JP2022516995A - 化膿性汗腺炎の治療用ｌｔａ４ｈ阻害剤 - Google Patents

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Abstract

本開示は、ＬＴＡ４Ｈ阻害剤を使用して化膿性汗腺炎を治療する方法に関する。また、本明細書には、化膿性汗腺炎患者の治療用のＬＴＡ４Ｈ阻害剤、並びに開示される使用及び方法における使用のための医薬品、投与レジメン、医薬製剤、組み合わせ、投薬形態、及びキットも開示される。

Description

本開示は、ロイコトリエンＡ４ヒドロラーゼ（ＬＴＡ４Ｈ）阻害剤を使用した化膿性汗腺炎の治療方法に関する。
化膿性汗腺炎（ＨＳ）（反対型ざ瘡又はヴェルネーユ病とも称される）は、腋窩部、鼠径部、乳房ヒダ部、及び肛門性器部の線維化につながる深在性の小結節、洞管、及び膿瘍によって特徴付けられる慢性的で再発性の炎症性疾患である（Ｒｅｖｕｚ ａｎｄ Ｊｅｍｅｃ（２０１６）Ｄｅｒｍａｔｏｌ Ｃｌｉｎ ３４：１－５；Ｊｅｍｅｃ ＧＢ．（２０１２）Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ３６６：１５８－６４）。これは相当な疼痛並びに代謝障害、精神障害、及び自己免疫障害を含めた共存症を伴うとともに、皮膚癌リスクの増加も伴う（Ｒｅｖｕｚ（２０１６）；Ｓｈｌｙａｎｋｅｖｉｃｈ ｅｔ ａｌ．（２０１４）Ｊ Ａｍ Ａｃａｄ Ｄｅｒｍａｔｏｌ ７１：１１４４－５０；Ｋｏｈｏｒｓｔ ｅｔ ａｌ（２０１５）Ｊ Ａｍ Ａｃａｄ Ｄｅｒｍａｔｏｌ ７３：Ｓ２７－３５；Ｗｏｌｋｅｎｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．（２００７）Ｊ Ａｍ Ａｃａｄ Ｄｅｒｍａｔｏｌ ５６：６２１－３）。
報告されているＨＳの有病率は、人口の１％未満から４％まで様々である［Ｓｈｌｙａｎｋｅｖｉｃｈ ｅｔ ａｌ．（２０１４）；Ｃｏｓｍａｔｏｓ ｅｔ ａｌ．（２０１３）Ｊ Ａｍ Ａｃａｄ Ｄｅｒｍａｔｏｌ ６８：４１２－９；Ｄａｖｉｓ ｅｔ ａｌ．（２０１５）Ｓｋｉｎ Ａｐｐｅｎｄａｇｅ Ｄｉｓｏｒｄ １：６５－７３；Ｒｅｖｕｚ ｅｔ ａｌ．（２００８）Ｊ Ａｍ Ａｃａｄ Ｄｅｒｍａｔｏｌ ５９：５９６－６０１；ＭｃＭｉｌｌａｎ Ｋ．（２０１４）Ａｍ Ｊ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ １７９：１４７７－８３；Ｇａｒｇ ｅｔ ａｌ．（２０１７）Ｊ Ａｍ Ａｃａｄ Ｄｅｒｍａｔｏｌ，７７（１）：１１８－１２２；Ｊｅｍｅｃ ｅｔ ａｌ．（１９９６）Ｊ Ａｍ Ａｃａｄ Ｄｅｒｍａｔｏｌ ３５：１９１－４］。しかしながら、ＨＳは過小診断され、研究デザイン、母集団、及び地理的位置によって推定値が変動するため、真の有病率を確定するのは難しい［Ｍｉｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．（２０１６）Ｄｅｒｍａｔｏｌ Ｃｌｉｎ ３４：７－１６］。国立衛生研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ：ＮＩＨ）はＨＳを希少疾患に分類していないが、専門家の一般的見解では、この疾患の有病率は米国（ＵＳ）人口の１％未満である［Ｃｏｓｍａｔｏｓ ｅｔ ａｌ．（２０１３）；遺伝病・希少疾患情報センター（Ｇｅｎｅｔｉｃ ａｎｄ Ｒａｒｅ Ｄｉｓｅａｓｅｓ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｃｅｎｔｅｒ）．国立衛生研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ）．化膿性汗腺炎．入手先：／／ｒａｒｅｄｉｓｅａｓｅｓ．ｉｎｆｏ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｄｉｓｅａｓｅｓ／６６５８／ｈｉｄｒａｄｅｎｉｔｉｓ－ｓｕｐｐｕｒａｔｉｖａ．閲覧日２０１７年３月２０日；Ｇｕｌｌｉｖｅｒ ｅｔ ａｌ．（２０１６）Ｒｅｖ Ｅｎｄｏｃｒ Ｍｅｔａｂ Ｄｉｓｏｒｄ １７：３４３－５１；Ｇａｒｇ ｅｔ ａｌ．２００７］。
現行のＨＳ治療は、外用及び／又は全身性抗生物質、ホルモン介入、レチノイド類、及び特定の場合には、免疫抑制薬、生物製剤、例えばＨＳにおいて唯一承認されている薬物である腫瘍壊死因子［ＴＮＦ］阻害剤モノクローナル抗体アダリムマブなど、及び多くの場合に最終手段となる大規模な外科的切除からなる［Ｇｕｌｌｉｖｅｒ ｅｔ ａｌ．（２０１６）；Ｚｏｕｂｏｕｌｉｓ ｅｔ ａｌ．（２０１５）Ｊ Ｅｕｒ Ａｃａｄ Ｄｅｒｍａｔｏｌ Ｖｅｎｅｒｅｏｌ ２９：６１９－４４１４－１６；Ｋｉｍｂａｌｌ ｅｔ ａｌ．（２０１６）Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ３７５：４２２－３４］。病変は有痛性であるため、患者は非常に多くの場合に鎮痛薬及び疼痛緩和を必要とする。
しかしながら、症状のコントロール及び病変の消散については治療間で一貫性がなく、多くの治療について、根拠に基づくデータを提供する無作為化対照臨床試験結果が不足しており、アダリムマブしか承認されていない。長期治療には、数ヵ月、さらには数年にわたって抗生物質療法が用いられるが、ひいては抗生物質療法により抗生物質耐性が再び高まることになり得る。レチノイド類による経口治療は、性行動のある主に女性の集団において催奇形性の懸念をもたらす。さらに、ダプソーン、フマル酸塩及びシクロスポリンなどの催炎薬物の有効性は小規模な症例研究に基づくもので、結果にばらつきがあり、こうした分子は系統的には用いられていない。このように治療成績に一貫性がないこと、及びＨＳ疾患は重篤であることが理由で、ＨＳ患者は他の慢性炎症性皮膚病態の患者と比べて高コストなセッティング（例えば、救急診療及び入院治療）で保健医療を利用することが多い（Ｋｈａｌｓａ ｅｔ ａｌ．（２０１６）Ｊ Ａｍ Ａｃａｄ Ｄｅｒｍａｔｏｌ ７３：６０９－１４；Ｋｉｒｂｙ ｅｔ ａｌ．（２０１４）ＪＡＭＡ Ｄｅｒｍａｔｏｌ １５０：９３７－４４）。医学的にＨＳを治す方法はなく、この疾患は肉体的及び精神的に消耗性であるため、ＨＳ患者のための安全且つ有効な長期治療、詳細には経口治療を提供することが必要とされているのは明らかで、しかし未だ対処されていない。
ＨＳの病因は、依然として十分にわかっていないが、この慢性の皮膚疾患は、炎症を起こしたＨＳ病変での多くの好中球及びマクロファージを特徴とする。好中球及びマクロファージは化膿性汗腺炎の病理学的機序を動かす主要な因子であるように見える［Ｓｈａｈ ｅｔ ａｌ（２０１７），「化膿性汗腺炎の病因におけるマクロファージの決定的役割（Ｔｈｅ ｃｒｉｔｉｃａｌ ｒｏｌｅ ｏｆ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ｈｉｄｒａｄｅｎｉｔｉｓ ｓｕｐｐｕｒａｔｉｖａ）」．Ｉｎｆｌａｍｍ．Ｒｅｓ．６６（１１）：９３１－９４５；［Ｌｉｍａ ｅｔ ａｌ（２０１６），「ケラチノサイト及び好中球は化膿性汗腺炎における炎症促進分子の重要な供給源である（Ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅｓ ａｎｄ ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｓ ａｒｅ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｓｏｕｒｃｅｓ ｏｆ ｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｉｎ ｈｉｄｒａｄｅｎｉｔｉｓ ｓｕｐｐｕｒａｔｉｖａ）」．Ｂｒ．Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１７４：５１４－２１；好中球及びマクロファージは炎症性脂質メディエーターであるロイコトリエンＢ４（ＬＴＢ４）及び抗炎症性の消散促進メディエーターであるリポキシンＡ４（ＬＸＡ４）の主な産生者であり且つその標的細胞である（Ｓｅｒｈａｎ ｅｔ ａｌ ２００８，「炎症の消散：抗炎症性及び消散促進性二重脂質メディエーター（Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ：ｄｕａｌ ａｎｔｉ－ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ａｎｄ ｐｒｏ－ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ｌｉｐｉｄ ｍｅｄｉａｔｏｒｓ）」．Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．ｐ．３４９－６１）。炎症促進性脂質メディエーターＬＴＢ４は、好中球及び単球の最も強力な走化性分子の一つであり、好中球及びマクロファージの両方を刺激し、活性化させることができる［Ｍａｒｃ Ｐｅｔｅｒｓ－Ｇｏｌｄｅｎ ａｎｄ Ｗｉｌｌｉａｍ Ｒ Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎ（２００７）「ロイコトリエン類（Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅｓ）」，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ３５７：１８４１－１８５４］。ＬＴＢ４を健常な皮膚に適用すると、ＨＳの病理学的機序に関係があるとされているＩＬ－１７＋好中球の流入［Ｌｉｍａ ｅｔ ａｌ（２０１６），「ケラチノサイト及び好中球は化膿性汗腺炎における炎症促進分子の重要な供給源である（Ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅｓ ａｎｄ ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｓ ａｒｅ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｓｏｕｒｃｅｓ ｏｆ ｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｉｎ ｈｉｄｒａｄｅｎｉｔｉｓ ｓｕｐｐｕｒａｔｉｖａ）」．Ｂｒ．Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１７４：５１４－２１］、好中球膿瘍の形成及びケラチノサイト過剰増殖が起こる［Ｈｅｎｄｒｉｋｓ ｅｔ ａｌ（２０１４）「乾癬様皮膚炎のインビボモデルとしてのロイコトリエンＢ４の皮膚適用：免疫組織学的研究（Ｃｕｔａｎｅｏｕｓ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ Ｂ４ ａｓ ａｎ ｉｎ ｖｉｖｏ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｐｓｏｒｉａｓｉｓ－ｌｉｋｅ ｓｋｉｎ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ：ａｎ ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃａｌ ｓｔｕｄｙ）），Ｓｋｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ ２７（３）：１２０－６。ＬＴＢ４の関連性は、関連する皮膚病変の炎症性ざ瘡で臨床的に実証されている（Ｚｏｕｂｏｕｌｉｓ ｅｔ ａｌ ２００３，「ざ瘡療法の新しい概念：経口５－リポキシゲナーゼ阻害剤ジロートンによるパイロットスタディ（Ａ ｎｅｗ ｃｏｎｃｅｐｔ ｆｏｒ ａｃｎｅ ｔｈｅｒａｐｙ：ａ ｐｉｌｏｔ ｓｔｕｄｙ ｗｉｔｈ ｚｉｌｅｕｔｏｎ，ａｎ ｏｒａｌ ５－ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）．Ａｒｃｈ Ｄｅｒｍａｔｏｌ」ｐ．６６８－７０）。
リピドミクスによるＨＳ生検のインハウス分析では、健常皮膚と比較したときのＨＳ患者の病変皮膚における脂質メディエーターＬＴＢ４の強力な上昇が明らかになっている。さらに病変には白血球が優勢で、強力な５－リポキシゲナーゼ発現及び核周辺膜におけるこの酵素の細胞内局在を見せており、これはＬＴＢ４の産生につながる５－リポキシゲナーゼ経路活性化の明白な証である（Ｃｈｒｉｓｔｍａｓ ｅｔ ａｌ １９９９，「ＲＡＷマクロファージにおける核膜への５－及び１５－リポキシゲナーゼ局在性の差（Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ５－ａｎｄ １５－ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅｓ ｔｏ ｔｈｅ ｎｕｃｌｅａｒ ｅｎｖｅｌｏｐｅ ｉｎ ＲＡＷ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ）」．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．ｐ．２５５９４－８）。病変のトランスクリプトミクス解析（ａｎｌｙｓｉｓ）では、アラキドン酸からのＬＴＢ４生合成に関与する２つの酵素である５－リポキシゲナーゼ経路遺伝子ＡＬＯＸ５及びＬＴＡ４Ｈの過剰発現が明らかになった［Ｍａｒｃ Ｐｅｔｅｒｓ－Ｇｏｌｄｅｎ ａｎｄ Ｗｉｌｌｉａｍ Ｒ Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎ（２００７）「ロイコトリエン類（Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅｓ）」，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ３５７：１８４１－１８５４］。５－リポキシゲナーゼ経路の最後の律速酵素ＬＴＡ４Ｈを阻害すると、炎症促進性ＬＴＢ４生合成を妨げながらも抗炎症性ＬＸＡ４生合成は維持し、又はさらには上昇させることができる。加えて、ＬＸＡ４上昇は、薬物の抗炎症効果に加えて線維化に影響を与え得る（Ｂｏｅｒｇｅｓｏｎ ｅｔ ａｌ ２０１１，「リポキシンＡ４及びベンゾリポキシンＡ４は実験的腎線維症を減弱する（Ｌｉｐｏｘｉｎ Ａ４ ａｎｄ ｂｅｎｚｏ－ｌｉｐｏｘｉｎ Ａ４ ａｔｔｅｎｕａｔｅ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｒｅｎａｌ ｆｉｂｒｏｓｉｓ）」．ＦＡＳＥＢ Ｊ．ｐ．２９６７－７９）。
本発明に記載する化合物はＬＴＡ４Ｈを阻害し、それによって炎症促進性ロイコトリエンＢ４（ＬＴＢ４）の生合成を妨げるが、抗炎症性の消散を増進するリポキシンＡ４（ＬＸＡ４）の生成は増加させる。両方の脂質メディエーターとも、好中球性炎症の編成において重要な役割を果たすことが公知である。ＬＴＡ４Ｈ阻害は、好中球が原因の炎症性病態の治療に有意味な機構に相当する。
従って、本発明の目的は、それを必要としている対象の化膿性汗腺炎（ＨＳ）の新規治療又は予防方法であって、有効量のロイコトリエンＡ４ヒドロラーゼ（ＬＴＡ４Ｈ）阻害剤を前記対象に投与することを含む方法を提供することである。
より詳細には、本発明は、それを必要としている対象の化膿性汗腺炎を治療又は予防する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物：
Figure 2022516995000001
（式中、
Ｒ１は、ＯＨ又はＮＨ２であり；
Ｙは、Ｏ、Ｓ又はＣＨ２であり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、Ｎであり；又は
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、Ｎ、ＮＨ、Ｃ、ＣＨ及びＯから選択され、但し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３又はＸ４のうちの少なくとも２つはＮ又はＮＨであるものとし；
Ｒ２は、フェニルによって任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキル；Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル；ハロゲン、シアノ、ハロゲンによって任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～６員ヘテロアリール環によって任意選択で置換されているフェニル；又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員単環式若しくは二環式ヘテロアリールであって、ハロゲン、シアノ又はハロゲンによって任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキルによって任意選択で置換されているヘテロアリールである）；又はその薬学的に許容可能な塩を前記対象に投与することを含む方法に関する。
さらには、本発明はさらに、それを必要としている対象のＨＳを治療又は予防する方法であって、治療有効量のＬＴＡ４Ｈ阻害剤を１つ以上の治療薬と共に前記対象に投与することを含む方法を提供する。
本発明の別の態様において、本発明は、そのような治療及び／又は予防を必要としている患者のＨＳの治療及び／又は予防における使用のためのＬＴＡ４Ｈ阻害剤を提供する。より詳細には、本発明は、そのような治療及び／又は予防を必要としている患者のＨＳの治療及び／又は予防における使用のための、上に記載したとおりの式（Ｉ）の化合物に関する。
本発明は、こうした治療及び／又は予防を必要としている患者におけるＨＳの治療又は予防に使用するための、ＬＴＡ４Ｈ阻害剤と１種又は複数の追加の治療薬との組み合わせにさらに関する。
本明細書ではフォームＢと称される、その遊離形態にある（Ｓ）－３－アミノ－４－（５－（４－（（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸の結晶形の例示的ＸＲＰＤスペクトルを提供し、Ｘ軸に２θの度数（２シータ）及びＹ軸に相対強度を示している。 本明細書ではフォームＢと称される、遊離形態の（Ｓ）－３－アミノ－４－（５－（４－（（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸の例示的ＤＳＣを提供する。 本明細書ではフォームＢと称される、遊離形態の（Ｓ）－３－アミノ－４－（５－（４－（（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸の例示的ＴＧＡを提供する。 フォームＢの各々に関するＸＲＰＤピークのさらに詳細な一覧は以下の表１に示し、そこにはまた％相対強度（Ｉ／Ｉ０×１００）も提供する。粉末Ｘ線回折スペクトル又はパターンには、２θの度数（°２θ）で測定された値に例えば機器のばらつき（機器間の差異を含む）の結果としての固有の変動があることが理解されなければならない。そのため、ＸＲＰＤピーク測定値について最大±０．２°２θまでの変動があり、しかしかかるピーク値がなおも本明細書に記載される特定の固体形態の結晶性材料の代表値と見なされ得ることが理解されなければならない。また、相対強度及び含水量など、ＸＲＰＤ実験及びＤＳＣ／ＴＧＡ実験で測定された他の値が、例えば、試料調製及び／又は保管及び／又は環境条件の結果として変わり得るが、しかしそうした測定された値がなおも本明細書に記載される特定の固体形態の結晶性材料の代表値と見なされるであろうことも理解されなければならない。 Ｈ＆Ｅ染色を適用した免疫組織化学によるＨＳ患者の病変の分析を提供する。 ＨＳ皮膚病変生検（ｂｉｏｓｐｉｅｓ）の免疫組織化学的分析を提供する。 多核巨細胞ＣＤ６８＋の核膜に局在する５－リポキシゲナーゼを示す代表的な顕微鏡写真。 ＨＳ皮膚及び健常ボランティアの皮膚の生検由来の脂質についてのＬＴＢ４含有量に関するＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析を提供する。 ＨＳ皮膚及び健常ボランティアの皮膚の生検由来の脂質についての５－ＨＥＴＥ含有量に関するＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析を提供する。 健常皮膚生検と比べたＨＳ皮膚生検のトランスクリプトミクス解析を提供する。 実施例１の化合物は、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって測定される場合のＨＳ患者の皮膚生検における炎症促進性ＬＴＢ４の生合成を抑制する。 実施形態３Ｄの化合物は、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって測定される場合のＨＳ患者の皮膚生検における炎症促進性ＬＴＢ４の生合成を抑制する。 ３ｍｇ／ｋｇ又は１０ｍｇ／ｋｇの（Ｓ）－３－アミノ－４－（５－（４－（４－クロロフェノキシ）－フェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸（実施形態３Ｄの化合物）で治療したマウスのエキソビボ刺激血液からのＬＴＢ４放出の阻害。 異なる用量の（Ｓ）－３－アミノ－４－（５－（４－（（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸（実施例１の化合物）を単回経口投与した後の平均血漿濃度時間プロファイル。 異なる用量の（Ｓ）－３－アミノ－４－（５－（４－（（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸（実施例１の化合物）を反復経口投与した後の平均血漿濃度時間プロファイル（図１４ａ：１日目；図１４ｂ：１２日目） 異なる用量の（Ｓ）－３－アミノ－４－（５－（４－（（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸（実施例１の化合物）を反復経口投与した後の平均血漿濃度時間プロファイル（図１４ａ：１日目；図１４ｂ：１２日目） 血漿中に測定された実施例１の化合物の血漿濃度における（Ｓ）－３－アミノ－４－（５－（４－（（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸（実施例１の化合物）を経口投与した後のエキソビボ刺激血液のＬＴＢ４濃度（ＰＫ／ＰＤ関係） 初回投与からの異なる時間（日）で測定した、異なる用量の（Ｓ）－３－アミノ－４－（５－（４－（（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸（実施例１の化合物）を反復経口投与した後のベースラインからのＬＴＢ４変化率（血中阻害率）。 （Ｓ）－３－アミノ－４－（５－（４－（（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸（実施例１の化合物）を経口投与した後の皮膚及び血漿におけるＬＴＢ４阻害。
本明細書で使用する場合、用語「Ｃ１～Ｃ６アルキル」は、最大６個の炭素原子を有する完全飽和分枝又は非分枝炭化水素部分を指す。特に提供されない限り、これは１～６個の炭素原子、１～４個の炭素原子又は１～２個の炭素原子を有する炭化水素部分を指す。アルキルの代表的な例としては、限定はされないが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシルなどが挙げられる。
本明細書で使用する場合、用語「Ｃ１～Ｃ６アルコキシ」はアルキル－Ｏ－を指し、ここでアルキルは上記に定義される。アルコキシの代表的な例としては、限定はされないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２－プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、シクロプロピルオキシ－、シクロヘキシルオキシ－などが挙げられる。典型的には、アルコキシ基は約１～６個の炭素原子、１～４個の炭素原子又は１～２個の炭素原子を有する。
本明細書で使用する場合、用語「ハロゲンによって任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキル」は、１つ以上のハロゲンによって置換されていてもよい上記に定義するとおりのＣ１～Ｃ６アルキルを指す。例としては、限定はされないが、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、１－フルオロメチル－２－フルオロエチル、３－ブロモ－２－フルオロプロピル及び１－ブロモメチル－２－ブロモエチルが挙げられる。
本明細書で使用する場合、用語「ジ－Ｃ１～６アルキルアミノ」は、式－Ｎ（Ｒａ）－Ｒａの部分（式中、各Ｒａは、同じであっても、又は異なってもよい、上記に定義するとおりのＣ１～６アルキルである）を指す。
