JP2022516995A - 化膿性汗腺炎の治療用lta4h阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
(式中、
R1は、OH又はNH2であり;
Yは、O、S又はCH2であり;
X1、X2、X3及びX4は、Nであり;又は
X1、X2、X3及びX4は、N、NH、C、CH及びOから選択され、但し、X1、X2、X3又はX4のうちの少なくとも2つはN又はNHであるものとし;
R2は、フェニルによって任意選択で置換されているC1~C6アルキル;C3~C6シクロアルキル;ハロゲン、シアノ、ハロゲンによって任意選択で置換されているC1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、又はN、O及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~6員ヘテロアリール環によって任意選択で置換されているフェニル;又はN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む5~10員単環式若しくは二環式ヘテロアリールであって、ハロゲン、シアノ又はハロゲンによって任意選択で置換されているC1~C6アルキルによって任意選択で置換されているヘテロアリールである);又はその薬学的に許容可能な塩を前記対象に投与することを含む方法に関する。
一実施形態1において、本発明は、それを必要としている対象のHSを治療又は予防する方法であって、治療有効量のLTA4H阻害剤を前記対象に投与することを含む方法に関する。
;又はその薬学的に許容可能な塩であるLTA4H阻害剤を前記対象に投与することを含む方法に関する。
[式中、
R1は、OH又はNH2であり;
Yは、O、S又はCH2であり;
X1、X2、X3及びX4は、Nであり;又は
X1、X2、X3及びX4は、N、NH、C、CH及びOから選択され、但し、X1、X2、X3又はX4のうちの少なくとも2つはN又はNHであるものとし;
R2は、フェニルによって任意選択で置換されているC1~C6アルキル;C3~C6シクロアルキル;ハロゲン、シアノ、ハロゲンによって任意選択で置換されているC1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、又はN、O及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~6員ヘテロアリール環によって任意選択で置換されているフェニル;又はN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む5~10員単環式若しくは二環式ヘテロアリールであって、ハロゲン、シアノ又はハロゲンによって任意選択で置換されているC1~C6アルキルによって任意選択で置換されているヘテロアリールである];又はその薬学的に許容可能な塩を前記対象に投与することを含む方法に関する。
(式中、可変基R1、R2及びYは、実施形態1に定義されるとおりの意味を有する)を対象に投与することを含む、実施形態2に係る方法に関する。
(式中、可変基R1、R2及びYは、実施形態1に定義されるとおりの意味を有する)を対象に投与することを含む、実施形態2に係る方法に関する。
(式中、可変基R1、R2及びYは、実施形態1に定義されるとおりの意味を有する)を対象に投与することを含む、実施形態2の方法に関する。
(式中、可変基R1、R2及びYは、実施形態1に定義されるとおりの意味を有する)を対象に投与することを含む、実施形態2における方法に関する。
R2は、ハロゲン、シアノ、ハロゲンによって任意選択で置換されているC1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、又はN、O及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~6員ヘテロアリール環によって任意選択で置換されているフェニルであるか;又は
R2は、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む5~10員単環式又は二環式ヘテロアリールであって、ハロゲン、シアノ又はハロゲンによって任意選択で置換されているC1~C6アルキルによって任意選択で置換されているヘテロアリールである)を対象に投与することを含む、実施形態2及び2A~2Dのいずれか1つに係る方法に関する。
R2は、ハロゲン、シアノ、ハロゲンによって任意選択で置換されているC1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、又はN、O及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~6員ヘテロアリール環によって任意選択で置換されているフェニルであるか;又は
R2は、N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む5~10員単環式又は二環式ヘテロアリールであって、シアノ、ハロゲン又はハロゲンによって任意選択で置換されているC1~C6アルキルによって任意選択で置換されているヘテロアリールである)を対象に投与することを含む、実施形態2及び2A~2Dのいずれか1つに係る方法に関する。
R2は、フェニルによって任意選択で置換されているC1~C6アルキル;又はC3~C6シクロアルキルである)を対象に投与することを含む、実施形態2及び2A~2Dのいずれか1つに係る方法に関する。
