MX2008008529A - Inhibidores de amida hidrolasa de acido graso. - Google Patents

Inhibidores de amida hidrolasa de acido graso.

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Abstract

Inhibición farmacéutica de la actividad de la hidrolasa amida de ácido graso (FAAH) lleva a niveles aumentados de amidas de ácido graso. Se describen ésteres de ácidos alquilcarbámicos que son inhibidores de la actividad de FAAH. Compuestos descritos en la presente inhiben la actividad de FAAH. Descritos en la presente son procesos para la preparación de compuestos de ésteres de ácido alquilcarbámico, composiciones que los incluyen, y métodos de uso de los mismos.

Description

INHIBIDORES DE AMIDA HIDROLASA DE ÁCIDO GRASO SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud Provisional de los Estados Unidos Nos. 60/755,035, presentada el 29 de diciembre del 2005; 60/828,753, presentada el 9 de octubre del 2006; 60/823,076, presentada el 21 de agosto del 2006; 60/822,877 presentada el 18 de agosto del 2006; 60/824,887, presentada el 7 de septiembre del 2006; 60/827,861, presentada el 2 de octubre del 2006; y 60/866,568, presentada el 20 de noviembre del 2006; y la Solicitud No Provisional No. 11/561,774, presentada el 20 de noviembre del 2006; todas de las cuales se incorporan en la presente para referencia. Campo de la Invención Se describen en la presente compuestos, métodos para elaborar tales compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos que contienen tales compuestos, y métodos para utilizar tales compuestos y composiciones para inhibir la actividad de la amida hidrolasa de ácido graso (FAAH). Antecedentes de la Invención La hidrolasa amida de ácido graso (FAAH) es una enzima que hidroliza la familia de amida de ácido graso (FAA) de lípidos de señalización endógena. Clases generales de FAA incluyen las N-aciletanolaminas (NAEs) y amidas primarias de ácido graso (FAPAs). Ejemplos de NAEs incluyen anandamida (AEA), palmitoiletanolamida (PEA) y oleoiletanolamida (OEA). La inhibición farmacológica de la actividad de FAAH resulta en aumentos en los niveles de esas amidas de ácido graso. Breve Descripción de la Invención Se proporcionan compuestos, composiciones y métodos para inhibir la actividad de la hidrolasa amida de ácido graso (FAAH). Entre los compuestos proporcionados en la presente son compuestos que son inhibidores de la hidrolasa amida de ácido graso (FAAH). Se proporcionan procesos para la preparación de compuestos que inhiben la actividad de la hidrolasa amida de ácido graso, composiciones que incluyen tales composiciones, así como también métodos para utilizar tales compuestos. Compuestos proporcionados en la presente incluyen aquellos que tienen una estructura de la Fórmula (I) como sigue: en donde D es O o NR 1; uno de A o B es (CH2)mC(0)-alquilo , (CH2)mC(0)-N(R2)2 y el otro es H, alquilo o heteroalquilo , en donde m es 0 , 1 , 2 ó 3; o A y B juntos forman un heterociclo sustituido con oxo opcionalmente sustituido; o A y B juntos forman un grupo heteroaromático opcionalmente sustituido que comprende al menos un grupo N, NR2, S u O; o A y B juntos forman un grupo carbociclo aromático o no aromático opcionalmente sustituido o A y B son cada uno independientemente seleccionado de entre H, un alquilo opcionalmente sustituido, un heteroalquilo opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, un grupo arilo opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido, un cetoalquilo opcionalmente sustituido, y un cetoheteroalquilo opcionalmente sustituido; R es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de cicloalquilo de C3-C9, alquilo de d_C4(cicloalquilo de C3-C9), alquilo de Ci -C4(arilo), y alquilo de Ci-C4(heteroarilo), en donde cualquier carbono del anillo cicloalquilo R1 puede ser opcionalmente sustituido por Y y Z, en donde cada Y y cada Z se selecciona independientemente de halógeno, metilo, o trifluorometilo, o una Y y Z tomados juntos pueden formar un grupo carbocíclico de 3, 4 ó 5 miembros, o un oxo ( = 0); cada R2 se selecciona independientemente de H o un alquilo opcionalmente sustituido; R1 es H o un alquilo opcionalmente sustituido; y sales farmacéuticamente aceptables, N-óxidos farmacéuticamente aceptables, metabolitos farmacéuticamente activos, profármacos farmacéuticamente aceptables, o solvatos farmacéuticamente aceptables. Para cualquiera y todo de las modalidades, pueden seleccionarse sustituyentes de entre un subconjunto de las alternativas listadas. Por ejemplo, en algunas modalidades, uno de A o B es (CH2)nC(0)-alquilo, (CH2)nC(0)-N(R2)2 y el otro es H, alquilo o heteroalquilo. En algunas modalidades, A y B juntos forman un heterociclo sustituido con oxo opcionalmente sustituido seleccionado de -C(0)-(CRqRq)n-, -C(0)-NR2-(CRqRq)n-, -NR2-C(0)-(CRqRq)n-, -C(0)-NR2-NR2-(CRqRq)n-, -C(0)-NR -N = (CRq)-, -0-C(0)-0-, 0-C(0)-NR2-, -N R2-C(0)-N R2-, -0-C(0)-0-(CRqRq)n-, -0-C(0)-(CRqRq)n-0-, -N-C(0)-(CRqRq)n-N-, -0-C(0)-(CRqRq)n-N-, -N-C(0)-(CRqRq)n-0-, -0-C(0)-NR2-(CRqRq)n-, -NR2-C(0)-0-(CRqRq)n-, -NR2-C(0)-NR2-(CRqRq)n-, -(CRqRq)n-C(0)-0-(CRqRq)n-, -(CRqRq)n-C(0)-NR2-(CRqRq)n-, -(CRqRq)n-C(0)-NR2-NR2-, -(CRqRq)n-C(0) -(CRqRq)n-, -C(0)-0-(CRqRq)n-0-, -C(0)-0-(CRqRq)n-NR2-, -C(0)-NR2-(CRqRq)n-NR2, -C(0)-NR2-(CRqRq)n-0-, -C(0)-NR2-CRq = CRq-, C(0)-CRq = CRq-NR2-, -C(0)-CRq = CRq-0-, -C(0)-CRq = CRq-S-; en donde cada n es independientemente 1, 2 ó 3; y en donde cada Rq se selecciona independientemente de H, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cetoalquilo, cetoalquilo sustituido, cetoheteroalquilo, cetoheteroalquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, heterociclo o heterociclo sustituido; o cualquiera de dos grupos Rq pueden formar un carbociclo o un heterociclo. En algunas modalidades, A y B juntos forman un grupo cíclico no aromático opcionalmente sustituido que comprende una porción C(0)-(CH2)n-, en donde n es 1 , 2, 3 ó 4. En otras modalidades, A y B juntos forman un grupo heteroaromático opcionalmente sustituido que comprende al menos un grupo N, NR2, S u O. En algunas modalidades, R1 es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de cicloalquilo de C3-C9, alquilo de C1_C4(cicloalquilo de C3-C9), alquilo de C1-C4(arilo), y alquilo de C1-C4(heteroarilo), en donde cualquier carbono del anillo cicloalquilo R1 puede ser opcionalmente sustituido por Y y Z, en donde cada Y y cada 2 se selecciona independientemente de halógeno, metilo, o trifluorometilo, o una Y y Z tomados juntos pueden formar un grupo carbocíclico de 3, 4 ó 5 miembros, o un oxo ( = 0). En ciertas modalidades, R2 es H o un alquilo opcionalmente sustituido. En otra modalidad, D es O. En otras modalidades son sales farmacéuticamente aceptables, trióxidos farmacéuticamente aceptables, metabolitos farmacéuticamente activos, profármacos farmacéuticamente aceptables, o solvatos farmacéuticamente aceptables. En ciertas modalidades, R2 es H. En otra modalidad, R11 es H. En algunas modalidades, uno de A o b es C(0)-alquilo y el otro es H. En modalidades adicionales, el grupo alquilo es un grupo metilo. En otras modalidades, son ejemplos no limitantes seleccionados de entre: 3-carbamoilfenil ciclohexilcarbamato; 3-carbamoilfenil ciclohexilmetilcarbamato; 3-acetilfenil ciclohexilcarbamato; 3-acetilfenil ciclohexilmetilcarbamato; 3-acetilfenil isopropilcarbamato; 3-acetilfenil isobutilcarbamato; y 3-acetilfenil fenetilcarbamato. En ciertas modalidades, A y B juntos forman el grupo cíclico no aromático opcionalmente sustituido que comprende la porción C(0)-(CH2)n-, en donde n es 1, 2, 3 ó 4. En otras modalidades, n es 2. En ciertas modalidades, R2 es H. En algunas modalidades, son ejemplos no limitantes seleccionados de entre: 2,3-dihidro-1 -oxo-1 H-inden-6-il-ciclohexil-carbamato; 2,3-dihidro-1-oxo-1H-inden-6-il-ciclo-hexilmetil-carbamato; 2, 3-d i hidro-1 -oxo-1 H-inden-5-il-cicloh exilcarbamato; y 2,3-dihidro-1 -oxo-1 -H-inden-5-il-ciclohexilmetil-carbamato. En una modalidad adicional, A y B juntos forman el grupo heteroaromático opcionalmente sustituido que comprende al menos un grupo N, NR2, S u O. En algunas modalidades, el anillo heteroaromático además comprende una porción -(CH)n-, en donde n es 1, 2 ó 3. En otra modalidad, A y B juntos forman un grupo heteroaromático opcionalmente sustituido que comprende un N simple en el anillo. En ciertas modalidades, son ejemplos no limitantes seleccionados de entre: quinolin-7-il-ciclohexil-carbamato; quinolin-7 -i l-ciclohexilme til- carbamato; quinolin-7-il-cicloheptil-carbamato; quinolin-7-il( fu ran-2-il)metil-carb amato; quinolin-7-il-ciclohexilme ti l-carb amato; quinolin-6-il-ciclohexil-carbamato; quinolin-6-il-ciclohexilmetil-carbamato; quinolin-6-il(furan-2-¡l)metil-carbamato; isoquinolin-7-il-ciclohexil-carbamato; ¡soquinolin-7-il-ciclohexilmetil-carb amato; isoquinolin-7-il-cicloheptil-carbamato; y sus N-óxidos farmacéuticamente aceptables. En ciertas modalidades el grupo heteroaromático opcionalmente sustituido comprende dos heteroátomos seleccionados de N, S y O. En ciertas modalidades ejemplos no limitantes se seleccionan del grupo: 2-metilbenzo[d]tiazol-5-il-ciclohexil-carbamato; 2-metilbenzo[d]tiazol-5-il-ciclohexilmetil-carbamato; 2-metilbenzo[d]oxazol-5-il-ciclohexil-carbamato; 2-metilbenzo[d]oxazol-5-il-ciclohexilmetil-carbamato; 2-metilbenzo[d]oxazol-6-il-ciclohexil-carbamato; 2-metilbenzo[d]oxazol-6-il-ciclohexilmetil-carbamato; 2-metilbenzo[d]tiazol-6-il-ciclohexil-carbamato; y 2-metilbenzo[d]tiazol-6-il-ciclohexilmetil-carbamato; En otra modalidad, D es NR11. En algunas modalidades, ejemplos no limitantes se seleccionan del grupo: 1-(3-acetilfen i l)-3-ciclohexi l-urea, 1 -(3-acetilfen¡l)-3-(ciclohexilmetil)-urea, 1 -(3-acetilfenil)-3-isobutilurea, 1 -(3-acetilfenil)-3-isopropilurea, y 1 -(3-acetilfenil)-3-fenetilurea. En ciertas modalidades, son ejemplos no limitantes seleccionados del grupo: 1 -ciclohexil-3-(2,3-dihidro-1 -oxo-1 H-inden-6-il)urea, 1-(ciclohexilmetil)-3-(2,3-dihidro-1-oxo-1H-¡nden-6-¡l)urea, 1 -ciclohexil-3-(2,3-dihidro-1 -oxo-1 H-inden-5-il)urea, y 1-(cic!ohexilmetil)-3-(2,3-dihidro-1-oxo-1H-inden-5-il)urea.