本明細書で使用する場合、用語「Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル」は、３～６個の炭素原子の飽和単環式炭化水素基を指す。シクロアルキルはまた、炭素環式環と称されることも、またその逆もあり、加えて存在する炭素原子の数に言及し得る。特に提供されない限り、シクロアルキルは、３～６個の環炭素原子又は３～４個の環炭素原子を有する環状炭化水素基を指す。例示的な単環式炭化水素基としては、限定はされないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが挙げられる。
本明細書で使用する場合、用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを指す。
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロアリール」は、１～８個のヘテロ原子を有する５～１４員単環式又は二環式又は三環式芳香環系を指す。典型的には、ヘテロアリールは、Ｎ、Ｓ又はＯから選択される１～４個のヘテロ原子（ｈｅｒｅｒｏａｔｏｍ）を含む５～１０員環系（例えば、５～７員単環又は８～１０員二環）又は５～７員環系である。好ましくは、用語「ヘテロアリール」は５～７員の単環である。典型的なヘテロアリール基としては、２－又は３－チエニル、２－又は３－フリル、２－又は３－ピロリル、２－、４－、又は５－イミダゾリル、３－、４－、又は５－ピラゾリル、２－、４－、又は５－チアゾリル、３－、４－、又は５－イソチアゾリル、２－、４－、又は５－オキサゾリル、３－、４－、又は５－イソオキサゾリル、３－又は５－１，２，４－トリアゾリル、４－又は５－１，２，３－トリアゾリル、テトラゾリル、２－、３－、又は４－ピリジル、３－又は４－ピリダジニル、３－、４－、又は５－ピラジニル、２－ピラジニル、及び２－、４－、又は５－ピリミジニルが挙げられる。
用語「ヘテロアリール」はまた、ヘテロ芳香環が１つ以上のアリール環、脂環族環、又はヘテロシクリル環に縮合した基も指し、ここで結合基又は結合点はヘテロ芳香環上にある。非限定的な例としては、１－、２－、３－、５－、６－、７－、又は８－インドリジニル、１－、３－、４－、５－、６－、又は７－イソインドリル、２－、３－、４－、５－、６－、又は７－インドリル、２－、３－、４－、５－、６－、又は７－インダゾリル、２－、４－、５－、６－、７－、又は８－プリニル、１－、２－、３－、４－、６－、７－、８－、又は９－キノリジニル、２－、３－、４－、５－、６－、７－、又は８－キノリイル（ｑｕｉｎｏｌｉｙｌ）、１－、３－、４－、５－、６－、７－、又は８－イソキノリイル（ｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｙｌ）、１－、４－、５－、６－、７－、又は８－フタラジニル、２－、３－、４－、５－、又は６－ナフチリジニル、２－、３－、５－、６－、７－、又は８－キナゾリニル、３－、４－、５－、６－、７－、又は８－シンノリニル、２－、４－、６－、又は７－プテリジニル、１－、２－、３－、４－、５－、６－、７－、又は８－４ａＨカルバゾリル、１－、２－、３－、４－、５－、６－、７－、又は８－カルバザオリル（ｃａｒｂｚａｏｌｙｌ）、１－、３－、４－、５－、６－、７－、８－、又は９－カルボリニル、１－、２－、３－、４－、６－、７－、８－、９－、又は１０－フェナントリジニル、１－、２－、３－、４－、５－、６－、７－、８－、又は９－アクリジニル、１－、２－、４－、５－、６－、７－、８－、又は９－ペリミジニル、２－、３－、４－、５－、６－、８－、９－、又は１０－フェナトロリニル（ｐｈｅｎａｔｈｒｏｌｉｎｙｌ）、１－、２－、３－、４－、６－、７－、８－、又は９－フェナジニル、１－、２－、３－、４－、６－、７－、８－、９－、又は１０－フェノチアジニル、１－、２－、３－、４－、６－、７－、８－、９－、又は１０－フェノキサジニル、２－、３－、４－、５－、６－、又はｌ－、３－、４－、５－、６－、７－、８－、９－、又は１０－ベンズイソキノリニル（ｂｅｎｚｉｓｏｑｉｎｏｌｉｎｙｌ）、２－、３－、４－、又はチエノ［２，３－ｂ］フラニル、２－、３－、５－、６－、７－、８－、９－、１０－、又は１１－７Ｈ－ピラジノ［２，３－ｃ］カルバゾリル，２－、３－、５－、６－、又は７－２Ｈ－フロ［３，２－ｂ］－ピラニル、２－、３－、４－、５－、７－、又は８－５Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］－ｏ－オキサジニル、１－、３－、又は５－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］－オキサゾリル、２－、４－、又は５４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チアゾリル、３－、５－、又は８－ピラジノ［２，３－ｄ］ピリダジニル、２－、３－、５－、又は６－イミダゾ［２，１－ｂ］チアゾリル、１－、３－、６－、７－、８－、又は９－フロ［３，４－ｃ］シンノリニル、１－、２－、３－、４－、５－、６－、８－、９－、１０、又は１１－４Ｈ－ピリド［２，３－ｃ］カルバゾリル、２－、３－、６－、又は７－イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジニル、７－ベンゾ［ｂ］チエニル、２－、４－、５－、６－、又は７－ベンズオキサゾリル、２－、４－、５－、６－、又は７－ベンズイミダゾリル、２－、４－、４－、５－、６－、又は７－ベンゾチアゾリル、１－、２－、４－、５－、６－、７－、８－、又は９－ベンズオキサピニル（ｂｅｎｚｏｘａｐｉｎｙｌ）、２－、４－、５－、６－、７－、又は８－ベンズオキサジニル、１－、２－、３－、５－、６－、７－、８－、９－、１０－、又は１１－１Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［２］ベンズアザピニル（ｂｅｎｚａｚａｐｉｎｙｌ）が挙げられる。典型的な縮合ヘテロアリール（ｈｅｔｅｒｏａｒｙ）基としては、限定はされないが、２－、３－、４－、５－、６－、７－、又は８－キノリニル、１－、３－、４－、５－、６－、７－、又は８－イソキノリニル、２－、３－、４－、５－、６－、又は７－インドリル、２－、３－、４－、５－、６－、又は７－ベンゾ［ｂ］チエニル、２－、４－、５－、６－、又は７－ベンズオキサゾリル、２－、４－、５－、６－、又は７－ベンズイミダゾリル、及び２－、４－、５－、６－、又は７－ベンゾチアゾリルが挙げられる。
置換ヘテロアリールは、１つ以上の置換基を含むヘテロアリール基である。
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロシクリル」は、飽和又は部分飽和の、好ましくは単環又は多環（多環の場合、特に二環、三環又はスピロ環）であるヘテロ環式基であって；及び３～２４個、より好ましくは４～１６個、最も好ましくは５～１０個及び最も好ましくは５又は６個の環原子を有し；ここで１個以上、好ましくは１～４個、特に１個又は２個の環原子がヘテロ原子である（従って残りの環原子は炭素である）基を指す。結合環（すなわち分子をつなぐ環）は、好ましくは４～１２個、特に５～７個の環原子を有する。用語ヘテロシクリルはヘテロアリールを除外する。ヘテロ環式基は、ヘテロ原子又は炭素原子で結び付いているものであり得る。ヘテロシクリルには、縮合環又は架橋環並びにスピロ環が含まれ得る。ヘテロ環の例としては、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジヒドロフラン、１，４－ジオキサン、モルホリン、１，４－ジチアン、ピペラジン、ピペリジン、１，３－ジオキソラン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、オキサチオラン、ジチオラン、１，３－ジオキサン、１，３－ジチアン、オキサチアン、チオモルホリンなどが挙げられる。
置換ヘテロシクリルは、１～４個、例えば、１、又は２、又は３、又は４個などの置換基によって独立に置換されているヘテロシクリル基である。
本明細書で使用する場合、用語「アリール」は、環部分に６～２０個の炭素原子を有する芳香族炭化水素基を指す。典型的には、アリールは、６～２０個の炭素原子を有する単環式、二環式又は三環式アリールである。さらに、用語「アリール」は、本明細書で使用する場合、単一の芳香環、又は共に縮合している複数の芳香環であってもよい芳香族置換基を指す。非限定的な例としては、フェニル、ナフチル又はテトラヒドロナフチルが挙げられる。
置換アリールは、ヒドロキシル、チオール、シアノ、ニトロ、Ｃ１～Ｃ４－アルキル、Ｃ１～Ｃ４－アルケニル、Ｃ１～Ｃ４－アルキニル、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４－チオアルキル、Ｃ１～Ｃ４－アルケニルオキシ、Ｃ１～Ｃ４－アルキニルオキシ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４－アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１～Ｃ４－アルキルアミノ、ジ－Ｃ１～Ｃ４－アルキルアミノ、Ｃ１～Ｃ４－アルキルアミノカルボニル、ジ－Ｃ１～Ｃ４－アルキルアミノカルボニル、Ｃ１～Ｃ４－アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１～Ｃ４－アルキルカルボニル（Ｃ１～Ｃ４－アルキル）アミノ、スルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、Ｃ１～Ｃ４－アルキルアミノスルホニルからなる群から独立に選択される１～５個（１、又は２、又は３個など）の置換基によって置換されているアリール基であり、ここで上述の炭化水素基（例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ残基）の各々は、ハロゲン、ヒドロキシル又はＣ１～Ｃ４－アルコキシ基から出現毎に独立に選択される１つ以上の残基によってさらに置換されていてもよい。
本明細書で使用する場合、用語「約」及び「実質的に」は、吸熱、吸熱ピーク、発熱、ベースラインシフト等の特徴に関して、それらの値が変わり得ることを指し示す。Ｘ線回折ピーク位置に関して、「約」又は「実質的に」は、典型的なピーク位置及び強度の変動性が考慮されることを意味する。例えば、当業者は、ピーク位置（２θ）が、典型的には０．２°ほどの幾らかの装置間変動を示し得ることを理解するであろう。場合によっては、この変動は、装置校正の違いに応じて０．２°より高くなり得る。さらに、当業者は、相対ピーク強度が装置間変動、並びに結晶化度、好ましい配向、調製された試料表面、及び当業者に公知の他の要因に起因する変動を示し得るとともに、あくまでも定性的測定と考えなければならないことを理解するであろう。ＤＳＣについては、観察される温度のばらつきは、温度変化速度並びに利用される試料調製技法及び詳細な機器に依存することになる。従って、ＤＳＣ／ＴＧＡサーモグラムに関して本明細書に報告される吸熱／融点値は、±５℃だけ変わり得る（及びなおも本明細書に記載される詳細な結晶形に特有であると見なされる）。他の特徴、例えば、重量パーセント（重量％）、反応温度などの文脈で使用する場合、用語「約」は±５％の差異を指し示す。
本明細書で使用する場合、「実質的に純粋な相」は、式Ｉの化合物の任意の結晶形に関連して使用する場合、無水基準での化合物の重量を基準として式Ｉの化合物の約９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、及び約９９重量％より高いことを含め、また、約１００重量％に等しいことも含め、約９０重量％より高い相純度を有する化合物を意味する。用語「相純粋な」又は「相純度」は、本明細書では、式Ｉの化合物の特定の固体形態に関しての相均一性を指し、その旨が明示的に述べられない限り、必ずしも高度な化学的純度を含意するものではない。相純度は、当該技術分野において公知の方法のとおりに、例えば、外標準法、特定のスペクトルにおける相の違いに帰される線（ピーク）特徴の直接比較によるか、又は内標準法による、当該技術分野において公知の１つ以上の手法を例えば用いた定量的相分析を行うためＸＲＰＤを用いて決定し得る。しかしながら、ＸＲＰＤによる相純度の定量化は非晶質材料の存在によって複雑化し得る。従って、相純度の決定に有用であり得る他の方法として、例えば、固体ＮＭＲ分光法、ラマン及び／又は赤外分光法が挙げられる。当業者であれば、これらの方法及びこれらの追加的な（又は代替的な）方法を相純度の決定にどのように利用すればよいかを容易に理解するであろう。
本明細書で使用する場合、用語「塩（ｓａｌｔ）」又は「塩（ｓａｌｔｓ）」は、本発明の方法における使用のための化合物の酸付加塩又は塩基付加塩を指す。「塩」には、詳細には「薬学的に許容可能な塩」が含まれる。用語「薬学的に許容可能な塩」は、本発明の化合物の生物学的有効性及び特性を保持している塩であって、且つ典型的には生物学的に又は他の点で望ましくないものでない塩を指す。多くの場合、本発明の方法における使用のための化合物は、アミノ基及び／又はカルボキシル基又はそれと同様の基が存在するおかげで酸性塩及び／又は塩基性塩の形成能を有する。
薬学的に許容可能な酸付加塩は、無機酸及び有機酸、例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物塩／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、塩化物塩／塩酸塩、クロロテオフィリン酸塩（ｃｈｌｏｒｔｈｅｏｐｈｙｌｌｏｎａｔｅ）、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩及びトリフルオロ酢酸塩と形成されてもよい。
塩を誘導し得る無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。
塩を誘導し得る有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などが挙げられる。薬学的に許容可能な塩基付加塩は無機塩基及び有機塩基と形成されてもよい。
塩を誘導し得る無機塩基としては、例えば、アンモニウム塩及び周期表第Ｉ～ＸＩＩ族の金属が挙げられる。特定の実施形態において、塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛、及び銅から誘導される；特に好適な塩としては、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩及びマグネシウム塩が挙げられる。
塩を誘導し得る有機塩基としては、例えば、第一級、第二級、及び第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含めた置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などが挙げられる。特定の有機アミンとしては、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リジン、メグルミン、ピペラジン及びトロメタミンが挙げられる。
本発明における使用のための薬学的に許容可能な塩は、塩基性又は酸性部分から従来の化学的方法により合成されてもよい。概して、かかる塩は、遊離酸形態のそうした化合物を化学量論量の適切な塩基（水酸化、炭酸、重炭酸Ｎａ、Ｃａ、Ｍｇ、又はＫなど）と反応させることによるか、又は遊離塩基形態のそうした化合物を化学量論量の適切な酸と反応させることにより調製し得る。かかる反応は、典型的には水中又は有機溶媒中、又はこれら２つの混液中で行われる。概して、実行可能な場合には、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルのような非水性媒体の使用が望ましい。さらなる好適な塩のリストについては、例えば、「レミントン薬学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）」，２０ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，（１９８５）；及び「薬学的塩のハンドブック：特性、選択、及び使用（Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ）」 ｂｙ Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ，２００２）を参照することができる。
本明細書に提供される式はいずれも、非標識形態の化合物並びに同位体で標識された形態の化合物を表すこともまた意図される。同位体で標識された化合物は、１個以上の原子が選択の原子質量又は質量数を有する原子に置き換えられていることを除いては、本明細書に提供される式によって描出される構造を有する。化合物（すなわち、本明細書に記載されるとおりのＬＴＡ４Ｈ阻害剤）に導入することのできる同位体の例としては、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ ３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２５Ｉなど、水素、炭素、窒素、酸素、亜リン酸、フッ素、及び塩素の同位体が挙げられる。本発明には、様々な同位体で標識された本明細書に定義するとおりの化合物、例えば、３Ｈ及び１４Ｃなどの放射性同位体がそこに存在するもの、又は２Ｈ及び１３Ｃなどの非放射性同位体がそこに存在するものが含まれる。かかる同位体で標識された化合物は、代謝研究（１４Ｃによる）、反応速度論研究（例えば２Ｈ又は３Ｈによる）、薬物又は基質組織分布アッセイを含めた陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）又は単一光子放射型コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）などの検出又はイメージング技法において、又は患者の放射線治療において有用である。詳細には、１８Ｆ又は標識された化合物は、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ研究に特に望ましいものであり得る。同位体で標識された式（Ｉ）の化合物は、概して、当業者に公知の従来技術によるか、又は添付の実施例及び調製物に記載されるものと類似した方法により、それまで利用されていた非標識試薬に代えて適切な同位体で標識された試薬を使用して調製することができる。
さらに、より重い同位体、特に重水素（すなわち、２Ｈ又はＤ）による置換が、より高い代謝安定性、例えば生体内半減期の増加又は必要投薬量の減少又は治療指数の改善から得られる特定の治療上の利点をもたらし得る。このコンテクストでは重水素は式（Ｉ）の化合物の置換基と見なされることが理解される。かかる重同位体、特に重水素の濃度は同位体濃縮係数によって定義され得る。用語「同位体濃縮係数」は、本明細書で使用する場合、ある特定の同位体の同位体存在度と天然存在度との比率を意味する。本発明の化合物中の置換基が重水素と示される場合、かかる化合物は、指定される各重水素原子につき少なくとも３５００（指定される各重水素原子につき５２．５％の重水素取込み）、少なくとも４０００（６０％の重水素取込み）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素取込み）、少なくとも５０００（７５％の重水素取込み）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素取込み）、少なくとも６０００（９０％の重水素取込み）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素取込み）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素取込み）、少なくとも６６００（９９％の重水素取込み）、又は少なくとも６６３３．３（９９．５％の重水素取込み）の同位体濃縮係数を有する。
本発明の方法における使用のための薬学的に許容可能な溶媒和物には、例えば、Ｄ２Ｏ、ｄ６－アセトン、ｄ６－ＤＭＳＯなど、結晶化溶媒が同位体で置換されていてもよいものが含まれる。
水素結合のドナー及び／又はアクセプターとしての作用能を有する基を含む本発明の方法における使用のための化合物、すなわち式（Ｉ）の化合物は、好適な共結晶形成剤との共結晶形成能を有し得る。このような共結晶は、式（Ｉ）の化合物から公知の共結晶形成手順により調製し得る。かかる手順には、粉砕、加熱、共昇華、共融解、又は結晶化条件下における溶液中での式（Ｉ）の化合物と共結晶形成剤との接触及びそれによって形成された共結晶の分離が含まれる。好適な共結晶形成剤としては、国際公開第２００４／０７８１６３号パンフレットに記載されるものが挙げられる。従って本発明はさらに、本発明の方法における使用のための式（Ｉ）の化合物を含む共結晶を提供する。
本明細書で使用する場合、用語「投与すること」は、化合物、例えばＬＴＡ４Ｈ阻害剤（例えば式Ｉの化合物又は本明細書に記載される具体的な化合物）、又は別の薬剤に関連して、任意の経路による患者への当該化合物の送達を指して使用される。
本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容可能な担体」には、当業者に公知であろうとおりのあらゆる溶媒、分散媒、コーティング、界面活性剤、抗酸化剤、保存剤（例えば、抗細菌剤、抗真菌剤）、等張剤、吸収遅延剤、塩、保存剤、薬物安定剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、香味剤、色素など、及びこれらの組み合わせが含まれる（例えば、「レミントン薬学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）」，１８ｔｈ Ｅｄ．Ｍａｃｋ Ｐｒｉｎｔｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０，ｐｐ．１２８９－１３２９を参照のこと）。任意の従来の担体が活性成分と適合しない場合を除き、治療用組成物又は医薬組成物中におけるその使用が企図される。
本発明の方法における使用のための化合物の「治療有効量」という用語は、対象の生物学的又は医学的反応、例えば、酵素又はタンパク質活性の低下又は阻害を引き出し、又はＨＳの症状を改善し、ＨＳ病態を軽減し、ＨＳの疾患進行を緩徐化し若しくは遅延させ、又はＨＳを予防するであろう前記化合物の量を指す。非限定的な一実施形態において、用語「治療有効量」は、対象に投与したとき、（１）ＨＳ病態を少なくとも部分的に軽減し、阻害し、予防し、及び／又は改善するのに有効な化合物の量を指す。別の非限定的実施形態において、用語「治療有効量」は、細胞、又は組織、又は非細胞性生物学的材料、又は培地に投与したとき、ＬＴＡ４Ｈの活性を少なくとも部分的に低減又は阻害し；又はＬＴＡ４Ｈの発現を部分的又は完全に低減又は阻害するのに有効な化合物の量を指す。
本明細書で使用する場合、用語「対象」は動物を指す。典型的には、動物は哺乳類である。対象はまた、例えば、霊長類（例えば、ヒト、男性又は女性）、雌ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚類、鳥類なども指す。特定の実施形態において、対象は霊長類である。さらに他の実施形態において、対象はヒトである。用語「対象」は、それがヒトに関する場合、「患者」と同義的に使用される。
本明細書で使用する場合、語句「患者集団」は、一群の患者を意味して使用される。本開示の方法の一部の実施形態において、ＬＴＡ４Ｈ阻害剤（例えば、式Ｉの化合物又は国際公開第２０１５／０９２７４０号パンフレットに開示される化合物又は本明細書に記載される任意の化合物）は、ＨＳ患者集団の治療に使用される。
本明細書で使用する場合、語句「全身性ＨＳ治療による治療歴がない」及び「未治療」は、ＨＳに対する全身性薬剤、例えば、メトトレキサート、シクロスポリン、又は生物学的薬剤（ウステキヌマブ及びグセルクマブなどのＩＬ－１２及びＩＬ－２３遮断剤又はインフリキシマブなどのＴＮＦ－α阻害剤、又はセクキヌマブ、イキセキズマブ及びブロダルマブなどのＩＬ－１７遮断剤など）による治療歴がないＨＳ患者を指す。全身性薬剤（すなわち、経口的に与えられる、注射により与えられる等の薬剤）は、局所薬剤（例えば、外用薬及び光線療法）と比べると、全身性薬剤が患者への送達時に全身的な（体全体への）効果を及ぼす点で異なる。本開示の方法、レジメン、使用、キット、及び医薬組成物の一部の実施形態において、患者は全身性ＨＳ治療の投与歴がない。