R2は、フェニルによって任意選択で置換されているC1~C6アルキル;又はC3~C6シクロアルキルである)を対象に投与することを含む、実施形態2及び2A~2Dのいずれか1つに係る方法に関する。
(R)-3-アミノ-4-(5-(4-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルオキシ)フェニル)-2H-テトラゾール-2-イル)ブタン酸;
(R)-3-アミノ-4-(5-(4-((5-クロロピリジン-2-イル)オキシ)フェニル)-2H-テトラゾール-2-イル)ブタン酸;
(R)-3-アミノ-4-(5-(4-((5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)オキシ)フェニル)-2H-テトラゾール-2-イル)ブタン酸;
(R)-3-アミノ-4-(5-(4-(4-(オキサゾール-2-イル)-フェノキシ)フェニル)-2H-テトラゾール-2-イル)-ブタン酸;
(R)-3-アミノ-4-(5-(3-(4-クロロフェノキシ)フェニル)-2H-テトラゾール-2-イル)ブタン酸;
(R)-3-アミノ-4-(5-(4-(4-クロロフェノキシ)-フェニル)-2H-テトラゾール-2-イル)ブタン酸;
(R)-3-アミノ-4-(5-(4-(4-フルオロフェノキシ)-フェニル)-2H-テトラゾール-2-イル)ブタン酸;
(R)-3-アミノ-4-(5-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)フェニル)-2H-テトラゾール-2-イル)ブタン酸;
(R)-3-アミノ-4-(5-(4-(p-トリルオキシ)フェニル)-2H-テトラゾール-2-イル)ブタン酸;
(S)-3-アミノ-4-(5-(3-フェノキシフェニル)-2H-テトラゾール-2-イル)ブタン酸;
(S)-3-アミノ-4-(5-(4-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルオキシ)フェニル)-2H-テトラゾール-2-イル)ブタン酸;
(S)-3-アミノ-4-(5-(4-(4-クロロフェノキシ)-フェニル)-2H-テトラゾール-2-イル)ブタン酸;
(R)-3-アミノ-4-(5-(3-フェネトキシフェニル)-2H-テトラゾール-2-イル)ブタン酸;
(R)-3-アミノ-4-(5-(4-フェネトキシフェニル)-2H-テトラゾール-2-イル)ブタン酸;
(R)-3-アミノ-4-(5-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-2H-テトラゾール-2-イル)ブタン酸;
(R)-3-アミノ-4-(5-(3-(ベンジルオキシ)フェニル)-2H-テトラゾール-2-イル)ブタン酸;
(R)-3-アミノ-4-(5-(4-ブトキシフェニル)-2H-テトラゾール-2-イル)ブタン酸;
(R)-3-アミノ-4-(5-(4-(ペンチルオキシ)フェニル)-2H-テトラゾール-2-イル)ブタン酸;
(R)-3-アミノ-4-(5-(3-((5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)フェニル)-2H-テトラゾール-2-イル)ブタン酸;
(R)-3-アミノ-4-(5-(4-((5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)フェニル)-2H-テトラゾール-2-イル)ブタン酸;
(R)-3-アミノ-4-(5-(3-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルオキシ)フェニル)-2H-テトラゾール-2-イル)ブタン酸;
(R)-3-アミノ-4-(5-(3-(3,5-ジフルオロフェノキシ)フェニル)-2H-テトラゾール-2-イル)ブタン酸;
(S)-3-アミノ-4-(5-(4-(p-トリルオキシ)フェニル)-2H-テトラゾール-2-イル)ブタン酸;
(R)-3-アミノ-4-(5-(4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ブタン酸;
(R)-3-アミノ-4-(5-(4-(4-クロロフェノキシ)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ブタン酸;
(R)-3-アミノ-4-(3-(4-(4-クロロフェノキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ブタン酸;
(R)-3-アミノ-4-(3-(4-(4-クロロフェノキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ブタンアミド;
(S)-3-アミノ-4-(4-(4-(4-クロロフェノキシ)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)ブタン酸;及び
(S)-3-アミノ-4-(5-(4-((5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)オキシ)フェニル)-2H-テトラゾール-2-イル)ブタン酸
から選択される、方法に関する。
(i)約25℃の温度及び1.5418ÅのX線波長λで測定して、2θの点で見たとき22.6±0.2°2θ、24.1±0.2°2θ及び26.3±0.2°2θに代表的なピークを含む粉末X線回折パターン;