En otra modalidad ejemplos no limitantes se seleccionan del grupo: 1 -ciclohexil-3-(quinolin-7-il)urea, 1 -(ciclohexilmetil)-3-(quinolin-7-il)urea, 1 -cicloheptil-3-(quinolin-7-il)urea, 1-((furan-2-il)metil)-3-(quinolin-7-il)urea, 1 -ciclohexil-1 -metil-3-(quinolin-7-il)urea, 1 -ciclohexil-3-(quinolin-6-il)urea, 1- (ciclohexilmetil)-3-(quinolin-6-il)urea, 1 -((furan-2-il)metil)-3-(quinolin-6-il)urea, 1 -ciclohexil-3-(isoquinolin-7-il)urea, 1-(ciclohexilmetil)-3-(isoquinolin-7-il)urea, y 1 -cicloheptil-3-(isoquinolin-7-il)urea. En otra modalidad ejemplos no limitantes se seleccionan del grupo: 1 -(ciclohexilmetil)-3-(2-metilbenzo[d]tiazol-5-il)urea, 1-ciclohexil-3-(2-metilbenzo[d]tiazol-5-il)urea, 1-ciclohexil-3-(2-metilbenzo[d]oxazol-5-il)urea, y 1 -(ciclohexilmetil)-3-(2-metilbenzo[d]oxazol-5-il)urea. En otra modalidad, ejemplos no limitantes se seleccionan de cualquiera de los compuestos presentados en las Figuras 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 y 8. En algunos aspectos son compuestos de la Fórmula (II): en donde D es O o NR11; cada X es CH o N; R1 se selecciona del grupo que consiste de: en donde M es un enlace, un alquileno de C!-Ce opcionalmente sustituido, un heteroalquileno de 4 átomos opcionalmente sustituido, un alquenileno de C2-C8 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo de C3-C8 opcionalmente sustituido o un alquinileno de C-2-C8 opcionalmente sustituido; J es CH o N; K es CH o N, con la condición que cuando K sea CH, J puede no ser CH; cada R3 se selecciona independientemente de un grupo que consiste de un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alquilo de C^Ce-íarilo); alquilo de Ci-C6-(heteroarilo), alcoxi de Ci-Ce, alquilamina de C^Ce, alquilo de d-C6, alquenilo de C2-C6l cicloalquilo de C3-C8, heteroalquilo de Ci-C6, -C(0)-R12, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, fenilo, piridilo, piridazinilo, piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo, furanilo, tiofenilo, tiofenilo, dibenzofuranilo, dibenzotienilo, indolilo, fluorenilo, carbozolilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, naftilo, quinolilo, tetrahidroquinolilo, isoquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, cinnolilo, imidazopirimidinilo, tienopirimidinilo, benzofuranilo, benzotienilo , benzimidazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzotiazolilo, benzisotiazolilo, indazolilo, pirrolopiridilo, furopiridilo, dihidrofuropiridilo, tienopiridilo, dihidrotienopiridilo, imidazopiridilo, pirazolopiridilo, oxazolopiridilo, isoxazolopiridilo o tiazolopiridilo; cada R' es independientemente H, alquilo, o alquilo sustituido; cada R5 es independientemente H, alquilo de C1-C3 o halógeno; R6 es alquilo de d-C3 o cicloalquilo de C3-C7; R2 y R11 es H o un alquilo opcionalmente sustituido; R12 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de C1-Ce, cicloalquilo de C3-C7, heteroalquilo de d-C6, benciloxi, furanilo, fenilo, bencilo o piridilo; o R1 y R2 juntos forman: n es 1 , 2, 3 ó 4; m es 1 , 2, 3 ó 4; A y B juntos forman un grupo cíclico no aromático opcionalmente sustituido que comprende una porción C(O)-(CH2)q-, en donde q es 1, 2, 3 ó 4; o A y B juntos forman un heterociclo sustituido con oxo opcionalmente sustituido; o A y B juntos forman un grupo cíclico aromático o no aromático opcionalmente sustituido que comprende al menos un grupo N, NR2, S u O; o uno de A o B es -L-G y el otro se selecciona de entre H y un alquilo de Ci-C6 opcionalmente sustituido; o A y B juntos forman un grupo carbociclo aromático opcionalmente sustituido; o A y B son cada uno independientemente seleccionado de entre H, un alquilo opcionalmente sustituido, un heteroalquilo opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, un grupo arilo opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido, un cetoalquilo opcionalmente sustituido, una amida opcionalmente sustituida, y un cetoheteroalquilo opcionalmente sustituido; L es un enlace, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de entre alquileno de C^-C6, heteroalquileno de d-Ce, cetoalquileno de Ci-C.e, -C(0)NR9-(CH2)r, -NR9-C(0)- ¦ (CH2)j-, -OC(0)0-(CH2)j-, -NHC(0)0-(CH2)j-, -0(0)CN H-(CH2)r, -C(0)0-(CH2)r, -OC(O) -(CH2)j-, -NR9C(0)N(R9)-(CH2)r, -S(O)-(CH2)r, -S(0)2-(CH2)j-, -C( = NR10)N(R9)-(CH2)r, y NR9C( = NR10)N(R9)-(CH2)j-; G es tetrazolilo, -NHS( = 0)2R8, -S( = 0)2NHR8, -S( = 0)2NH-fenilo, -OH, -SH, -OC(0)NHR8, -NHC(0)OR8, -C(0)N HC(0)R8, -C(0)NHS( = 0)2R8, -S( = 0)2NHC(0)R8, -S( = 0)2NHC(0)NHR8, -NHC(0)R8, -NHC(0)N(R9)2, -C( = N R1 °)N (R9)2 , NR9C( = NR10)N(R9)2, -NR9C( = NR10)NHC( = NR10)N(R9)2, NR9C( = CHR10)N(R9)2, -C(O)NR9C( = NR10)N(R9)2, C(O)NR9C( = CHR10)N(R9)2, -C02H, -(OP( = 0)OH)xOH , OP( = 0)OR8OH, -OP( = 0)R8OH , -NR9P( = 0)OR8OH , N R9P( = 0)R8OH, -P( = 0)OR8OH; -P( = 0)R8OH , -S(0)YOH ; -OS(0)YOH; -N R9S(0)YOH; cada R8 es independientemente un alquilo de CT-C-6 sustituido o no sustituido; cada R9 es independientemente H, un alquilo de Ci-C6 sustituido o alquilo de CrC6 no sustituido; cada R 0 se selecciona independientemente de entre H, -S( = 0)2R\ -S( = 0)2NH2, -C(0)R8, -CN, y -N02; j es 0, 1, 2, 3 ó 4; x es 1, 2, ó 3; y es 0, 1 ó 2; en donde cada sustituyente opcional se selecciona independientemente de alquilo de C1-C3, alcoxi de d-C3, bencilo, halógeno, nitro, ciano, o benciloxi -C(0)R\ -C(O)-(alquilo o alquilo sustituido), -(alquilo o alquilo sustituido)-C(0)R', -C(0)N(R')2, -C(0)N(R')-(alquilo o alquilo sustituido), -(alquilo o alquilo sustituido)-C(0)N(R')2, -OC(0)N(R')2, -OC(0)N(R')-(alquilo o alquilo sustituido), -(alquilo o alquilo sustituido)-OC(0)N(R')2, -N(R')C(0)R', -N R'C(0)-(alquilo o alquilo sustituido), -(alquilo o alquilo sustituido)-N R'C(0)R' , -SR', -S-(alquilo o alquilo sustituido), -S(0)KR', donde k es 1 , ó 2, -S(0)k(alquilo o alquilo sustituido), -C(S)-(alquilo o alquilo sustituido), -CSN(R')2, -CSN(R')-(alquilo o alquilo sustituido), -N(R')CO-(alquilo o alquilo sustituido), -N(R')C(0)OR' , -(alquilo o alquilo sustitu¡do)-0-N = C(R')2, -(alquilo o alquilo sustituido)-C(0)N R'-(alquilo o alquilo sustituido), -(alquilo o alquilo sustitu¡do)-S(0)k-(alqu¡lo o alquilo sustituido)-SR' , -(alquilo o alquilo sustituido)-S-SR' , -S(0)kN(R')2, -N(R')C(0)N(R')2, -N(R')C(S)N(R')2, -N(R')S(0)kN(R')2, -C(R') = NR'-C(R') = N-N(R,)2, y -C(R,)2-N(R,)-N(R')2; y sales farmacéuticamente aceptables, N-óxidos farmacéuticamente aceptables, metabolitos farmacéuticamente activos, profármacos farmacéuticamente aceptables, o solvatos farmacéuticamente aceptables. En algunas modalidades, R1 se selecciona del grupo que consiste de: En algunas modalidades, M es un enlace, un alquileno de C!-C4 opcionalmente sustituido, un heteroalquileno de 4 átomos opcionalmente sustituido, un alquenileno de C2-C4 opcionalmente sustituido, o un alquinileno de C2-C4 opcionalmente sustituido. En otra modalidad, J es CH o N; K es CH o N; con la condición que cuando K sea CH, J pueda no ser CH. En otra modalidad, R3 se selecciona de un grupo que consiste de un grupo alquilo de Ci-C6 opcionalmente sustituido, heteroalquilo de d-C6, -C(0)-R12, fenilo, piridilo, piridazinilo, piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo, furanilo, tiofenilo, tiofenetilo, dibenzofuranilo, dibenzotienilo, indolilo, fluorenilo, carbozolilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, naftilo, quinolilo, tetrahidroquinolilo, isoquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, cinnolilo, imidazopirimidinilo, tienopirimidinilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzotiazolilo, benzisotiazolilo, indazolilo, pirrolopiridilo, furopiridilo, dihidrofuropiridilo, tienopiridilo, dihidrotienopiridilo, imidazopiridilo , pirazolopiridilo, oxazolopiridilo, isoxazolopiridilo o tiazolopiridilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos de entre alquilo de Ci-Ca, alcoxi de C1-C3, bencilo, halógeno, nitro, ciano, o benciloxi -C(0)R', -C(0)-(alquilo o alquilo sustituido), -(alquilo o alquilo sustituido)-C(0)R', -C(0)N(R')2, -C(0)N(R')-(alquilo o alquilo sustituido), -(alquilo o alquilo sustituido)-C(0)N(R')2, -OC(0)N(R')2, -OC(0)N(R')-(alquilo o alquilo sustituido), -(alquilo o alquilo sustituido)-OC(0)N(R')2, -N(R')C(0)R', -NR'C(0)-(alquilo o alquilo sustituido), -(alquilo o alquilo sust¡tuido)-NR'C(0)R', -SR', -S-(alquilo o alquilo sustituido), -S(0)kR', donde k es 1, ó 2, -S(0)k(alquilo o alquilo sustituido), -C(S)-(alquilo o alquilo sustituido), -CSN(R')2, -CSN(R')-(alquilo o alquilo sustituido), -N(R')CO-(alquilo o alquilo sustituido), -N( R')C(0)OR' , -(alquilo o alquilo sustituido)-0-N = C(R')2l -(alquilo o alquilo sustituido)-C(0)NR'-(alquilo o alquilo sustituido), -(alquilo o alquilo sustituido)- S(0)k-(alquilo o alquilo sustituido)-SR', -(alquilo o alquilo sustituido)-S-SR\ -S(0)kN(R')2, -N(R')C(0)N(R')2, N(R')C(S)N(R')2l -N(R')S(0)kN(R')2, -C( R' )= N R'-C( R' )= N-N ( R' )2 , y -C(R')2-N(R')-N(R')2. En otra modalidad, cada R' es independientemente H, alquilo, o alquilo sustituido. En algunas modalidades, cada R5 es independientemente H, alquilo de C,-C3 o halógeno. En otra modalidad, R6 es alquilo de CrC3 o cicloalquilo de C3-C7. En una cierta modalidad, R2 y R11 es H o un alquilo opcionalmente sustituido. En otra modalidad, R12 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de Ci-C6, cicloalquilo de C3-C7, heteroalquilo de d-C6, benciloxi, fenilo, bencilo, o piridilo. En algunas modalidades, n es 1, 2, 3 ó 4. En otra modalidad, m es 1, 2, 3 ó 4. En otra modalidad, A y B juntos forman un grupo cíclico no aromático opcionalmente sustituido que comprende una porción C(0)-(CH2)q-, en donde q es 1, 2, 3 ó 4. En otra modalidad, A y B juntos forman un grupo cíclico aromático o no aromático opcionalmente sustituido que comprende al menos un grupo N, NR2, S u O. En algunas modalidades, uno de A o B es -L-G y el otro se selecciona de entre H y un alquilo de Ci-Ce opcionalmente sustituido. En otra modalidad, A y B juntos forman un grupo carbocicio aromático opcionalmente sustituido. En una cierta modalidad, A y B son cada uno seleccionado independientemente de entre H, un alquilo opcionalmente sustituido, un heteroalquilo opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, un grupo arilo opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo opcionalmente c sustituido, un cetoalquilo opcionalmente sustituido, y un cetoheteroalquilo opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, L es un enlace, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de entre alquileno de d-C6, heteroalquileno de ?t-?ß, cetoalquileno de Ci-C6, -C(0)NR9-(CH2)j-, -NR9-C(0)-(CH2)j-, -OC(0)0-(CH2)j-, -N HC(0)0-(CH2)r, -0(0)CNH-(CH2)r, -C(0)0-(CH2)¡-, -OC(0)-(CH2)r, NR9C(0)N(R9)-(CH2)j-, -S(0)-(CH2)r, -S(0)2-(CH2)¡-, C( = NR 0)N(R9)-(CH2)r, y -NR9C( = NR10)N(R9)-(CH2)r. En otra modalidad, G es tetrazolilo, -NHS( = 0)2R8, -S( = 0)2NHR8, -S( = 0)2NH-fenilo, -OH, -SH, -OC(0)NHR8, -NHC(0)OR8, -C(0)NHC(0)R8, -C(0)NHS( = 0)2R8, -S( = 0)2N HC(0)R8, S( = 0)2NHC(0)NHR8, -NHC(0)R8, -NHC(0)N(R9)2, C( = NR10)N(R9)2, -NR9C( = NR10)N(R9)2) NR9C( = NR10)NHC( = NR10)N(R9)2, -NR9C( = CHR10)N(R9)2, C(O)NR9C( = NR10)N(R9)2, -C(O)NR9C( = CHR10)N(R9)2, -C02H, -(OP( = 0)OH)xOH, -OP( = 0)OR8OH, -OP( = 0)R8OH, NR9P( = 0)OR8OH, -NR9P( = 0)R8OH, -P( = 0)OR8OH; -P( = 0)R8OH, -S(0)yOH; -OS(0)yOH; -NR S(0)yOH. En algunas modalidades, cada R8 es independientemente un alquilo de Ci-C6 sustituido o no sustituido. En otra modalidad, cada R9 es independientemente H, un alquilo de Ci-C6 sustituido o alquilo de C-i-C6 no sustituido. En otra modalidad, cada R10 se selecciona independientemente de entre H, -S( = 0)2R8, S( = 0)2NH2, -C(0)R8, -CN, y -N02. En otra modalidad, j es 0, 1, 2, 3 ó 4. En una modalidad adicional, x es 1, 2, ó 3. En todavía otra modalidad, y es 0, 1 ó 2. En una modalidad adicional son sales farmacéuticamente aceptables, N-óxidos farmacéuticamente aceptables, metabolitos farmacéuticamente activos, profármacos farmacéuticamente aceptables, o solvatos farmacéuticamente aceptables. En algunas modalidades, A y B juntos forman un heterociclo sustituido con oxo opcionalmente sustituido seleccionado de -C(0)-(CRqRq)n-, -C(0)-NR2-(CRqRq)n-, -NR2-C(0)-(CRqRq)n-, -C(0)-NR2-NR2-(CRqRq)n-, -C(0)-NR2-N = (CRq)-, -0-C(0)-0-, 0-C(0)-NR2-, -NR2-C(0)-NR2-, -0-C(0)-0-(CRqRq)n-, -0-C(0)-(CRqRq)n-0-, -N-C(0)-(CRqRq)n-N-, -0-C(0)-(CRqRq)n-N-, -N-C(0)-(CRqRq)n-0-, -0-C(0)-NR2-(CRqRq)n-, -NR2-C(0)-0-(CRqRq)n-, -NR2-C(0)-NR2-(CRqRq)n-, -(CRqRq)n-C(0)-0- (CRqRq)n-, -(CRqRq)n-C(0)-NR2-(CRqRq)n-, -(CRqRq)n-C(0)-NR2-NR2-, -(CRqRq)n-C(0) -(CRqRq)n-, -C(0)-0-(CRqRq)n-0-, -C(0)-0-(CRqRq)n-NR2-, -C(0)-NR -(CRqRq)n-NR2, -C(0)-NR2-(CRqRq)n-0-, -C(0)-NR2-CRq = CRq-, C(0)-CRq = CRq-NR2-, -C(0)-CRq = CRq-O-, -C(0)-CRq = CRq-S-; en donde cada n es independientemente 1, 2 ó 3; y en donde cada Rq se selecciona independientemente de H, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cetoalquilo, cetoalquilo sustituido, cetoheteroalquilo, cetoheteroalquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, heterociclo o heterociclo sustituido.