本明細書で使用する場合、語句「全身性ＨＳ薬剤による治療歴がある」は、全身性薬剤を使用したＨＳ治療を以前受けたことがある患者を意味して使用される。かかる患者には、ウステキヌマブ及びグセルクマブなどのＩＬ－１２及びＩＬ－２３遮断剤又はインフリキシマブなどのＴＮＦ－α阻害剤、又はセクキヌマブ、イキセキズマブ及びブロダルマブなどのＩＬ－１７遮断剤などの生物製剤による治療歴がある者、並びに全身性免疫抑制薬又は免疫調節薬（例えば、シクロスポリン、メトトレキサート及びシクロホスファミド）、レチノイド類（イソトレチノインなど）、ダプソーン、メトホルミン及び経口亜鉛治療を含めた全身性治療など、非生物製剤による治療歴がある者が含まれる。本開示の一部の実施形態において、患者は全身性ＨＳ薬剤の投与歴がある。一部の実施形態において、患者は全身性ＨＳ薬剤（例えば、メトトレキサート、シクロスポリン）の投与歴があるが、患者はＨＳに対する全身性生物学的薬物（すなわち、生体によって産生される薬物、例えば、抗体、受容体デコイ等）（例えば、セクキヌマブ、ウステキヌマブ、イキセキズマブ、ブロダルマブ、ＴＮＦα阻害剤（エタネルセプト、アダリムマブ、レミケード等）の投与歴はない。この場合、患者は「生物製剤未治療」と称される。一部の実施形態において、患者は生物製剤未治療である。
本明細書で使用する場合、「選択すること」及び「選択された」は、患者に関連して、ある特定の患者が所定の基準を呈していることに基づき（そのことを理由に）その特定の患者が大集団の患者群から特別に選ばれることを意味して使用される。同様に、「選択的に治療すること」は、ある特定の疾患を有する患者に治療を提供することを指し、ここで当該の患者は、その特定の患者が所定の基準を呈していることに基づき大集団の患者群から特別に選ばれる。同様に、「選択的に投与すること」は、ある特定の患者が所定の基準を呈していることに基づき（そのことを理由に）大集団の患者群から特別に選ばれるその患者に薬物を投与することを指す。選択する、選択的に治療する、及び選択的に投与するとは、患者が大集団中の一員であることのみに基づき標準治療レジメンが送達されるのでなく、むしろ患者の個人歴（例えば、以前の治療介入、例えば生物製剤による前治療）、生物学（例えば、特定の遺伝マーカー）、及び／又は症状発現（例えば、特定の診断基準を満たさない）に基づき個別化された療法が患者に送達されることを意味する。選択することとは、本明細書で使用されるとおりの治療方法に関連して、ある特定の基準を呈している患者の偶発的な治療を指すのでなく、むしろ患者がある特定の基準を呈していることに基づき患者に治療を投与するという故意の選択を指す。従って、選択的な治療／投与は、その個人歴、疾患の症状発現、及び／又は生物学に関係なしに特定の疾患を有する全ての患者に特定の薬物を送達する標準治療／投与とは異なる。一部の実施形態において、患者は、ＨＳを有することに基づき治療に選択される。
本明細書で使用する場合、用語「阻害する」、「阻害」又は「阻害すること」は、所与の状態、症状、若しくは障害、若しくは疾患の軽減若しくは抑制又は生物学的活性若しくはプロセスのベースライン活性の有意な低下を指す。
本明細書で使用する場合、いずれかの疾患又は障害を「治療する」、「治療すること」又は「治療」という用語は、一実施形態では、疾患又は障害を回復させること（すなわち疾患又はその臨床症状の少なくとも１つの発症又は進行を遅らせるか、又は停止させるか、又は軽減すること）を指す。別の実施形態では、「治療する」、「治療すること」又は「治療」は、患者によって認識可能ではない可能性があるものを含めた少なくとも１つの物理的パラメータを緩和又は回復させることを指す。さらに別の実施形態では、「治療する」、「治療すること」又は「治療」は、物理的に（例えば、認識可能な症状の安定化）若しくは生理学的に（例えば、物理的パラメータの安定化）又はこれらの両方により、疾患又は障害を調節することを指す。より具体的には、疾患ＨＳを「治療すること」という用語は、ＨＳ患者における炎症性病変を（数又は質において又はその体積及びサイズを低下させることにおいて）治療すること、及び／又は膿瘍及び炎症性小結節を治療すること、及び／又はＨＳ患者における瘻孔を排膿させること、及び／又は瘢痕化の量を低下させること、及び／又は瘢痕化と関連する機能的制約を緩和することを指す。疾患ＨＳを治療することは、ＨＳと関連する疼痛、疲労及び／又はそう痒を緩和すること、膿放出を軽減すること及び膿放出と関連する臭いを軽減すること、並びに／又はＨＳ患者についての生活の質を向上させること及び／又は労働障害を軽減することも指す。
本明細書で使用する場合、用語「予防」は、疾患又は障害の開始又は発症又は進行を遅延させることを指す。より具体的には、疾患ＨＳを「予防すること」という用語は、ＨＳ紅斑及び／又は新たな病変が出現することを妨げること、瘢痕化を妨げること及び瘢痕化と関連する機能的制約を妨げること、並びに／又は特にＨＳに関する機能的制約に対する外科的介入を妨げることを指す。
本明細書で使用する場合、対象は、こうした対象が、こうした治療から生物学的に、医学的に又は生活の質において恩恵を受ける場合、治療「を必要として」いる。
本明細書で使用する場合、本発明との関連において（特に特許請求の範囲との関連において）使用される用語「ある（ａ）」、「ある（ａｎ）」、「その（ｔｈｅ）」及び類似の用語は、本明細書に特に指示されない限り、又は文脈上明確に否定されない限り、単数形及び複数形の両方を包含すると解釈されるべきである。
本発明の方法における使用のための１つ又は複数の化合物の任意の不斉原子（例えば、炭素など）はラセミ型又はエナンチオ濃縮型、例えば（Ｒ）、（Ｓ）又は（Ｒ，Ｓ）配置で存在してもよい。特定の実施形態において、各不斉原子は、少なくとも５０％の鏡像体過剰率、少なくとも６０％の鏡像体過剰率、少なくとも７０％の鏡像体過剰率、少なくとも８０％の鏡像体過剰率、少なくとも９０％の鏡像体過剰率、少なくとも９５％の鏡像体過剰率、又は少なくとも９９％の鏡像体過剰率で（Ｒ）又は（Ｓ）配置である。不飽和二重結合を有する原子の置換基は、可能な場合、シス－（Ｚ）型又はトランス－（Ｅ）型で存在し得る。
従って、本発明の方法における使用のための化合物は、その可能な異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体又は混合物のうちの１つの形態、例えば、その実質的に純粋な幾何（シス又はトランス）異性体、ジアステレオマー、光学異性体（対掌体）、ラセミ体又は混合物としての形態であってよい。さらに明確にすれば、用語「可能な異性体」に位置異性体は含まれないものとする。
結果として得られた任意の異性体混合物は、構成成分の物理化学的な差異に基づき、例えば、クロマトグラフィー及び／又は分別晶出によって純粋な又は実質的に純粋な幾何異性体又は光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体へと分離することができる。
結果として得られた任意の最終産物又は中間体のラセミ体は、公知の方法、例えば、光学活性酸又は塩基で得られたそのジアステレオマー塩の分離、及び光学活性酸性又は塩基性化合物の遊離により光学的対掌体に分割することができる。詳細には、このように塩基性部分を利用すると、例えば、光学活性酸、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ－Ｏ，Ｏ’－ｐ－トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸又は樟脳－１０－スルホン酸で形成された塩の分別晶出により本発明の化合物をその光学的対掌体に分割し得る。ラセミ体生成物はまた、キラルクロマトグラフィー、例えば、キラル固定相を使用した高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって分割することもできる。
さらに、本発明の方法における使用のための化合物はまた、その塩を含め、その水和物の形態で入手されてもよく、又はその結晶化に使用された他の溶媒を含んでもよい。本発明の方法における使用のための化合物は、意図的に薬学的に許容可能な溶媒（水を含む）と溶媒和物を形成し得る；従って、本発明は、溶媒和形態及び非溶媒和形態の両方での本明細書に記載されるとおりの化合物の使用を包含することが意図される。用語「溶媒和物」は、本発明の方法における使用のための化合物（その薬学的に許容可能な塩を含む）と１つ以上の溶媒分子との分子錯体を指す。かかる溶媒分子は、例えば、水、エタノールなど、被投与者に無害であることが公知の、製薬技術分野でよく使用されるものである。用語「水和物」は、溶媒分子が水である場合の錯体を指す。
本発明の方法における使用のための化合物には、その塩、水和物、溶媒和物及び多形が含まれる。
ＬＴＡ４Ｈ阻害剤
一実施形態１において、本発明は、それを必要としている対象のＨＳを治療又は予防する方法であって、治療有効量のＬＴＡ４Ｈ阻害剤を前記対象に投与することを含む方法に関する。
実施形態１Ａにおいて、本発明は、それを必要としている対象のＨＳを治療又は予防する方法であって、治療有効量の国際公開第２０１４／１６４６５８号パンフレットに記載されるとおりのＬＴＡ４Ｈ阻害剤を前記対象に投与することを含む方法に関する。
実施形態１Ｂにおいて、本発明は、それを必要としている対象のＨＳを治療又は予防する方法であって、治療有効量の
Figure 2022516995000002
；又はその薬学的に許容可能な塩であるＬＴＡ４Ｈ阻害剤を前記対象に投与することを含む方法に関する。
実施形態１Ｃにおいて、本発明は、それを必要としている対象のＨＳを治療又は予防する方法であって、治療有効量の４－（（（１Ｓ，４Ｓ）－５－（４－（４－（オキサゾール－２－イル）フェノキシ）ベンジル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）メチル）安息香酸；又はその薬学的に許容可能な塩であるＬＴＡ４Ｈ阻害剤を前記対象に投与することを含む方法に関する。
実施形態１Ｄにおいて、本発明は、それを必要としている対象のＨＳを治療又は予防する方法であって、治療有効量のアセビルスタット（Ａｃｅｂｉｌｕｓｔａｔ）、別名ＣＴＸ ４４３０であるＬＴＡ４Ｈ阻害剤を前記対象に投与することを含む方法に関する。
実施形態２において、本発明は、それを必要としている対象のＨＳを治療又は予防する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩：
Figure 2022516995000003
［式中、
Ｒ１は、ＯＨ又はＮＨ２であり；
Ｙは、Ｏ、Ｓ又はＣＨ２であり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、Ｎであり；又は
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、Ｎ、ＮＨ、Ｃ、ＣＨ及びＯから選択され、但し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３又はＸ４のうちの少なくとも２つはＮ又はＮＨであるものとし；
Ｒ２は、フェニルによって任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキル；Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル；ハロゲン、シアノ、ハロゲンによって任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～６員ヘテロアリール環によって任意選択で置換されているフェニル；又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員単環式若しくは二環式ヘテロアリールであって、ハロゲン、シアノ又はハロゲンによって任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキルによって任意選択で置換されているヘテロアリールである］；又はその薬学的に許容可能な塩を前記対象に投与することを含む方法に関する。
実施形態２Ａは、治療有効量の式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩
Figure 2022516995000004
（式中、可変基Ｒ１、Ｒ２及びＹは、実施形態１に定義されるとおりの意味を有する）を対象に投与することを含む、実施形態２に係る方法に関する。
実施形態２Ｂは、治療有効量の式（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩
Figure 2022516995000005
（式中、可変基Ｒ１、Ｒ２及びＹは、実施形態１に定義されるとおりの意味を有する）を対象に投与することを含む、実施形態２に係る方法に関する。
実施形態２Ｃは、治療有効量の式（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩
Figure 2022516995000006
（式中、可変基Ｒ１、Ｒ２及びＹは、実施形態１に定義されるとおりの意味を有する）を対象に投与することを含む、実施形態２の方法に関する。
実施形態２Ｄは、治療有効量の式（Ｖ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩
Figure 2022516995000007
（式中、可変基Ｒ１、Ｒ２及びＹは、実施形態１に定義されるとおりの意味を有する）を対象に投与することを含む、実施形態２における方法に関する。
本発明の実施形態２Ｅは、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩（式中、ＹはＯであり；及び
Ｒ２は、ハロゲン、シアノ、ハロゲンによって任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～６員ヘテロアリール環によって任意選択で置換されているフェニルであるか；又は
Ｒ２は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員単環式又は二環式ヘテロアリールであって、ハロゲン、シアノ又はハロゲンによって任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキルによって任意選択で置換されているヘテロアリールである）を対象に投与することを含む、実施形態２及び２Ａ～２Ｄのいずれか１つに係る方法に関する。
本発明の実施形態２Ｆは、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩（式中、ＹはＣＨ２であり；及び
Ｒ２は、ハロゲン、シアノ、ハロゲンによって任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～６員ヘテロアリール環によって任意選択で置換されているフェニルであるか；又は
Ｒ２は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員単環式又は二環式ヘテロアリールであって、シアノ、ハロゲン又はハロゲンによって任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキルによって任意選択で置換されているヘテロアリールである）を対象に投与することを含む、実施形態２及び２Ａ～２Ｄのいずれか１つに係る方法に関する。
本発明の実施形態２Ｇは、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩（式中、ＹはＯであり；及び
Ｒ２は、フェニルによって任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキル；又はＣ３～Ｃ６シクロアルキルである）を対象に投与することを含む、実施形態２及び２Ａ～２Ｄのいずれか１つに係る方法に関する。
本発明の実施形態２Ｈは、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩（式中、ＹはＣＨ２であり；及び
Ｒ２は、フェニルによって任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキル；又はＣ３～Ｃ６シクロアルキルである）を対象に投与することを含む、実施形態２及び２Ａ～２Ｄのいずれか１つに係る方法に関する。
実施形態２Ｉは、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩又はその薬学的に許容可能な塩（式中、Ｙはフェニル部分のパラ位で結合している）を対象に投与することを含む、実施形態２及び２Ａ～２Ｈのいずれか１つに係る方法に関する。
実施形態２Ｊは、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩（式中、Ｙはフェニル部分のメタ位で結合している）を対象に投与することを含む、実施形態２及び２Ａ～２Ｈのいずれか１つに係る方法に関する。
実施形態２Ｋは、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩（式中、Ｒ１はＯＨである）を対象に投与することを含む、実施形態２及び２Ａ～２Ｊのいずれか１つに係る方法に関する。
実施形態２Ｌは、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を対象に投与することを含み；ここでアミノ基が（Ｒ）配置を有する、実施形態２及び２Ａ～２Ｋのいずれか１つに係る方法に関する。
実施形態２Ｍは、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を対象に投与することを含み；ここでアミノ基が（Ｓ）配置を有する、実施形態２及び２Ａ～２Ｋのいずれか１つに係る方法に関する。
実施形態２Ｎは、治療有効量の式（Ｉ）の化合物及び／又はその薬学的に許容可能な塩を対象に投与することを含む、実施形態２に係る方法であって、化合物が、国際公開第２０１５／０９２７４０号パンフレット［代理人整理番号ＰＡＴ０５６０４４－ＷＯ－ＰＣＴ］に開示される；すなわち化合物が、
（Ｒ）－３－アミノ－４－（５－（４－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルオキシ）フェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸；
（Ｒ）－３－アミノ－４－（５－（４－（（５－クロロピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸；
（Ｒ）－３－アミノ－４－（５－（４－（（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸；
（Ｒ）－３－アミノ－４－（５－（４－（４－（オキサゾール－２－イル）－フェノキシ）フェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）－ブタン酸；
（Ｒ）－３－アミノ－４－（５－（３－（４－クロロフェノキシ）フェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸；
（Ｒ）－３－アミノ－４－（５－（４－（４－クロロフェノキシ）－フェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸；
（Ｒ）－３－アミノ－４－（５－（４－（４－フルオロフェノキシ）－フェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸；
（Ｒ）－３－アミノ－４－（５－（４－（３－クロロ－４－フルオロフェノキシ）フェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸；
（Ｒ）－３－アミノ－４－（５－（４－（ｐ－トリルオキシ）フェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸；
（Ｓ）－３－アミノ－４－（５－（３－フェノキシフェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸；
（Ｓ）－３－アミノ－４－（５－（４－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルオキシ）フェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸；
（Ｓ）－３－アミノ－４－（５－（４－（４－クロロフェノキシ）－フェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸；
（Ｒ）－３－アミノ－４－（５－（３－フェネトキシフェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸；
（Ｒ）－３－アミノ－４－（５－（４－フェネトキシフェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸；
（Ｒ）－３－アミノ－４－（５－（４－（ベンジルオキシ）フェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸；
（Ｒ）－３－アミノ－４－（５－（３－（ベンジルオキシ）フェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸；
（Ｒ）－３－アミノ－４－（５－（４－ブトキシフェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸；
（Ｒ）－３－アミノ－４－（５－（４－（ペンチルオキシ）フェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸；
（Ｒ）－３－アミノ－４－（５－（３－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸；
（Ｒ）－３－アミノ－４－（５－（４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸；
（Ｒ）－３－アミノ－４－（５－（３－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルオキシ）フェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸；
（Ｒ）－３－アミノ－４－（５－（３－（３，５－ジフルオロフェノキシ）フェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸；
（Ｓ）－３－アミノ－４－（５－（４－（ｐ－トリルオキシ）フェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸；
（Ｒ）－３－アミノ－４－（５－（４－（４－フルオロフェノキシ）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ブタン酸；
（Ｒ）－３－アミノ－４－（５－（４－（４－クロロフェノキシ）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ブタン酸；
（Ｒ）－３－アミノ－４－（３－（４－（４－クロロフェノキシ）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ブタン酸；
（Ｒ）－３－アミノ－４－（３－（４－（４－クロロフェノキシ）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ブタンアミド；
（Ｓ）－３－アミノ－４－（４－（４－（４－クロロフェノキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ブタン酸；及び
（Ｓ）－３－アミノ－４－（５－（４－（（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸
から選択される、方法に関する。
実施形態３Ａにおいて、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物であって、（Ｓ）－３－アミノ－４－（５－（４－（（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸である化合物；又はその薬学的に許容可能な塩を対象に投与することを含む、実施形態２に係る方法に関する。
実施形態３Ｂにおいて、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物であって、（Ｒ）－３－アミノ－４－（５－（４－フェネトキシフェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸である化合物；又はその薬学的に許容可能な塩を対象に投与することを含む、実施形態２に係る方法に関する。
実施形態３Ｃにおいて、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物であって、（Ｒ）－３－アミノ－４－（５－（４－（４－クロロフェノキシ）－フェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸である化合物；又はその薬学的に許容可能な塩を対象に投与することを含む、実施形態２に係る方法に関する。
実施形態３Ｄにおいて、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物であって、（Ｓ）－３－アミノ－４－（５－（４－（４－クロロフェノキシ）－フェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸である化合物；又はその薬学的に塩を対象に投与することを含む、実施形態２に係る方法に関する。