(ii)約25℃の温度及び1.5418ÅのX線波長λで測定して、11.3±0.2°2θ、12.8±0.2°2θ、15.2±0.2°2θ、19.7±0.2°2θ、20.0±0.2°2θ、20.3±0.2°2θ、21.0±0.2°2θ、22.6±0.2°2θ、24.1±0.2°2θ、24.4±0.2°2θ、25.1±0.2°2θ、26.3±0.2°2θ、28.5±0.2°2θ、及び30.0±0.2°2θからなる群から選択される4つ以上の2θ値を含む粉末X線回折パターン;
(iii)約25℃の温度及び1.5418ÅのX線波長λで測定して、11.3±0.2°2θ、12.8±0.2°2θ、15.2±0.2°2θ、19.7±0.2°2θ、20.0±0.2°2θ、20.3±0.2°2θ、21.0±0.2°2θ、22.6±0.2°2θ、24.1±0.2°2θ、24.4±0.2°2θ、25.1±0.2°2θ、26.3±0.2°2θ、28.5±0.2°2θ、及び30.0±0.2°2θからなる群から選択される5つ以上の2θ値を含む粉末X線回折パターン;
(iv)図1に示される粉末X線回折スペクトルと実質的に同じX線回折スペクトル;
(v)図2に示されるものと実質的に同じ示差走査熱量測定(DSC)サーモグラム;及び
(vi)図3に示されるものと実質的に同じ熱重量分析(TGA)ダイアグラム
のうちの少なくとも1つによって結晶形が特徴付けられる、実施形態21に係る方法に関する。
開示されるLTA4H阻害剤(すなわち式(I)~(V)のいずれか1つの化合物及び実施形態1、2、2A~2N、3、及び3A~3Eのいずれか1つに係る化合物、又はその薬学的に許容可能な塩)は、HS患者(例えば、ヒト患者)を治療するためインビトロ、エキソビボで使用され、又は医薬組成物中に配合されてインビボで投与されてもよい。
a)充填剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース及び/又はグリシン;
b)滑沢剤、例えば、シリカ、滑石、ステアリン酸、そのマグネシウム塩又はカルシウム塩(例えばステアリン酸マグネシウム(Magensium,stearate))及び/又はポリエチレングリコール;
c)結合剤、例えば、ケイ酸アルミウニムマグネシウム、デンプン糊、ゼラチン、トラガカント、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC又はヒプロメロース)などのメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び/又はポリビニルピロリドン;必要に応じて
d)崩壊剤、例えば、クロスポビドン、デンプン、寒天、アルギン酸又はそのナトリウム塩、又は発泡性の混合物;
e)流動促進剤、例えば、シリカ、コロイド状無水/コロイド状二酸化ケイ素など、及び/又は
f)吸収剤、着色料、香味料及び甘味料
と共に活性成分を含む錠剤又はカプセルである。
[式中、
R1は、OH又はNH2であり;
Yは、O、S又はCH2であり;
X1、X2、X3及びX4は、Nであり;又は
X1、X2、X3及びX4は、N、NH、C、CH及びOから選択され、但し、X1、X2、X3又はX4のうちの少なくとも2つはN又はNHであるものとし;
R2は、フェニルによって任意選択で置換されているC1~C6アルキル;C3~C6シクロアルキル;ハロゲン、シアノ、ハロゲンによって任意選択で置換されているC1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、又はN、O及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~6員ヘテロアリール環によって任意選択で置換されているフェニル;又はN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む5~10員単環式若しくは二環式ヘテロアリールであって、ハロゲン、シアノ又はハロゲンによって任意選択で置換されているC1~C6アルキルによって任意選択で置換されているヘテロアリールである];又はその薬学的に許容可能な塩である、項目1に係る方法。
a)患者が中等症~重症のHSを有する;
b)LTA4H阻害剤による治療前、患者が3以上のHS-PGAスコアを有する;
c)LTA4H阻害剤による治療前、患者が少なくとも3つの炎症性病変を有する;又は
d)LTA4H阻害剤による治療前、患者がHSの結果としての広範な瘢痕を有しない(10個未満の瘻孔)
のうちの1つに従い選択される、上記項目のいずれかに係る方法。
a)簡易HiSCR;
b)HS紅斑の減少;
c)NRS30;
d)DLQIによって測定される場合の6以下の減少;及び/又は
e)DLQIの向上
のうちの少なくとも1つを(例えば治療の第16週までに)達成する、上記項目のいずれかに係る方法。
a)VAS又はNRSによって測定される場合の疼痛の迅速な減少、及び
b)標準のCRP測定を使用して測定される場合のCRPの迅速な減少
の少なくとも1つを有する、項目1~11のいずれかに係る方法。
[式中、
R1は、OH又はNH2であり;
Yは、O、S又はCH2であり;
X1、X2、X3及びX4は、Nであり;又は
X1、X2、X3及びX4は、N、NH、C、CH及びOから選択され、但し、X1、X2、X3又はX4のうちの少なくとも2つはN又はNHであるものとし;