En algunas modalidades es un compuesto de la Fórmula (III): en donde D es O o NR11; cada X es CH o N; R1 se selecciona del grupo que consiste de: R1 se selecciona del grupo que consiste de: en donde M es un enlace, un alquileno de C-l-C6 opcionalmente sustituido, un heteroalquileno de 4 átomos opcionalmente sustituido, un alquenileno de C2-C8 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo de C3-C8 opcionalmente sustituido o un alquinileno de C2-C8 opcionalmente sustituido; J es CH o N; K es CH o N, con la condición que cuando K sea CH, J puede no ser CH; cada R3 se selecciona independientemente de un grupo que consiste de un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alquilo de C-i-C6-(ar¡lo), alquilo de d-Ce-íheteroarilo), alcoxi de C^Ce, alquilamina de Ci-C6, alquilo de d-C6, alquenilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C8, heteroalquilo de d-Ce, -C(0)-R12, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, fenilo, piridilo, piridazin ilo, piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo, furanilo, tiofenilo, tiofenilo, dibenzofuranilo, dibenzotienilo, indolilo, fluorenilo, carbozolilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, naftilo, quinolilo, tetrahidroquinolilo, isoquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo , cinnolilo, imidazopirimidinilo, tienopirimidinilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzotiazolilo, benzisotiazolilo, indazolilo, pirrolopiridilo, furopiridilo, dihidrofuropiridilo, tienopiridilo, dihidrotienopiridilo, imidazopiridilo, pirazolopiridilo, oxazolopiridilo, isoxazolopiridilo o tiazolopiridilo; cada R' es independientemente H, alquilo, o alquilo sustituido; cada R5 es independientemente H, alquilo de C -C3 o halógeno; R6 es alquilo de C-|-C3 o cicloalquilo de C3-C7; R2 y R11 es H o un alquilo opcionalmente sustituido; R12 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de cicloalquilo de C3-C7, heteroalquilo de Ci-Ce, benciloxi, furanilo, fenilo, bencilo o piridilo; o R1 y R2 juntos forman: n es 1, 2, 3 ó 4; m es 1, 2, 3 ó 4; en donde cada sustituyente opcional se selecciona independientemente de alquilo de C1-C3, alcoxi de Ci-C3l bencilo, halógeno, nitro, ciano, o benciloxi -C(0)R', -C(O)-(alquilo o alquilo sustituido), -(alquilo o alquilo sustituido)-C(0)R*, -C(0)N(R')2, -C(0)N(R')-(alquilo o alquilo sustituido), -(alquilo o alquilo sustituido)-C(0)N(R')2, -OC(0)N(R')2, -OC(O)N(R')-(alquil0 o alquilo sustituido), -(alquilo o alquilo sustituido)-OC(0)N(R')2, -N(R')C(0)R', -NR'C(0)-(alquilo o alquilo sustituido), -(alquilo o alquilo sustituido)-NR'C(0)R' , -SR', -S-(alquilo o alquilo sustituido), -S(0)kR\ donde k es 1 , ó 2, -S(0)k(alquilo o alquilo sustituido), -C(S)-(alquilo o alquilo sustituido), -CSN(R')2, -CSN(R' )-(alquilo o alquilo sustituido), -N(R')CO-(alquilo o alquilo sustituido), -N(R')C(0)OR', -(alquilo o alquilo sust¡tuido)-0-N = C(R')2, -(alquilo o alquilo sustituido)-C(0)NR'-(alquilo o alquilo sustituido), -(alquilo o alquilo sustituido)-S(0)k-(alquilo o alquilo sustituido)-SR' , -(alquilo o alquilo sustituido)-S-SR' , -S(0)kN(R')2, -N(R')C(0)N(R')2, -N(R')C(S)N(R')2, -N(R')S(0)kN(R')2, -C(R')=NR,-C(R') = N-N(R" )2, y -C(R')2-N(R*)-N(R')2; y sales farmacéuticamente aceptables, N-óxidos farmacéuticamente aceptables, metabolitos farmacéuticamente activos, profármacos farmacéuticamente aceptables, o solvatos farmacéuticamente aceptables. En otra modalidad es un compuesto que tiene la estructura: . en donde R1 se selecciona del grupo que consiste de: R1 se selecciona del grupo que consiste de: en donde M es un enlace, un alquileno de C^Ce opcionalmente sustituido, un heteroalquileno de 4 átomos opcionalmente sustituido, un alquenileno de C2-C8 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo de C3-C8 opcionalmente sustituido o un alquinileno de C2-C8 opcionalmente sustituido; J es CH o N; K es CH o N, con la condición que cuando K sea CH, J puede no ser CH; cada R3 se selecciona independientemente de un grupo que consiste de un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alquilo de C!-Ce-iarilo), alquilo de Ci -C6-(heteroarilo), alcoxi de C-Í-CQ, alquilamina de C^Ce, alquilo de C!-Ce, alquenilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C8, heteroalquilo de d-Ce, -C(0)-R12, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, fenilo, piridilo, piridazinilo, piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo, furanilo, tiofenilo, tiofenilo, dibenzofuranilo, dibenzotienilo, indolilo, fluorenilo, carbozolilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, naftilo, quinolilo, tetrahidroquinolilo, isoquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, cinnolilo, imidazopirimidinilo, tienopirimidinilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzotiazolilo, benzisotiazolilo, indazolilo, pirrolopiridilo, furopiridilo, dihidrofuropiridilo, tienopiridilo, dihidrotienopiridilo, imidazopiridilo, pirazolopiridilo, oxazolopiridiio, isoxazolopiridilo o tiazolopiridilo; cada R' es independientemente H, alquilo, o alquilo sustituido; cada R5 es independientemente H, alquilo de C!-C3 o halógeno; R6 es alquilo de C1-C3 o cicloalquilo de C3-C7; R2 y R es H o un alquilo opcionalmente sustituido; R12 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de C!-Ce, cicloalquilo de C3-C7, heteroalquilo de Ci-C6, benciloxi, furanilo, fenilo, bencilo o piridilo; o R y R2 juntos forman: n es 1, 2, 3 ó 4; m es 1, 2, 3 ó 4; en donde cada sustituyente opcional se selecciona independientemente de alquilo de C^-C;}, alcoxi de C^Cs, bencilo, halógeno, nitro, ciano, o benciloxi -C(0)R', -C(O)- (alquilo o alquilo sustituido), -(alquilo o alquilo sustituido)-C(0)R\ -C(0)N(R')2, -C(0)N(R')-(alquilo o alquilo sustituido), -(alquilo o alquilo sustituido)-C(0)N(R')2, -OC(0)N(R')2, -OC(0)N(R')-(alquilo o alquilo sustituido), -(alquilo o alquilo sustituido)-OC(0)N(R')2, -N(R')C(0)R\ -NR'C(0)-(alquilo o alquilo sustituido), -(alquilo o alquilo sustituido)-NR'C(0)R' , -SR\ -S-(alquilo o alquilo sustituido), -S(0)kR', donde k es 1 , ó 2, -S(0)k(alquilo o alquilo sustituido), -C(S)-(alquilo o alquilo sustituido), -CSN(R')2, -CSN(R')-(alquilo o alquilo sustituido), -N(R')CO-(alquilo o alquilo sustituido), -N(R')C(0)OR', -(alquilo o alquilo sustituido)-0-N = C(R' )2, -(alquilo o alquilo sustituido)-C(0)N R'-(alquilo o alquilo sustituido), -(alquilo o alquilo sustituido)-S(0)k-(alquilo o alquilo sustituido)-SR' , -(alquilo o alquilo sustituido)-S-SR', -S(0)kN(R')2, -N(R')C(0)N(R')2, -NÍR'JCíSJNÍR'ía, -N(R')S(0 )kN(R*)2, -C(R')=NR'-C(R')=N-N(R')2, y -C(R')2-N(R')-N(R,)2; y sales farmacéuticamente aceptables, N-óxidos farmacéuticamente aceptables, metabolitos farmacéuticamente activos, profármacos farmacéuticamente aceptables, o solvatos farmacéuticamente aceptables. Compuestos proporcionados en la presente incluyen cualquiera de los carbamatos mencionados anteriormente y ureas en donde al menos uno de los grupos covalentemente unidos a la porción "N" del carbamato o una de las dos porciones "N" del urea es un grupo (CH2)z(cicloalquilo de C3- C8), un (CH2)z(heterocicloalquilo de C3-C8), o un (CH2)z(policicloalquilo de C7-C12), en donde z es 0 ó 1, y en donde al menos uno de los átomos de carbono en el anillo cicloalquilo o, opcionalmente, uno de los átomos de carbono en el anillo policicloalquilo, es monosustituido o disustituido, y en donde cada sustitución se selecciona independientemente del grupo que consiste de metilo, halógeno, trifluorometilo o cicloalquilo de C3-C6; o en donde un átomo de carbono en el anillo cicloalquilo es sustituido con un grupo oxo; o en donde un átomo de carbono en el anillo cicloalquilo es disustituido para formar un grupo carbocíciico de 3, 4 ó 5 miembros; o en donde dos átomos de adyacentes en el anillo cicloalquilo son cada uno sustituido con un grupo que forma un grupo carbocíciico de 3, 4, 5 ó 6 miembros; o en donde al menos uno de los grupos covalentemente unidos a la porción "N" del carbamato o una de las dos porciones "N" de la urea es un (CH2)Z opcionalmente sustituido (grupo carbocíciico en puente), z es 0 ó 1, en donde la sustitución opcional es un grupo metilo, halógeno o trifluorometilo. Compuestos proporcionado en la presente incluyen cualquiera de los carbamatos mencionados anteriormente y ureas en las cuales al menos uno de los grupos covalentemente unidos a la porción "N" del carbamato o una de las do porciones "N" de la urea se selecciona del grupo que consiste de: neopentilo, neohexilo, metilenciclopropilo, metilenciclobutilo, y metilenciclopentilo; cada P es independientemente halógeno, metilo, trifluorometilo, o cada P tomados juntos pueden formar un grupo carbocíclico de 3, 4 ó 5 miembros; cada Q es independientemente H, halógeno, metilo, trifluorometilo, o cada Q tomados juntos pueden formar un grupo carbocíclico de 3, 4 ó 5 miembros; y T es O, N-(alquilo de Ci-C6), o S02. Compuestos proporcionados en la presente incluyen aquellos que tienen una estructura de la Fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables, N-óxidos, solvatos, ésteres, ácidos y profármacos de los mismos. En ciertas modalidades, también se proporcionan isómeros y formas químicamente protegidas de compuestos que tienen una estructura representada por la Fórmula (I). En otra modalidad es un compuesto que tiene la Fórmula (I) en donde R1 se selecciona del grupo que consiste de: neopentilo, neohexilo, metilenciclopropilo, metilenciclobutilo, y metilenciclopentilo; cada P es independientemente halógeno, metilo, trifluorometilo, o cada P tomados juntos pueden formar un grupo carbocíclico de 3, 4 ó 5 miembros; cada Q es independientemente H, halógeno, metilo, trifluorometilo, o cada Q tomados juntos pueden formar un grupo carbocíclico de 3, 4 ó 5 miembros; y T es O, N-(alquilo de C-i-C6), o S02. En una modalidad alternativa, R-? es un grupo (CH2)z(cicloalquilo de C3-C8), en donde z es 0 ó 1, y en donde al menos uno de los átomos de carbono en el anillo cicloalquilo es monosustituido o disustituido, y en donde cada sustitución se selecciona independientemente del grupo que consiste de metilo, halógeno, trifluorometilo o cicloalquilo de C3-C6; o en donde un átomo de carbono en el anillo cicloalquilo es sustituido con un grupo oxo; o en donde un átomo de carbono en el anillo cicloalquilo es disustituido para formar un grupo carbocíclico de 3, 4 ó 5 miembros; o en donde dos átomos de adyacentes en el anillo cicloalquilo son cada uno sustituido con un grupo que forma un grupo carbocíclico de 3, 4, 5 ó 6 miembros. En una modalidad alternativa, Ri es un (CH2)Z opcionalmente sustituido (grupo carbocíclico en puente), z es 0 ó 1, en donde la sustitución opcional es un grupo metilo, halógeno o trifluorometilo. En algunas modalidades, el inhibidor FAAH puede tener la estructura de la Fórmula (1), Fórmula (2), Fórmula (3), Fórmula (4), Fórmula (5), Fórmula (6), Fórmula (7), Fórmula (8), Fórmula (9), Fórmula (10), Fórmula (11), Fórmula (12), Fórmula (13), Fórmula (14), Fórmula (15), Fórmula (16), Fórmula (17), Fórmula (18), Fórmula (19), Fórmula (20), Fórmula (21), Fórmula (22), Fórmula (23), Fórmula (24), Fórmula (25), Fórmula (26), Fórmula (27), Fórmula (28), o Fórmula (29) descrita en la Solicitud de Patente Provisional de los Estados Unidos No. 60/755,035, presentada el 29 de diciembre del 2005, incorporada en la presente para referencia; con la condición que el grupo R1 tenga la estructura: M es un enlace, un alquileno de C1-C4 opcionalmente sustituido, un heteroalquileno de 4 átomos opcionalmente sustituido, un alquenileno de C2-C4 opcionalmente sustituido, o un alquinileno de C2-C4 opcionalmente sustituido; J es CH o N; K es CH o N; con la condición que cuando K sea CH, J pueda no ser CH; R3 se selecciona de un grupo que consiste de un grupo alquilo de Ci-C6 opcionalmente sustituido, heteroalquilo de d-C6> -C(O)-R12, fenilo, piridilo, piridazinilo, piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo, furanilo, tiofenilo, tiofenetilo, dibenzofuranilo, dibenzotienilo, indolilo, fluorenilo, carbozolilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, oxazolilo, ¡soxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, naftilo, quinolilo, tetrahidroquinolilo , isoquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo , naftiridinilo , cinnolilo, imidazopirimidinilo, tienopirimidinilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzotiazolilo, benzisotiazolilo, indazolilo, pirrolopiridilo, furopiridilo, dihidrofuropiridilo, tienopiridilo, dihidrotienopiridilo, imidazopiridilo, pirazolopiridilo, oxazolopiridilo, isoxazolopiridilo o tiazolopiridilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos de entre alquilo de Ci-C3, alcoxi de C1-C3, bencilo, halógeno, nitro, ciano, o benciloxi -C(0)R', -C(0)-(alquilo o alquilo sustituido), -(alquilo o alquilo sustituido)-C(0)R', -C(0)N(R')2, -C(0)N(R')-(alquilo o alquilo sustituido), -(alquilo o alquilo sustituido)-C(0)N(R')2, -OC(0)N(R")2, -OC(0)N(R')-(alquilo o alquilo sustituido), -(alquilo o alquilo sustituido)-OC(0)N(R' )2, -N(R')C(0)R', -NR'C(0)-(alquilo o alquilo sustituido), -(alquilo o alquilo sustituido)-N R'C(0 )R' , -SR', -S-(alquilo o alquilo sustituido), -S(0)kR', donde k es 1 , ó 2, -S(0)k(alquilo o alquilo sustituido), -C(S)-(alquilo o alquilo sustituido), -CSN(R')2, - CSN(R')-(alqu¡lo o alquilo sustituido), -N(R')CO-(alquilo o alquilo sustituido), -N(R')C(0)OR' , -(alquilo o alquilo sustituido)-0-N = C(R')2, -(alquilo o alquilo sustitu¡do)-C(0)NR'-(alquilo o alquilo sustituido), -(alquilo o alquilo sustituido)-S(0)k-(alquilo o alquilo sustituido)-SR', -(alquilo o alquilo sustituido)-S-SR', -S(0)kN(R')2, -N(R')C(0)N(R')2, N(R')C(S)N(R')2, -N(R')S(0)kN(R')2, -C(R') = NR'-C(R')=N-N(R,)2, y -C(R')2-N(R')-N(R')2; cada R' es independientemente H, alquilo, o alquilo sustituido; cada R5 es independientemente H, alquilo de C -C3 o halógeno; R6 es alquilo de CrC3 o cicloalquilo de C3-C7; R12 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de d-Ce, cicloalquilo