本発明の方法における使用のための式（Ｉ）～（Ｖ）のいずれか１つの化合物及び実施形態２、２Ａ～２Ｎ、３及び３Ａ～３Ｃのいずれか１つに係る化合物は、国際公開第２０１５／０９２７４０号パンフレット（これは参照により本明細書に援用される）に開示される。
実施形態３Ｅにおいて、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物であって、その遊離形態（すなわち非塩形態）にある（Ｓ）－３－アミノ－４－（５－（４－（（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸の結晶形である化合物；又はその薬学的に許容可能な塩を対象に投与することを含む、実施形態２に係る方法に関する。
実施形態３Ｆにおいて、本発明は、以下の特徴：
（ｉ）約２５℃の温度及び１．５４１８ÅのＸ線波長λで測定して、２θの点で見たとき２２．６±０．２°２θ、２４．１±０．２°２θ及び２６．３±０．２°２θに代表的なピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；
（ｉｉ）約２５℃の温度及び１．５４１８ÅのＸ線波長λで測定して、１１．３±０．２°２θ、１２．８±０．２°２θ、１５．２±０．２°２θ、１９．７±０．２°２θ、２０．０±０．２°２θ、２０．３±０．２°２θ、２１．０±０．２°２θ、２２．６±０．２°２θ、２４．１±０．２°２θ、２４．４±０．２°２θ、２５．１±０．２°２θ、２６．３±０．２°２θ、２８．５±０．２°２θ、及び３０．０±０．２°２θからなる群から選択される４つ以上の２θ値を含む粉末Ｘ線回折パターン；
（ｉｉｉ）約２５℃の温度及び１．５４１８ÅのＸ線波長λで測定して、１１．３±０．２°２θ、１２．８±０．２°２θ、１５．２±０．２°２θ、１９．７±０．２°２θ、２０．０±０．２°２θ、２０．３±０．２°２θ、２１．０±０．２°２θ、２２．６±０．２°２θ、２４．１±０．２°２θ、２４．４±０．２°２θ、２５．１±０．２°２θ、２６．３±０．２°２θ、２８．５±０．２°２θ、及び３０．０±０．２°２θからなる群から選択される５つ以上の２θ値を含む粉末Ｘ線回折パターン；
（ｉｖ）図１に示される粉末Ｘ線回折スペクトルと実質的に同じＸ線回折スペクトル；
（ｖ）図２に示されるものと実質的に同じ示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム；及び
（ｖｉ）図３に示されるものと実質的に同じ熱重量分析（ＴＧＡ）ダイアグラム
のうちの少なくとも１つによって結晶形が特徴付けられる、実施形態２１に係る方法に関する。
実施形態３Ｄ及び３Ｅの結晶形は、２０１８年７月３１日に出願されたＰＣＴ／ＣＮ２０１８／０００２７８号明細書（これは参照により本明細書に援用される）であるＰＡＴ０５８１８９－ＷＯ－ＰＣＴに開示される。
ＨＳに対するＬＴＡ４Ｈ阻害剤の治療及び使用方法
開示されるＬＴＡ４Ｈ阻害剤（すなわち式（Ｉ）～（Ｖ）のいずれか１つの化合物及び実施形態１、２、２Ａ～２Ｎ、３、及び３Ａ～３Ｅのいずれか１つに係る化合物、又はその薬学的に許容可能な塩）は、ＨＳ患者（例えば、ヒト患者）を治療するためインビトロ、エキソビボで使用され、又は医薬組成物中に配合されてインビボで投与されてもよい。
ＨＳは、体の腋窩部、鼠径部、乳房下部、生殖肛門部、及び会陰部の間擦疹性の皮膚を主な病変とする慢性炎症性の瘢痕化病態である。これは反対型ざ瘡とも称される。３つの診断基準により、ＨＳの診断が確立されている：典型的な病変（初期の第１の病変では、深在性の有痛性の小結節［口のない］腫物又は第２の病変では、膿瘍、排膿洞、つながった瘢痕及び「墓石状」開放面皰）；典型的な組織分布（腋窩、鼠径部、性器、会陰及び肛門周囲領域、臀部及び乳房下部及び乳房間領域；並びに慢性化及び再発（Ｍａｒｇｅｓｓｏｎ ａｎｄ Ｄａｎｂｙ（２０１４）Ｂｅｓｔ Ｐｒａｃｔｉｃｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓ．Ｃｌｉｎ．Ｏｂ．Ａｎｄ Ｇｙｎ ２８：１０１３－１０２７）。ＨＳの身体的な程度は、下の表２に示したＨｕｒｌｅｙの臨床ステージ分類（Ｈｕｒｌｅｙ’ｓ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｓｔａｇｉｎｇ）を使用して分類することができる。
Figure 2022516995000008
ＨＳは、毛包性角栓、管断裂及び第２の炎症から構成される。患者は、最初に、毛包管の詰まりを経験し、これは、時間と共に管の漏出及び真皮への水平方向の断裂をもたらす。毛包－毛嚢脂腺（ＦＰＳＢ）の修復に失敗した場合、毛包断片は、ＨＳ疾患経過を開始させる３つの反応を刺激する。１番目は、自然免疫系によって引き起こされる炎症反応であり、化膿及び組織破壊を引き起こし、異物反応及び広範な瘢痕化をもたらす。第２の反応は、炎症反応によって引き起こされる破壊を生き延びたＦＰＳＢ単位に由来する幹細胞から生じる可能性がある、上皮で覆われた洞をもたらす。第３の、炎症細胞を含有するゲルからなる侵襲性の増殖性のゼラチン状の塊は、ほとんどの場合に生じ、上に記載した上皮で覆われた要素の前駆物質と仮定される。（Ｍａｒｇｅｓｓｏｎ及びＤａｎｂｙ（２０１４）を参照されたい）。本明細書で使用する場合、表現「ＨＳ疾患進行を遅らせること」は、上に記載したＨＳ疾患経過の様相のいずれか、特に炎症反応の進行速度を減速させることを意味する。本開示のいくつかの実施形態では、ＬＴＡ４Ｈ阻害剤での治療は、ＨＳ疾患進行を遅らせる。
患者におけるＨＳの再発には、丘疹、膿疱又は炎症性小結節、疼痛及びそう痒、膿瘍、排膿及びこれらのあらゆる組み合わせの発達が含まれる。本明細書で使用する場合、「ＨＳ紅斑」（など）は、ベースラインに対する２ＡＮの最小の増大を伴う、膿瘍及び炎症性小結節の数（ＡＮ）の少なくとも２５％の増加と定義される。
本開示のいくつかの実施形態では、開示した方法に従うＬＴＡ４Ｈ阻害剤での治療は、ＨＳ紅斑を予防し、ＨＳ紅斑の重症度を低下させ、且つ／又はＨＳ紅斑の頻度を低下させる。いくつかの実施形態では、ＨＳ患者の集団が、開示した方法に従って治療される場合、５％未満、１０％未満、１５％未満又は２０％未満は、例えば最初の１６週の治療中など、治療中に紅斑を経験する。
本明細書で使用する場合、表現「ＨＳ紅斑の重症度を低下させること」などは、ＨＳ紅斑の強度を軽減させること、例えば膿瘍及び／又は炎症性小結節の数及び／又はサイズを低下させること、特定の紅斑構成成分の強さを低下させること（例えば、膿瘍及び／又は炎症性小結節の数、サイズ、厚さなどを低下させること、皮膚刺激性（そう痒、疼痛）などの程度を軽減させること）及び／又は紅斑（若しくはその構成成分）が持続する時間の量を低下させることを意味する。
本明細書で使用する場合、表現「ＨＳ紅斑の頻度を低下させること」などは、ＨＳ紅斑の発生率を低下させること、例えば膿瘍及び／又は炎症性小結節の発生率を低下させることを意味する。ＨＳ紅斑の頻度を低下させることにより、患者は、より少ないＨＳ再発を経験する。紅斑の発生率は、患者を経時的に観察して紅斑の有病率が低下したかどうかを判定することによって評価することができる。
本明細書で使用する場合、表現「ＨＳ紅斑を予防すること」は、将来的なＨＳ紅斑及び／又は紅斑構成成分を排除することを意味する。
ＨＳ治療の有効性は、ＨＳ病態及び／又はＨＳ臨床反応を測定する様々な公知の方法及び手段を使用して評価することができる。いくつかの例としては、例えば、Ｈｕｒｌｅｙのステージ分類、重症度評価スコアリングシステム（ＳＡＨＳ）、Ｓａｒｔｏｒｉｕｓスコア、改変Ｓａｒｔｏｒｉｕｓスコア、ＨＳ医師総合評価（ＨＳ－ＰＧＡ）スコア、皮膚関連の疼痛を評価するための視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）又は数値評価スケール（ＮＲＳ）、皮膚疾患の生活の質指標（ＤＬＱＩ）、膿瘍と炎症性小結節の合計に基づくＨＳ臨床反応（ＨｉＳＣＲ）、簡易ＨｉＳＣＲ、ＥｕｒｏＱｕｏｌ－５Ｄ（ＥＱ５Ｄ）、病因における不安と抑うつの尺度、医療資源活用、化膿性汗腺炎重症度指標（ＨＳＳＩ）、作業生産性指標（ＷＰＩ）、炎症体表面積（ＢＳＡ）、反対型ざ瘡重症度指標（ＡＩＳＩ）などが挙げられる（例えば、Ｄｅｃｋｅｒｓ ａｎｄ Ｐｒｅｎｓ（２０１６）Ｄｒｕｇｓ ７６：２１５－２２９；Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ ｅｔ ａｌ．（２００９）Ｂｒ．Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ １６１：８３１－３９；Ｃｈｉｒｉｃｏｚｚｉ ｅｔ ａｌ．（２０１５）Ｗｏｕｎｄｓ ２７（１０）：２５８－２６４を参照されたい）。いくつかの実施形態では、本明細書で開示される本発明の方法の有効性は、ＨＳ医師総合評価（ＨＳ－ＰＧＡ）、重症度評価スコアリングスコア（ＳＡＨＳ）、スコア数値評価スケール（ＮＲＳ）、皮膚疾患の生活の質指標（ＤＬＱＩ）、膿瘍と炎症性小結節の合計に基づくＨＳ臨床反応（ＨｉＳＣＲ）及び／又は簡易ＨｉＳＣＲによって評価することができる。好ましくは、本明細書で開示されるＨＳ治療の有効性は、膿瘍と炎症性小結節の合計に基づくＨＳ臨床反応（ＨｉＳＣＲ）及び／又は簡易ＨｉＳＣＲによって評価することができる。
いくつかの実施形態では、ＨＳ患者は、ＨＳ治療に反応してＨｉＳＣＲを達成する。いくつかの実施形態では、ＨＳ患者の集団が、開示した方法に従って治療される場合、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％又は少なくとも７０％は、治療の第１６週までにＨｉＳＣＲを達成する。
他の実施形態では、本明細書で開示されるＨＳ治療の有効性は、治療の第１６週までの、治療された患者における反応者の割合（すなわち本発明の化合物でのＨＳ治療に対して、ＨｉＳＣＲ反応を達成する患者）と、プラセボ治療された患者における反応者の割合との差によって測定することができる。いくつかの実施形態では、ＨｉＳＣＲによって測定される場合のこの反応者の割合の差は、少なくとも１５％、少なくとも２５％、少なくとも３０％又は少なくとも３５％である。
治療反応に対する好ましいスコアリングシステムは、ＨｉＳＣＲ、簡易ＨｉＳＣＲ、ＮＲＳ（特にＮＲＳ３０）、重症度評価スコアリングシステム（ＳＡＨＳ）、ＨＳ－ＰＧＡ、炎症性病変数（膿瘍、炎症性小結節及び／又は排膿瘻孔の数）及びＤＬＱＩである。
化膿性汗腺炎臨床反応（ＨｉＳＣＲ）は、ＨＳ治療に対する臨床反応の尺度である。治療に対する（ベースラインと比較した）ＨｉＳＣＲ反応は、以下の通りである：１）膿瘍及び炎症性小結節の少なくとも５０％の減少、及び２）膿瘍の数の増加なし、及び３）排膿瘻孔の数の増加なし。本明細書で使用する場合、「簡易ＨｉＳＣＲ」又は「ｓＨｉＳＣＲ」は、病変の進行を評価する場合にベースラインに対する膿瘍計数を含まない改変されたＨｉＳＣＲを指す。好ましい実施形態では、ＨＳ患者は、ＨＳ治療に反応して簡易ＨｉＳＣＲを達成する。いくつかの実施形態では、ＨＳ患者の集団が、開示した方法に従って治療される場合、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％又は少なくとも７０％は、治療の第１６週までに簡易ＨｉＳＣＲを達成する。
疼痛は、数値評価スケール（ＮＲＳ）を使用して評価することができる。いくつかの実施形態では、ＨＳ患者は、ＨＳ治療に反応してＮＲＳの向上を達成する。ＮＲＳ３０は、疼痛の少なくとも３０％軽減、且つ３以上のベースラインスコアを有する患者におけるベースラインからの、皮膚疼痛の患者の総合評価（ＰＧＡ）におけるベースラインからの少なくとも１単位の減少と定義される。いくつかの実施形態では、ＨＳ患者は、ＨＳ治療に反応してＮＲＳ３０を達成する。いくつかの実施形態では、ＨＳ患者の集団が、開示した方法に従って治療される場合、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％又は少なくとも６０％は、治療の第１６週までにＮＲＳ３０を達成する。この実施形態の好ましい態様では、ＨＳ患者の集団が、開示した方法に従って治療される場合、少なくとも３０％は、治療の第１６週までにＮＲＳ３０を達成する。いくつかの実施形態では、主張した方法に従う治療に反応して、患者は、早ければ初回投薬の１週後、ＶＡＳ又はＮＲＳによって測定される疼痛の迅速な減少を経験する。
重症度評価スコアリングシステム（ＳＡＨＳ）は、ＪＡＭＡ Ｄｅｒｍａｔｏｌ ２０１８，１５４（３）：３３０－３３５，Ｈａｓｓａｍ ｅｔ ａｌ．に記載されている。ＨＳの重症度は、そのために以下の項目が調査されるＳＡＨＳスコアによって評価することができる：侵襲された領域の数（左腋窩、右腋窩、左乳腺下、右乳腺下、乳房間又は胸部、腹部、恥丘、左鼠径部、右鼠径部、性器、肛門周囲又は会陰、左臀部、右臀部及びその他［例えば、頸部、耳介後方］）、瘻孔以外の炎症性及び／又は有痛性病変（ＩＬＯＦ）の数及び瘻孔の数。医師によって評価されるこれらの項目は、患者によって報告される２つの項目によって完全なものとなった：患者は、新しい腫物の数又は過去４週間で再燃した既存の腫物の数について尋ねられ、また患者の一連の日常活動（例えば、座る、動く又は働く）における最も症候性の病変の疼痛の現在の重症度（ＮＲＳ）を数値評価スケールで評価することを求められた。ＳＡＨＳスコアは、上のすべての収集された情報の複合スコアである。ＨＳの軽症症例は、４以下のＳＡＨＳスコアによって定義される。中等症のＨＳは、５～８のＳＡＳＨスコアによって定義され、ＨＳの重症症例は、９以上のＳＡＳＨによって定義される。
いくつかの実施形態では、ＨＳ患者は、ＨＳ治療に反応してＳＡＨＳスコアの向上を達成する。いくつかの実施形態では、ＨＳ患者は、ＨＳ治療に反応して、ＳＡＨＳスコアの、ベースラインからの少なくとも１ポイントの低下を達成する。他の実施形態では、ＨＳ患者は、ＨＳ治療に反応して、ＳＡＨＳスコアの、ベースラインからの少なくとも２ポイントの低下又は少なくとも３ポイントの低下を達成する。好ましくは、ＳＡＨＳスコアは、ＬＴＡ４Ｈ阻害剤での治療前、ベースラインで少なくとも４であった。
ＤＬＱＩは、最も確立された皮膚科の生活の質の測定手段である。これは、前の週中の日常生活活動の感情及び別の面に対する皮膚疾患の影響に関する質問から構成される。各質問は、０（全くそうではない）～３（非常にそうである）でスコア付けされる。合計３０ポイントが最大スコアであり、ここで、患者の生活に対して、０～１は、影響なし、２～５は、小さい、６～１０は、中程度の、１１～２０は、非常に大きい、且つ２１～３０は、極めて大きい影響であるとみなされる（Ｆｉｎｌａｙ及びＫｈａｎ（１９９４）Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｄｅｒｍａｔｏｌ １９：２１０－１６を参照されたい）。いくつかの実施形態では、ＨＳ患者は、ＨＳ治療に反応してＤＬＱＩの向上を達成する。
いくつかの実施形態では、主張した方法に従う治療に反応して、患者は、早ければ初回投薬の１週後、標準のＣＲＰ測定又は高感度ＣＲＰ（ｈｓＣＲＰ）測定によって測定されるＣＲＰの迅速な減少を経験する。本明細書で使用する場合、「Ｃ反応性タンパク質」及び「ＣＲＰ」は、血清Ｃ反応性タンパク質、すなわち炎症に対する急性期反応の指標として一般に使用される血漿タンパク質を指す。血漿中のＣＲＰのレベルは、あらゆる濃度（例えば、ｍｇ／ｄｌ、ｎｍｏｌ／Ｌ）で示すことができる。ＣＲＰのレベルは、様々な標準の測定法、例えば放射免疫拡散法、エレクトロイムノアッセイ、免疫比濁法、ＥＬＩＳＡ、比濁法、蛍光偏光イムノアッセイ及びレーザー比濁分析法によって測定することができる。ＣＲＰについて検査することは、標準のＣＲＰ検査又は高感度ＣＲＰ（ｈｓ－ＣＲＰ）検査（すなわちレーザー比濁分析法を使用して試料中の低レベルのＣＲＰを測定することが可能である高感度検査）を用いることができる。ＣＲＰのレベルを検出するためのキットは、様々な企業、例えばＣａｌｂｉｏｔｅｃｈ，Ｉｎｃ、Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ、Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ａｂａｚｙｍｅ、ＤＡＤＥ Ｂｅｈｒｉｎｇ、Ａｂｎｏｖａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ａｎｉａｒａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｂｉｏ－Ｑｕａｎｔ Ｉｎｃ．、Ｓｉｅｍｅｎｓ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓなどから購入することができる。
Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ ＨＳスコア（ＨＳスコア又はＨＳＳとも呼ばれる）は、ＨＳ患者における侵襲された領域、小結節及び洞管を計数することによって付けられる。（Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ ｅｔ ａｌ．（２００３）Ｂｒ Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌ １４９：２１１－１３）。改変Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ ＨＳスコアは、使用をより実用的にする少しの単純化、例えばスコアに含める具体的な病変をより少なくすること、各パラメータに対して与えられる点の数への変更などを行うことによる元のバージョンのＨＳＳの改正版である（Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ ｅｔ ａｌ．（２００９）Ｂｒ．Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１６１：８３１－８３９）。いくつかの実施形態では、ＨＳ患者は、ＨＳ治療に反応して改変Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ ＨＳの向上を達成する。
ＨＳ医師総合評価（ＨＳ－ＰＧＡ）は、ＨＳ病変（すなわち膿瘍、排膿瘻孔、炎症性小結節及び非炎症性小結節）の数に基づく６つの尺度の評価スケール（スコア範囲０～５）である。（Ｋｉｍｂａｌｌ ＡＢ，Ｋｅｒｄｅｌ Ｆ，Ａｄａｍｓ Ｄ ｅｔ ａｌ Ａｄａｌｉｍｕｍａｂ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｍｏｄｅｒａｔｅ ｔｏ ｓｅｖｅｒｅ ｈｉｄｒａｄｅｎｉｔｉｓ ｓｕｐｐｕｒａｔｉｖａ：ａ ｐａｒａｌｌｅｌ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｔｒｉａｌ．Ａｎｎ Ｉｎｔｅｒｎ Ｍｅｄ ２０１２；１５７：８４６－８５５）。いくつかの実施形態では、ＨＳ患者は、ＨＳ治療に反応して改変ＨＳ－ＰＧＡの向上を達成する。いくつかの実施形態では、ＨＳ患者は、ＨＳ治療に反応して、ＨＳ－ＰＧＡスコアの、ベースラインからの少なくとも２ポイントの低下を達成する。好ましくは、ＨＳ－ＰＧＡスコアは、ＬＴＡ４Ｈ阻害剤での治療前、ベースラインで少なくとも３であった。
いくつかの実施形態では、ＨＳ患者の集団が、開示した方法に従って治療される場合、第１６週までに治療に反応した患者（例えば、第１６週までにＨｉＳＣＲ又は簡易ＨｉＳＣＲを達成する患者）の少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％又は少なくとも９０％は、治療の終了後（例えば、治療の終了の３か月後、又は６か月後、又は治療の終了の１２か月後）に反応を持続していた。この実施形態の別の態様では、治療に反応した患者（例えば、第１６週までに、例えばＨｉＳＣＲ又は簡易ＨｉＳＣＲを達成する患者）の少なくとも４０％又は少なくとも５０％は、治療の終了後（例えば、治療の終了の３か月後）に反応を持続していた。好ましくは、第１６週までに治療に反応した患者（例えば、第１６週までに、例えばＨｉＳＣＲ又は簡易ＨｉＳＣＲを達成する患者）の少なくとも７０％は、治療の終了後（例えば、治療の終了の３か月後）に反応を維持していた。本明細書で使用する場合、用語「持続した」は、転帰又は目標（例えば、疼痛軽減、炎症軽減）が所与の時間にわたって実質的に維持されることを意味する。
病変関連のそう痒は、患者調査によって評価することができる。患者は、病変関連のそう痒を０（そう痒なし）～１０（いっそう悪いそう痒の可能性）で評価することを求められた。いくつかの実施形態では、ＨＳ患者の集団が、開示した方法に従って治療される場合、そう痒スコアは、少なくとも２ポイント、好ましくは少なくとも３ポイント向上する。さらに、プラセボ群と比較する場合、治療された群とプラセボ群との差は、少なくとも１ポイントである。
病変の排膿によって引き起こされる臭気は、患者調査によって評価することができる。患者は、病変の排膿によって引き起こされる臭気を１（臭気なし）、２（少しの臭気）、３（中程度の臭気）、４（かなりの臭気）で評価することを求められた。いくつかの実施形態では、ＨＳ患者の集団が、開示した方法に従って治療される場合、そう痒スコアは、少なくとも１ポイント、好ましくは少なくとも２ポイント向上する。さらに、プラセボ群と比較する場合、治療された群とプラセボ群との差は、少なくとも１ポイントである。
仕事を完了する能力に関するＨＳに対する影響は、患者調査によって評価することができる。患者は、ＨＳが仕事を完了する能力にどの程度影響を与えるかを１（全くなし）、２（少し）、３（中程度に）、４（大いに）、５（仕事は全くできない）で評価することを求められた。いくつかの実施形態では、ＨＳ患者の集団が、開示した方法に従って治療される場合、そう痒スコアは、少なくとも１ポイント、好ましくは少なくとも２ポイント向上する。さらに、プラセボ群と比較する場合、治療された群とプラセボ群との差は、少なくとも１ポイントである。
本明細書に開示されるＬＴＡ４Ｈ阻害剤は、薬学的に許容可能な担体と組み合わせた場合に医薬組成物及び投薬形態として使用し得る。かかる組成物は、ＬＴＡ４Ｈ阻害剤に加えて、担体、様々な希釈剤、充填剤、塩、緩衝剤、安定剤、可溶化剤、及び当該技術分野において公知の他の材料を含有し得る。担体の特性は投与経路に依存することになる。本発明の方法における使用のための医薬組成物は、経口投与、非経口投与、及び直腸投与など、特定の投与経路用に製剤化することができる。加えて、本発明の方法における使用のための医薬組成物は、固体形態（カプセル、錠剤、丸薬、顆粒、粉末又は坐薬を含むがこれらに限定されない）、又は液体形態（溶液、懸濁液又はエマルションを含むがこれらに限定されない）で作ることができる。本発明の方法における使用のための医薬組成物は、滅菌などの従来の製薬工程に供することができ、及び／又は従来の不活性希釈剤、潤滑剤、又は緩衝剤、並びに保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤及び緩衝液などの補助剤を含有することができる。本発明における使用のための医薬組成物及び投薬形態は、活性成分としての化合物（すなわち、本明細書に記載されるＬＴＡ４Ｈ阻害剤）が分解し得る速度を低下させる１つ以上の薬剤を含んでもよい。本明細書では「安定剤」と称されるかかる薬剤としては、限定はされないが、アスコルビン酸などの抗酸化剤、ｐＨ緩衝剤、又は塩緩衝剤等が挙げられる。
典型的には、本発明における使用のための医薬組成物は、
ａ）充填剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース及び／又はグリシン；
ｂ）滑沢剤、例えば、シリカ、滑石、ステアリン酸、そのマグネシウム塩又はカルシウム塩（例えばステアリン酸マグネシウム（Ｍａｇｅｎｓｉｕｍ，ｓｔｅａｒａｔｅ））及び／又はポリエチレングリコール；
ｃ）結合剤、例えば、ケイ酸アルミウニムマグネシウム、デンプン糊、ゼラチン、トラガカント、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ又はヒプロメロース）などのメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び／又はポリビニルピロリドン；必要に応じて
ｄ）崩壊剤、例えば、クロスポビドン、デンプン、寒天、アルギン酸又はそのナトリウム塩、又は発泡性の混合物；
ｅ）流動促進剤、例えば、シリカ、コロイド状無水／コロイド状二酸化ケイ素など、及び／又は
ｆ）吸収剤、着色料、香味料及び甘味料
と共に活性成分を含む錠剤又はカプセルである。
錠剤は、当該技術分野において公知の方法に係るフィルムコート錠又は腸溶錠のいずれかであってもよい。