R2は、フェニルによって任意選択で置換されているC1~C6アルキル;C3~C6シクロアルキル;ハロゲン、シアノ、ハロゲンによって任意選択で置換されているC1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、又はN、O及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~6員ヘテロアリール環によって任意選択で置換されているフェニル;又はN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む5~10員単環式若しくは二環式ヘテロアリールであって、ハロゲン、シアノ又はハロゲンによって任意選択で置換されているC1~C6アルキルによって任意選択で置換されているヘテロアリールである]である、請求項20に係る使用のためのLTA4H阻害剤。
a)患者が中等症~重症のHSを有する;
b)LTA4H阻害剤による治療前、患者が3以上のHS-PGAスコアを有する;
c)LTA4H阻害剤による治療前、患者が少なくとも3つの炎症性病変を有する;又は
d)LTA4H阻害剤による治療前、患者がHSの結果としての広範な瘢痕を有しない(10個未満の瘻孔)
のうちの1つに従い選択される、項目20~24、26、27及び29のいずれか1つに係る使用のためのLTA4H阻害剤、項目25~27及び29のいずれか1つに係る使用のための医薬組成物、又は項目28又は29に係る組み合わせ。
a)簡易HiSCR;
b)HS紅斑の減少;
c)NRS30;
d)DLQIによって測定される場合の6以下の減少;及び/又は
e)DLQIの向上
のうちの少なくとも1つを達成する、項目20~24、26、27及び29~31のいずれか1つに係る使用のためのLTA4H阻害剤、項目25~27、及び29~31のいずれか1つに係る使用のための医薬組成物、又は項目27~31のいずれか1つに係る組み合わせ。
a)VAS又はNRSによって測定される場合の疼痛の迅速な減少、及び
b)標準のCRP測定を用いて測定される場合のCRPの迅速な減少、
のうちの少なくとも1つを呈する、項目20~24、26、27、及び29~31のいずれか1つに係る使用のためのLTA4H阻害剤、項目25~27、及び29~31のいずれか1つに係る使用のための医薬組成物、又は項目27~31のいずれか1つに係る組み合わせ。
本開示の1つ以上の実施形態の詳細が、上記の添付の説明に示される。本開示の実施又は試験においては、本明細書に記載されるものと同様の又は等価な任意の方法及び材料を使用することができるが、ここで好ましい方法及び材料を記載する。本開示の他の特徴、目的、及び利点は、この説明及び特許請求の範囲から明らかになるであろう。本明細書及び添付の特許請求の範囲において、文脈上特に明確に指示されない限り単数形には複数形の指示対象が含まれる。特に定義されない限り、本明細書で使用される全ての科学技術用語は、本開示が属する技術分野の当業者が一般に理解するのと同じ意味を有する。本明細書に引用される全ての特許及び刊行物は参照によって援用される。以下の実施例は、本開示の好ましい実施形態をさらに詳しく例示するために提供される。これらの例は、いかなる形であれ、添付の特許請求の範囲により定義されるとおりの開示される主題の範囲を限定するものと解釈されてはならない。
AE 有害作用
AUC 曲線下面積
AUClast 時間ゼロから最後の定量化可能濃度時点までの血漿(又は血清又は血液)濃度-時間曲線下面積 (質量×時間/容積)
AUCtau 時間ゼロから投与間隔τの終了時までの血漿(又は血清又は血液)濃度-時間曲線下面積(質量×時間/容積)
b.i.d.又はBID 1日2回
CI 信頼区間
Cmax 薬物投与後の最高濃度
Cmax,ss 定常状態における最高濃度
ECG 心電図
EoS 研究終了
PK 薬物動態
PD 薬力学
q.d.又はQD 1日1回
,ss 定常状態で
Tmax 薬物投与後に最高濃度に達するまでの制限時間
T1/2 終末消失半減期
国際公開第2015/092740号パンフレットに記載されるとおりの実施例29(28g、35mmol)及び360g水と40gTHFとを含有する溶媒混合物を共に混合し、20分間撹拌した。この混合物をろ過し、ろ液をNaHCO3水溶液でpH=5に調整した。撹拌を18時間継続した後、混合物をろ過すると、遊離酸(Int-1)が湿潤したケーキ25.6gとして得られ、これをさらなる精製なしに多形フォームBの調製に使用した。
Bruker Discovery D8を使用して粉末X線回折(XRPD)パターンを反射配置で取得した(図1)。ゼロバックグラウンドSiウエハ試料ホルダを使用して粉末を解析した。放射線はCu Kα(l=1.5418Å)であった。パターンは2°~40°2θの間で測定した。
各結晶形について、TA Instruments(DSC2500)を使用して示差走査熱量測定を行った(図2)。各分析につき、ピンホール型の蓋で閉じたアルミニウムT-zeroるつぼに2~4mgの試料を入れた。温度範囲30~300℃で加熱速度を毎分10℃とした。温度はセ氏温度(℃)で報告し、エンタルピーはジュール毎グラム(J/g)で報告する。プロットは吸熱ピークを下向きとして示す。補外開始温度について吸熱融解ピーク(融点)を評価した。この方法で測定した試料温度の正確度は約±1℃の範囲内であり、融解熱は約±5%の相対誤差の範囲内で測定することができる。
TA-instrument Q5000を使用してTGA曲線を取得した。5~15mgの試料をアルミニウムるつぼに入れ、気密密閉した。分析直前に、密閉したるつぼにロボット式オートサンプラーによって穴を開けた。TGA曲線は30~300℃の間を10℃/分で測定した。40℃~150℃の間のLoD(乾燥減量)を計算した。重量減少を試料温度測定値に対してプロットする。温度はセ氏温度(℃)で、及び重量減少は%で報告する。