de C3-C7, heteroalquilo de C1-C6, benciloxi, furanilo, fenilo, bencilo, o piridilo; n es 1, 2, 3 ó 4; m es 1 , 2, 3 ó 4; o R1 y R2 juntos forman: n es 1, 2, 3 ó 4; m es 1, 2, 3 ó 4; y sales farmacéuticamente aceptables, N-óxidos farmacéuticamente aceptables, metabolitos farmacéuticamente activos, profármacos farmacéuticamente aceptables, o solvatos farmacéuticamente aceptables. Cualquier combinación de los grupos descritos anteriormente para las diversas variables es contemplada en la presente. Es entendido que sustituyentes y diseños de sustitución en los compuestos proporcionados en la presente pueden seleccionar por uno de habilidad ordinaria en la técnica para proporcionar compuestos que son estables químicamente y que pueden sintetizarse por técnicas conocidas en el arte, así como aquellos establecidos en la presente. En otra modalidad son composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto, sal farmacéuticamente aceptable, N-óxido farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente activo, profármaco farmacéuticamente aceptable, o solvato farmacéuticamente aceptable de cualquier compuesto de Fórmula (I), (II), (III) o (Illa) (incluyendo cualquier compuesto nombrado o cualquier compuesto presentado en las Figuras) y un diluyente, excipiente o aglutinante farmacéuticamente aceptable. En una cierta modalidad es un método para inhibir la hidrolasa amida de ácido graso o para tratar una enfermedad, trastorno o condición, que se beneficiaría a partir de la inhibición de la actividad de hidrolasa amida de ácido graso en un paciente que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto, sal farmacéuticamente aceptable, N-óxido farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente activo, profármaco farmacéuticamente aceptable, o solvato farmacéuticamente aceptable de cualquier compuesto de Fórmula (I), (II), (III) o (Illa) (incluyendo cualquier compuesto nombrado o cualquier compuesto presentado en las Figuras). En otra modalidad es un método para inhibir la hidrolasa amida de ácido graso o para tratar una enfermedad, trastorno o condición para administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto, sal farmacéuticamente aceptable, N-óxido farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente activo, profármaco farmacéuticamente aceptable, o solvato farmacéuticamente aceptable de cualquier compuesto de Fórmula (I), (II), (III) o (Illa) (incluyendo cualquier compuesto nombrado o cualquier compuesto presentado en las Figuras). En donde la enfermedad, trastorno o condición se selecciona de entre dolor agudo o crónico, trastorno del comer, enfermedades cardiovasculares, enfermedades, trastornos, o condiciones metabólicas, isquemia renal, cánceres, trastornos del sistema inmune, enfermedades alérgicas, enfermedades, trastornos o condiciones metabólicas, isquemia renal, cánceres, trastornos del sistema inmune, enfermedades alérgicas, enfermedades infecciosas parasíticas, virales o bacterianas, enfermedades inflamatorias, osteoporosis , condiciones oculares, condiciones pulmonares, enfermedades gastrointestinales e incontinencia urinaria. En algunas modalidades es el uso de cualquier compuestos de la Fórmula (I), (II), (III) o (Illa) (incluyendo cualquier compuesto nombrado o cualquier compuesto presentado en las Figuras) para inhibir la actividad de la hidrolasa amida de ácido graso o para el tratamiento de una enfermedad, trastorno o condición, que sería benéfico de la inhibición de la actividad de hidrolasa amida de ácido graso. En otras modalidades es el uso de cualquier compuesto de la Fórmula (I), (II), (III) o (Illa) (incluyendo cualquier compuesto nombrado o cualquier compuesto presentado en las Figuras) para la formulación de un medicamento para la inhibición de la hidrolasa amida de ácido graso. En otra modalidad, es un artículo de fabricación, que comprende material de empaquetamiento, cualquier compuesto de la Fórmula (I), (II), (III) o (Illa) (incluyendo cualquier compuesto nombrado o cualquier compuesto presentado en las Figuras), que es efectivo para inhibir la actividad de la hidrolasa amida de ácido graso, dentro del material de empaquetamiento, y una etiqueta que indica que el compuesto o composición, o sal farmacéuticamente aceptable, N-óxido farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente activo, profármaco farmacéuticamente aceptable, o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, se utiliza para inhibir la actividad de hidrolasa amida de ácido graso. En un aspecto adicional son agentes de liberación terapéutico que tienen la estructura: (Fórmula XX) en donde R1 y R2 tienen las asignaturas en ya sea la Fórmula (I) o la Fórmula (II), Y1 es O o S y HO-TA es un agente terapéutico y un derivado de hidroxilo de un agente terapéutico. Compuestos de la Fórmula (XX) con interacción con una hidrolasa amida de ácido (tal como FAAH), puede liberar HO-TA. De esta forma, a modo de ejemplo solamente, un compuesto de la Fórmula (XX), con administración a un paciente, interactuará con FAAH para liberar HO-TA. El HO-TA puede proporcionar luego beneficio terapéutico adicional al paciente. A modo de ejemplo solamente, el HO-TA puede ser el cual es un agente antihipertenso. A modo de otro ejemplo, el HO-TA puede ser ) el cual es serotonina, un complemento que ha sido utilizado para tratar la depresión. A modo de otro ejemplo, el HO-TA puede ser el cual es fenilefrina, un descongestionante. A modo de otro ejemplo, el HO-TA puede ser el cual es tirosina, un aminoácido y un complemento dietario. A modo de ejemplos adicionales, HO-TA es un NSAID que contiene hidroxi selecciona de entre ácido salicílico, salicilamida, salsalato, diflunisal, ácido gentísico, piroxicam, y meloxicam; un metabolito de una NSAID seleccionada de entre ácido acetilsalicílico, ácido salicílico, salicilamida, salsalato, diflunisal, ácigo gentísico, indometacina, slindac, tolmetin, diclofenaco, etodolac, nabumetona, ibuprofen, fenoprofen, cetoprofen, flurbiprofen, suprofen, carprofen, naproxen, cetorolac, oxaprozina, ácido mefenámico, meclofenamato sódico, piroxicam, meloxicam, DuP 697, celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, nimesulida, n-398, parecoxib, y etoricoxib; o acetaminofen. A modo de otro ejemplo, HO-TA es un complemento dietario tal como tirosol, oleocanthal, ácido p-cumárico, resveratrol, o 7-hidroxicumarina. A modo de otro ejemplo, HO-TA puede ser un agente (o un homógeno de hidroxi de un agente) para tratar trastornos digestivos, tales como cisaprida y metoclopramida; un agente anti-obesidad (o un homólogo de hidroxi de un agente antiobesidad) tal como mazindol; un compuesto (o un homólogo de hidroxi de un compuesto) para controlar la presión sanguínea, tal como beta-bloqueador; o un agente (o un homólogo de hidroxi de un agente) para el tratamiento de la diabetes tipo II, tal como un compuesto en la familia de glitazona. Por ejemplo, algunos HO-Tas (de aquí en adelante, "agentes terapéuticos liberados") pueden tener acciones antiinflamatorias o analgésicas conocidas. Algunos agentes terapéuticos liberados pueden tener efectos terapéuticos en trastornos metabólicos. La administración de compuestos de la Fórmula (XX) puede tener efectos aditivos o sinergísticos. Además, la actividad de los agentes terapéuticos liberados pueden contraactuar o modular un efecto potencialmente no deseado del inhibidor FAAH. En un ejemplo, el efecto que disminuye el colesterol de un agente terapéutico liberado de estatina (o como estatina) puede disminuir o prevenir el efecto que libera el colesterol transitorio de un inhibidor de FAAH bajo ciertas condiciones o en ciertos individuos. Ventajas adicionales de compuestos de la Fórmula (XX) incluyen mejor suministro de los agentes liberados a plasma o tejidos objetivo, incluyendo liberación de agentes farmacéuticos, agentes de diagnóstico y componentes bioactivos de alimentación, o complementos (incluyendo nutracéuticos, complementos dietarios, complementos nutricionales, y similares). En un aspecto adicional se proporcionan composiciones farmacéuticas, que incluyen una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos uno de cualquiera de los compuestos en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable, un N-óxido farmacéuticamente aceptable, un metabolito farmacéuticamente activo, un profármaco farmacéuticamente aceptable, o un solvato farmacéuticamente aceptable. En ciertas modalidades, las composiciones proporcionadas en la presente además incluyen un diluyente farmacéuticamente aceptable, excipiente y/o aglutinante. Se proporcionan composiciones farmacéuticas formuladas para la administración por una ruta apropiada y medios que contienen concentraciones efectivas de uno o más de los compuestos proporcionados en la presente, o derivados farmacéuticamente efectivos de los mismos, que suministran cantidades para el tratamiento, prevención o mejoramiento de uno o más síntomas de enfermedades, trastornos o condiciones que se modulan o de son de otra manera afectados por la actividad de FAAH, o en el cual la actividad de FAAH está implicada. Las cantidades efectivas y concentraciones son efectivos para mejorar cualquiera de los síntomas de cualquiera de las enfermedades, trastornos o condiciones descritos en la presente. En ciertas modalidades, proporcionadas en la presente, es una composición farmacéutica que contienen: i) un portador, diluyente, y/o excipiente fisiológicamente aceptable; y ii) uno o más compuestos proporcionados en la presente. <· En un aspecto, proporcionado en la presente son métodos para tratar a un paciente administrando un compuesto proporcionado en la presente. En algunas modalidades, proporcionado en la presente es un método para inhibir la actividad de la hidrolasa amida de ácido graso o para tratar una enfermedad, trastorno o condición, que sería beneficiado de la inhibición de la actividad de hidrolasa amida de ácido graso en un paciente, el cual incluye administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos uno de cualquiera de los compuestos en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable, un N-óxido farmacéuticamente aceptable, un metabolito farmacéuticamente activo, un profármaco farmacéuticamente aceptable, o un solvato farmacéuticamente aceptable. En ciertas modalidades, compuestos y composiciones proporcionados en la presente son efectivos para el tratamiento, prevención o mejoramiento de uno o más síntomas de enfermedades, trastornos o condiciones que se seleccionan de entre dolor agudo o crónico, enfermedades del comer, enfermedades cardiovasculares, enfermedades, trastornos o condiciones metabólicas, isquemia renal, cánceres, trastornos del sistema inmune, enfermedades alérgicas, enfermedades infecciosas parasíticas, virales o bacterianas, enfermedades inflamatorias, osteoporosis, condiciones oculares, condiciones pulmonares, enfermedades gastrointestinales e incontinencia urinaria. En otras modalidades, compuestos proporcionados en la presente son efectivos para el tratamiento, prevención o mejoramiento de uno o más síntomas de enfermedades, trastornos o condiciones que se seleccionan de entre dolor, dolor nociceptivo, dolor neuropático, dolor inflamatorio, dolor no inflamatorio, cistitis doloroso hemorrágico, dolor asociado con el herpes virus, dolor asociado con diabetes, dolor neuropático periférico, dolor central, dolor por desaferenciación , dolor nociceptivo crónico, estimulo de receptores nociceptivos, dolor agudo fantasma y transitorio, enfermedad de Parkinson, espasticidad muscular, epilepsia, obesidad, hiperlipidemia, síndrome de resistencia a la insulina, enfermedad del hígado graso, obesidad, aterosclerosis, arteriesclerosis, trastornos metabólicos, alimentación y ayuno, alteración del apetito, hipertensión, shock séptico, shock cardiogénico, inflamación intestinal y motilidad, síndrome del colon irritable, colitis, diarrea, ileítis, isquemia, isquemia cerebral, isquemia hepática, infarto al miocardio, artritis, artritis reumatoide, espondilitis, tendonitis del hombro o bursitis, artritis gotosa, aolimialgia reumática, tiroiditis, hepatitis, enfermedades intestinales inflamatorias, asma, esclerosis múltiple, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), rinitis alérgica y enfermedades cardiovasculares. Ciertos compuestos proporcionados en la presente son inhibidores irreversibles de la hidrolasa amida de ácido graso (FAAH); otros, compuestos descritos en la presente son inhibidores reversibles de FAAH. Compuestos proporcionados en la presente aumentan los niveles de algunas amidas de ácidos graso endógenas. Compuestos proporcionados en la presente aumentan los niveles de amidas de ácido graso endógenas seleccionadas de entre AEA, OEA y PEA. La hidrolasa amida de ácido graso (FAAH) está presente en todo el cuerpo. En algunos casos, es preferible restringir inhibidores de FAAH a tejidos periféricos para minimizar o eliminar cualesquiera efectivos psícotrópicos. En algunas modalidades, compuestos proporcionados en la presente de preferencia inhiben la actividad de FAAH en tejidos periféricos y fluidos y minimizan los efectos secundarios del sistema nervioso central potencialmente no deseados. En algunas modalidades, compuestos proporcionados en la presente se administran a un humano. En algunas modalidades, compuestos proporcionados en la presente son administrados oralmente. En algunas modalidades, compuestos proporcionados en la presente son utilizados para inhibir la actividad de hidrolasa amida de ácido graso (FAAH). En algunas modalidades, compuestos proporcionados en la presente son utilizados para inhibir la actividad de la hidrolasa amida de ácido graso o para el tratamiento de una enfermedad o condición que sería benéfica a partir de la inhibición de la actividad de hidrolasa amida de ácido graso. En otras modalidades, compuestos proporcionados en la presente son utilizados para la formulación de un medicamento para la inhibición de la hidrolasa amida de ácido graso (FAAH).