経口投与に好適な組成物は、有効量の式Ｉの化合物（又は実施形態１、２、２Ａ～２Ｎ、３、及び３Ａ～３Ｅのいずれか１つに係る化合物）を錠剤、ロゼンジ、水性又は油性懸濁液、分散性粉末又は顆粒、エマルション、硬又は軟カプセル剤、又はシロップ剤又はエリキシル剤の形態で含む。経口使用が意図される組成物は、当該技術分野において医薬組成物の製造に関して公知の任意の方法により調製され、かかる組成物は、医薬品的にエレガントで美味な製剤をもたらすため、甘味剤、香味剤、着色剤及び保存剤からなる群から選択される１つ以上の薬剤を含有することができる。錠剤は、錠剤の製造に好適な非毒性の薬学的に許容可能な賦形剤との混合で活性成分を含有し得る。そうした賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；造粒剤及び崩壊剤、例えば、コーンスターチ、又はアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン又はアカシア；及び潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクである。錠剤は素錠であるか、又は胃腸管での崩壊及び吸収を遅延させて、それにより長時間の持続作用をもたらすため公知の技法によってコーティングされる。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を利用することができる。経口使用向けの製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくはカオリンと混合される硬ゼラチンカプセルとして、又は活性成分が水若しくは油媒体、例えば、ピーナッツ油、流動パラフィン若しくはオリーブ油と混合される軟ゼラチンカプセルとして提供することができる。
経皮適用に好適な組成物は、有効量の本発明の方法における使用のための化合物を好適な担体と共に含む。経皮送達に好適な担体には、宿主の皮膚の通過を助ける吸収性の薬理学的に許容可能な溶媒が含まれる。例えば、経皮的装置は、裏当て部材、化合物を任意選択で担体と共に収容するリザーバ、任意選択で宿主の皮膚の化合物を長時間にわたって制御された所定の速度で送達するための速度制御バリア、及び装置を皮膚に固定する手段を含む包帯材料の形態である。
好ましい実施形態において、好適な組成物は経口投与用である。
本開示の方法、使用及びキットの好ましい実施形態において、ＬＴＡ４Ｈ阻害剤（例えば、実施形態１、２、２Ａ～２Ｎ、３、及び３Ａ～３Ｅのいずれか１つに係る化合物、又はその薬学的に許容可能な塩）は医薬製剤中に配合され、ここで前記医薬製剤は、７０～９５重量％の量の１つ以上の充填剤、３～５重量％の量の崩壊剤及び２～３重量％の量の結合剤をさらに含む。この実施形態の詳細な態様において、製剤は、１重量％の量の滑沢剤及び０．５重量％の量の流動促進剤をさらに提供する。
本開示の方法、使用及びキットの一部の実施形態において、医薬製剤はカプセル又は錠剤形態である。本開示の方法、使用及びキットの一部の実施形態において、医薬製剤は錠剤形態である。
本開示の方法、使用及びキットの一部の実施形態において、医薬製剤はカプセル形態である。この実施形態のある具体的な態様において、カプセルフィルは、実施形態１、２、２Ａ～２Ｎ、３、及び３Ａ～３Ｅのいずれか１つに係る化合物、又はその薬学的に許容可能な塩と、微結晶性セルロース及びマンニトールからなる充填剤であって、総カプセルフィルの７０～９５重量％の量である充填剤と、総カプセルフィルの３～５重量％の量のクロスポビドンと、総カプセルフィルの２～３重量％の量のヒプロメロースと、総カプセルフィルの約１重量％の量のステアリン酸マグネシウム（ｍａｇｎｅｓｉｕｍ ｓｔｅｒｅａｔｅ）と、総カプセルフィルの約０．５重量％の量のシリカ及びコロイド状二酸化ケイ素とを含む。
本開示の方法における使用のための医薬組成物はまた、標的とされる特定の障害の治療用の追加の治療薬も含有し得る。例えば、医薬組成物は抗炎症剤も含み得る。かかる追加の因子及び／又は薬剤は、本明細書に記載されるＬＴＡ４Ｈ阻害剤との相乗効果を生み出すため、又は本明細書に記載されるＬＴＡ４Ｈ阻害剤によって引き起こされる副作用を最小限に抑えるために本医薬組成物中に含まれ得る。
有利には、ＨＳ治療の間、式（Ｉ）～（Ｖ）のいずれか１つの化合物又は実施形態１、２、２Ａ～２Ｎ、３、及び３Ａ～３Ｅのいずれか１つに係る化合物、又はその薬学的に許容可能な塩など、開示されるＬＴＡ４Ｈ阻害剤と様々な療法が組み合わされてもよい。
従って、本発明のＬＴＡ４Ｈ阻害剤は、１つ以上の他の治療薬と同時、又はその前若しくは後のいずれに投与されてもよい。本発明の方法における使用のためのＬＴＡ４Ｈ阻害剤は、他の薬剤と別々に、それと同じ又は異なる投与経路により、又はそれと同じ医薬組成物中で一緒に投与されてもよい。
一実施形態において、本発明は、対象のＨＳを治療又は予防する方法であって、治療中の同時、個別又は逐次使用のための組み合わせ製剤としての、式（Ｉ）～（Ｖ）のいずれか１つに係る化合物（又は実施形態１、２、２Ａ～２Ｎ、３、及び３Ａ～３Ｅのいずれか１つに係る化合物）、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの他の治療薬とを含む製品を対象に投与することを含む方法に関する。任意選択で、本発明の方法における使用のための医薬組成物は、上に記載したとおりの薬学的に許容可能な賦形剤を含み得る。
本発明の方法における使用のための組み合わせ製剤として提供される製品は、式（Ｉ）～（Ｖ）のいずれか１つに係る化合物（又は実施形態１、２、２Ａ～２Ｎ、３、及び３Ａ～３Ｅのいずれか１つに係る化合物）、又はその薬学的に許容可能な塩と１つ又は複数の他の治療薬とを同じ医薬組成物中に一緒に含むか、又は式（Ｉ）～（Ｖ）のいずれか１つに係る化合物（又は実施形態１、２、２Ａ～２Ｎ、３、及び３Ａ～３Ｅのいずれか１つに係る化合物）、又はその薬学的に許容可能な塩と１つ又は複数の他の治療薬とを個別の形態で、例えばキットの形態で含む組成物を含む。
一実施形態において、本発明は、本発明の方法における使用のためのキットであって、式（Ｉ）～（Ｖ）のいずれか１つに係る化合物（又は実施形態１、２、２Ａ～２Ｎ、３、及び３Ａ～３Ｅのいずれか１つに係る化合物）、又はその薬学的に許容可能な塩を少なくとも１つが含有する２つ以上の別個の医薬組成物を含むキットを提供する。一実施形態において、このキットは、容器、仕切りのあるボトル、又は仕切りのあるフォイル小包装など、前記組成物を別々に保持する手段を含む。かかるキットの例は、錠剤、カプセルなどの包装に典型的に用いられるとおりのブリスターパックである。
本発明のキットは、異なる投薬形態の投与、例えば経口及び非経口投与、別個の組成物の異なる投薬間隔での投与、又は別個の組成物の互いに対する用量設定に使用されてもよい。服薬コンプライアンスを助けるため、本発明のキットは典型的には投与説明書を含む。
本発明の組み合わせ療法では、本明細書に記載されるＬＴＡ４Ｈ阻害剤と他の治療薬とは同じ又は異なる製造者によって製造及び／又は製剤化されてもよい。さらに、本明細書に記載されるＬＴＡ４Ｈ阻害剤と他の治療薬とは、（ｉ）医師への組み合わせ製品の出荷前に（例えば、本発明の方法における使用のための化合物と他の治療薬とを含むキットの場合）；（ｉｉ）投与直前に医師自身によって（又は医師の指導の下に）；（ｉｉｉ）患者自身の体内で、例えば化合物（ＬＴＡ４Ｈ阻害剤）及び他の治療薬を逐次投与する間に、組み合わせ療法に一体にまとめられてもよい。
従って、本発明は、ＨＳを治療又は予防するための、式（Ｉ）～（Ｖ）のいずれか１つに係る化合物（又は実施形態１、２、２Ａ～２Ｎ、３、及び３Ａ～３Ｅのいずれか１つに係る化合物）、又はその薬学的に許容可能な塩の使用を提供し、ここでこの医薬品は、別の治療薬と併せた投与用に調製される。本発明はまた、ＨＳを治療又は予防するための別の治療薬の使用も提供し、ここでこの医薬品は、式（Ｉ）～（Ｖ）のいずれか１つに係る化合物（又は実施形態１、２、２Ａ～２Ｎ、３、及び３Ａ～３Ｅのいずれか１つに係る化合物）、又はその薬学的に許容可能な塩と併せて投与される。
本発明はまた、ＨＳを治療又は予防する方法における使用のための、式（Ｉ）～（Ｖ）のいずれか１つに係る化合物（又は実施形態１、２、２Ａ～２Ｎ、３、及び３Ａ～３Ｅのいずれか１つに係る化合物）、又はその薬学的に許容可能な塩も提供し、ここで前記化合物は、別の治療薬と併せた投与用に調製される。本発明はまた、ＨＳを治療又は予防する方法における使用のための別の治療薬も提供し、ここでこの他の治療薬は、式（Ｉ）～（Ｖ）のいずれか１つに係る化合物（又は実施形態１、２、２Ａ～２Ｎ、３、及び３Ａ～３Ｅのいずれか１つに係る化合物）、又はその薬学的に許容可能な塩と併せた投与用に調製される。
本発明はまた、ＨＳを治療又は予防する方法における使用のための、式（Ｉ）～（Ｖ）のいずれか１つに係る化合物（又は実施形態１、２、２Ａ～２Ｎ、３、及び３Ａ～３Ｅのいずれか１つに係る化合物）、又はその薬学的に許容可能な塩も提供し、ここで前記化合物は、別の治療薬と併せて投与される。本発明はまた、ＨＳを治療又は予防する方法における使用のための別の治療薬も提供し、ここでこの他の治療薬は、式（Ｉ）～（Ｖ）のいずれか１つに係る化合物（又は実施形態１、２、２Ａ～２Ｎ、３、及び３Ａ～３Ｅのいずれか１つに係る化合物）、又はその薬学的に許容可能な塩と併せて投与される。
本発明はまた、そのような治療及び／又は予防を必要としている患者のＨＳを治療及び／又は予防するための、式（Ｉ）～（Ｖ）のいずれか１つに係る化合物（又は実施形態１、２、２Ａ～２Ｎ、３、及び３Ａ～３Ｅのいずれか１つに係る化合物）、又はその薬学的に許容可能な塩の使用も提供し、ここで患者は、以前に（例えば２４時間以内に）別の治療薬による治療を受けている。本発明はまた、それを必要としている患者のＨＳを治療又は予防するための別の治療薬の使用も提供し、ここで患者は、以前に（例えば２４時間以内に）式（Ｉ）～（Ｖ）のいずれか１つに係る化合物（又は実施形態１、２、２Ａ～２Ｎ、３、及び３Ａ～３Ｅのいずれか１つに係る化合物）、又はその薬学的に許容可能な塩による治療を受けている。
かかる組み合わせ療法には、外用薬治療（クリーム［非ステロイド系又はステロイド系］、洗浄剤、消毒剤）、全身治療（例えば、生物製剤、抗生物質、又は化学的実体による）、消毒剤、光線力学療法、及び外科的介入（レーザー、ドレナージ又は切開、切除）が含まれる。
経口抗生物質の例は、テトラサイクリン系及びリファンピシンである。
開示されるＬＴＡ４Ｈ阻害剤と併せた使用のための外用ＨＳ薬剤の非限定的な例としては、過酸化ベンゾイル、外用ステロイドクリーム、アミノグリコシド群に含まれる外用抗生物質、例えば、クリンダマイシン、ゲンタマイシン、及びエリスロマイシンなど、レソルシノールクリーム、ヨウ素スクラブ、及びクロルヘキシジンが挙げられる。
開示されるＬＴＡ４Ｈ阻害剤と併せた使用のための全身治療に使用されるＨＳ薬剤の非限定的な例としては、ＩＬ－１７アンタゴニスト（イキセキズマブ、ブロダルマブ、セクキヌマブ ＣＪＭ１１２）が挙げられるが、さらには、ビメキズマブなどのＩＬ１７Ａ／Ｆアンタゴニスト又はＭＯＲ１０６などのＩＬ１７Ｃアンタゴニスト、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ－α）遮断薬（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標）（エタネルセプト）、Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）（アダリムマブ）、Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標）（インフリキシマブ）及びＳｉｍｐｏｎｉ（登録商標）（ゴリムマブ）など）、インターロイキン１２／２３遮断薬（Ｓｔｅｌａｒａ（登録商標）（ウステキヌマブ）、タソシチニブ、及びブリアキヌマブなど）、ＩＬ－２３遮断薬（グセルクマブ、チルドラキズマブ及びリサンキズマブなど） ｐ１９阻害剤、アプレミラスト又はＯｔｅｚｌａ（登録商標）などのＰＤＥ４阻害剤）、補体経路阻害剤、例えば、Ｂ因子阻害剤（例えば、国際公開第２０１５／００９６１６号パンフレットに開示される化合物、又は４－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－エトキシ－１－（（５－メトキシ－７－メチル）－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）安息香酸としても知られるＬＮＰ０２３）、Ｃ５ａ阻害剤（ＩＦＸ－００１、アバコパン（Ａｖａｃｏｐａｎ）としても知られるＣＣＸ１６８）など、ＩＬ－１アンタゴニスト（カナキヌマブ、ゲボキズマブ、リロナセプト、アナキンラ、ＭａＢｐ１（ＸＢｉｏｔｅｃｈ））、ＮＬＲＰ３及びＮＬＲＰ５阻害剤などのインフラマソーム阻害剤、ＣＸＣＲ１／２阻害剤、ＩＬ－１８アンタゴニスト、ＩＬ－６アンタゴニスト、ＩＬ－３６アンタゴニスト、ＣＤ２０アンタゴニスト、ＣＴＬＡ４アンタゴニスト、ＩＬ－８アンタゴニスト、Ｂ細胞枯渇薬（特にリツキシマブなどのＣＤ２０アンタゴニスト、並びにＢＡＦＦ－Ｒ及びイスカリマブ（Ｉｓｃａｌｉｍａｂ）（ＣＦＺ５３３）などのＣＤ４０アンタゴニスト）、ＩＬ－２１アンタゴニスト、ＩＬ－２２アンタゴニスト、ＶＥＧＦアンタゴニスト、ＣＸＣＬアンタゴニスト、ＭＭＰアンタゴニスト、及びデフェンシンアンタゴニスト（例えば、受容体デコイ、アンタゴニスト抗体等）、並びに広域スペクトル経口ＪＡＫ阻害剤又はより特異的なＴＹＫ２又はＪＡＫ１、ＪＡＫ２又はＪＡＫ３阻害剤も挙げられる。
ＨＳ治療の間における、開示されるＬＴＡ４Ｈ阻害剤との組み合わせにおける使用のための追加のＨＳ薬剤としては、アシトレチン（例えば、Ｓｏｒｉａｔａｎｅ（登録商標））及びイソトレチノインなどのレチノイド類、免疫系抑制薬（例えば、ラパマイシン、Ｔ細胞遮断薬［例えば、Ａｍｅｖｉｖｅ（登録商標）（アレファセプト）及びＲａｐｔｉｖａ（登録商標）［エファリズマブ］） シクロスポリン、メトトレキサート、ミコフェノール酸モフェチル、ミコフェノール酸、レフルノミド、タクロリムス等）、ヒドロキシ尿素（例えば、Ｈｙｄｒｅａ（登録商標））、スルファサラジン、６－チオグアニン、フマル酸塩（例えば、フマル酸ジメチル及びフマル酸エステル類）、アザチオプリン、コルヒチン、アリトレチノイン、ステロイド類、コルチコステロイド類、セルトリズマブ、モメタゾン、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、ボツリヌス毒素、トリアムシノロン、ＩＦＸ－１（ＩｎｆｌａＲｘ）、ＬＹ－３０４１６５８（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、ＴＥ－２２３２（Ｉｍｍｕｎｗｏｒｋ）、ＮＳＡＩＤｓ、ＣＯＸ阻害剤、医療用麻薬、ケトプロフェン、コデイン、ガバペンチン、プレガバリン ゲンタニル（ｇｅｎｔａｎｙｌ）、抗生物質（外用、経口、ＩＶ）（例えば、クリンダマイシン、リファンピン、テトラサイクリン、サレサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、リメサイクリン、トリメトプリム・スルファメトキサゾール、エリスロマイシン、セフトリアキソン、モキシフロキサシン、メトロニダゾール、単独で又は組み合わせとして）、コルチコステロイド（注射用又は経口）、抗アンドロゲン／ホルモン療法（経口避妊薬、スピロノラクトン、フィナステリド、デュタステリド、プロゲステロンＩＵＤ、酢酸シプロテロン、エチニルエストラジオール（ｅｔｈｉｎｙｌｏｅｓｔｒａｄｉｏｌ）、ゲストデン、ノルゲスチメート、デソゲストレル、ドロスピレノン、スピロノラクトン）、トリアムシノロンアセトニド、ＭＥＤＩ８９６８、ヒドロキシクロロキン、ダプソーン、メトホルミン、アダパレン、アゼライン酸及び亜鉛が挙げられる。
開示されるキット、方法、及び使用における使用に好ましい組み合わせとしては、ＰＤＥ４ｉ及びＪＡＫｉ、並びに抗生物質（全て経口）が挙げられる。
組み合わせにおける使用のためのＪＡＫ阻害剤の例は、ＢＭＳ９８６１６５、ＩＮＣＢ０５４７０７、ルキソリチニブ、アブロシチニブ、トファシチニブ及びバリシチニブである。ＪＡＫ阻害剤の他の例は、国際公開第２０１７／０８９９８５号パンフレット、国際公開第２０１８／０５５５５０号パンフレット及び国際公開第２０１８／０５５５５１号パンフレットに開示される化合物である。
当業者は、開示されるＬＴＡ４Ｈ阻害剤と併せた共送達に適切な上記ＨＳ薬剤の投薬量を判断することができるであろう。
ＬＴＡ４Ｈ阻害剤、例えば、実施形態１、２、２Ａ～２Ｎ、３、及び３Ａ～３Ｅのいずれか１つに係る化合物、又はその薬学的に許容可能な塩は、好都合には経口投与される。本開示の医薬組成物を使用した経口療法の継続期間は、治療下の疾患の重症度並びに各個別の患者の状態及び個人的な反応に応じて変わることになる。医療提供者は、本開示の医薬組成物を使用する経口療法の適切な継続期間及び療法の投与タイミングを決定することになる。一部の実施形態において、患者はＨＳに関して、特許請求される本方法により少なくとも１６週間、少なくとも２４週間、少なくとも３６週間、少なくとも４８週間、少なくとも５２週間にわたって治療される。一部の実施形態において、患者はＨＳに関して慢性使用で治療される。
一実施形態において、ＨＳの予防又は治療における使用のための本発明の医薬組成物は、約５０～７０ｋｇの対象につき約１～５００ｍｇの１つ又は複数の活性成分、又は約１～２５０ｍｇ又は約１～１５０ｍｇ又は約１～１００ｍｇ、又は約１～５０ｍｇの活性成分の単位投薬量であってもよい。化合物、医薬組成物の治療上有効な投薬量は、対象の種、体重、年齢及び個別的な状態、造影剤誘発性腎症障害の重症度に依存する。当業者である医師、臨床医又は獣医師は、障害又は疾患の進行を予防、治療又は阻害するのに必要な活性成分の各々の有効量を容易に決定することができる。
好ましい製剤は、約１ｍｇ～約１６０ｍｇのＬＴＡ４Ｈ阻害剤又は実施形態１、２、２Ａ～２Ｎ、３、及び３Ａ～３Ｅのいずれか１つに係る化合物、又はその薬学的に許容可能な塩と、充填剤、崩壊剤、結合剤、並びに任意選択で滑沢剤及び流動促進剤から独立に選択される１つ以上の賦形剤とを含むカプセル又は錠剤組成物である。好ましい実施形態において、カプセル又は錠剤組成物は、約５ｍｇ～約８０ｍｇのＬＴＡ４Ｈ阻害剤又は実施形態１、２、２Ａ～２Ｎ、３、及び３Ａ～３Ｅのいずれか１つに係る化合物、又はその薬学的に許容可能な塩と、充填剤、崩壊剤、結合剤、並びに任意選択で滑沢剤及び流動促進剤から独立に選択される１つ以上の賦形剤とを含む。さらに別の実施形態において、カプセル又は錠剤組成物は、約１ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ及び約５０ｍｇのＬＴＡ４Ｈ阻害剤又は実施形態１、２、２Ａ～２Ｎ、３、及び３Ａ～３Ｅのいずれか１つに係る化合物、又はその薬学的に許容可能な塩と、充填剤、崩壊剤、結合剤、並びに任意選択で滑沢剤及び流動促進剤から独立に選択される１つ以上の賦形剤とを含む。
本明細書には、化膿性汗腺炎（ＨＳ）を治療する方法であって、約１ｍｇ～約１６０ｍｇ、又は約１０ｍｇ～約１００ｍｇ、又は約２０～約６０ｍｇの用量のＬＴＡ４Ｈ阻害剤（すなわち、実施形態１、２、２Ａ～２Ｎ、３、及び３Ａ～３Ｅのいずれか１つに係る化合物、又はその薬学的に許容可能な塩）をそれを必要としている患者に毎日経口投与することを含む方法が開示される。前記用量は、１日１回の投与レジメン又は１日２回の投与レジメンのいずれかで患者に投与することができる。別の実施形態において、本方法は、約１０ｍｇ～約３０ｍｇの用量のＬＴＡ４Ｈ阻害剤（すなわち、実施形態１、２、２Ａ～２Ｎ、３、及び３Ａ～３Ｅのいずれか１つに係る化合物、又はその薬学的に許容可能な塩）をそれを必要としている患者に１日２回（ＢＩＤ）経口投与することを含む。この実施形態の好ましい態様において、本方法は、約２０ｍｇの用量のＬＴＡ４Ｈ阻害剤（すなわち、実施形態１、２、２Ａ～２Ｎ、３、及び３Ａ～３Ｅのいずれか１つに係る化合物、又はその薬学的に許容可能な塩）を前記患者に１日２回（ＢＩＤ）経口投与することを含む。
本明細書には、化膿性汗腺炎（ＨＳ）を治療する方法であって、約１ｍｇ～約１６０ｍｇ、又は約１０ｍｇ～約１００ｍｇ、又は約２０～約６０ｍｇの１日用量のＬＴＡ４Ｈ阻害剤をそれを必要としている患者に経口投与することを含む方法が開示され、ここでＬＴＡ４Ｈ阻害剤は、（Ｓ）－３－アミノ－４－（５－（４－（（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸、又はその薬学的に許容可能な塩である。この実施形態の好ましい態様において、本方法は、約１０ｍｇ～約３０ｍｇの用量の（Ｓ）－３－アミノ－４－（５－（４－（（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸、又はその薬学的に許容可能な塩を前記患者に１日２回経口投与することを含む。この実施形態の最も好ましい態様において、本方法は、約２０ｍｇの用量の（Ｓ）－３－アミノ－４－（５－（４－（（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸、又はその薬学的に許容可能な塩を前記患者に１日２回経口投与することを含む。
本明細書には、化膿性汗腺炎（ＨＳ）を治療する方法であって、約１ｍｇ～約１６０ｍｇ、又は約１０ｍｇ～約１００ｍｇ、又は約２０ｍｇ～約６０ｍｇの１日用量のＬＴＡ４Ｈ阻害剤をそれを必要としている患者に経口投与することを含む方法が開示され、ここでＬＴＡ４Ｈ阻害剤は、本明細書に記載されるとおりの、その遊離形態にある（Ｓ）－３－アミノ－４－（５－（４－（（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸の結晶形である。この実施形態の好ましい態様において、本方法は、約１０ｍｇ～約３０ｍｇの用量の本明細書に記載されるとおりの（Ｓ）－３－アミノ－４－（５－（４－（（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸の結晶形を前記患者に１日２回経口投与することを含む。この実施形態の最も好ましい態様において、本方法は、約２０ｍｇの用量の本明細書に記載されるとおりの（Ｓ）－３－アミノ－４－（５－（４－（（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸の結晶形を前記患者に１日２回経口投与することを含む。
本明細書には、化膿性汗腺炎（ＨＳ）の治療における使用のためのＬＴＡ４Ｈ阻害剤（すなわち、実施形態１、２、２Ａ～２Ｎ、３、及び３Ａ～３Ｅのいずれか１つに係る化合物、又はその薬学的に許容可能な塩）が開示され、ここでＬＴＡ４Ｈ阻害剤は、約１ｍｇ～約１６０ｍｇ、又は約４ｍｇ～約１００ｍｇ、又は約１０ｍｇ～約１００ｍｇ、又は約２０ｍｇ～約６０ｍｇ又は約５ｍｇ～約８０ｍｇ（例えば、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ又は約８０ｍｇ）の１日用量でそれを必要としている患者に経口投与される。この実施形態の好ましい態様において、ＬＴＡ４Ｈ阻害剤（例えば、実施形態１、２、２Ａ～２Ｎ、３、及び３Ａ～３Ｅのいずれか１つに係る化合物、又はその薬学的に許容可能な塩）は、約５ｍｇ ＱＤ～約４０ｍｇ ＢＩＤの用量でそれを必要としている患者に経口投与される。この実施形態のさらに別の好ましい態様において、ＬＴＡ４Ｈ阻害剤（例えば、実施形態１、２、２Ａ～２Ｎ、３、及び３Ａ～３Ｅのいずれか１つに係る化合物、又はその薬学的に許容可能な塩）は、それを必要としている患者に約１０ｍｇ～約３０ｍｇの用量で１日２回（例えば約１０ｍｇ ＢＩＤ、約１５ｍｇ ＢＩＤ、好ましくは約２０ｍｇ ＢＩＤ）経口投与される。この実施形態のさらに最も好ましい態様において、ＬＴＡ４Ｈ阻害剤（例えば、実施形態１、２、２Ａ～２Ｎ、３、及び３Ａ～３Ｅのいずれか１つに係る化合物、又はその薬学的に許容可能な塩）は、それを必要としている患者に約２０ｍｇの用量で１日２回経口投与される。
本明細書には、化膿性汗腺炎（ＨＳ）の治療における使用のための、（Ｓ）－３－アミノ－４－（５－（４－（（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸又はその薬学的に許容可能な塩であるＬＴＡ４Ｈ阻害剤が開示され、ここでＬＴＡ４Ｈは、約１ｍｇ～約１６０ｍｇ、又は約４ｍｇ～約１００ｍｇ、又は約１０ｍｇ～約１００ｍｇ、又は約２０ｍｇ～約６０ｍｇ又は約５ｍｇ～約８０ｍｇ（例えば、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ又は約８０ｍｇ）の１日用量でそれを必要としている患者に経口投与される。この実施形態の好ましい態様において、（Ｓ）－３－アミノ－４－（５－（４－（（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸、又はその薬学的に許容可能な塩は、約５ｍｇ ＱＤ～約４０ｍｇ ＢＩＤの用量でそれを必要としている患者に経口投与される。この実施形態のさらに別の好ましい態様において、（Ｓ）－３－アミノ－４－（５－（４－（（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸、又はその薬学的に許容可能な塩は、それを必要としている患者に約１０ｍｇ～約３０ｍｇの用量で１日２回（例えば、約１０ｍｇ ＢＩＤ、約１５ｍｇ ＢＩＤ、好ましくは約２０ｍｇ ＢＩＤ）経口投与される。さらに最も好ましい実施形態において、（Ｓ）－３－アミノ－４－（５－（４－（（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸、又はその薬学的に許容可能な塩は、それを必要としている患者に約２０ｍｇの用量で１日２回経口投与される。