HS病変には、LTA4H阻害剤の主要な細胞標的である好中球及びマクロファージが豊富である。H&E染色によるHS病変の組織学的分析から、HS患者の病変に好中球及びマクロファージなどの骨髄性細胞が豊富にあることが明らかになった。3μm厚パラフィン切片を切り出し、ヘマトキシリン及びエオシンで染色した。5-リポキシゲナーゼ(クローン:EP6072(2)、Abcam、UK)及びCD68(クローンKP-1、Dako、Denmark)に関する自動化された免疫組織化学染色をVentana Discovery XT免疫染色装置(Roche Diagnostics、Switzerland)で実施した。特異的アイソタイプ対照を陰性対照として使用した。生検試料は全て、40倍対物レンズを備えたScanScope XTスライドスキャナ(Aperio、Leica Biosystems、Switzerland)を使用してデジタル化した。
健常皮膚又は廃棄HS病変からの凍結ヒト皮膚生検(平均500mg)を機械的力(Covaris)を用いて微粉砕し、重水素標識化内部標準(ISTD)を含有する4mLのメタノール中で低温に維持したビーズビーティング装置(5000rpmの2×20秒サイクル、Precellys)を使用してホモジナイズした。次に、試料を-20℃に/45分間保つことによりタンパク質を沈殿させて、4℃において13000rpmで10分間遠心した。次に上清を完全に乾燥するまで蒸発させて(Genevac)、70μLのメタノール:水(50%/50%;v/v)に再構成し、続いてLC-MS/MSシステムに注入した。ISTDを含有するメタノール:水(50%/50%、v/v)中の純粋標準物質の段階希釈液により検量線を新たに作成し、試料中のISTDピーク面積比に対する代謝産物を検量用物質と比較することにより定量化を行った。
18例のHS皮膚生検を8例の健常皮膚生検と比べたトランスクリプトミクス解析から、5-リポキシゲナーゼ経路遺伝子のトランスクリプトーム上方制御が示される。
HS患者の皮膚生検を実施例1の化合物及び実施形態3Dの化合物から選択される5uMのLTA4H阻害剤(inbibitor)の存在下又は非存在下に細胞培養培地で2時間培養した。次に生検を10ug/mLイオノフォアで2時間刺激して、病変の炎症細胞における5-リポキシゲナーゼ経路の完全な活性化を誘導した。次に皮膚生検を回収し、脂質を抽出し、LTB4の生成に関して上に記載したとおりLC-MS/MSにより分析した。刺激したHS病変の皮膚生検は、多量の脂質メディエーターLTB4を生成した。実施例1の化合物又は実施形態3Dの化合物で処理した皮膚生検はLTB4をほとんど放出しなかった。(図10及び図11)
LTA4H阻害剤の存在により、HS患者の皮膚病変生検のLTB4産生能が完全に抑制された。LTB4量はfmol/mg組織単位で提供する。試験した数例のうち1化合物につき1例のドナーから得られた代表的な結果を示す。
成人健常対象におけるその予備的な安全性、忍容性、及びPKを特徴付けるために設計されたFIH研究において、実施例1の化合物が研究された。この研究は、パート1、単回漸増投与(SAD)及びパート2の反復漸増投与(MAD)からなった。実施例1の化合物を5mg~2回100mgの用量範囲にわたって食後又は絶食条件下にQD又はBIDのいずれかで単回経口投与した。実施例1の化合物はまた、5mg QD~80mg BIDの用量範囲にわたって絶食条件下に反復用量投与で12日間経口投与した。
パート1は、無作為化、被験者盲検及び治験責任医師部分盲検、プラセボ対照、単回漸増経口投与研究であった。用量は、1服で投与するか、又は2服に分けて12時間空けて投与するかのいずれかであった(N=69)。各コホートにつき8例の対象(7例の対象を無作為化したコホート7及び6例の対象を無作為化したコホート9を除く)を実施例1の化合物又は対応するプラセボのいずれかの投与を受けるように6:2比(実薬:プラセボ)で無作為化して、9つの用量レベルを試験した。
コホート1:5mgの単回経口用量又は対応するプラセボ
コホート2:10mgの単回経口用量又は対応するプラセボ
コホート3:20mgの単回経口用量又は対応するプラセボ
コホート4:30mgの単回経口用量又は対応するプラセボ
コホート5:45mgの単回経口用量又は対応するプラセボ
コホート6:70mgの単回経口用量又は対応するプラセボ
コホート7:70mgの2用量に分けて12時間空けて服用する140mgの総経口用量又は対応するプラセボ
コホート8:100mgの2用量に分けて12時間空けて服用する200mgの総経口用量又は対応するプラセボ
コホート9:40mgの2用量に分けて12時間空けて服用する80mgの総経口用量又は対応するプラセボ
パート2は、無作為化、被験者盲検及び治験責任医師部分盲検、プラセボ対照、MAD研究であり、ここでは各8例の対象を実施例1の化合物又は対応するプラセボのいずれかの投与を受けるように6:2比(実薬:プラセボ)で5つのコホートに無作為化した。
コホート1:5mgの反復1日1回(qd)経口用量又は対応するプラセボ
コホート2:15mgの反復1日1回(qd)経口用量又は対応するプラセボ
コホート3:1日2回(bid)投与する20mgの反復経口1日用量又は対応するプラセボ
コホート4:1日2回(bid)投与する40mgの反復経口1日用量又は対応するプラセボ
