H),3.57(t,4H),2.42(s,3H),2.44-2.30(m,6H),1.91(quin,2HLC/MS[M+H]+のCalcd(計算値)309.2,found(実測値)309.1.
ナトリウムエトキシド(85.0kg)のエタノール溶液およびギ酸エチル(70.0kg)を、前の段階の溶液に加えた。この混合物を約44°Cで約3時間加熱した。反応混合物を約25°Cに冷却した。メチルt-ブチルエーテル(MTBE)を加え、生成物を沈殿させた。濾過により生成物を回収し、ケーキをMTBEで洗浄した後、外界温度で減圧し、乾燥させた。乾燥した生成物をメッシュで篩いにかけ、表題の化合物60.2kgを得た。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):d.11.22(brs,1H),8.61(d,1H),7.55(s,1H),7.54(s,1H),7.17(d,1H),4.29(t,2H),3.99(m,2H),3.96(s,3H),3.84(t,2H),3.50(d,2H),3.30(m,2H),3.11(m,2H),2.35(m,2H),LC/MS[M+H]+のCalcd(計算値)319.2,found(実測値)319.1.
50〜55°Cに熱した6-メトキシ-7-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)-キノリン-4-オル(5.00kg)のアセトニトリル溶液にオキシ塩化リン(26.32kg)を加えた。添加の完了後、混合物を還流加熱し(約82°C)、攪拌しながら約18時間その温度に保った後、工程中に行うHPLC分析のためのサンプリングを行った。開始物質の残量が5%以下になった時点で、反応は完了とみなされた。反応混合物を20〜25°Cに冷却し、濾過して固形物を除去した。濾過液を濃縮して残渣を得た。それにアセトニトリルを加え、溶液を濃縮して残渣を得た。残渣に塩化メチレンを加え、塩化メチレンと水酸化アンモニウムの混合物でクエンチした。それによって得た二相の混合物を分離し、水層を塩化メチレンで逆抽出した。塩化メチレン溶液をまとめ、無水硫化マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して固形物を得た。固形物を30〜40°Cで減圧して乾燥させ、表題の化合物を得た(1.480kg)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):d.8.61(d,1H),7.56(d,1H),7.45(s,1H),7.38(s,1H),4.21(t,2H),3.97(s,3H),3.58(m,2H),2.50-2.30(m,6H),1.97(quin,2H)LC/MS[M+H]+のCalcd(計算値)458.2,found(実測値)458.0.
キノリンの調製
4-クロロ-6-メトキシ-7-(3-モルホリン-4-イル)-キノリン(2.005kg、5.95mol)および2-フルオロ-4-ニトロフェノール(1.169kg、7.44mol)を2,6-ルチジンに溶解した溶液を140〜145°Cで約2時間攪拌した後、サンプリングして工程中のHPLC分析を行った。開始物質の5%未満が残った時点で、反応は完了とみなされた。次に、反応混合物を約75°Cに冷却し、水を加えた。混合物に炭酸カリウムを加え、外界温度で1夜、攪拌した。沈殿した固形物を濾過により回収し、炭酸カリウム水溶液で洗浄し、55〜60°Cに熱して減圧下で乾燥させた結果、表題の化合物を得た(1.7kg)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):d8.54(d,1H),8.44(dd,1H),8.18(m,1H),7.60(m,1H),7.43(s,1H),7.42(s,1H),6.75(d,1H),4.19(t,2H),3.90(s,3H),3.56(t,4H),2.44(t,2H),2.36(m,4H),1.96(m,2H).LC/MS[M+H]+のCalcd(計算値)337.1,339.1,found(実測値)337.0,339.0.