本明細書には、化膿性汗腺炎（ＨＳ）の治療における使用のための、本明細書に記載されるとおりのその遊離形態にある（Ｓ）－３－アミノ－４－（５－（４－（（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸の結晶形であるＬＴＡ４Ｈ阻害剤が開示され、ここでＬＴＡ４Ｈは、約１ｍｇ～約１６０ｍｇ、又は約４ｍｇ～約１００ｍｇ、又は約１０ｍｇ～約１００ｍｇ、又は約２０ｍｇ～約６０ｍｇ又は約５ｍｇ～約８０ｍｇ（例えば、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ又は約８０ｍｇ）の１日用量でそれを必要としている患者に経口投与される。この実施形態の好ましい態様において、本明細書に記載されるとおりのその遊離形態にある（Ｓ）－３－アミノ－４－（５－（４－（（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸の結晶形は、約１０ｍｇ ＱＤ～約４０ｍｇ ＢＩＤの用量でそれを必要としている患者に経口投与される。この実施形態のさらに別の好ましい態様において、本明細書に記載されるとおりのその遊離形態にある（Ｓ）－３－アミノ－４－（５－（４－（（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸の結晶形は、それを必要としている患者に約１０ｍｇ～約３０ｍｇの用量で１日２回（例えば、約１０ｍｇ ＢＩＤ、約１５ｍｇ ＢＩＤ、好ましくは約２０ｍｇ ＢＩＤ）経口投与される。さらに最も好ましい実施形態において、本明細書に記載されるとおりのその遊離形態にある（Ｓ）－３－アミノ－４－（５－（４－（（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸の結晶形は、それを必要としている患者に約２０ｍｇの用量で１日２回経口投与される。
本開示の方法、使用及びキットの好ましい実施形態において、ＬＴＡ４Ｈ阻害剤の用量は約１０ｍｇ～約３０ｍｇ ＢＩＤ又は約２０ｍｇ ＢＩＤである。
本開示の方法、使用及びキットの好ましい実施形態において、患者は、１年間にわたる治療後に、（簡易）化膿性汗腺炎臨床反応（ＨｉＳＣＲ）、数値評価スケール（ＮＲＳ）、化膿性汗腺炎－医師総合評価（ＨＳ－ＰＧＡ）、又は皮膚疾患の生活の質指標（ＤＬＱＩ）によって測定される場合の持続する反応を達成する。
本開示の方法、使用及びキットの好ましい実施形態において、本明細書に開示されるとおりのＬＴＡ４Ｈ阻害剤による治療前、患者は全身性ＨＳ薬剤による治療歴がある。本開示の方法、使用及びキットの好ましい実施形態において、全身性薬剤は、外用薬治療、抗生物質、免疫系抑制薬、ＴＮＦ－α阻害剤、ＩＬ－１アンタゴニスト、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される。
本開示の方法、使用及びキットの一部の実施形態において、本明細書に記載されるとおりのＬＴＡ４Ｈによる治療前、患者は、ＨＳに対する全身性薬剤又は外用薬治療による治療歴がない。
本開示の方法、使用及びキットの一実施形態において、本明細書に記載されるとおりのＬＴＡ４Ｈ阻害剤（例えば、実施形態１、２、２Ａ～２Ｎ、３、及び３Ａ～３Ｅのいずれか１つに係る化合物、又はその薬学的に許容可能な塩）は、抗生物質、ＪＡＫ阻害剤、ＴＹＫ２阻害剤 ＰＤＥ４阻害剤又は免疫抑制薬のうちの少なくとも１つとの組み合わせで投与される。
本開示の方法、使用及びキットの好ましい実施形態において、本明細書に記載されるとおりのＬＴＡ４Ｈ阻害剤（例えば、実施形態１、２、２Ａ～２Ｎ、３、及び３Ａ～３Ｅのいずれか１つに係る化合物、又はその薬学的に許容可能な塩）の用量は、約１０ｍｇ～約３０ｍｇ ＢＩＤである。本開示の方法、使用及びキットの他の好ましい実施形態において、ＬＴＡ４Ｈ阻害剤（例えば、実施形態１、２、２Ａ～２Ｎ、３、及び３Ａ～３Ｅのいずれか１つに係る化合物、又はその薬学的に許容可能な塩）の用量は、約２０ｍｇである。
本開示の方法、使用及びキットの好ましい実施形態において、患者は中等症～重症のＨＳを有する。
本明細書で使用する場合、語句「中等症～重症」は、患者が３つ以上の活動性炎症性病変［すなわち、膿瘍及び／又は炎症性小結節などの深在性炎症性病変］を有し、瘻孔が１０個以下であり、及び少なくとも２つの解剖学的領域がＨＳ病変に関与している必要があるＨＳ疾患を指す。
本開示の方法、使用及びキットの好ましい実施形態において、患者は成人である。本開示の方法、使用及びキットの一部の実施形態において、ＨＳ患者は、中等症～重症のＨＳ疾患を有する成人である。
本開示の方法、使用及びキットの一部の実施形態において、患者は青年患者（１２歳以上）である。一部の実施形態において、患者は、中等症～重症のＨＳを有する青年患者である。
本開示の方法、使用及びキットの一部の実施形態において、患者は、少なくとも１年にわたってＨＳと診断されている。
本開示の方法、使用及びキットの一部の実施形態において、患者は、ＨＳの結果としての広範囲の瘢痕を有しない（すなわち、２０個未満の瘻孔、排膿性若しくは非排膿性又は１０個未満の瘻孔）。
本開示の方法、使用及びキットの一部の実施形態において、患者は以前、従来の全身性ＨＳ療法への反応が不十分であったことがある。
本開示の方法、使用及びキットの好ましい実施形態において、本明細書に記載されるとおりのＬＴＡ４Ｈ阻害剤（例えば、実施形態１、２、２Ａ～２Ｎ、３、及び３Ａ～３Ｅのいずれか１つに係る化合物、又はその薬学的に許容可能な塩）による治療前、患者は３以上のＨＳ－ＰＧＡスコアを有する。
本開示の方法、使用及びキットの好ましい実施形態において、患者は治療の第１６週までに（簡易）ＨｉＳＣＲを達成する。
本開示の方法、使用及びキットの好ましい実施形態において、患者は治療の第１６週までにＮＲＳ３０を達成する。
本開示の方法、使用及びキットの好ましい実施形態において、患者は治療の第１６週までにＨＳ紅斑が減少する。
本開示の方法、使用及びキットの好ましい実施形態において、患者は治療の第１６週までにＤＬＱＩによって測定される場合の６以下の減少を達成する。
好ましい実施形態において、本開示の方法、使用又はキットが中等症～重症ＨＳを患う患者の集団を治療するために使用される場合、前記患者の少なくとも４０％が治療の第１６週までに前記投与ステップに反応して簡易ＨｉＳＣＲを達成する。
別の好ましい実施形態において、本開示の方法、使用又はキットが中等症～重症ＨＳを患う患者の集団を治療するために使用される場合、治療の第１６週までの反応者の割合（例えばＨＳ治療に対してＨｉＳＣＲ反応を達成する患者）とプラセボ治療患者における反応者の割合との差が少なくとも１５％、少なくとも２５％、又は少なくとも３０％である。
本開示の方法、使用及びキットの好ましい実施形態において、患者は、例えば治療の１６週間までに、改変Ｓａｒｔｏｒｉｕｓスコアの減少を呈する。
本開示の方法、使用及びキットの好ましい実施形態において、患者は、例えば治療の１６週間までに、ＤＬＱＩの向上を呈する。
好ましい実施形態において、本開示の方法、使用又はキットが中等症～重症ＨＳを患う患者の集団を治療するために使用される場合、前記患者の少なくとも２５％（及び好ましくは少なくとも３０％）が、例えば治療の第１６週までに前記投与ステップに反応してＮＲＳ３０反応を達成する。
好ましい実施形態において、本開示の方法、使用又はキットが中等症～重症ＨＳを患う患者の集団を治療するために使用される場合、前記患者の１５％未満が治療中に前記投与ステップに反応して（例えば１６週間の治療中に）ＨＳ紅斑を生じる。
本開示の方法、使用及びキットの好ましい実施形態において、患者は、本明細書に記載されるとおりのＬＴＡ４Ｈ阻害剤と組み合わせて少なくとも１つの外用薬物療法及び少なくとも１つの消毒剤でさらに治療される。
本開示の方法、使用及びキットの好ましい実施形態において、患者は本明細書に記載されるとおりのＬＴＡ４Ｈ阻害剤で少なくとも１６週間、少なくとも２４週間、少なくとも３６週間、少なくとも４８週間又は少なくとも５２週間治療される。最も好ましくは、患者は少なくとも１６週間治療される。
本開示の方法、使用及びキットの好ましい実施形態において、患者は、そのＬＴＡ４Ｈ阻害剤の初回投与の早ければ１週間後に、ＶＡＳ又はＮＲＳによって測定される場合の疼痛の迅速な減少を呈する。
本開示の方法、使用及びキットの好ましい実施形態において、患者は、ＩＬ－１７抗体又はその抗原結合断片の初回投与の早ければ１週間後に、標準のＣＲＰ測定を用いて測定される場合のＣＲＰの迅速な減少を呈する。
本開示の方法、使用及びキットの好ましい実施形態において、ＬＴＡ４Ｈ阻害剤は、（Ｓ）－３－アミノ－４－（５－（４－（（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸又はその薬学的に許容可能な塩である。
本開示の好ましい実施形態において、ＬＴＡ４Ｈ阻害剤は、その遊離形態にある（Ｓ）－３－アミノ－４－（５－（４－（（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸の結晶形（本明細書ではフォームＢと称される）である。
好ましい実施形態において、ＬＴＡ４Ｈ阻害剤は、実質的に純粋な相の本明細書に記載されるとおりのフォームＢである。
以下の項目に要約される本発明の態様、有利な特徴及び好ましい実施形態は、それぞれ単独で又は組み合わせで、本発明の目的の解決に寄与する：
項目１．化膿性汗腺炎（ＨＳ）を治療又は予防する方法であって、治療有効量のＬＴＡ４Ｈ阻害剤をそれを必要としている対象に投与することを含む方法。
項目２．ＬＴＡ４Ｈ阻害剤が、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩：
Figure 2022516995000009
［式中、
Ｒ１は、ＯＨ又はＮＨ２であり；
Ｙは、Ｏ、Ｓ又はＣＨ２であり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、Ｎであり；又は
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、Ｎ、ＮＨ、Ｃ、ＣＨ及びＯから選択され、但し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３又はＸ４のうちの少なくとも２つはＮ又はＮＨであるものとし；
Ｒ２は、フェニルによって任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキル；Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル；ハロゲン、シアノ、ハロゲンによって任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～６員ヘテロアリール環によって任意選択で置換されているフェニル；又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員単環式若しくは二環式ヘテロアリールであって、ハロゲン、シアノ又はハロゲンによって任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキルによって任意選択で置換されているヘテロアリールである］；又はその薬学的に許容可能な塩である、項目１に係る方法。
項目３．ＬＴＡ４Ｈ阻害剤が、（Ｓ）－３－アミノ－４－（５－（４－（（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸、又はその薬学的に許容可能な塩である、項目１又は２に係る方法。
項目４．ＬＴＡ４Ｈ阻害剤が医薬製剤中に配合され、前記医薬製剤が、充填剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤及び流動促進剤から各々が独立に選択される１つ以上の薬学的に許容可能な担体を含む、上記項目のいずれかに係る方法。
項目５．医薬製剤が錠剤又はカプセル形態である、項目４に係る方法。
項目６．ＬＴＡ４Ｈ阻害剤が約１０ｍｇ～約１００ｍｇの１日用量で投与される、上記項目のいずれかに係る方法。
項目７．ＬＴＡ４Ｈ阻害剤が１つ以上の治療薬との組み合わせで投与される、上記項目のいずれかに係る方法。
項目８．患者が、ＬＴＡ４Ｈ阻害剤と組み合わせて少なくとも１つの外用薬物療法及び少なくとも１つの消毒剤でさらに治療される、項目１～６のいずれか１つに係る方法。
項目９．ＬＴＡ４Ｈ阻害剤による治療前、患者はＨＳに対する全身性薬剤又は外用薬治療による治療歴がない、項目１～８のいずれかに係る方法。
項目１０．患者が、以下の基準：
ａ）患者が中等症～重症のＨＳを有する；
ｂ）ＬＴＡ４Ｈ阻害剤による治療前、患者が３以上のＨＳ－ＰＧＡスコアを有する；
ｃ）ＬＴＡ４Ｈ阻害剤による治療前、患者が少なくとも３つの炎症性病変を有する；又は
ｄ）ＬＴＡ４Ｈ阻害剤による治療前、患者がＨＳの結果としての広範な瘢痕を有しない（１０個未満の瘻孔）
のうちの１つに従い選択される、上記項目のいずれかに係る方法。
項目１１．前記患者が、以下：
ａ）簡易ＨｉＳＣＲ；
ｂ）ＨＳ紅斑の減少；
ｃ）ＮＲＳ３０；
ｄ）ＤＬＱＩによって測定される場合の６以下の減少；及び／又は
ｅ）ＤＬＱＩの向上
のうちの少なくとも１つを（例えば治療の第１６週までに）達成する、上記項目のいずれかに係る方法。
項目１２．前記方法が中等症～重症のＨＳを患う患者の集団を治療するために使用される場合、前記患者の少なくとも４０％が例えば治療の第１６週までに簡易ＨｉＳＣＲを達成する、上記項目のいずれかに係る方法。
項目１３．前記方法が中等症～重症のＨＳを患う患者の集団を治療するために使用される場合、又は前記患者の少なくとも２５％が例えば治療の第１６週までにＮＲＳ３０反応を達成する、項目１～１１のいずれかに係る方法。
項目１４．前記方法が中等症～重症のＨＳを患う患者の集団を治療するために使用される場合、前記患者の１５％未満が治療中、例えば１６週間の治療中にＨＳ紅斑を生じる、項目１～１１のいずれかに係る方法。
項目１５．患者がＬＴＡ４Ｈ阻害剤で少なくとも１６週間治療される、上記項目のいずれかに係る方法。
項目１６．患者は、ＬＴＡ４Ｈ阻害剤の第１の投与の早ければ１週後、以下：
ａ）ＶＡＳ又はＮＲＳによって測定される場合の疼痛の迅速な減少、及び
ｂ）標準のＣＲＰ測定を使用して測定される場合のＣＲＰの迅速な減少
の少なくとも１つを有する、項目１～１１のいずれかに係る方法。
項目１７．前記患者は、治療の終了後（例えば、治療の終了の３か月後）、炎症性病変数、化膿性汗腺炎臨床反応（ＨｉＳＣＲ）、数値評価スケール（ＮＲＳ）、改変Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ ＨＳスコア、化膿性汗腺炎－医師総合評価（ＨＳ－ＰＧＡ）又は皮膚疾患の生活の質指標（ＤＬＱＩ）によって測定される場合の持続する反応を達成する、上記項目のいずれかに係る方法。
項目１８．前記患者は、治療の終了後（例えば、治療の終了の３か月後）、簡易ＨｉＳＣＲ（ｓＨｉＳＣＲ）によって測定される場合の持続する反応を達成する、項目１７に係る方法。
項目１９．ＬＴＡ４Ｈ阻害剤が約１０ｍｇ～約３０ｍｇの用量で１日２回投与される、上記項目のいずれか１つに係る方法。
項目２０．そのような治療及び／又は予防を必要としている患者の化膿性汗腺炎（ＨＳ）の治療及び／又は予防における使用のためのＬＴＡ４Ｈ阻害剤。
項目２１．前記ＬＴＡ４Ｈ阻害剤が、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩：
Figure 2022516995000010
［式中、
Ｒ１は、ＯＨ又はＮＨ２であり；
Ｙは、Ｏ、Ｓ又はＣＨ２であり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、Ｎであり；又は
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、Ｎ、ＮＨ、Ｃ、ＣＨ及びＯから選択され、但し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３又はＸ４のうちの少なくとも２つはＮ又はＮＨであるものとし；
Ｒ２は、フェニルによって任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキル；Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル；ハロゲン、シアノ、ハロゲンによって任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～６員ヘテロアリール環によって任意選択で置換されているフェニル；又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員単環式若しくは二環式ヘテロアリールであって、ハロゲン、シアノ又はハロゲンによって任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキルによって任意選択で置換されているヘテロアリールである］である、請求項２０に係る使用のためのＬＴＡ４Ｈ阻害剤。
項目２２．前記ＬＴＡ４Ｈ阻害剤が、（Ｓ）－３－アミノ－４－（５－（４－（（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸、又はその薬学的に許容可能な塩である、項目２０又は２１に係る使用のためのＬＴＡ４Ｈ阻害剤。
項目２３．ＬＴＡ４Ｈ阻害剤が医薬製剤中に配合され、前記医薬製剤が、充填剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤及び流動促進剤から各々が独立に選択される１つ以上の薬学的に許容可能な担体を含む、項目２０～２２のいずれか１つにおける使用のためのＬＴＡ４Ｈ阻害剤。
項目２４．医薬製剤が錠剤又はカプセル形態である、項目２３における使用のためのＬＴＡ４Ｈ阻害剤。
項目２５．そのような治療及び／又は予防を必要としている患者のＨＳの治療及び／又は予防における使用のための、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩であるＬＴＡ４Ｈ阻害剤を１つ以上の薬学的に許容可能な担体と共に含む医薬組成物。
項目２６．ＬＴＡ４Ｈ阻害剤が約１０ｍｇ～約１００ｍｇの１日用量で投与される、項目２０～２４のいずれか１つに係る使用のためのＬＴＡ４Ｈ阻害剤又は項目２５における使用のための医薬組成物。
項目２７．ＬＴＡ４Ｈ阻害剤又はそれを含む医薬組成物が１つ以上の第２の治療薬との組み合わせで投与される、項目２０～２４及び２６のいずれか１つに係る使用のためのＬＴＡ４Ｈ阻害剤、又は項目２５又は２６における使用のための医薬組成物。
項目２８．そのような治療及び／又は予防を必要としている患者のＨＳの治療及び／又は予防における使用のための、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と１つ以上の治療薬とを含む組み合わせ製品。
項目２９．患者が、ＬＴＡ４Ｈ阻害剤と組み合わせて少なくとも１つの外用薬物療法及び少なくとも１つの消毒剤でさらに治療される、項目２０～２４及び２６のいずれか１つに係る使用のためのＬＴＡ４Ｈ阻害剤、項目２５及び２６のいずれか１つに係る使用のための医薬組成物。
項目３０．ＬＴＡ４Ｈ阻害剤による治療前、患者はＨＳに対する全身性薬剤又は外用薬治療による治療歴がない、項目２０～２４、２６、２７及び２９のいずれか１つに係る使用のためのＬＴＡ４Ｈ阻害剤、項目２５～２７及び２９のいずれか１つに係る使用のための医薬組成物、又は項目２８又は２９に係る組み合わせ。
項目３１．患者が、以下の基準：
ａ）患者が中等症～重症のＨＳを有する；
ｂ）ＬＴＡ４Ｈ阻害剤による治療前、患者が３以上のＨＳ－ＰＧＡスコアを有する；
ｃ）ＬＴＡ４Ｈ阻害剤による治療前、患者が少なくとも３つの炎症性病変を有する；又は
ｄ）ＬＴＡ４Ｈ阻害剤による治療前、患者がＨＳの結果としての広範な瘢痕を有しない（１０個未満の瘻孔）
のうちの１つに従い選択される、項目２０～２４、２６、２７及び２９のいずれか１つに係る使用のためのＬＴＡ４Ｈ阻害剤、項目２５～２７及び２９のいずれか１つに係る使用のための医薬組成物、又は項目２８又は２９に係る組み合わせ。
項目３２．前記患者が治療の第１６週までに、以下：
ａ）簡易ＨｉＳＣＲ；
ｂ）ＨＳ紅斑の減少；
ｃ）ＮＲＳ３０；
ｄ）ＤＬＱＩによって測定される場合の６以下の減少；及び／又は
ｅ）ＤＬＱＩの向上
のうちの少なくとも１つを達成する、項目２０～２４、２６、２７及び２９～３１のいずれか１つに係る使用のためのＬＴＡ４Ｈ阻害剤、項目２５～２７、及び２９～３１のいずれか１つに係る使用のための医薬組成物、又は項目２７～３１のいずれか１つに係る組み合わせ。
項目３３．治療の第１６週までに、前記患者の少なくとも４０％が簡易ＨｉＳＣＲを達成する；又は前記患者の少なくとも２５％がＮＲＳ３０反応を達成する；又は前記患者の１５％未満がＨＳ紅斑を生じる、項目２０～２４、２６、２７、及び２９～３１のいずれか１つに係る使用のためのＬＴＡ４Ｈ阻害剤、項目２５～２７、及び２９～３１のいずれか１つに係る使用のための医薬組成物、又は項目２７～３１のいずれか１つに係る組み合わせ。
項目３４．患者がＬＴＡ４Ｈ阻害剤の初回投与の早ければ１週間後に、以下：
ａ）ＶＡＳ又はＮＲＳによって測定される場合の疼痛の迅速な減少、及び
ｂ）標準のＣＲＰ測定を用いて測定される場合のＣＲＰの迅速な減少、
のうちの少なくとも１つを呈する、項目２０～２４、２６、２７、及び２９～３１のいずれか１つに係る使用のためのＬＴＡ４Ｈ阻害剤、項目２５～２７、及び２９～３１のいずれか１つに係る使用のための医薬組成物、又は項目２７～３１のいずれか１つに係る組み合わせ。
項目３５．前記患者が治療終了後（例えば治療終了後３ヵ月）に、炎症性病変数、化膿性汗腺炎臨床反応（ＨｉＳＣＲ）、数値評価スケール（ＮＲＳ）、改変Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ ＨＳスコア、化膿性汗腺炎－医師総合評価（ＨＳ－ＰＧＡ）、又は皮膚疾患の生活の質指標（ＤＬＱＩ）によって測定される場合の持続する反応を達成する、項目２０～２４、２６、２７及び２９～３４のいずれか１つに係る使用のためのＬＴＡ４Ｈ阻害剤、項目２５～２７及び２９～３４のいずれか１つに係る使用のための医薬組成物、又は項目２７～３４のいずれか１つに係る組み合わせ。
項目３６．前記患者が、治療終了後、例えば治療終了後３ヵ月に、簡易ＨｉＳＣＲ（ｓＨｉＳＣＲ）によって測定される場合の持続する反応を達成する、項目３５に係るＬＴＡ４Ｈ阻害剤、医薬組成物、又は組み合わせ。
項目３７．ＬＴＡ４Ｈ阻害剤が約１０ｍｇ～約３０ｍｇの用量で１日２回投与される、項目２０～２４、２６、２７、及び２９～３４のいずれか１つに係る使用のためのＬＴＡ４Ｈ阻害剤、項目２５～２７、及び２９～３４のいずれか１つに係る使用のための医薬組成物、又は請求項２７～３４のいずれか１つに係る組み合わせ。
概要
本開示の１つ以上の実施形態の詳細が、上記の添付の説明に示される。本開示の実施又は試験においては、本明細書に記載されるものと同様の又は等価な任意の方法及び材料を使用することができるが、ここで好ましい方法及び材料を記載する。本開示の他の特徴、目的、及び利点は、この説明及び特許請求の範囲から明らかになるであろう。本明細書及び添付の特許請求の範囲において、文脈上特に明確に指示されない限り単数形には複数形の指示対象が含まれる。特に定義されない限り、本明細書で使用される全ての科学技術用語は、本開示が属する技術分野の当業者が一般に理解するのと同じ意味を有する。本明細書に引用される全ての特許及び刊行物は参照によって援用される。以下の実施例は、本開示の好ましい実施形態をさらに詳しく例示するために提供される。これらの例は、いかなる形であれ、添付の特許請求の範囲により定義されるとおりの開示される主題の範囲を限定するものと解釈されてはならない。
略語
ＡＥ 有害作用
ＡＵＣ 曲線下面積
ＡＵＣｌａｓｔ 時間ゼロから最後の定量化可能濃度時点までの血漿（又は血清又は血液）濃度－時間曲線下面積 （質量×時間／容積）
ＡＵＣｔａｕ 時間ゼロから投与間隔τの終了時までの血漿（又は血清又は血液）濃度－時間曲線下面積（質量×時間／容積）
ｂ．ｉ．ｄ．又はＢＩＤ １日２回
ＣＩ 信頼区間
Ｃｍａｘ 薬物投与後の最高濃度
Ｃｍａｘ，ｓｓ 定常状態における最高濃度
ＥＣＧ 心電図
ＥｏＳ 研究終了
ＰＫ 薬物動態
ＰＤ 薬力学
ｑ．ｄ．又はＱＤ １日１回
，ｓｓ 定常状態で
Ｔｍａｘ 薬物投与後に最高濃度に達するまでの制限時間
Ｔ１／２ 終末消失半減期
実施例１：（Ｓ）－３－アミノ－４－（５－（４－（（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸（結晶形フォームＢ）
Figure 2022516995000011