En ciertas modalidades, compuestos y composiciones proporcionados en la presente son efectivos para el tratamiento, prevención o mejoramiento de uno o más síntomas de enfermedades, trastornos o condiciones que se seleccionan de entre enfermedad aguda o crónica, desvanecimiento, vómito, náusea, trastornos del comer, patologías neurológicas y psiquiátricas, enfermedades neurodegenerativas agudas o crónicas, epilepsia, trastornos del sueño, enfermedades cardiovasculares, isquemia renal, cánceres, trastornos del sistema inmune, enfermedades alérgicas, enfermedades infecciosas parasíticas, virales o bacterianas, enfermedades inflamatorias, osteoporosis, condiciones oculares, condiciones pulmonares, enfermedades gastrointestinales e incontinencia urinaria. En algunas modalidades, compuestos y composiciones proporcionados en la presente son efectivos para el tratamiento, prevención o mejoramiento de uno o más síntomas de enfermedades, trastornos o condiciones que se seleccionan de entre dolor, dolor nociceptivo, dolor neuropático, dolor inflamatorio, dolor no inflamatorio, cistitis doloroso hemorragico, dolor asociado con el herpes virus, dolor asociado con diabetes, dolor neuropático periférico, dolor central-, dolor por desaferenciación, dolor nociceptivo crónico, estimulo de receptores nociceptivos, dolor agudo fantasma y transitorio, de presión, ansiedad, trastorno de ansiedad generalizada (GAD), trastornos compulsivos obsesivos, estrés, incontinencia urinaria por estrés, trastornos de hiperactividad por déficit de atención, esquizofrenia, psicosis, enfermedad de Parkinson, espasticidad muscular, epilepsia, obesidad, hiperlipidemia, síndrome de resistencia a la insulina, enfermedad del hígado graso, obesidad, aterosclerosis, arteriesclerosis, trastornos metabólicos, alimentación y ayuno, alteración del apetito, memoria, envejecimiento, hipertensión, shock séptico, shock cardiogénico, inflamación intestinal y motilidad, síndrome del colon irritable, colitis, diarrea, ileítis, isquemia, isquemia cerebral, isquemia hepática, infarto al miocardio, excitotoxicidad cerebral, convulsiones o ataques, ataques febriles, neurotoxicidad , neuropatías, sueño, inducción del sueño, prolongación del sueño, insomnio, artritis, artritis reumatoide, espondilitis, tendonitis del hombro o bursitis, artritis gotosa, aolimialgia reumática, tiroiditis, hepatitis, enfermedades intestinales inflamatorias, asma, esclerosis múltiple, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), rinitis alérgica y enfermedades cardiovasculares. En ciertas modalidades, compuestos y composiciones proporcionados en la presente son efectivos para el tratamiento, prevención o mejoramiento de uno o más síntomas de dolor y/o inflamación. En un aspecto, proporcionado en la presente, es un método para inhibir la actividad de la hidrolasa amida de ácido graso en un mamífero, que incluye administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o composición proporcionado en la presente. En algunas modalidades el mamífero es humano. En otras modalidades, el compuesto o composición se administra oralmente. En otro aspecto, un compuesto proporcionado en la presente se utiliza para la formulación de un medicamento para la inhibición de la hidrolasa amida de ácido graso (FAAH).
Se proporcionan artículos o productos de fabricación que contienen material de empaquetamiento, un compuesto o composición o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo proporcionado en la presente, que es efectivo para inhibir la actividad de la hidrolasa amida de ácido graso (FAAH), dentro del material de empaquetamiento, y una etiqueta que indica que el compuesto o composición, o sal farmacéuticamente aceptable, N-óxido farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente activo, profármaco farmacéuticamente activo, o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, se utiliza para inhibir la actividad de la hidrolasa amida de ácido graso (FAAH), Cualquiera de las combinaciones de los grupos descritos anteriormente para las diversas variables se contempla en la presente. Otros objetos, características y ventajas de los métodos y composiciones descritos en la presente llegarán a ser aparentes de la siguiente descripción detallada. Debe ser entendido, sin embargo, que la descripción detallada y ejemplos específicos, mientras que indican modalidades específicas, se dan a modo de ilustración solamente, ya que varios cambios y modificaciones dentro del espíritu y alcance de la presente descripción llegarán a ser aparentes para aquellos expertos en la técnica a partir de esta descripción detallada. Todas las referencias citadas en la presente, incluyendo patentes, solicitudes de patentes y publicaciones, se incorporan en la presente como referencia en su totalidad. INCORPORACIÓN POR REFERENCIA Todas las publicaciones y solicitudes de patente mencionadas en esta especificación se incorporan en la presente como referencia hasta el grado de que si cada publicación individual o solicitud de patente se indica específicamente e individualmente para ser incorporada como referencia. Breve Descripción de las Figuras Un mejor entendimiento de las características y ventajas de los presentes métodos y composiciones puede obtenerse de la siguiente descripción detallada que establecen las modalidades ilustrativas, en las cuales los principios de los métodos, composiciones, dispositivos y aparatos son utilizados, y los dibujos acompañantes de los cuales: Las FIGs, 1-8 ilustran ejemplos no limitantes de los tipos de compuestos de la Fórmula (I) descritos en la presente. Tales compuestos pueden utilizarse en o incorporarse en cualquiera de los métodos, composiciones, técnicas y estrategias para elaborar, purificar, caracterizar y utilizar compuestos de la Fórmula (I) descritos en la presente. Descripción Detallada de la Invención Las características novedosas son establecidas con particularidad en las rei indicaciones adjuntas. Un mejor entendimiento de las características y ventajas de la presente descripción sería obtenido como referencia a la siguiente descripción detallada que establece modalidades ilustrativas, en las cuales son utilizados los principios descritos en la presente. Son compuestos descritos en la presente que inhiben la actividad de la actividad de hidrolasa amida de ácido graso (FAAH), composiciones que incluyen compuestos, y métodos para su uso. Los compuestos descritos en la presente son inhibidores de hidrolasa amida de ácido graso (FAAH) y son útiles en el tratamiento de enfermedades, trastornos o condiciones que serían benéficos a partir de la inhibición de la hidrolasa amida de ácido graso y aumenta en amidas de ácido graso endógenas. El Sistema de Endocanabinoide El sistema de señalización de endocanabinoide está compuesto de tres elementos (Lambert et al. J. Med. Chem. 2005, vol. 48, no. 16, 5059-5087). El primero está representado por los receptores acoplados con la proteína G que unen ligandos de canabinoide endógenos y exógenos. Dos de tales receptores han sido identificados, el receptor CB,, que se encuentra casi en todas partes del cuerpo, pero es niás abundante en el sistema nervioso central (CNS) (Freund et al. Physiol. Rev. 2003; 83:1017-1066); y el receptor CB2, que está principalmente expresado en células inmunes y en células hematopoyéticas, pero también está presente a bajos niveles en el cerebro (Munro et al. Nature, 1993; 365:61-65; Van Sickle ef al. Science 2005; 310:329-332; Hanus ef al., Proc. Nat. Acad. Sci., U.S. A., 1999; 96:14228-14233). El segundo elemento está representado por los endocanabinoides, moléculas de lípidos que se presentan en forma natural que unen a y activan los receptores de canabinoide (Devane et al. Science 1992; 258:1946-1949; Mechoulam ef al. Biochem. Pharmacol. 1995; 50:83-90; Sugria et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1995; 215:89-97), son generados en demanda por neuronas y otras células (Di Marzo ef al. Nature 1994; 372:686-691; Giuffrida et al. Nat. Neurosa'. 1999; 2:358-363; Stella et al. Nature 2001; 388:773-778), y son eliminadas rápidamente (Beltramo ef al. FEBS Lett. 1997; 403:263-267; Stella ef al. Nature 2001; 388:773-778). El tercer elemento está representado por las proteínas implicadas en la formación y eliminación de los diversos ligandos de endocanabinoide (Piomelli, D. Nat Rev. Neurosa'. 2003; 4:873-884). Receptores de canabinoide pueden ser activados por endocanabinoides, así como también ligandos sintéticos. La anandamida (araquidoniletanolamida) fue la primera sustancia de endocanabinoide que se descubrió (Devane ef al. Science 1992; 258:1946-1949; Piomelli, D. Nat Rev. Neurosa'. 2003; 4:873-884). La evidencia actual indica que este mediador derivado de lípidos es liberado en demanda por neuronas estimuladas (Di Marzo ef al. Nature, 1994; 372:686-691; Giuffrida ef al. Nat. Neurosci. 1999, 2:358-363); activa los receptores de canabinoide con alta potencia (Devane et al. Science 1992; 258:1946-1949), y es rápidamente eliminada a través de un procesos de dos etapas que consiste de internalización mediada por vehículo seguido por hidrólisis intracelular (metabolismo) (Beltramo ef al. Science 1997; 277:1094-1097; Di Marzo ef al. Nature 1994; 372-686-691; Hillard ef al. J. Lipid Res. 1997; 38:2383-2398). La anandamida de endocanabinoides y 2-araquidonilglicerol (2-AG), ambos de los cuales producen la mayor parte de sus efectos al enlazar al receptor CBi, ha sido mostrado que es tónicamente liberado y puede controlar los umbrales nociceptivos básales (Meng ef al., Nature 1998: Sep 24; 395(6700):381 -3). En particular, la anandamida actúa como un agonista CB y exhibe actividad farmacológica en ratones comparables con otros canabinoides sintéticos. Hidrolasa Amida de Ácido Graso (FAAH) La hidrolasa amida de ácido graso (FAAH) es una enzima que hidroliza la familia de amida de ácido graso (FAA) de lípidos de señalización endógenos. Clases generales de amidas de ácido graso incluyen las N-aciletanolaminas (NAEs) y amidas primarias de ácido graso (FAPAs). Ejemplos de NAEs incluyen anandamida (AEA), palmitoiletanolamida (PEA) y oleoiletanolamida (OEA). Un ejemplo de FAPAs incluye 9-Z-octadecenamida u oleamida. ( cKinney MK, Cravatt BF. 2005. Annus Rev Biochem 74:411-32)]. FAAH puede actuar como una enzima hidrolítica no solamente para etanolamidas de ácido graso y amidas primarias, sino también para ésteres, tales como, por ejemplo, 2-araquidonilglicerol (2-AG) (Mechoulam et al. Biochem. Pharmacol. 1995; 50:83-90; Stella et al. Nature, 1997; 388:773-778; Suguria ef al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1995; 215:89-97). La FAAH está abundantemente expresada en todo el CNS (Freund et al. Physiol. Rev. 2003; 83:1017-1066) así como también en tejidos periféricos, tales como, por ejemplo, en el páncreas, cerebro, riñon, músculo esquelético, placenta e hígado (Giang, D.K. et al. Caracterización Molecular de Hidrolasas Amida de Ácido Graso de Humanos y Ratones (Molecular Characterization of Human and Mouse Fatty Acid Amide Hydrolases). Proc. Nati. Acad. Sci. U.S. A. 1997, 94, 2238-2242; Gravatt et al. PNAS, 2004, vol. 101, no. 29, 10821-10826). Anandamida, o araquidoniletanolamida, es un NAE que actúa como un ligando endógeno para el receptor tipo 1 de canabinoide (CB (Devane WA, er al. 1992. Science 25 8:1946-49). La anandamida se elimina rápidamente a través de un proceso de dos etapas que consiste de un transporte mediado por vehículo seguido por hidrólisis intracelular como FAAH. La hidrólisis de anandamida por FAAH resulta en la formación de ácido araquidónico y etanolamina. El mecanismo catalítico postulado actual para la hidrólisis de anandamida por FAAH implica un ataque nucleofílico de un residuo de aminoácido Serina 241 de FAAH en la porción amida de anandamida, que resulta en la formación de ácido araquidónico y etanolamina (Deutsch et al.. La hidrolasa amida de ácido graso (FAAH) Prostaglandins, Leukotrienes and Essential Fatty Acids (2002) 66 (2&3), 201-210; Alexander et al. Chemistry & Bilogy, vol. 12, 1179-1187; 2005). Ratones mutantes que carecen del gen que codifica para FAAH presentan una reducción profunda en actividad de hidrólisis para anandamida y otras amidas de ácido graso y muestran signos de actividad de anandamida mejorada en receptores de canabinoide, que conducen a fenómenos fisiológicos observables tales como sensación de dolor reducido (Cravatt BF, et al. 2001. Proc Nat Acad Sc¡ USA 98:9371-9376). Esto sugiere que agentes terapéuticos que alteran la actividad de la enzima FAAH pueden aumentar las acciones de anandamida y otras amidas de ácido graso en el cuerpo. Tales agentes pueden también evitar los efectos múltiples, con frecuencia indeseables producidos por la activación indistinta de receptores de canabinoide mediante la administración de ?9-THC (el ingrediente activo en marihuana) y otros canabinoides que actúan directos.