コホート5:1日2回(bid)投与する80mgの反復経口1日用量又は対応するプラセボ
上記の研究のパート1(単回漸増投与、SAD)では、健常対象が最大総1日用量200mg(12時間空けて投与される2回の100mg)までの実施例1の化合物の単回投与を受けた。研究のパート2(反復漸増投与、MAD)では、対象が最大80mg BIDまでの投与を12日間受けた。研究の中断につながる有害事象はなかった。両パートで最も高い用量が安全であり、最大耐量が確立された。
実施例1の化合物の薬物動態挙動を健常対象において単回及び反復経口投与後に評価した。計算したPKパラメータは、実施例1の化合物の単回又は反復投与を受けた後の体循環中の薬物曝露量の測定に用いられる標準的なパラメータであった。
実施例1の化合物の平均血漿濃度時間プロファイルを図13に示す。
化合物の平均血漿濃度時間プロファイルを図14a(1日目)及び図14b(12日目)に示す。
PD血液バイオマーカー:血中ロイコトリエンB4(LTB4)
動物モデルでエキソビボ刺激血液におけるLTB4阻害の程度は治療効果の程度、詳細には炎症組織中の好中球の減少と良好に相関した(図10)。
エキソビボ刺激は臨床現場で以下の手順どおりに実施した:
全血(500μL)をカルシウムイオノフォアA23187を用いて30分間刺激した。次に血漿上清を回収し、使用時まで少なくとも24時間、-80℃で凍結した。
ヒト血漿を有機沈殿処理し、続いて逆相高速液体クロマトグラフィー・タンデム質量分析検出によって分離した。
60℃及び流量400μL/分におけるAgilent Technologies 1290 Infinity HPLC及びZorbax SB-C18、Rapid Resolution HD 1.8μm(100×2.1mm)カラムでの逆相分離
総分析実行時間11.0分。
AB Sciex QTrap 5500MS/MS Turbo Spray Ion Drive負イオンモード。
SADの第1のコホートの結果から、血液細胞刺激LTB4放出が5mgでは24時間時点でベースラインから25~50%の低下に留まることが示された。24時間時点における阻害率は用量の増加に伴い増加することが観察された。10mg用量では投与後24時間における約50%阻害率が観察され、20mg用量ではCmax後に一過性の最大阻害率(90%超)が観察された。(図15)
カンタリジン誘発性皮膚疱疹
実施例1の化合物が潜在的標的器官に及ぼすPD効果を評価するため、SADパートの1つの選択コホート及びMADパートの選択コホートの対象の腕に皮膚疱疹を誘発した。
水疱液試料はドライアイスで凍結されて受領し、分析時まで-70℃以下に保存した。分析当日、試料をフリーザーから取り出し、解凍後直ちに抽出した。
90μLの水疱液(試料又はQC試料)を5μLの内部標準溶液IS-L-2(50ng/mLの重水素化ロイコトリエン類及びリポキシン)で強化し、微量遠心管内でボルテックスした。0.1%ギ酸を含有する90μLのメタノールを加えた。この後、5分間ボルテックス混合し、10分間氷上で超音波処理した。試料をフリーザー内において-20℃で40分間インキュベートした。この後、4℃において16,000rpm(27,500×g)で20分間遠心した。160μLの上清をMillipore 5kDa MWCOフィルタに移した。MWCOフィルタは、フィルタを通じて500μLメタノール/水1/1を遠心することにより予め洗浄しておいた。ロードしたフィルタを4℃において16000rpm(27500×g)で40分間(又は全ての液体がろ過されるまで)遠心した。140μLのろ液をHPLCガラスバイアルに移し、108μLの水と合わせ、短時間ボルテックスした。水疱液の容積が90μL未満であった場合、水を用いて容積を90μLにし、希釈係数を書き留めた。
2つのポンプ、1つは分析グラジエント用のUHPLCポンプ(モデルG4220B)と1つはローディングポンプとしてのクォータナリポンプ(モデルG1311B)とを備えたAgilent UHPLCシステムを使用してHPLCを実施した。
本研究のパート1では、30mg治療群において24時間時点で採取した試料で水疱液を評価し、実施例1の化合物の平均濃度は4.67ng/mLであることが分かった。水疱液濃度は平均して同じ時点の血漿濃度と比べると約2倍高く、対応する血中濃度の僅か14%であった。
以下には、プラセボと比較した(S)-3-アミノ-4-(5-(4-((5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)オキシ)フェニル)-2H-テトラゾール-2-イル)ブタン酸の有効性を実証しようとする臨床試験デザインの詳細を提供する。
対象及び治験責任医師の盲検化により、HS病変数又は総合的HS-PGAスコア、並びに有害事象などの主観的リードアウトの偏りのない評価が可能となる。
・本研究には、主要評価項目として簡易HiSCRを選択した。簡易HiSCRは、膿瘍を炎症性小結節と合わせた数が50%低下し、排膿性瘻孔の増加がないこととして定義される。
・HSの炎症性病変は、典型的な解剖学的領域にある個々の病変(炎症性小結節、膿瘍及び排膿性瘻孔)の数を数えることになる。この数に加えて、総合的評価スケール(化膿性汗腺炎-医師総合評価又はHS-PGA)並びに複合スコア(化膿性汗腺炎スコアの重症度評価又はSAHS)が用いられることになる。
・皮膚疾患の生活の質指標(DLQI)を含め、幾つかの患者報告アウトカムが用いられることになる。最後に、対象の視点からは皮膚関連疼痛が最も重要な症状であるため、疼痛に関する数値評価スケール(NRS)を含める。