国際公開第２０１５／０９２７４０号パンフレットに記載されるとおりの実施例２９（２８ｇ、３５ｍｍｏｌ）及び３６０ｇ水と４０ｇＴＨＦとを含有する溶媒混合物を共に混合し、２０分間撹拌した。この混合物をろ過し、ろ液をＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ＝５に調整した。撹拌を１８時間継続した後、混合物をろ過すると、遊離酸（Ｉｎｔ－１）が湿潤したケーキ２５．６ｇとして得られ、これをさらなる精製なしに多形フォームＢの調製に使用した。
５０５ｍｇの遊離酸（Ｉｎｔ－１）を２０ｍｌガラスバイアルに秤り取り、６ｍＬのメタノールを加える。このスラリーを５０℃に加熱し、マグネチックスターラを使用して４日間撹拌する。この懸濁液を室温に冷却し、ろ過する。回収された固体を真空下４０℃で２．５時間乾燥させる。白色の固体をＸＲＰＤ、ＤＳＣ及びＴＧＡにより分析した（それぞれ図１～図３）。
結晶形フォームＢの代替的な作製方法が、２０１８年７月３１日に出願された特許出願第ＰＣＴ／ＣＮ２０１８／０００２７８号明細書（代理人整理番号ＰＡＴ０５８１８９－ＷＯ－ＰＣＴ）に記載されている。
粉末Ｘ線回折
Ｂｒｕｋｅｒ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｄ８を使用して粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを反射配置で取得した（図１）。ゼロバックグラウンドＳｉウエハ試料ホルダを使用して粉末を解析した。放射線はＣｕ Ｋα（ｌ＝１．５４１８Å）であった。パターンは２°～４０°２θの間で測定した。
Figure 2022516995000012
ＤＳＣ：
各結晶形について、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ（ＤＳＣ２５００）を使用して示差走査熱量測定を行った（図２）。各分析につき、ピンホール型の蓋で閉じたアルミニウムＴ－ｚｅｒｏるつぼに２～４ｍｇの試料を入れた。温度範囲３０～３００℃で加熱速度を毎分１０℃とした。温度はセ氏温度（℃）で報告し、エンタルピーはジュール毎グラム（Ｊ／ｇ）で報告する。プロットは吸熱ピークを下向きとして示す。補外開始温度について吸熱融解ピーク（融点）を評価した。この方法で測定した試料温度の正確度は約±１℃の範囲内であり、融解熱は約±５％の相対誤差の範囲内で測定することができる。
結晶形フォームＢを使用して生成された例示的なＤＳＣトレースを図２に示す。
フォームＢ：融解吸熱：Ｔｏｎｓｅｔ＝１９７．４℃（分解下で融解）
熱重量分析（ＴＧＡ）：
ＴＡ－ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｑ５０００を使用してＴＧＡ曲線を取得した。５～１５ｍｇの試料をアルミニウムるつぼに入れ、気密密閉した。分析直前に、密閉したるつぼにロボット式オートサンプラーによって穴を開けた。ＴＧＡ曲線は３０～３００℃の間を１０℃／分で測定した。４０℃～１５０℃の間のＬｏＤ（乾燥減量）を計算した。重量減少を試料温度測定値に対してプロットする。温度はセ氏温度（℃）で、及び重量減少は％で報告する。
結晶形フォームＢを使用して生成された例示的なＴＧＡトレースを図３に示す。
実施例２：
Figure 2022516995000013
Figure 2022516995000014
実施例３：ＨＳ患者皮膚生検の分析は、病変の白血球における５－リポキシゲナーゼ経路の強力な活性化を示す
ＨＳ病変には、ＬＴＡ４Ｈ阻害剤の主要な細胞標的である好中球及びマクロファージが豊富である。Ｈ＆Ｅ染色によるＨＳ病変の組織学的分析から、ＨＳ患者の病変に好中球及びマクロファージなどの骨髄性細胞が豊富にあることが明らかになった。３μｍ厚パラフィン切片を切り出し、ヘマトキシリン及びエオシンで染色した。５－リポキシゲナーゼ（クローン：ＥＰ６０７２（２）、Ａｂｃａｍ、ＵＫ）及びＣＤ６８（クローンＫＰ－１、Ｄａｋｏ、Ｄｅｎｍａｒｋ）に関する自動化された免疫組織化学染色をＶｅｎｔａｎａ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＸＴ免疫染色装置（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）で実施した。特異的アイソタイプ対照を陰性対照として使用した。生検試料は全て、４０倍対物レンズを備えたＳｃａｎＳｃｏｐｅ ＸＴスライドスキャナ（Ａｐｅｒｉｏ、Ｌｅｉｃａ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を使用してデジタル化した。
マクロファージは抗ＣＤ６８染色により同定した。５－リポキシゲナーゼに対する抗体で共染色すると、ＨＳ患者の皮膚病変に認められる骨髄性細胞（ｍｙｙｅｌｏｉｄ ｃｅｌｌ）に５－リポキシゲナーゼ酵素の強力な核発現が実証された。高倍率画像により、経路活性化の証である、多くのマクロファージの核膜における５－リポキシゲナーゼ酵素の発現が明らかになった（Ｃｈｒｉｓｔｍａｓ ｅｔ ａｌ １９９９，「ＲＡＷマクロファージにおける核膜への５－及び１５－リポキシゲナーゼの特異的局在化（Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ５－ａｎｄ １５－ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅｓ ｔｏ ｔｈｅ ｎｕｃｌｅａｒ ｅｎｖｅｌｏｐｅ ｉｎ ＲＡＷ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ）」．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．ｐ．２５５９４－８）。５－リポキシゲナーゼが核膜に移行すると、この酵素が活性化して、その生合成産物ＬＴＡ４が提供され、ここでＬＴＡ４は、それをＬＴＢ４へと変換するＬＴＡ４Ｈの基質である（図４、図５、図６）。
図４：ＨＳ患者から入手した病変生検。ヘマトキシリン及びエオシンで染色したパラフィン切片から、多数の多形核細胞及びマクロファージを含む重度の混合型炎症性浸潤が明らかになった（スケールバーは４ｍｍを示す）。
図５：ＨＳ皮膚病変生検（ｂｉｏｓｐｉｅｓ）を５－リポキシゲナーゼに関して免疫組織化学染色した。この染色により、骨髄性細胞における５－リポキシゲナーゼの強力な発現が明らかになった。５－リポキシゲナーゼ発現パターンは、核に散在するか（短い矢印）、又は核膜にあるか（長い矢印、スケールバーは５０μｍを示す）のいずれかであった。
図６：多核巨細胞ＣＤ６８＋（赤色、スケールバーは３０μｍを示す）の核膜に局在する５－リポキシゲナーゼ（褐色）を示す代表的な顕微鏡写真。
実施例４：ＨＳ患者皮膚生検のリピドミクス分析
健常皮膚又は廃棄ＨＳ病変からの凍結ヒト皮膚生検（平均５００ｍｇ）を機械的力（Ｃｏｖａｒｉｓ）を用いて微粉砕し、重水素標識化内部標準（ＩＳＴＤ）を含有する４ｍＬのメタノール中で低温に維持したビーズビーティング装置（５０００ｒｐｍの２×２０秒サイクル、Ｐｒｅｃｅｌｌｙｓ）を使用してホモジナイズした。次に、試料を－２０℃に／４５分間保つことによりタンパク質を沈殿させて、４℃において１３０００ｒｐｍで１０分間遠心した。次に上清を完全に乾燥するまで蒸発させて（Ｇｅｎｅｖａｃ）、７０μＬのメタノール：水（５０％／５０％；ｖ／ｖ）に再構成し、続いてＬＣ－ＭＳ／ＭＳシステムに注入した。ＩＳＴＤを含有するメタノール：水（５０％／５０％、ｖ／ｖ）中の純粋標準物質の段階希釈液により検量線を新たに作成し、試料中のＩＳＴＤピーク面積比に対する代謝産物を検量用物質と比較することにより定量化を行った。
データ収集（ａｃｑｕｉｓｉｏｎ）には、機器の利用状況に応じて２つの分析プラットフォームを用いた：１）Ｗａｔｅｒｓ Ｈ ｃｌａｓｓ ＵＰＬＣシステムをＷａｔｅｒｓ ＸｅｖｏＴＱＳトリプル四重極型（ＱＱＱ）質量分析計と結合したもの、及び２）Ｄｉｏｎｅｘ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ３０００ＲＳ ＵＰＬＣをＳｃｉｅｘ６５００＋ ＱＱＱと結合したもの。脂質の分離は、それぞれ、４０℃で加熱した逆相カラムＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ、２．１×５０ｍｍ及びＣＯＲＴＥＣＳ ＵＰＬＣ Ｃ１８ １．６μｍ、２．１×５０ｍｍを使用して達成した。流量は０．１８０ｍＬ／分に設定し、移動相は水－酢酸（９９．９９／０．０１；ｖ／ｖ）（Ａ）及びメタノール－アセトニトリル－酢酸（Ｂ）（５０／５０／０．０１；ｖ／ｖ／ｖ）からなった。溶離液グラジエントは、２分間４５％のＢ、続いて２～１６分の間に４５％から６５％のＢ、１６～１９分の間に６５％から１００％及び１９～２２分に１００％のＢに維持した。２３～３０分にカラムを再び初期条件と平衡化させた。イオン化は、負イオンモードで動作するＥＳＩ源を使用して実施した。フラグメンテーションは各化合物に合わせて個々に調整した。
ピークのピッキング及び定量分析には、供給業者の規定ソフトウェアを使用した（ＷａｔｅｒｓにはＴａｒｇｅｔＬｙｘ及びＳｃｉｅｘデータにはＡｎａｌｙｓｔ／Ｍｕｌｔｉｑｕａｎｔ）。欠損値補完（群平均による置き換え）、対数変換（底２）、バッチ効果の補正（各試料の平均値によるスケーリングに基づく）及び群比較（経験的ベイズ調整ｔ検定）を含めたさらなるデータ処理は、パッケージＭｅｔａｂｏｌｏｍｉｃｓ及びＮｏｒｍａｌｉｚｅＭｅｔｓ（ＣＲＡＮから入手可能）によりＲ（バージョン３．４．２）で実施した（Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．，２０１５，８７（７），ｐｐ ３６０６－３６１５）。（図７及び図８）
１４例の健常者及び１６例のＨＳ患者の皮膚生検から脂質を抽出し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳにより分析した。
図７：病変皮膚では、非病変皮膚と比較したときＬＴＡ４Ｈの産物ＬＴＢ４が有意に上方制御された（スケーリング後濃度平均値［ｆｍｏｌ／ｍｇ］のｌｏｇ２で示す）。
図８：５－リポキシゲナーゼ経路メディエーター５Ｓ，６ＲＤｉＨＥＴＥもまた上昇したことから、ＨＳ病変における５－リポキシゲナーゼ経路の強力な活性化が指摘される（スケーリング後濃度平均値［ｆｍｏｌ／ｍｇ］のｌｏｇ２で示す）。＊＊＊ｐ＜０．００１、対応のない両側ｔ検定を使用。
実施例５：健常皮膚生検と比べたＨＳ皮膚生検のトランスクリプトミクス解析
１８例のＨＳ皮膚生検を８例の健常皮膚生検と比べたトランスクリプトミクス解析から、５－リポキシゲナーゼ経路遺伝子のトランスクリプトーム上方制御が示される。
スナップ凍結皮膚組織から、Ｑｉａｇｅｎ Ｒｎｅａｓｙ ｍｉｎｉキットの推奨緩衝液を使用してホモジネートを調製した。製造者のプロトコルのとおりに細胞の全ＲＮＡを抽出した。同じ出発量のＲＮＡから、Ｈｉｇｈ ｃａｐａｃｉｔｙ ｃＤＮＡ逆転写キット（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を使用して試料のｃＤＮＡを調製した。ＣｉＴｏｘＬＡＢ ＦｒａｎｃｅによってＡｆｆｙｍｅｔｒｉｘ ＨＧ＿Ｕ１３３＿Ｐｌｕｓ２マイクロアレイに試料が処理された。ＧｅｎｅＳｐｒｉｎｇ １１．５．１（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ、ＣＡ）を使用してＲＭＡ正規化データを分析し、Ｉｌｌｕｍｉｎａ ＢａｓｅＳｐａｃｅ Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ Ｅｎｇｉｎｅソフトウェア及びＱｉａｇｅｎ ＩＰＡを使用して結果を解釈した。当初、データはＣｉＴｏｘＬＡＢによる標準的なＱＣコントロール及びＧｅｎｅＳｐｒｉｎｇ（ＰＣＡ、ハイブリダイゼーションコントロール）に供した。続いて、これをさらなる分析の前に、条件のいずれか１つにおいて１００％の試料中第２０百分位数を上回るプ ローブセットに対する発現レベルでフィルタリングした。
ＨＳ患者の皮膚病変は、ＬＴＡ４Ｈを含めた５－リポキシゲナーゼ経路遺伝子レベルの上昇を示した。ＬＴＡ４Ｈは健常及び病変皮膚の両方の皮膚で高発現であった（図９）。
図９は、正規化した標的遺伝子発現量を示す。８例の健常対照試料と比べた１８例のＨＳ患者試料の５－リポキシゲナーゼ遺伝子ＡＬＯＸ５、ＡＬＯＸ５ＡＰ及びＬＴＡ４Ｈの有意な上方制御を明らかにできたことから、リピドミクスデータと一致したＬＴＢ４生合成の上方制御が示唆される。＊＊＊Ｐ＜０．００１；＊＊Ｐ＜０．０１；＊Ｐ＜０．０５、対応のない両側ｔ検定を適用。
実施例６：実施例１の化合物及び実施形態３Ｄの化合物はＨＳ患者の刺激皮膚生検における炎症促進性ＬＴＢ４の生合成を抑制する
ＨＳ患者の皮膚生検を実施例１の化合物及び実施形態３Ｄの化合物から選択される５ｕＭのＬＴＡ４Ｈ阻害剤（ｉｎｂｉｂｉｔｏｒ）の存在下又は非存在下に細胞培養培地で２時間培養した。次に生検を１０ｕｇ／ｍＬイオノフォアで２時間刺激して、病変の炎症細胞における５－リポキシゲナーゼ経路の完全な活性化を誘導した。次に皮膚生検を回収し、脂質を抽出し、ＬＴＢ４の生成に関して上に記載したとおりＬＣ－ＭＳ／ＭＳにより分析した。刺激したＨＳ病変の皮膚生検は、多量の脂質メディエーターＬＴＢ４を生成した。実施例１の化合物又は実施形態３Ｄの化合物で処理した皮膚生検はＬＴＢ４をほとんど放出しなかった。（図１０及び図１１）
ＨＳ患者の皮膚病変生検は未処理のままとするか、又はＬＴＡ４Ｈ阻害剤の存在下又は非存在下においてイオノフォアで完全に刺激してＬＴＢ４生合成を誘導した。
図１０：化合物１は実施例１の化合物である；
図１１：化合物２は実施形態３Ｄの化合物である。
ＬＴＡ４Ｈ阻害剤の存在により、ＨＳ患者の皮膚病変生検のＬＴＢ４産生能が完全に抑制された。ＬＴＢ４量はｆｍｏｌ／ｍｇ組織単位で提供する。試験した数例のうち１化合物につき１例のドナーから得られた代表的な結果を示す。
図１２：マウスを媒体、３ｍｇ／ｋｇ又は１０ｍｇ／ｋｇ化合物２（実施形態３Ｄの化合物）のいずれかで治療した。最終回投与の２２時間後に血液を採取し、１：３希釈し、１０ｍｇ／ｍｌカルシウムイオノフォアで１５分間エキソビボ刺激してＬＴＢ４産生を誘導した。ＬＴＢ４の放出をＬＴＢ４ ＥＩＡによって定量化して、両方の治療群とも９０％を超えるＬＴＢ４阻害が実証された。各群４匹のマウスの平均値±平均値の標準誤差を示す。
実施例７：ファースト・イン・ヒューマン（ＦＩＨ）試験の臨床データ
成人健常対象におけるその予備的な安全性、忍容性、及びＰＫを特徴付けるために設計されたＦＩＨ研究において、実施例１の化合物が研究された。この研究は、パート１、単回漸増投与（ＳＡＤ）及びパート２の反復漸増投与（ＭＡＤ）からなった。実施例１の化合物を５ｍｇ～２回１００ｍｇの用量範囲にわたって食後又は絶食条件下にＱＤ又はＢＩＤのいずれかで単回経口投与した。実施例１の化合物はまた、５ｍｇ ＱＤ～８０ｍｇ ＢＩＤの用量範囲にわたって絶食条件下に反復用量投与で１２日間経口投与した。
パート１（ＳＡＤ）
パート１は、無作為化、被験者盲検及び治験責任医師部分盲検、プラセボ対照、単回漸増経口投与研究であった。用量は、１服で投与するか、又は２服に分けて１２時間空けて投与するかのいずれかであった（Ｎ＝６９）。各コホートにつき８例の対象（７例の対象を無作為化したコホート７及び６例の対象を無作為化したコホート９を除く）を実施例１の化合物又は対応するプラセボのいずれかの投与を受けるように６：２比（実薬：プラセボ）で無作為化して、９つの用量レベルを試験した。
対象は以下のコホートのうちの１つに割り付けた：
コホート１：５ｍｇの単回経口用量又は対応するプラセボ
コホート２：１０ｍｇの単回経口用量又は対応するプラセボ
コホート３：２０ｍｇの単回経口用量又は対応するプラセボ
コホート４：３０ｍｇの単回経口用量又は対応するプラセボ
コホート５：４５ｍｇの単回経口用量又は対応するプラセボ
コホート６：７０ｍｇの単回経口用量又は対応するプラセボ
コホート７：７０ｍｇの２用量に分けて１２時間空けて服用する１４０ｍｇの総経口用量又は対応するプラセボ
コホート８：１００ｍｇの２用量に分けて１２時間空けて服用する２００ｍｇの総経口用量又は対応するプラセボ
コホート９：４０ｍｇの２用量に分けて１２時間空けて服用する８０ｍｇの総経口用量又は対応するプラセボ
パート１（単回漸増投与）デザイン（ｑｄ）－研究の概要
Figure 2022516995000015
パート１（単回漸増投与）デザイン（分割連日服用）－研究の概要
Figure 2022516995000016
パート２（ＭＡＤ）
パート２は、無作為化、被験者盲検及び治験責任医師部分盲検、プラセボ対照、ＭＡＤ研究であり、ここでは各８例の対象を実施例１の化合物又は対応するプラセボのいずれかの投与を受けるように６：２比（実薬：プラセボ）で５つのコホートに無作為化した。
対象は以下のコホートのうちの１つに割り付けた：
コホート１：５ｍｇの反復１日１回（ｑｄ）経口用量又は対応するプラセボ
コホート２：１５ｍｇの反復１日１回（ｑｄ）経口用量又は対応するプラセボ
コホート３：１日２回（ｂｉｄ）投与する２０ｍｇの反復経口１日用量又は対応するプラセボ
コホート４：１日２回（ｂｉｄ）投与する４０ｍｇの反復経口１日用量又は対応するプラセボ
コホート５：１日２回（ｂｉｄ）投与する８０ｍｇの反復経口１日用量又は対応するプラセボ
パート２ 反復漸増投与デザイン（ｑｄ）－研究の概要
Figure 2022516995000017
パート２ 反復漸増投与デザイン（ｂｉｄ）－研究の概要
Figure 2022516995000018
ヒト安全性及び忍容性
上記の研究のパート１（単回漸増投与、ＳＡＤ）では、健常対象が最大総１日用量２００ｍｇ（１２時間空けて投与される２回の１００ｍｇ）までの実施例１の化合物の単回投与を受けた。研究のパート２（反復漸増投与、ＭＡＤ）では、対象が最大８０ｍｇ ＢＩＤまでの投与を１２日間受けた。研究の中断につながる有害事象はなかった。両パートで最も高い用量が安全であり、最大耐量が確立された。
本研究のＳＡＤ及びＭＡＤ部分において実施例１の化合物又はプラセボで治療した一部の対象に無症候性のリパーゼ上昇が認められた。３例の治療対象（１例はＳＡＤパートからの最も低い５ｍｇ用量の対象、２例はＭＡＤからの最も高い８０ｍｇ ＢＩＤ用量の対象）及び１例のプラセボ治療対象にリパーゼの増加が認められた。リパーゼ上昇があったこれらの３例の対象では、リパーゼの増加に付随して軽度のアミラーゼの増加（１．５ＵＬＮ以下）があった。いずれの対象も無症候性であり、事象は一過性で、すぐに正常レベルに戻り、この間、対象は引き続き実施例１の化合物の投与を受けていた。理学的検査、バイタルサイン又はＥＣＧについて、実施例１の化合物に関連する重大な所見はなかった。
従って、実施例１の化合物は、健常対象において最大８０ｍｇ ｂｉｄ（１６０ｍｇの１日用量）までの１２日間にわたる用量が良好に忍容された。
ヒト薬物動態データ
実施例１の化合物の薬物動態挙動を健常対象において単回及び反復経口投与後に評価した。計算したＰＫパラメータは、実施例１の化合物の単回又は反復投与を受けた後の体循環中の薬物曝露量の測定に用いられる標準的なパラメータであった。
パート１（ＳＡＤ）
実施例１の化合物の平均血漿濃度時間プロファイルを図１３に示す。
５、１０、２０、３０、４５、７０、２回７０（分割服用、２つの同一用量を１２時間空けて投与した）、２回１００（分割服用）及び２回４０ｍｇ（分割服用）の化合物の単回経口投与後、実施例１の化合物に対する血漿曝露量は用量に伴い増加し、投与後１～１．５時間の範囲のＴｍａｘ中央値からは急速な吸収が示唆された。濃度ピーク後、血漿濃度は当初急激に低下した；後の時点では濃度下降速度は大幅に下がり、見かけの平均消失半減期（Ｔ１／２）は２４５～５１３時間の範囲であった。用量が５ｍｇから１００ｍｇに（すなわち２０倍）増加すると、Ｃｍａｘは２１．７倍に増加した；ＡＵＣ０－２４ｈは７５倍に増加し、ここで１日用量は４０倍の増加（５ｍｇから１００ｍｇ ｂｉｄ）であった。百分率変動係数（ＣＶ％）はＣｍａｘについて１８．５～４１．４及びＡＵＣ０－２４ｈについて６．４～２６．３の範囲であった。
ＡＵＣについて５ｍｇ～２回１００ｍｇ（４０倍）及びＣｍａｘについて５ｍｇ～１００ｍｇ（２０倍）の用量範囲に関して、Ｃｍａｘの傾き推定値及び対応する９０％ＣＩは１．０８（１．０１，１．１５）であり、ＡＵＣｌａｓｔについて傾きは１．００で９０％ＣＩ（０．９５７；１．０４）であり、及びＡＵＣ０－２４について傾きは１．２０で（１．１５，１．２４）の９０％ＣＩであった。ＡＵＣｌａｓｔについては全用量範囲にわたる用量比例性が実証されたが、Ｃｍａｘ及びＡＵＣ０－２４ｈについては実証されず、ここでデータは、用量に伴う曝露量の増加比率がやや過剰であること示唆している。しかしながら、Ｃｍａｘ及びＡＵＣ０－２４ｈについて、それぞれ４．５０倍及び２．５７倍の用量増加まではＰＫが用量比例的であると見なすことができる。
パート２（ＭＡＤ）
化合物の平均血漿濃度時間プロファイルを図１４ａ（１日目）及び図１４ｂ（１２日目）に示す。
１日目に実施例１の化合物の初回用量を経口投与した後、全ての用量群について（５及び１５ｍｇ ｑｄ絶食；２０、４０及び８０ｍｇ ｂｉｄ食後）、実施例１の化合物の血漿濃度が用量依存的に増加し、Ｔｍａｘ中央値は１～２．５時間の範囲であった。
実施例１の化合物の用量が５ｍｇ ｑｄから８０ｍｇ ｂｉｄに（すなわち投与間隔当たり１６倍）増加すると、１２日目のＣｍａｘ及びＡＵＣ（２０、４０及び８０ｍｇ ｂｉｄコホートについてＡＵＣ０－１２ｈ，ｓｓ並びに５及び１５ｍｇ ｑｄコホートについてＡＵＣ０－２４ｈ，ｓｓ）はそれぞれ１７．９倍及び２０．９倍に増加した。５～８０ｍｇ（１６倍）の用量範囲に関して、Ｃｍａｘ，ｓｓの傾き推定値及び対応する９０％ＣＩは１．１９（１．０８，１．３０）であり、ＡＵＣｔａｕ，ｓｓについて傾きは１．０７で９０％ＣＩ（１．０１；１．１２）であった。Ｃｍａｘ，ｓｓ及びＡＵＣｔａｕ，ｓｓのいずれについても全用量範囲にわたる用量比例性は実証されなかった。しかしながら、Ｃｍａｘ，ｓｓ及びＡＵＣｔａｕ ＰＫは、それぞれ２．１２倍及び６．２９倍までの用量増加について用量比例的であると見なすことができる。ＡＵＣｔａｕについて５ｍｇ ｑｄ～４０ｍｇ ｂｉｄの用量範囲にわたって用量比例性の基準が満たされた。％ＣＶはＣｍａｘについて１７．１～３０．２％及びＡＵＣ０－２４ｈについて１１．７～１８．１の範囲であった。
調査した用量範囲全体ではＣｍａｘ，ｓｓは単回投与後と比べて１．３９～１．１９倍高かった（平均Ｃｍａｘ（１２日目）／Ｃｍａｘ（１日目））。ＡＵＣ（ＡＵＣ０－１２及びＡＵＣ０－２４）に関しては、平均比率は２．０８～１．２７であった。これは、１日目から定常状態までの実施例１の化合物の蓄積が微量であることを示している。５ｍｇ ｑｄの最低用量については、定常状態までに２．１倍の平均蓄積が認められたが、それより高い用量についてはいずれも、蓄積は１．４倍未満であった。ｂｉｄレジメンの１日目には蓄積がほとんどなく（平均Ｒａｃｃ、１日目１．０９から１．２９）、定常状態に達するまでの時間が短いことが示唆される。５つの用量群のうち４つで、２日目と比較したとき３日目の方が朝の投与前濃度が高く、しかし濃度差は小さい。３日目から４日目には、朝の投与前濃度の一貫した又は大きい増加は認められない。これは、定常状態に達するのが速い、すなわちおよそ３日目には達することを実証している。
実施例１の化合物の食後状態でのＢＩＤ経口服用については、投与から３～４日以内に定常状態曝露量に達する。定常状態では、ＡＵＣｔａｕについて５ｍｇ ＱＤ～４０ｍｇ ＢＩＤにわたって用量比例性の基準が満たされた。
ヒト薬力学データ
ＰＤ血液バイオマーカー：血中ロイコトリエンＢ４（ＬＴＢ４）
エキソビボで刺激した全血のヒト血漿ロイコトリエンＢ４（ＬＴＢ４）の決定
動物モデルでエキソビボ刺激血液におけるＬＴＢ４阻害の程度は治療効果の程度、詳細には炎症組織中の好中球の減少と良好に相関した（図１０）。
エキソビボ刺激血中ＬＴＢ４の末梢ＰＤリードアウトには治療有効性の予測性があり、従ってＦＩＨ試験で標的阻害をモニタするのに好適である。
図１０：マウスを媒体、３ｍｇ／ｋｇ又は１０ｍｇ／ｋｇ化合物２のいずれかで治療した。最終投与の２２時間後に血液を採取し、１：３希釈し、１０ｍｇ／ｍｌカルシウムイオノフォアで１５分間エキソビボ刺激してＬＴＢ４産生を誘導した。ＬＴＢ４の放出をＬＴＢ４ ＥＩＡによって定量化して、両方の治療群とも９０％を超えるＬＴＢ４阻害が実証された。各群４匹のマウスの平均値±平均値の標準誤差を示す。
従って、エキソビボで刺激した全血の血漿中におけるＬＴＢ４濃度をＬＣ－ＭＳ／ＭＳ方法により決定した。
ＬＴＢ４の生物学的分析方法
エキソビボ刺激は臨床現場で以下の手順どおりに実施した：
全血（５００μＬ）をカルシウムイオノフォアＡ２３１８７を用いて３０分間刺激した。次に血漿上清を回収し、使用時まで少なくとも２４時間、－８０℃で凍結した。
ＬＣ－ＭＳ／ＭＳによるＬＴＢ４定量化は以下のとおり実施した：
ヒト血漿を有機沈殿処理し、続いて逆相高速液体クロマトグラフィー・タンデム質量分析検出によって分離した。
クロマトグラフィー：