Muchas amidas de ácido graso endógenas, distintas de anandamida, no enlazan al receptor CBi. Diversos de estos lípidos han sido mostrados para producir efectos celulares específicos y de comportamiento, y pueden representar una gran familia de lípidos de señalización endógenos que actúan in vivo en sistemas receptoras distinta de CB-,. Estos incluyen palmitoiletanolamida (PEA) Calignano A, et al. 1998. Nature 294:277-8 1; Jaggar SI, et al. 1998. Pain 76:189-99; Franklin A, Parmentier-Batteur er al. 2003. J Neurosci 23: 7767-75), estearoiletanolamida (SEA) (Terrazino et al. 2004 FASEB J: 18:1580-82; Maccarrone M, et al. 2002. Biochem J 366:137-44), y oleoiletanolamida (OEA) (deFonseca FR, et al. 2001. Nature 414:209-12; Fu J, et al. 2003. Nature 425:90-93; Fu J, et al. 2005. Nauropharmacology- 48(8):1 147-53). Tanto OEA como PEA han sido mostrados para activar el receptor alfa activado con proliferador de peroxisoma (PPAR-alfa) (Fu J, et al. 2003. Nature 425:90-93; Guzman M, er al. 2004, J Biol Chem 279(27): 27849-54; Lo Verme J, et ai. 2005. Cell Mol Life Sci 62(6): 708-16; LoVerme J, et al. 2005. Life Sci 77(14): 1685-98; Lo Verme J, er al. 2005. Mol Pharmacol 67(1): 15-9). Aunque estas acciones, OeA y PEA pueden regular diversas trayectorias biológicas incluyendo, pero no limitadas a, alimentación, metabolismo, dolor e inflamación. Por lo tanto, agentes que alteran la actividad enzimática de FAAH pueden regular los niveles de una variedad de amidas de ácido graso in vivo que, a su vez, tienen acciones terapéuticas a través de una variedad de direcciones. Sin estar unido por la teoría, se considera que ciertas amidas de ácido graso, tales como, por ejemplo, OEA, actúan a través del receptor a activado con proliferador de peroxisoma (PPAR-a) para regular diversos procesos fisiológicos, incluyendo, por ejemplo, alimentación y lipólisis. Consistente con esto, el tejido adiposo humano ha sido mostrado para unir y metabolizar endocanabinoides tales como anandamida y 2-araquidonilglicerol. Ver Spoto et al., Agosto 22, 2006, Biochimie (E-publicación adelante del impreso); y Matías ef al. (2006), J. Clin. Endocrin. & Met., 91 (8):3171 -3180. De esta forma, inhibir la actividad de FAAH in vivo llega a reducir la gasa corporal, peso corporal, ingestión calórica, y niveles de" triglicéridos del hígado. Sin embargo, otros agentes anti-lipidémicos distintos que actúan a través de PPAR-a, por ejemplo, fibratos, inhibidores de FAAH no causan efectos secundarios adversos tales como, salpullido, fatiga, dolor de cabeza, disfunción eréctil, y, más raramente, anemia, leucopenia, angioedema, y hepatitis. Ver, por ejemplo, Muscari eí al. (2002), Cardiology, 97:115-121. Una propiedad terapéutica de inhibidores de FAAH es que debido a su capacidad para elevar los niveles de anandamida, alivian efectivamente la depresión y ansiedad, condiciones frecuentes asociados con trastornos de metabolismo de energía (EMDs) tales como obesidad. Ver Simón et al. (2006), Archives of Gen. Psychiatry, 63(7):824-830. En algunas modalidades, compuestos del inhibidor de FAAH pueden restringirse periféricamente y pueden no afectar sustancialmente trastornos neurales, tales como, por ejemplo, depresión y ansiedad. Finalmente, el agonismo de los receptores de canabinoide también ha sido mostrado para reducir la progresión de aterosclerosis en modelos animal. Ver Steffens et al. (2005), Nature, 434:782-786; y Steffens et al. (2006), Curr. Opin. Lipid., 17:519-526. De esta forma, aumentar el nivel de amidas de ácido graso canabinérgicas endógenas (por ejemplo, anandamida) es esperado para tratar efectivamente o reducir el riesgo de desarrollar aterosclerosis.
Muchas amidas de ácido graso son producidas en demanda y rápidamente degradas por FAAH. Como resultado, la hidrólisis por FAAH se considera que son una de las etapas esenciales en la regulación de niveles de amida de ácido graso en el sistema nervioso central así como en tejidos periféricos y fluidos. La distribución amplia de FAAH combinada con la serie amplia de efectos biológicos de amidas de ácido graso (ambos mecanismos de endocanabi noide y no endocanabinoide) sugiere que la inhibición de FAAH puede llevar a niveles alterados de amidas de ácido graso en muchos tejidos y fluidos y pueden ser útiles para tratar muchas condiciones diferentes. Los inhibidores de FAAH aumentan los niveles de amidas de ácido graso endógenas. Los inhibidores de FAAH bloquean la degradación de endocanabinoides y aumentan los niveles de tejido de estas sustancias endógenas. Los inhibidores de FAAH pueden utilizarse a este respecto en la prevención y tratamiento de patologías en las cuales canabinoides endógenos y/o cualesquiera otros sustratos metabolizados por la enzima FAAH están implicados. La inhibición de FAAH es esperada para llevar a un aumento en el nivel de anandamida y otras amidas de ácido graso. Este aumento en amidas de ácido graso puede llevar a un aumento en el umbral nociceptivo. De esta forma, en una modalidad, inhibidores de FAAH son útiles en el tratamiento del dolor. Tales inhibidores deben también ser útiles en el tratamiento de otros trastornos que pueden tratarse utilizando amidas de ácido graso o moduladores de receptores de canabinoide, tales como, por ejemplo, ansiedad, trastornos del comer, trastornos metabólicos, trastornos cardiovasculares, e inflamación. Las diversas etanolamidas de ácido graso tienen funciones fisiológicas importantes y diversas. Como resultado, moléculas inhibidoras que selectivamente inhiben la actividad enzimática de FAAH permitirían una modulación selectiva correspondiente de las concentraciones celulares y extracelulares de un sustrato de FAAH. Los inhibidores de FAAH que son biológicamente compatibles podrían ser compuestos farmacéuticos efectivos cuando se formulan como agentes terapéuticos para cualquier indicación clínica donde se desea la inhibición enzimática de FAAH. En algunas modalidades, la actividad de FAAH en tejidos periféricos puede ser inhibida preferencialmente. En algunas modalidades, inhibidores de FAAH que no cruzan sustancialmente la barrera sangre-cerebro puede utilizarse para inhibir preferencialmente la actividad de FAAH en tejidos periféricos. En algunas modalidades, los inhibidores de FAAH que inhiben preferencialmente la actividad de FAAH en tejidos periféricos pueden minimizar los efectos de inhibición de FAAH en el sistema nervioso central. En algunas modalidades, se prefiere inhibir la actividad de FAAH en tejidos periféricos y minimizar la inhibición de FAAH en el sistema nervioso central.
Enfermedades, trastornos, síndromes y/o condiciones, que serían benéficos a partir de la inhibición de la actividad enzimática de FAAH incluyen, por ejemplo, Enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia, depresión, alcoholismo, adicción, suicidio, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, stroke (apoplejía), emesis, aborto, implantación de embrión, shock endotóxico, cirrosis hepática, aterosclerosis, cáncer, lesión de cabeza traumático, glaucoma y síndrome de implantación de cemento óseo. Otras enfermedades, trastornos, síndromes y/o condiciones que serían benéficos a partir de la inhibición de la actividad de FAAH, incluyen, por ejemplo, esclerosis múltiple, retinitis, esclerosis lateral amiotrófica, encefalitis inducida por virus de inmunodeficiencia, trastornos de hiperactividad por déficit de atención, dolor, dolor nociceptivo, dolor neuropático, dolor inflamatorio, dolor no inflamatorio, cistitis doloroso hemorrágico, obesidad, hiperlipidemia, alimentación y ayuno, alteración del apetito, estrés, memoria, envejecimiento, hipertensión, shock séptico, shock cardiogénico, inflamación intestinal y motilidad, síndrome del colon irritable, colitis, diarrea, ileítis, isquemia, isquemia cerebral, isquemia hepática, infarto al miocardio, excitotoxicidad cerebral, convulsiones o ataques, ataques febriles, neurotoxicidad , neuropatías, sueño, inducción del sueño, prolongación del sueño, insomnio y enfermedades inflamatorias. Trastornos neurológicos y psicológicos que serían benéficos a partir de la inhibición de la actividad de FAAH incluyen, por ejemplo, dolor, depresión, ansiedad, trastornos de ansiedad generalizada (GAD), trastornos compulsivos obsesivos, estrés, incontinencia urinaria por estrés, trastornos de hiperactividad de déficit de atención, esquizofrenia, psicosis, enfermedad de Parkinson, espasticidad muscular, epilepsia, discenesia, trastornos convulsivos, trastorno por cambio de horario de los biorritmos, e insomnio. También pueden utilizarse inhibidores de FAAH en el tratamiento de una variedad de síndromes metabólicos, enfermedades, trastornos y/o condiciones, incluyendo pero no limitados a, síndrome de resistencia a insulina, diabetes, hiperlipidemia, enfermedad graso del hígado, obesidad, aterosclerosis y arteriesclerosis. Inhibidores de FAAH son útiles en el tratamiento de una variedad de síndromes dolorosos, enfermedades, trastornos y/o condiciones, incluyendo pero no limitados a aquellos caracterizados por dolor no inflamatorio, dolor inflamatorio, dolor neuropático periférico, dolor central, dolor por desaferenciación , dolor nociceptivo crónico, estimulo de receptores nociceptivos, dolor agudo fantasma y transitorio. La inhibición de la actividad de FAAH puede también utilizarse en el tratamiento de una variedad de condiciones que implican la inflamación. Estas condiciones incluyen, pero no están limitadas a artritis (tales como artritis reumatoide, tendonitis del hombro o bursitis, artritis gotosa, y aolimialgia reumática), enfermedades inflamatorias específicas de órganos (tales como ti ro id iti s , hepatitis, enfermedades intestinales inflamatorias), asma, otras enfermedades autoinmunes (tales como esclerosis múltiple), enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), rinitis alérgica y enfermedades cardiovasculares. En algunos casos, inhibidores de FAAH son útiles en prevenir la neurodegeneración o para neuroprotección. Además, se ha mostrado que cuando la actividad de FAAH se reduce o está ausente, uno de sus sustratos, anandamida, actúa como un sustrato para COX-2, que convierte la anandamida a prostamidas (Weber et al. J. Lipid. Res. 2004; 45:757). Concentraciones de ciertas prostamidas pueden elevarse en presencia de un inhibidor de FAAH. Ciertas prostamidas están asociadas con presión intraocular reducida e hipotensividad ocular. De esta forma, en una modalidad, inhibidores de FAAH pueden ser útiles para tratar el glaucoma.