濃塩酸(1.5L)を含むエタノールおよび水の混合液に4-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-6-メトキシ-7-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)キノリン(2.5kg)と10%パラジウム炭素(水分含有率50%、250g)を加え、反応器を水素ガスで加圧した(約40psi)。混合物は外界温度で攪拌した。工程中のHPLC分析で反応の完了を確認し(通常2時間)、水素ガスを排気し、アルゴンを加え、不活性化した。反応混合物をCelite(登録商標)で濾過し、触媒を除去した。溶液のpHが約10になるまで、濾過液に炭酸カリウムを加えた。懸濁液を20〜25°Cで約1時間攪拌した。固形物を濾過により回収し、水で洗浄し、減圧して50〜60°Cで乾燥させ、表題の化合物を得た(1.164kg)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):d8.45(d,1H),7.51(s,1H),7.38(s,1H),7.08(t,1H),6.55(dd,1H),6.46(dd,1H),6.39(dd,1H),5.51(br.s,2H),4.19(t,2H),3.94(s,3H),3.59(t,4H),2.47(t,2H),2.39(m,4H),1.98(m,2H).LC/MS[M+H]+のCalcd(計算値)428.2,found(実測値)428.1
市販のシクロプロパン1,1-ジカルボン酸のTHF溶液を冷却し(約4°C)、バッチの温度が10°Cを超えない速度でトリエチルアミン(7.78kg)を加えた。溶液を約30分間攪拌し、バッチの温度を10°C未満に保ちつつ塩化チオニル(9.14kg)を加えた。添加が完了した後、4-フルオロアニリン(9.4kg)のTHF溶液を、バッチの温度が10°Cを超えない速度で加えた。混合物を約4時間攪拌し、イソプロピル酢酸で希釈した。希釈溶液を水酸化ナトリウム水溶液、水、塩化ナトリウム水溶液で順次、洗浄した。有機溶液を減圧蒸留で濃縮した。濃縮液にヘプタンを加えた。このスラリーを遠心濾過し、固形物を約35°Cで減圧して乾燥させ、表題の化合物を得た(10.2kg)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):13.06(brs,1H),10.58(s,1H),7.65-7.60(m,2H),7.18-7.12(m,2H),1.41(s,4H),LC/MS[M+H]+のCalcd(計算値)224.1,found(実測値)224.0
1-(4-フルオロフェニルカルバモイル)-シクロプロパンカルボン酸のTHF溶液を冷却し(約5°C)、バッチの温度が10°Cを超えない速度で塩化オキサリル(291mL)を徐々に加えた。添加が完了した後、バッチを約2時間攪拌して外界温度まで戻し、その時点で工程中のHPLC分析により、反応の完了を確認した。この溶液をそれ以上処理せずに、次の段階に使用した。
3-フルオロ-4-[6-メトキシ-7-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)-キノリン-4-イルオキシ]-フェニルアミン(1160kg)および炭酸カリウム(412.25g)をTHFおよび水の混合液に溶解した溶液に、前段階で得た溶液を、バッチの温度が約15〜21°Cに維持される速度で加えた。添加が完了した後、バッチを約1時間攪拌して外界温度まで戻し、その時点で工程中のHPLC分析により、反応の完了を確認した。バッチに炭酸カリウム水溶液とイソプロピル酢酸を加えた。二相の混合物を攪拌した後、放置して、相を分離させた。水層からイソプロピル酢酸で逆抽出した。イソプロピル酢酸の層をまとめ、水と塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫化マグネシウムおよび活性炭を加えて攪拌した。スラリーをCelite(登録商標)で濾過し、濾過液を約30°Cで減圧し、オイルになるまで濃縮し、表題の化合物を得た。これをそれ以上処理せずに、次の段階に使用した。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):d10.41(s,1H),10.03(s,1H),8.47(d,1H),7.91(dd,1H),7.65(m,2H),7.53(m,2H),7.42(m,2H),7.16(t,2H),6.41(d,1H),4.20(t,2H),3.95(s,3H),3.59(t,4H),2.47(t,2H),2.39(m,4H),1.98(m,2H),1.47(m,4H).LC/MS[M+H]+のCalcd(計算値)633.2,found(実測値)633.1
前段階で得たシクロプロパン-1,1-ジカルボン酸{3-フルオロ-4-[6-メトキシ-7-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)-キノリン-4-イルアミノ]フェニル}-アミド-(4-フルオロフェニル)-アミドを、アセトンおよび水に溶解した。バッチの温度が30°Cを超えない速度でリン酸(85%,372.48g)を加えた。バッチを約15〜30°Cに維持し、1時間攪拌した時点で、生成物が沈殿した。固形物を濾過により回収し、アセトンで洗浄し、約60°Cで減圧して乾燥させ、表題の化合物を得た(1.533kg)。表題の化合物のc-MetIC50値は50nM未満であった。ビスリン酸塩は図1には図示していない。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):(二リン酸塩)10.41(s,1H),10.02(s,1H),8.48(d,1H),7.93(dd,1H),7.65(m,2H),7.53(d,2H),7.42(m,2H),7.17(m,2H),6.48(d,1H),5.6(brs,6H),4.24(t,2H),3.95(s,3H),3.69(bs,4H),2.73(bs,6H),2.09(t,2H),1.48(d,4H).
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