６０℃及び流量４００μＬ／分におけるＡｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ １２９０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＨＰＬＣ及びＺｏｒｂａｘ ＳＢ－Ｃ１８、Ｒａｐｉｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ＨＤ １．８μｍ（１００×２．１ｍｍ）カラムでの逆相分離
総分析実行時間１１．０分。
検出：
ＡＢ Ｓｃｉｅｘ ＱＴｒａｐ ５５００ＭＳ／ＭＳ Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ Ｉｏｎ Ｄｒｉｖｅ負イオンモード。
各対象及び時点の試料を調製し、３アリコートで分析した。アリコート１及び２は、エキソビボで刺激した全血からの血漿を含み、一方、陰性対照としてのアリコート３は、刺激していない全血からの血漿を含んだ。最初の２アリコートについてはＣＶが２５％より大きい試料及び／又はアリコート３では値が検出された試料を結果から除外した。
アリコート１及び２の濃度の平均値としてＬＴＢ４濃度データを計算した。この計算にアリコート３の濃度は含めなかった。各バイオマーカーについてのベースラインからの変化率及びパーセント阻害率（ベースラインに対する割合）を計算した。ベースラインはベースライン及び１日目、－１時間の測定値の平均であった。
ベースラインからの変化率及びパーセント阻害率の計算時に欠損値として扱われることを避けるため、ＬＬＯＱを下回る値は０．５×ＬＬＯＱに置き換え、定量上限（ＵＬＯＱ）を上回る値は１．５×ＵＬＯＱに置き換えた。
結果：
ＳＡＤの第１のコホートの結果から、血液細胞刺激ＬＴＢ４放出が５ｍｇでは２４時間時点でベースラインから２５～５０％の低下に留まることが示された。２４時間時点における阻害率は用量の増加に伴い増加することが観察された。１０ｍｇ用量では投与後２４時間における約５０％阻害率が観察され、２０ｍｇ用量ではＣｍａｘ後に一過性の最大阻害率（９０％超）が観察された。（図１５）
ＳＡＤパートにおける追加のコホートにより、用量依存的ＬＴＢ４阻害が確認された。３０ｍｇ、４５ｍｇ及び７０ｍｇ用量でそれぞれ、投与後２４時間における約８１％、８６％及び８９％の阻害率が観察された。
ＭＡＤパートにおけるコホート１～３の定常状態データから、用量依存的ＬＴＢ４阻害が確認された。９日目（定常状態）に投与前に採取した試料において、５ｍｇ（Ｑ．Ｄ．）、１５ｍｇ（Ｑ．Ｄ．）及び２０ｍｇ（Ｂ．Ｉ．Ｄ．）用量でそれぞれ約７５％、９０％及び９９％の阻害率が観察された。（図１６）
研究のＭＡＤパートでは、１５ｍｇ（Ｑ．Ｄ．）及び２０ｍｇ（Ｂ．Ｉ．Ｄ．）用量で９０～９９％の標的阻害率が維持された。
結論として、血液試料中でエキソビボで評価した定常状態ロイコトリエンＡ４ヒドロラーゼ標的阻害率は、平均して５ｍｇ ＱＤで７５％、１５ｍｇ ＱＤで９０％及び２０ｍｇ ＱＤ ｂｉｄで９９％であった。
水疱液バイオマーカー：カンタリジンで誘発した水疱液における血中ロイコトリエンＢ４（ＬＴＢ４）
カンタリジン誘発性皮膚疱疹
実施例１の化合物が潜在的標的器官に及ぼすＰＤ効果を評価するため、ＳＡＤパートの１つの選択コホート及びＭＡＤパートの選択コホートの対象の腕に皮膚疱疹を誘発した。
臨床研究のパート１及び２（ＳＡＤ及びＭＡＤ）において、選択コホートの対象の腕に皮膚疱疹を誘発した。このために、カンタリジン（カンタロン（ｃａｎｔｈａｒｏｎｅ）など）の溶液で湿らせた１０ｍｍ直径のろ紙ディスクを対象の腕に貼り付けて表皮の疱疹を誘発し、貼り付けてから約２４時間後（±１時間）に水疱液を採取した。
水疱液試料はＳＡＤコホート４では１日目投与前及び２日目投与前並びにＭＡＤコホート２～５では１日目投与前及び９日目投与前に採取した。
ヒト水疱液中のロイコトリエン類及びリポキシンＡ４の分析のための試料調製
水疱液試料はドライアイスで凍結されて受領し、分析時まで－７０℃以下に保存した。分析当日、試料をフリーザーから取り出し、解凍後直ちに抽出した。
ヒト水疱液中のロイコトリエン類及びリポキシンＡ４に関する手順
９０μＬの水疱液（試料又はＱＣ試料）を５μＬの内部標準溶液ＩＳ－Ｌ－２（５０ｎｇ／ｍＬの重水素化ロイコトリエン類及びリポキシン）で強化し、微量遠心管内でボルテックスした。０．１％ギ酸を含有する９０μＬのメタノールを加えた。この後、５分間ボルテックス混合し、１０分間氷上で超音波処理した。試料をフリーザー内において－２０℃で４０分間インキュベートした。この後、４℃において１６，０００ｒｐｍ（２７，５００×ｇ）で２０分間遠心した。１６０μＬの上清をＭｉｌｌｉｐｏｒｅ ５ｋＤａ ＭＷＣＯフィルタに移した。ＭＷＣＯフィルタは、フィルタを通じて５００μＬメタノール／水１／１を遠心することにより予め洗浄しておいた。ロードしたフィルタを４℃において１６０００ｒｐｍ（２７５００×ｇ）で４０分間（又は全ての液体がろ過されるまで）遠心した。１４０μＬのろ液をＨＰＬＣガラスバイアルに移し、１０８μＬの水と合わせ、短時間ボルテックスした。水疱液の容積が９０μＬ未満であった場合、水を用いて容積を９０μＬにし、希釈係数を書き留めた。
高速液体クロマトグラフィー
２つのポンプ、１つは分析グラジエント用のＵＨＰＬＣポンプ（モデルＧ４２２０Ｂ）と１つはローディングポンプとしてのクォータナリポンプ（モデルＧ１３１１Ｂ）とを備えたＡｇｉｌｅｎｔ ＵＨＰＬＣシステムを使用してＨＰＬＣを実施した。
結果
本研究のパート１では、３０ｍｇ治療群において２４時間時点で採取した試料で水疱液を評価し、実施例１の化合物の平均濃度は４．６７ｎｇ／ｍＬであることが分かった。水疱液濃度は平均して同じ時点の血漿濃度と比べると約２倍高く、対応する血中濃度の僅か１４％であった。
本研究のパート２では、１５ｍｇ ｑｄ並びに２０、４０及び８０ｍｇ ｂｉｄ治療群において９日目に投与前に採取した試料（水疱液）で水疱液を分析した。水疱液について用量が１５ｍｇ ｑｄで４．６２ｎｇ／ｍＬから８０ｍｇ ｂｉｄで２３３ｎｇ／ｍＬになると、実施例１の化合物の平均濃度は増加した。水疱液濃度は血漿濃度と同程度で、水疱液／血漿比は約２であった。
皮膚及び血漿のＬＴＢ４阻害率（ベースラインからの％変化率）を図１７に記録した。４０ｍｇ１日用量（２０ｍｇ ＢＩＤ）は血中において定常状態でＬＴＢ４のほぼ完全な抑制を示し、同じ用量がヒト皮膚水疱液中のＬＴＢ４の９０％の抑制を達成し、ここで皮膚疱疹はカンタリジンの外用適用によって誘発した。
実施例８：中等症～重症ＨＳを患う成人患者における（Ｓ）－３－アミノ－４－（５－（４－（（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸（フォームＢ）の有効性及び安全性
以下には、プラセボと比較した（Ｓ）－３－アミノ－４－（５－（４－（（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸の有効性を実証しようとする臨床試験デザインの詳細を提供する。
臨床試験デザイン
対象及び治験責任医師の盲検化により、ＨＳ病変数又は総合的ＨＳ－ＰＧＡスコア、並びに有害事象などの主観的リードアウトの偏りのない評価が可能となる。
中等症～重症化膿性汗腺炎（ＨＳ）を患う対象において、実施例１の化合物などの幾つかの活性治療化合物の有効性、安全性及び忍容性を評価するため、無作為化、被験者及び治験責任医師盲検、プラセボ対照、多施設及び並行群間比較研究を行う。約４週間のスクリーニング期間後、治療期間が１６週間にわたり予定され、その後約１２週間の安全性フォローアップが続く。対象には２０ｍｇ ＢＩＤ ｐ．ｏ．の実施例１の化合物、又はプラセボ ＢＩＤ ｐ．ｏ．を投与する。
本研究に組み入れる対象は、少なくとも１２ヵ月にわたって再発性炎症性病変と診断されている中等症～重症ＨＳを呈する１８～６５歳の成人男性及び女性対象である。対象を本研究に組み入れる要件は、その対象が少なくとも３つの炎症性病変を有することである。ベースライン判定は－７日目から開始して、１日目の治療より前の－１日目に評価を完了できるようにし得る。投与前に全てのベースライン安全性評価結果が利用可能で且つ適格性基準を満たしていなければならない。無作為化は集中型自動応答技術（Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｖｅ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ：ＩＲＴ）システムを用いて行う。
選択の主要臨床評価項目は、１６週間の治療後の簡易ＨｉＳＣＲ（化膿性汗腺炎臨床反応）である。
１１３日目（第１７週）、安全性及び他の評価を実施した後、対象は全て、いかなる薬物の投与もないフォローアップ期間に入る。医学的に正当と認められる場合、及び潜在的な安全性上の懸念が（治験依頼者との討議後に）何ら特定されなかった場合、対象はこのフォローアップ期間中に以前禁止されていた薬物療法を受けてもよい。
１４１日目（第２１週）及び１９７日目（第２９週）のフォローアップ来院時に安全性及び有効性評価を行う。薬物動態（ＰＫ）及び薬力学（ＰＤ）を収集する。治験責任医師及び対象の盲検は研究終了まで維持する。研究終了時の来院は１９７日目（第２９週）に行い、これには、研究完了評価と、続く研究からの登録解除が含まれる。
約４５例の対象を、３０例は実薬及び１５例はプラセボに無作為化する。１日目、現場で対象に２０ｍｇの実施例１の化合物、又はその対応するプラセボを提供する。対象は、液体摂取（好ましくは水）の必要性を含めた薬物（ＢＩＤ）の服用の仕方、並びに朝食及び夕食の最中又はその直後に薬物を服用するよう現場人員の指図を受ける。ベースライン時、薬物投与及び臨床評価、並びにＰＫ、薬力学（ＰＤ）及び必要な安全性評価を実施する。対象は、提供される全ての評価が完了し、安全性上の懸念がなければ、同じ日に現場から帰宅する。対象は８日目（第２週）、１５日目（第３週）、及び２９日目（第５週）に、その後は１ヵ月間隔で：それぞれ５７日目（第９週）、８５日目（第１３週）及び１１３日目（第１７週）に研究施設に外来通院する。これらの来院時に安全性及び選択の有効性評価を行い、ＰＫ／ＰＤ試料を収集する。
主要目的は、ＨＳ対象において１６週間の治療後のプラセボと比較した実施例１の化合物による治療の予備的有効性を示すことである。１６週間の治療期間後に１２週間にわたるフォローアップ期間が含まれ、１６週間の治療後に効果の持続可能性が持続又は増加し得るかが観察される。
対象のプラセボへの曝露を抑える一方で実薬への曝露に有利に働くという事実に基づき、２：１の無作為化が計画される。
本研究には複数の臨床評価項目を含めることにより、それらの選択された評価項目の特性をより良く評価する：
・本研究には、主要評価項目として簡易ＨｉＳＣＲを選択した。簡易ＨｉＳＣＲは、膿瘍を炎症性小結節と合わせた数が５０％低下し、排膿性瘻孔の増加がないこととして定義される。
・ＨＳの炎症性病変は、典型的な解剖学的領域にある個々の病変（炎症性小結節、膿瘍及び排膿性瘻孔）の数を数えることになる。この数に加えて、総合的評価スケール（化膿性汗腺炎－医師総合評価又はＨＳ－ＰＧＡ）並びに複合スコア（化膿性汗腺炎スコアの重症度評価又はＳＡＨＳ）が用いられることになる。
・皮膚疾患の生活の質指標（ＤＬＱＩ）を含め、幾つかの患者報告アウトカムが用いられることになる。最後に、対象の視点からは皮膚関連疼痛が最も重要な症状であるため、疼痛に関する数値評価スケール（ＮＲＳ）を含める。
臨床評価に関する追加情報：
ＨＳ－ＰＧＡ（化膿性汗腺炎－医師総合評価）：このスコアはＨＳの評価に探索的目的として用いられることになるもので、Ｋｉｍｂａｌｌ ＡＢ，Ｋｅｒｄｅｌ Ｆ，Ａｄａｍｓ Ｄ，ｅｔ ａｌ（２０１２）「中等症～重症化膿性汗腺炎の治療に向けたアダリムマブ：並行無作為化試験（Ａｄａｌｉｍｕｍａｂ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｍｏｄｅｒａｔｅ ｔｏ ｓｅｖｅｒｅ Ｈｉｄｒａｄｅｎｉｔｉｓ ｓｕｐｐｕｒａｔｉｖａ：ａ ｐａｒａｌｌｅｌ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｔｒｉａｌ）」．Ａｎｎ Ｉｎｔｅｒｎ Ｍｅｄ；１５７：８４６－５５において使用及び記載されている。
ＳＡＨＳスコアは複合スコアであり（Ｈｅｓｓａｍ Ｓ，Ｓｃｈｏｌｌ Ｌ，Ｓａｎｄ Ｍ，ｅｔ ａｌ（２０１８）「化膿性汗腺炎の新規重症度評価スコアリングシステム（Ａ Ｎｏｖｅｌ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｓｃｏｒｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ ｆｏｒ Ｈｉｄｒａｄｅｎｉｔｉｓ Ｓｕｐｐｕｒａｔｉｖａ）」．ＪＡＭＡ Ｄｅｒｍａｔｏｌ；１５４（３）：３３０－３３５）、炎症性病変数、瘻孔数、及びＮＲＳ疼痛について収集された情報から導き出されることになる。加えて、両方のコホートで解剖学的領域及び新しい腫物又は再燃した既存の腫物が収集されることになる。
皮膚疼痛－ＮＲＳ（疼痛の数値評価スケール）：アダリムマブ研究では皮膚関連疼痛用のＮＲＳが用いられており（Ｋｉｍｂａｌｌ ｅｔ ａｌ．（２０１６）Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ３７５：４２２－３４）、患者にとって皮膚又はＨＳ関連疼痛は最も大きい負担の一つであることに伴いこれを用いることになる（Ｍａｔｕｓｉａｋ ｅｔ ａｌ（２０１７）Ｊ Ａｍ Ａｃａｄ Ｄｅｒｍａｔｏｌ；７６：６７０－５）。ＨＳに関連する疼痛は、平均して直近の２４時間及び（直近の２４時間で）最悪の場合に記録することになる。
他の患者報告アウトカム（ＰＲＯ）には、多くの国及び言語で利用可能なバリデートされたスコアを含む皮膚科学関連のクオリティ・オブ・ライフ（ＱｏＬ）ツールとして皮膚疾患の生活の質指標（ＤＬＱＩ）が含まれることになる。これにはさらに患者総合評価も含まれる。
Figure 2022516995000019
Figure 2022516995000020
主な選択基準
・男性及び女性対象、１８～６５歳、スクリーニング前の少なくとも１２ヵ月間にわたってＨＳと臨床的に診断されている
・炎症性病変、すなわち膿瘍及び／又は炎症性小結節が合計で少なくとも３つある、及び
・瘻孔が１０個以下である、及び
・少なくとも２つの解剖学的領域がＨＳ病変に関与する必要がある
・対象は体重が最低でも５０Ｋｇ以上でなければならない。
主な除外基準
・スクリーニング時点、又は登録後３０日以内若しくは登録後５半減期以内若しくは予想される薬力学的効果がベースラインに戻る前のうちのいずれか最も長期となる；又は必要に応じて各施設の規定によりさらに長期の被験薬の使用。
・無作為化／初回治療前の直近６ヵ月間におけるウステキヌマブ又はグセルクマブなどのＩＬ１２及びＩＬ２３遮断生物製剤の使用。
・１２ヵ月以内のリツキシマブ又はベリムマブ（ｂｅｌｉｌｕｍａｂ）などのＢ細胞ターゲティング生物製剤又はＢ細胞枯渇生物製剤又は類似製剤の使用；これらの薬物投与を以前受けていた患者については、Ｂ細胞数が正常範囲内でなければならない。
・無作為化／初回治療前３ヵ月又は５半減期（ｈａｌｆ－ｌｌｉｖｅｓ）（いずれか長期となる方）における上記以外の生物学的免疫調節剤（例えば、アダリムマブ、セクキヌマブ、エタネルセプト、インフリキシマブなど）の使用；
・１２ヵ月以内のリツキシマブ又はベリムマブ（ｂｅｌｉｌｕｍａｂ）の使用；
・無作為化前の直近４週間における任意の全身性ＨＳ治療（レチノイド類又は他の免疫調節療法（ｉｍｍｕｎｍｏｄｕｌａｔｉｎｇ ｔｈｅｒａｐｉｅｓ）、例えば、メトトレキサート、シクロスポリンＡ、コルチコステロイド類など）の使用。
・直近６ヵ月以内のシクロホスファミドの使用
・無作為化／初回治療前の直近１週間におけるＨＳに対する全身性抗生物質の使用
・スピロノラクトン又は他の抗アンドロゲン薬（フィナステリド、酢酸シプロテロンなど）が（ＨＳに対して）使用される場合、直近３ヵ月間に安定用量を受けている患者及び研究期間にわたって継続する予定の患者のみを適格とする。
・無作為化／初回治療前の直近４週間におけるＨＳに対する外科的治療。散発的な切除生検は外科的治療に含まれない
・３ヵ月以内に任意の高注入コルチコステロイドボーラス（１ｍｇ／ｋｇ超）の投与を受けた

Claims (18)

  1. そのような治療及び／又は予防を必要としている患者の化膿性汗腺炎（ＨＳ）の治療及び／又は予防における使用のためのＬＴＡ４Ｈ阻害剤。
  2. 前記ＬＴＡ４Ｈ阻害剤が、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩：
    Figure 2022516995000021
    ［式中、
    Ｒ１は、ＯＨ又はＮＨ２であり；
    Ｙは、Ｏ、Ｓ又はＣＨ２であり；
    Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、Ｎであり；又は
    Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、Ｎ、ＮＨ、Ｃ、ＣＨ及びＯから選択され、但し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３又はＸ４のうちの少なくとも２つはＮ又はＮＨであるものとし；
    Ｒ２は、フェニルによって任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキル；Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル；ハロゲン、シアノ、ハロゲンによって任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～６員ヘテロアリール環によって任意選択で置換されているフェニル；又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員単環式若しくは二環式ヘテロアリールであって、ハロゲン、シアノ又はハロゲンによって任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキルによって任意選択で置換されているヘテロアリールである］である、請求項１に記載の使用のためのＬＴＡ４Ｈ阻害剤。
  3. 前記ＬＴＡ４Ｈ阻害剤が、（Ｓ）－３－アミノ－４－（５－（４－（（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸、又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項１又は２に記載の使用のためのＬＴＡ４Ｈ阻害剤。
  4. 前記ＬＴＡ４Ｈ阻害剤が医薬製剤中に配合され、前記医薬製剤が、充填剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤及び流動促進剤から各々が独立に選択される１つ以上の薬学的に許容可能な担体を含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の使用のためのＬＴＡ４Ｈ阻害剤。
  5. 前記医薬製剤が錠剤又はカプセル形態である、請求項４に記載の使用のためのＬＴＡ４Ｈ阻害剤。
  6. そのような治療及び／又は予防を必要としている患者のＨＳの治療及び／又は予防における使用のための、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩であるＬＴＡ４Ｈ阻害剤を１つ以上の薬学的に許容可能な担体と共に含む医薬組成物。
  7. 前記ＬＴＡ４Ｈ阻害剤が約１０ｍｇ～約１００ｍｇの１日用量で投与される、請求項１～５のいずれか一項に記載の使用のためのＬＴＡ４Ｈ阻害剤又は請求項６に記載の使用のための医薬組成物。
  8. 前記ＬＴＡ４Ｈ阻害剤又はそれを含む医薬組成物が、１つ以上の第２の治療薬との組み合わせで投与される、請求項１～５及び７のいずれか一項に記載の使用のためのＬＴＡ４Ｈ阻害剤、又は請求項６又は７に記載の使用のための医薬組成物。
  9. そのような治療及び／又は予防を必要としている患者のＨＳの治療及び／又は予防における使用のための、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と１つ以上の治療薬とを含む組み合わせ製品。
  10. 前記患者が、前記ＬＴＡ４Ｈ阻害剤と組み合わせて少なくとも１つの外用薬物療法及び少なくとも１つの消毒剤でさらに治療される、請求項１～５及び７のいずれか一項に記載の使用のためのＬＴＡ４Ｈ阻害剤、請求項６又は７に記載の使用のための医薬組成物。
  11. 前記ＬＴＡ４Ｈ阻害剤による治療前、前記患者にＨＳに対する全身性薬剤又は外用薬治療による治療歴がない、請求項１～５、７、８及び１０のいずれか一項に記載の使用のためのＬＴＡ４Ｈ阻害剤、請求項６及び７及び１０のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物、又は請求項９又は１０に記載の組み合わせ。
  12. 前記患者が、以下の基準：
    ａ）前記患者が中等症～重症のＨＳを有する；
    ｂ）前記ＬＴＡ４Ｈ阻害剤による治療前、前記患者が３以上のＨＳ－ＰＧＡスコアを有する；
    ｃ）前記ＬＴＡ４Ｈ阻害剤による治療前、前記患者が少なくとも３つの炎症性病変を有する；又は
    ｄ）前記ＬＴＡ４Ｈ阻害剤による治療前、前記患者がＨＳの結果としての広範な瘢痕を有しない（１０個未満の瘻孔）
    のうちの１つに従い選択される、請求項１～５、７、８及び１０のいずれか一項に記載の使用のためのＬＴＡ４Ｈ阻害剤、請求項６及び７及び１０のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物、又は請求項９又は１０に記載の組み合わせ。
  13. 前記患者が例えば治療の第１６週までに、以下：
    ａ）簡易ＨｉＳＣＲ；
    ｂ）ＨＳ紅斑の減少；
    ｃ）ＮＲＳ３０；
    ｄ）ＤＬＱＩによって測定される場合の６以下の減少；及び／又は
    ｅ）ＤＬＱＩの向上
    のうちの少なくとも１つを達成する、請求項１～５、７、８及び１０～１２のいずれか一項に記載の使用のためのＬＴＡ４Ｈ阻害剤、請求項６及び７、及び１０～１２のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物、又は請求項９～１２のいずれか一項に記載の組み合わせ。
  14. 例えば治療の第１６週までに、前記患者の少なくとも４０％が簡易ＨｉＳＣＲを達成する；又は前記患者の少なくとも２５％がＮＲＳ３０反応を達成する；又は前記患者の１５％未満がＨＳ紅斑を生じる、請求項１～５、７、８及び１０～１２のいずれか一項に記載の使用のためのＬＴＡ４Ｈ阻害剤、請求項６及び７、及び１０～１２のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物、又は請求項９～１２のいずれか一項に記載の組み合わせ。
  15. 前記患者が前記ＬＴＡ４Ｈ阻害剤の初回投与の早ければ１週間後に、以下：
    ａ）ＶＡＳ又はＮＲＳによって測定される場合の疼痛の迅速な減少、及び
    ｂ）標準のＣＲＰ測定を用いて測定される場合のＣＲＰの迅速な減少
    のうちの少なくとも１つを呈する、請求項１～５、７、８、及び１０～１２のいずれか一項に記載の使用のためのＬＴＡ４Ｈ阻害剤、請求項６及び７、及び１０～１２のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物、又は請求項９～１２のいずれか一項に記載の組み合わせ。
  16. 前記患者が治療終了後（例えば治療終了後３ヵ月）に、炎症性病変数、化膿性汗腺炎臨床反応（ＨｉＳＣＲ）、数値評価スケール（ＮＲＳ）、改変Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ ＨＳスコア、化膿性汗腺炎－医師総合評価（ＨＳ－ＰＧＡ）、又は皮膚疾患の生活の質指標（ＤＬＱＩ）によって測定される場合の持続する反応を達成する、請求項１～５、７、８及び１０～１４のいずれか一項に記載の使用のためのＬＴＡ４Ｈ阻害剤、請求項６～８及び１０～１４のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物、又は請求項９～１４のいずれか一項に記載の組み合わせ。
  17. 前記患者が、治療終了後、例えば治療終了後３ヵ月に、簡易ＨｉＳＣＲ（ｓＨｉＳＣＲ）によって測定される場合の持続する反応を達成する、請求項１６に記載のＬＴＡ４Ｈ阻害剤、医薬組成物、又は組み合わせ。
  18. 前記ＬＴＡ４Ｈ阻害剤が約１０ｍｇ～約３０ｍｇの用量で１日２回投与される、請求項１～５、７、８及び１０～１４のいずれか一項に記載の使用のためのＬＴＡ４Ｈ阻害剤、請求項６～８、及び１０～１４のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物、又は請求項９～１４のいずれか一項に記載の組み合わせ。
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