En algunas modalidades, inhibidores de FAAH pueden utilizarse para tratar o reducir el riesgo de E Os, que incluye, pero no están limitados a, obesidad, trastornos del apetito, sobrepeso, celulitis, diabetes Tipo I y Tipo II, hiperglicemia, dislipidemia, esteatohepatitis, esteatosis hepática, esteatohepatitis no alcohólica, Síndrome X, resistencia a insulina, dislipidemia diabética, anorexia, bulimia, anorexia nerviosa, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, aterosclerosis-, arteriosclerosis, trastornos inflamatorios o condiciones, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Crohn, inflamación vascular, trastornos inflamatorios intestinales, artritis reumatoide, asma, trombosis, o caquexia. En otras modalidades, inhibidores de FAAH pueden utilizarse para tratar o reducir el riesgo de síndrome de resistencia a insulina y diabetes, es decir, ambas diabetes esenciales primarias tales como Diabetes Tipo I o Diabetes Tipo II y diabetes no esencial secundaria. Administrar una composición que contiene una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de FAAH in vivo reduce la severidad de un síntoma o diabetes o el riesgo de desarrollar un síntoma de diabetes, tales como aterosclerosis, hipertensión, hiperlipidemia, esteatosis hepática, nefropatía, neuropatía, retinopatía, ulceración del pie, o cataratas. En otra modalidad, pueden utilizarse inhibidores de FAAH para tratar comportamientos de abuso de alimentos, especialmente aquellos responsables que causan exceso de peso, por ejemplo, bulimia, apetito de azúcares o grasas, y diabetes dependientes de insulina. En algunas modalidades, pueden utilizarse inhibidores de FAAH para tratar un sujeto que sufre de un EMD y también que sufre de un trastorno depresivo o de un trastorno de ansiedad. De preferencia, el sujeto es diagnosticado que sufre del trastorno depresivo o psiquiátrico antes de la administración de la composición de inhibidor de FAAH. De esta forma, una dosis de un inhibidor de FAAH que es terapéuticamente efectivo para ambos de la EMD y el trastorno depresivo o de ansiedad es administrado al sujeto. Métodos para el tratamiento de trastornos de ansiedad y depresivos por la inhibición de FAAH se describen en, por ejemplo, las Solicitudes de Patente de los Estados Unidos Nos. 10/681,858 y 60/755,035. De preferencia, el sujeto que es tratado es humano. Sin embargo, los métodos pueden utilizarse también para tratar mamíferos no humanos. Modelos animales de EMDs tales como aquellos descritos en, por ejemplo, la Patente de los Estados Unidos No. 6,946,491 son particularmente útiles. Síntomas, pruebas de diagnóstico, y pruebas pronosticas para cada una de las condiciones mencionadas anteriormente son conocidas en la técnica. Ver, por ejemplo, "Harrison's Principies of Internal Medicine©," 16th ed., 2004, The McGraw-Hill Companies, Inc., y the "Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders®," 4th ed., 1994, American Psychiatric Association. También pueden utilizarse composiciones de inhibidor de FAAH para disminuir el peso corporal en individuos que desean disminuir su peso corporal por cosméticos, pero no necesariamente consideraciones médicas. Una composición de inhibidor de FAAH puede administrarse en combinación con un fármaco para disminuir los niveles de colesterol circulantes (por ejemplo, estatinas, niacina, derivados de ácido fíbrico, o resinas que enlazan el ácido biliar). También pueden utilizarse composiciones de inhibidor de FAAH en combinación con un fármaco de pérdida de peso, por ejemplo, orlistat o un supresor del apetito tal como dietilpropión, mazindol, orlistat, fendimetrazina, fentermina, o sibutramina. Los métodos descritos en la presente pueden también incluir proporcionar un régimen de ejercicio o proporcionar una dieta restringida en calorías (por ejemplo, dieta restringida de triglicéridos) al sujeto.
Esteres de ácidos alquilcarbámico y ácidos alquiltiocarbámico han mostrado compromiso como inhibidores de FAAH selectivos (Kathuria et al., Nat. Med. 2003, 9:76-81). Una serie de arilésteres de ácido alquilcarbámico, tales como, por ejemplo, por ejemplo, 3-'-carbamoilbifenil-3-iléster de ácido ciclohexilcarbámico (también conocido como 5'-carbamoilbifenil-3 - i I ciclohexil-carbamato, UCM597, URB597 y KDS-4103 (URB-597)), han mostrado ser inhibidores potentes y selectivos de la actividad de FAAH. Arilésteres de ácido alquilcarbámico, tales como, por ejemplo, 3'-carbamoilbifenil-3-iléster de ácido ciclohexilcarbámico, han mostrado ser inhibidores potentes y selectivos de la actividad de FAAH, que no interactúan significativamente con hidrolasas serina seleccionadas o con receptores de canabinoide (Mor et al. J. Med. Chem. 2004, 47:4998-5008; Piomelli et al. Publicación de Patente Internacional No. WO 2004/033422; incorporada por referencia).
Arilésteres de ácido alquilcarbámico inhiben la actividad de FAAH a través de una interacción irreversible con FAAH, posiblemente debido a un ataque nucleofílico de un residuo de serina activa (Serina 241) de FAAH en la porción carbamato de los compuestos de ariléster de ácido alquilcarbámico (Kathuria et al. Nature Medicine, vol. 9, no. 1, 76-81, 2003; Deutsch et al. Prostaglandins, Leukotrienes and Essential Fatty Acids (2002) 66(2&3), 201-210; Alexander et al. Chemistry & Biology, vol. 12, 1179-1187; 2005). Metabolismo de los inhibidores de ariléster de ácido alquilcarbámico por la enzima FAAH resulta en la hidrólisis de los compuestos carbamato y liberación de la porción ariloxi del inhibidor de ariléster de ácido aqluilcarbámico. Son compuestos proporcionados en la presente, los cuales son ésteres de ácido alquilcarbámicos, composiciones que los incluyen, y métodos para su uso. Los compuestos proporcionados en la presente tienen una estructura seleccionada de entre: Fórmula (llb), I I R2 Fórmula (lie), R Fórmula (lid), en donde D es O o NR11; cada X es CH o N; uno de A o B es (CH2)nC(0)-alqu¡lo, (CH2)nC(0)-N(R2)2 y el otro es H, alquilo o heteroalquilo, en donde n es 0 , 1 , 2 , 3 ó 4 y cada R2 es H o alquilo opcionalmente sustituido; o A y B juntos forman un grupo cíclico no aromático opcionalmente sustituido que comprende una porción C(0 )-(CH2)n-, en donde n es 1, 2, 3 ó 4; o A y B juntos forman un grupo heteroaromático opcionalmente sustituido que comprende al menos un grupo N, NR2, S u O; o, A y B juntos forman un grupo heterocíclico sustituido con oxo opcionalmente sustituido; R1 es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de cicloalquilo de C3-C9, alquilo de Ci_ C4(cicloalquilo de C3-C9), alquilo de d-C (arilo), y alquilo de C^C^heteroarilo), en donde cualquier carbono del anillo cicloalquilo R puede ser opcionalmente sustituido por Y y Z, en donde cada Y y cada Z se selecciona independientemente de halógeno, metilo, o trifluorometilo, o una Y y Z tomados juntos pueden formar un grupo carbocíclico de 3, 4 ó 5 miembros, o un oxo ( = 0); R2 y R11 es H o un alquilo opcionalmente sustituido; y sales farmacéuticamente aceptables, N-óxidos farmacéuticamente aceptables, metabolitos farmacéuticamente activos, profármacos farmacéuticamente aceptables, o solvatos farmacéuticamente aceptables. En otras modalidades, A y B juntos forman un heterociclo sustituido con oxo opcionalmente sustituido seleccionado de-C(0)-(CRqRq)n-, -C(0)-NR2-(CRqRq)n-, -NR2-C(0)-(CRqRq)n-, -C(0)-NR2-NR2-(CRqRq)n-, -C(0)-NR2-N = (CRq)-, -0-C(0)-0-, O-C(0)-NR2-, -NR2-C(0)-NR2-, -0-C(0)-0-(CRqRq)n-, -O-C(O)-(CRqRq)n-0-, -N-C(0)-(CRqRq)n-N-, -0-C(0)-(CRqRq)n-N-, -N-C(0)-(CRqRq)n-0-, -0-C(0)-NR -(CRqRq)n-, -NR -C(0)-0-(CRqRq)n-, -NR2-C(0)-NR2-(CRqRq)n-, -(CRqRq)n-C(0)-0- (CRqRq)n-, -(CRqRq)n-C(0)-NR2-(CRqRq)n-, -(CRqRq)n-C(0)-N R2-NR2-, -(CRqRq)n-C(0) -(CRqRq)n-, -C(0)-0-(CRqRq)n-0-, -C(0)-0-(CRqRq)n-NR2-, -C(0)-NR2-(CRqRq)n-NR2, -C(0)-NR2-(CRqRq)n-0-, -C(0)-NR2-CRq = CRq-, C(0 )-CRq = CRq-N R2-, -C(0)-CRq = CRq-0-, -C(0)-CRq = CRq-S-; en donde cada n es independientemente 1, 2 ó 3; y en donde cada Rq se selecciona independientemente de H, alquilo/alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cetoalquilo, cetoalquilo sustituido, cetoheteroalquilo, cetoheteroalquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, heterociclo o heterociclo sustituido. Compuestos adicionales proporcionados en la presente tienen una estructura seleccionada de entre: donde D es O o NR11; se selecciona del grupo que consiste de: R1 se selecciona del grupo que consiste de en donde M es un enlace, un alquileno de CrC8 opcionalmente sustituido, un heteroalquileno de 4 átomos opcionalmente sustituido, un alquenileno de C2-C8 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo de C3-C8 opcionalmente sustituido o un alquinileno de C2-C8 opcionalmente sustituido; J es CH o N; K es CH o N, con la condición que cuando K sea CH, J puede no ser CH; cada R3 se selecciona independientemente de un grupo que consiste de un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alquilo de C!-Ce-iarilo), alquilo de Ci-C6-(heteroarilo), alcoxi de C -Ce, alquilamina de Ci-C6, alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C8, heteroalquilo de Ci-C6, -C(0)-R12, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, fenilo, piridilo, piridazinilo, piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo, furanilo, tiofenilo, tiofenilo, dibenzofuranilo, dibenzotienilo, indolilo, fluorenilo, carbozolilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, naftilo, quinolilo, tetrahidroquinolilo, isoquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, cinnolilo, imidazopirimidinilo, tienopirimidinilo, benzofuranilo, benzotienilo , benzimidazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzotiazolilo, benzisotiazolilo, indazolilo, pirrolopiridilo, furopiridilo, dihidrofuropiridilo, tienopiridilo, dihidrotienopiridilo, imidazopiridilo , pirazolopiridilo, oxazolopiridilo, isoxazolopiridilo o tiazolopiridilo; cada R' es independientemente H, alquilo, o alquilo sustituido; cada R5 es independientemente H, alquilo de C1-C3 o halógeno; R6 es alquilo de C^-Ca o cicloalquilo de C3-C7; R2 y R 1 es H o un alquilo opcionalmente sustituido; R 2 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de d-C6, cicloalquilo de C3-C7, heteroalquilo de C -C6, benciloxi, furanilo, fenilo, bencilo o piridilo; o R1 y R2 juntos forman: n es 1, 2, 3 ó 4; m es 1, 2, 3 ó 4; en donde cada sustituyente opcional se selecciona independientemente de alquilo de Ci-C3, alcoxi de C1 -C3, bencilo, halógeno, nitro, ciano, o benciloxi -C(0)R', -C(O)-(alquilo o alquilo sustituido), -(alquilo o alquilo sustituido)-C(0)R', -C(0)N(R')2, -C(0)N(R')-(alquilo o alquilo sustituido), -(alquilo o alquilo sustituido)-C(0)N(R')2, -OC(0)N(R')2, -OC(O)N(R')-(alquil0 o alquilo sustituido), -(alquilo o alquilo sustituido)-OC(0)N(R')2, -N(R')C(0)R', -N R'C(0)-(alquilo o alquilo sustituido), -(alquilo o alquilo sustituido)-NR'C(0)R' , -SR', -S-(alquilo o alquilo sustituido), -S(0)kR', donde k es 1 , ó 2, -S(0)k(alquilo o alquilo sustituido), -C(S)-(alquilo o alquilo sustituido), -CSN(R')2, -CSN(R' )-(alquilo o alquilo sustituido), -N(R')CO-(alquilo o alquilo sustituido), -N(R')C(0)OR', -(alquilo o alquilo sustituido)-0-N = C(R')2, -(alquilo o alquilo sustituido)-C(0)NR'-(alquilo o alquilo sustituido), -(alquilo o alquilo sustituido)-S(0)k-(alquilo o alquilo sustituido)-SR', -(alquilo o alquilo sustituido)-S-SR' , -S(0)kN(R')2, -N(R')C(0)N(R')2, -N R'JCíSJIS R'Ja, -N(R')S(0 )kN(R')2, -C(R')=NR'-C(R') = N-N(R')2, y -C(R')2-N(R')-N(R')2; y sales farmacéuticamente aceptables, N-óxidos farmacéuticamente aceptables, metabolitos farmacéuticamente activos, profármacos farmacéuticamente aceptables, o solvatos farmacéuticamente aceptables. En algunas modalidades, el compuesto de la Fórmula (Illa) tiene la estructura: . Compuestos adicionales descritos en la presente son: o ? ?? en donde D es O o NR11; R1 se selecciona del grupo que consiste de: R1 se selecciona del grupo que consiste de: en donde M es un enlace, un alquileno de C!