HS-PGA(化膿性汗腺炎-医師総合評価):このスコアはHSの評価に探索的目的として用いられることになるもので、Kimball AB,Kerdel F,Adams D,et al(2012)「中等症~重症化膿性汗腺炎の治療に向けたアダリムマブ:並行無作為化試験(Adalimumab for the treatment of moderate to severe Hidradenitis suppurativa:a parallel randomized trial)」.Ann Intern Med;157:846-55において使用及び記載されている。
・男性及び女性対象、18~65歳、スクリーニング前の少なくとも12ヵ月間にわたってHSと臨床的に診断されている
・炎症性病変、すなわち膿瘍及び/又は炎症性小結節が合計で少なくとも3つある、及び
・瘻孔が10個以下である、及び
・少なくとも2つの解剖学的領域がHS病変に関与する必要がある
・対象は体重が最低でも50Kg以上でなければならない。
・スクリーニング時点、又は登録後30日以内若しくは登録後5半減期以内若しくは予想される薬力学的効果がベースラインに戻る前のうちのいずれか最も長期となる;又は必要に応じて各施設の規定によりさらに長期の被験薬の使用。
・無作為化/初回治療前の直近6ヵ月間におけるウステキヌマブ又はグセルクマブなどのIL12及びIL23遮断生物製剤の使用。
・12ヵ月以内のリツキシマブ又はベリムマブ(belilumab)などのB細胞ターゲティング生物製剤又はB細胞枯渇生物製剤又は類似製剤の使用;これらの薬物投与を以前受けていた患者については、B細胞数が正常範囲内でなければならない。
・無作為化/初回治療前3ヵ月又は5半減期(half-llives)(いずれか長期となる方)における上記以外の生物学的免疫調節剤(例えば、アダリムマブ、セクキヌマブ、エタネルセプト、インフリキシマブなど)の使用;
・12ヵ月以内のリツキシマブ又はベリムマブ(belilumab)の使用;
・無作為化前の直近4週間における任意の全身性HS治療(レチノイド類又は他の免疫調節療法(immunmodulating therapies)、例えば、メトトレキサート、シクロスポリンA、コルチコステロイド類など)の使用。
・直近6ヵ月以内のシクロホスファミドの使用
・無作為化/初回治療前の直近1週間におけるHSに対する全身性抗生物質の使用
・スピロノラクトン又は他の抗アンドロゲン薬(フィナステリド、酢酸シプロテロンなど)が(HSに対して)使用される場合、直近3ヵ月間に安定用量を受けている患者及び研究期間にわたって継続する予定の患者のみを適格とする。
・無作為化/初回治療前の直近4週間におけるHSに対する外科的治療。散発的な切除生検は外科的治療に含まれない
・3ヵ月以内に任意の高注入コルチコステロイドボーラス(1mg/kg超)の投与を受けた
Claims (18)
- そのような治療及び/又は予防を必要としている患者の化膿性汗腺炎(HS)の治療及び/又は予防における使用のためのLTA4H阻害剤。
- 前記LTA4H阻害剤が、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩:
[式中、
R1は、OH又はNH2であり;
Yは、O、S又はCH2であり;
X1、X2、X3及びX4は、Nであり;又は
X1、X2、X3及びX4は、N、NH、C、CH及びOから選択され、但し、X1、X2、X3又はX4のうちの少なくとも2つはN又はNHであるものとし;
R2は、フェニルによって任意選択で置換されているC1~C6アルキル;C3~C6シクロアルキル;ハロゲン、シアノ、ハロゲンによって任意選択で置換されているC1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、又はN、O及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~6員ヘテロアリール環によって任意選択で置換されているフェニル;又はN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む5~10員単環式若しくは二環式ヘテロアリールであって、ハロゲン、シアノ又はハロゲンによって任意選択で置換されているC1~C6アルキルによって任意選択で置換されているヘテロアリールである]である、請求項1に記載の使用のためのLTA4H阻害剤。 - 前記LTA4H阻害剤が、(S)-3-アミノ-4-(5-(4-((5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)オキシ)フェニル)-2H-テトラゾール-2-イル)ブタン酸、又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項1又は2に記載の使用のためのLTA4H阻害剤。
- 前記LTA4H阻害剤が医薬製剤中に配合され、前記医薬製剤が、充填剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤及び流動促進剤から各々が独立に選択される1つ以上の薬学的に許容可能な担体を含む、請求項1~3のいずれか一項に記載の使用のためのLTA4H阻害剤。
- 前記医薬製剤が錠剤又はカプセル形態である、請求項4に記載の使用のためのLTA4H阻害剤。
- そのような治療及び/又は予防を必要としている患者のHSの治療及び/又は予防における使用のための、式Iの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩であるLTA4H阻害剤を1つ以上の薬学的に許容可能な担体と共に含む医薬組成物。
- 前記LTA4H阻害剤が約10mg~約100mgの1日用量で投与される、請求項1~5のいずれか一項に記載の使用のためのLTA4H阻害剤又は請求項6に記載の使用のための医薬組成物。
- 前記LTA4H阻害剤又はそれを含む医薬組成物が、1つ以上の第2の治療薬との組み合わせで投与される、請求項1~5及び7のいずれか一項に記載の使用のためのLTA4H阻害剤、又は請求項6又は7に記載の使用のための医薬組成物。
- そのような治療及び/又は予防を必要としている患者のHSの治療及び/又は予防における使用のための、治療有効量の式(I)の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と1つ以上の治療薬とを含む組み合わせ製品。
- 前記患者が、前記LTA4H阻害剤と組み合わせて少なくとも1つの外用薬物療法及び少なくとも1つの消毒剤でさらに治療される、請求項1~5及び7のいずれか一項に記載の使用のためのLTA4H阻害剤、請求項6又は7に記載の使用のための医薬組成物。
- 前記LTA4H阻害剤による治療前、前記患者にHSに対する全身性薬剤又は外用薬治療による治療歴がない、請求項1~5、7、8及び10のいずれか一項に記載の使用のためのLTA4H阻害剤、請求項6及び7及び10のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物、又は請求項9又は10に記載の組み合わせ。
- 前記患者が、以下の基準:
a)前記患者が中等症~重症のHSを有する;
b)前記LTA4H阻害剤による治療前、前記患者が3以上のHS-PGAスコアを有する;
c)前記LTA4H阻害剤による治療前、前記患者が少なくとも3つの炎症性病変を有する;又は
d)前記LTA4H阻害剤による治療前、前記患者がHSの結果としての広範な瘢痕を有しない(10個未満の瘻孔)
のうちの1つに従い選択される、請求項1~5、7、8及び10のいずれか一項に記載の使用のためのLTA4H阻害剤、請求項6及び7及び10のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物、又は請求項9又は10に記載の組み合わせ。 - 前記患者が例えば治療の第16週までに、以下:
a)簡易HiSCR;
b)HS紅斑の減少;
c)NRS30;
d)DLQIによって測定される場合の6以下の減少;及び/又は
e)DLQIの向上
のうちの少なくとも1つを達成する、請求項1~5、7、8及び10~12のいずれか一項に記載の使用のためのLTA4H阻害剤、請求項6及び7、及び10~12のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物、又は請求項9~12のいずれか一項に記載の組み合わせ。 - 例えば治療の第16週までに、前記患者の少なくとも40%が簡易HiSCRを達成する;又は前記患者の少なくとも25%がNRS30反応を達成する;又は前記患者の15%未満がHS紅斑を生じる、請求項1~5、7、8及び10~12のいずれか一項に記載の使用のためのLTA4H阻害剤、請求項6及び7、及び10~12のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物、又は請求項9~12のいずれか一項に記載の組み合わせ。
- 前記患者が前記LTA4H阻害剤の初回投与の早ければ1週間後に、以下:
a)VAS又はNRSによって測定される場合の疼痛の迅速な減少、及び
b)標準のCRP測定を用いて測定される場合のCRPの迅速な減少
のうちの少なくとも1つを呈する、請求項1~5、7、8、及び10~12のいずれか一項に記載の使用のためのLTA4H阻害剤、請求項6及び7、及び10~12のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物、又は請求項9~12のいずれか一項に記載の組み合わせ。 - 前記患者が治療終了後(例えば治療終了後3ヵ月)に、炎症性病変数、化膿性汗腺炎臨床反応(HiSCR)、数値評価スケール(NRS)、改変Sartorius HSスコア、化膿性汗腺炎-医師総合評価(HS-PGA)、又は皮膚疾患の生活の質指標(DLQI)によって測定される場合の持続する反応を達成する、請求項1~5、7、8及び10~14のいずれか一項に記載の使用のためのLTA4H阻害剤、請求項6~8及び10~14のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物、又は請求項9~14のいずれか一項に記載の組み合わせ。
- 前記患者が、治療終了後、例えば治療終了後3ヵ月に、簡易HiSCR(sHiSCR)によって測定される場合の持続する反応を達成する、請求項16に記載のLTA4H阻害剤、医薬組成物、又は組み合わせ。
- 前記LTA4H阻害剤が約10mg~約30mgの用量で1日2回投与される、請求項1~5、7、8及び10~14のいずれか一項に記載の使用のためのLTA4H阻害剤、請求項6~8、及び10~14のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物、又は請求項9~14のいずれか一項に記載の組み合わせ。
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