-Ce opcionalmente sustituido, un heteroalqui leño de 4 átomos opcionalmente sustituido, un alquenileno de C2-C8 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo de C3-C8 opcionalmente sustituido o un alquinileno de C2-C8 opcionalmente sustituido; J es CH o N; K es CH o N, con la condición que cuando K sea CH, J puede no ser CH; cada R3 se selecciona independientemente de un grupo que consiste de un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alquilo de C-i-C6-(ar¡lo), alquilo de C!-Ce-iheteroarilo), alcoxi de Ci-C6, alquilamina de Ci-C6, alquilo de C^-C6, alquenilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C8, heteroalquilo de Ci-C6, -C(0)-R12, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, fenilo, piridilo, piridazinilo, piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo, furanilo, tiofenilo, tiofenilo, dibenzofuranilo, dibenzotienilo, indolilo, fluorenilo, carbozolilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, naftilo, quinolilo, tetrahidroquinolilo, isoquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, cinnolilo, imidazopirimidinilo, tienopirimidinilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzotiazolilo, benzisotiazolilo, indazolilo, pirrolopiridilo, furopiridilo, dihidrofuropiridilo, tienopiridilo, dihidrotienopiridilo, imidazopiridilo, pirazolopiridilo, oxazolopiridilo, isoxazolopiridilo o tiazolopiridilo; cada R' es independientemente H, alquilo, o alquilo sustituido; cada R5 es independientemente H, alquilo de C1-C3 o halógeno; R6 es alquilo de C1-C3 o cicloalquilo de C3-C7; R2 y R11 es H o un alquilo opcionalmente sustituido; R12 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de Ci-C6, cicloalquilo de C3-C7, heteroalquilo de CrC6, benciloxi, furanilo, fenilo, bencilo o piridilo; o R y R2 juntos forman: n es 1 , 2, 3 ó 4; m es 1 , 2, 3 ó 4; A y B juntos forman un grupo cíclico no aromático opcionalmente sustituido que comprende una porción C(O)-(CH2)q-, en donde q es 1, 2, 3 ó 4; o A y B juntos forman un heterociclo sustituido con oxo opcionalmente sustituido; o A y B juntos forman un grupo cíclico aromático o no aromático opcionalmente sustituido que comprende al menos un grupo N, NR2, S u O; o uno de A o B es -L-G y el otro se selecciona de entre H y un alquilo de Ci-C6 opcionalmente sustituido; o A y B juntos forman un grupo carbociclo aromático opcionalmente sustituido; o A y B son cada uno independientemente seleccionado de entre H, un alquilo opcionalmente sustituido, un heteroalquilo opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, un grupo arilo opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido, un cetoalquilo opcionalmente sustituido, una amida opcionalmente sustituida, y un cetoheteroalquilo opcionalmente sustituido; L es un enlace, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de entre alquileno de C-i-C6, heteroalquileno de d-Ce, cetoalquileno de C^-C6, -C(0)NR9-(CH2)r, -NR9-C(0)-(CH2)r, -OC(0)0-(CH2)r, -NHC(0)0-(CH2)j-, -0(0)CN H-(CH2)¡-, -C(0)0-(CH2)r, -OC(O) -(CH2)¡-, -NR9C(0)N(R9)-(CH2)r, -S(O)-(CH2)j-, -S(0)2-(CH2)r, -C( = NR10)N(R9)-(CH2)j-, y NR9C( = NR 0)N(R9)-(CH2)j-; G es tetrazolilo, -NHS( = 0)2R8, -S( = 0)2NHR8, -S( = 0)2NH-fenilo, -OH, -SH, -OC(0)NHR8, -NHC(0)OR8, -C(0)N HC(0)R8, C(0)NHS( = 0)2R8, -S( = 0)2NHC(0)R8, -S( = 0)2NHC(0)NH R8, -NHC(0)R8, -NHC(0)N(R9)2, -C( = NR 0)N(R9)2, NR9C( = NR 0)N(R9)2, -NR9C( = NR10) HC( = NR10)N(R9)2, NR9C( = CHR 0)N(R9)2, -C(O)NR9C( = NR10)N(R9)2, C(O)NR9C( = CHR10)N(R9)2> -C02H, -(OP( = 0)OH )xOH , OP( = 0)OR8OH, -OP( = 0)R8OH, -NR9P( = 0)OR8OH , NR9P( = 0)R8OH, -P( = 0)OR8OH; -P( = 0)R8OH, -S(0)yOH; OS(0)yOH; -NR9S(0)yOH; cada R8 es independientemente un alquilo de d-C6 sustituido o no sustituido; cada R9 es independientemente H, un alquilo de C^-Ce sustituido o alquilo de Ci-C6 no sustituido; cada R10 se selecciona independientemente de entre H, - S( = 0)2R8, -S( = 0)2NH2, -C(0)R8, -CN, y -N02; j es 0, 1, 2, 3 ó 4; x es 1 , 2, ó 3; y es 0, 1 ó 2; en donde cada sust'ituyente opcional se selecciona independientemente de alquilo de CT-CS, alcoxi de C -C3, bencilo, halógeno, nitro, ciano, o benciloxi -C(0)R\ -C(O)- (alquilo o alquilo sustituido), -(alquilo o alquilo sustituido)- C(0)R', -C(0)N(R')2, -C(0)N(R')-(alquilo o alquilo sustituido), - (alquilo o alquilo sustituido)-C(0)N(R' )2, -OC(0)N(R')2, - OC(0)N(R')-(alquilo o alquilo sustituido), -(alquilo o alquilo sustituido)-OC(0)N(R')2, -N(R')C(0)R\ -N R'C(0)-(alquilo o alquilo sustituido), -(alquilo o alquilo sustituido)-NR'C(0)R' , - SR', -S-(alquilo o alquilo sustituido), -S(0)kR', donde k es , ó 2, -S(0)k(alquilo o alquilo sustituido), -C(S)-(alquilo o alquilo sustituido), -CSN(R')2, -CSN(R' )-(alquilo o alquilo sustituido), - N(R')CO-(alquilo o alquilo sustituido), -N(R')C(0)OR', -(alquilo o alquilo sustituido)-0-N = C(R')2, -(alquilo o alquilo sustituido)- C(O)NR'-(alquil0 o alquilo sustituido), -(alquilo o alquilo sustituido)-S(0)k-(alquilo o alquilo sustituido)-SR', -(alquilo o alquilo sustituido)-S-SR' , -S(0)kN(R')2, -N(R')C(0)N(R')2, -· N(R')C(S)N(R')2, -N(R')S(0)kN(R')2, -C(R' ) = N R'-C( R' )= N-N( R ' )2, y -CÍR' -NÍR'J-NÍR' ; y sales farmacéuticamente aceptables, N-óxidos farmacéuticamente aceptables, metabolitos farmacéuticamente activos, profármacos farmacéuticamente aceptables, o solvatos farmacéuticamente aceptables.
En modalidades adicionales, A y B juntos forman un heterociclo sustituido con oxo opcionalmente sustituido seleccionado de -C(0)-(CRqRq)n-, -C(0)-NR2-(CRqRq)n-, -NR2-C(0)-(CRqRq)n-, -C(0)-NR2-NR2-(CRqRq)n-, -C(0)-N R2-N = (CRq)-, -0-C(0)-0-, 0-C(0)-NR2-, -NR2-C(0)-NR2-, -0-C(0)-0-(CRqRq)n-, -0-C(0)-(CRqRq)n-0-, -N-C(0)-(CRqRq)n-N-, -0-C(0)-(CRqRq)n-N-, -N-C(0)-(CRqRq)n-0-, -0-C(0)-NR2-(CRqRq)n-, -NR2-C(0)-0-(CRqRq)n-, -NR -C(0)-NR2-(CRqRq)n-, -(,CRqRq)n-C(0)-0- (CRqRq)n-, -(CRqRq)n-C(0)-NR2-(CRqRq)n-, -(CRqRq)n-C(0)-NR2-NR2-, -(CRqRq)n-C(0) -(CRqRq)n-, -C(0)-0-(CRqRq)n-0-, -C(0)-0-(CRqRq)n-NR2-, -C(0)-NR2-(CRqRq)n-NR2, -C(0)-NR -(CRqRq)n-O-, -C(0)-NR2-CRq = CRq-, C(0)-CRq = CRq-NR2-, -C(0)-CRq = CRq-O-, -C(0)-CRq = CRq-S-; en donde cada n es independientemente 1, 2 ó 3; y en donde cada Rq se- selecciona independientemente de H, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cetoalquilo, cetoalquilo sustituido, cetoheteroalquilo, cetoheteroalquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, heterociclo o heterociclo sustituido. Compuestos adicionales descritos en la presente tienen la estructura de la Fórmula (1), Fórmula (2), Fórmula (3), Fórmula (4), Fórmula (5), Fórmula (6), Fórmula (7), Fórmula (8), Fórmula (9), Fórmula (10), Fórmula (11), Fórmula (12), Fórmula (13), Fórmula (14), Fórmula (15), Fórmula (16), Fórmula (17), Fórmula (18), Fórmula (19), Fórmula (20), Fórmula (21), Fórmula (22), Fórmula (23), Fórmula (24), Fórmula (25), Fórmula (26), Fórmula (27), Fórmula (28), o Fórmula (29) descrita en la Solicitud de Patente Provisional de los Estados Unidos No. 60/755,035, presentada el 29 de diciembre del 2005, incorporada en la presente para referencia; con la condición que el grupo R tenga la estructura seleccionada del grupo que consiste de: en donde M es un enlace, un alquileno de d-Ce opcionalmente sustituido, un heteroalquileno de 4 átomos opcionalmente sustituido, un alquenileno de C2-C8 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo de C3-C8 opcionalmente sustituido o un alquinileno de C2-C8 opcionalmente sustituido; J es CH o N; K es CH o N, con la condición que cuando K sea CH, J puede no ser CH; cada R3 se selecciona independientemente de un grupo que consiste de un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alquilo de Ci-C6-(arilo), alquilo de d-Ce-íheteroarilo), alcoxi de alquilamina de Ci-C6, alquilo de d-Ce, alquenilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C8, heteroalquilo de Ci-C6, -C(0)-R12, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, fenilo, piridilo, piridazinilo , piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo, furanilo, tiofenilo, tiofenilo, dibenzofuranilo, dibenzotienilo, indolilo, fluorenilo, carbozolilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo , tiadiazolilo, triazolilo, naftilo, quinolilo, tetrahidroquinolilo, isoquinolilo, tetrahidroisoq uinolilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, cinnolilo, imidazopirimidinilo, tienopirimidinilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzotiazolilo, benzisotiazolilo, indazolilo, pirrolopiridilo, furopiridilo, dihidrofuropiridilo, tienopiridilo, dihidrotienopiridilo, imidazopiridilo, pirazolopiridilo, oxazolopiridilo, isoxazolopiridilo o tiazolopiridilo; cada R' es independientemente H, alquilo, o alquilo sustituido; cada R5 es independientemente H, alquilo de C1-C3 o halógeno; R6 es alquilo de C1-C3 o cicloalquilo de C3-C7; R2 y R11 es H o un alquilo opcionalmente sustituido; R12 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de d-Ce, cicloalquilo de C3-C7l heteroalquilo de C^-Ce, benciloxi, furanilo, fenilo, bencilo o piridilo; o R1 y R2 juntos forman: n es 1, 2, 3 ó 4; m es 1, 2, 3 ó 4; en donde cada sustituyente opcional se selecciona independientemente de alquilo de Ci-Ca, alcoxi de C1-C3, bencilo, halógeno, nitro, ciano, o benciloxi -C(0)R', -C(O)-(alquilo o alquilo sustituido), -(alquilo o alquilo sustituido)-C(0)R', -C(0)N(R')2, -C(0)N(R')-(alquilo o alquilo sustituido), -(alquilo o alquilo sustituido)-C(0)N(R')2, -OC(0)N(R')2, -OC(0)N(R')-(alquilo o alquilo sustituido), -(alquilo o alquilo sustituido)-OC(0)N(R')2, -N(R')C(0)R', -NR'C(0)-(alquilo o alquilo sustituido), -(alquilo o alquilo sustituido)-NR'C(0)R', -SR', -S-(alquilo o alquilo sustituido), -S(0)kR', donde k es 1 , ó 2, -S(0)k(alquilo o alquilo sustituido), -C(S)-(alquilo o alquilo sustituido), -CSN(R')2, -CSN(R')-(alquilo o alquilo sustituido), -N(R')CO-(alquilo o alquilo sustituido), -N(R')C(0)OR\ -(alquilo o alquilo sustitu¡do)-0-N = C(R')2, -(alquilo o alquilo sustituido)-C(0)NR'-(alquilo o alquilo sustituido), -(alquilo o alquilo sustituido)-S(0)k-(alquilo o alquilo sustituido)-SR' , -(alquilo o alquilo sustituido)-S-SR' , -S(0)kN( R' )2> -N(R')C(0)N(R')2, -N(R')C(S)N(R,)2, -N(R')S(0)kN(R')2, -C(R,) = NR'-C(R,)=N-N(R')2, y -CíR'Js-NÍR'J-NíR'Jz. Cierta Terminología Química A menos que se defina de otra manera, todos los términos técnicos y científicos utilizados en la presente tienen el mismo significado como es comúnmente entendido por un experto en la técnica al cual pertenece la materia objeto reclamada. Todas las patentes, solicitudes de patente, materiales publicados referidos a lo largo de la descripción completa en la presente, a menos que se observe de otra manera, son incorporados por referencia en su totalidad. En el evento existen una pluralidad de definiciones para los términos en la presente, aquellos en esta sección prevalecen. Cuando se hace referencia a un URL u otra de tal identificador o dirección, se entiende que tales identificadores pueden cambiar y la información particular en el internet puede venir e ir, pero la información equivalente puede encontrarse mediante la búsqueda en el internet. Además la referencia evidencia la disponibilidad y diseminación pública de tal información. Es para ser entendido que la descripción general anterior y la siguiente descripción detallada son ejemplares y explicativos solamente y no son restrictivos de cualquier materia objeto reclamada. En esta solicitud, el uso del singular incluye el plural a menos que se establezca específicamente de otra manera. Debe notarse que, como se utiliza en la especificación y las reivindicaciones adjuntas, las formas singular "un" "una" y "el o la" incluyen referentes plurales a menos que el contexto dicte claramente de otra manera. En esta solicitud, el uso de "o" significa "y/o" a menos que se establezca de otra manera. Además, el uso del término "incluyendo" así como otras formas, tales como "incluye", "incluyen" e "incluido" no es limitante. La sección de títulos o encabezamientos utilizados en la presente son para propósitos organizacionales solamente y no son para ser construidos como limitantes de la materia objeto descrita. Todos los documentos, o porciones de los documentos, citados en la solicitud incluyendo, pero no limitado a, patentes, solicitudes de patente, artículos, libros, manuales, y tratados son expresamente incorporados en la presente como referencia en su totalidad para cualquier propósito. La definición de términos químicos estándar puede encontrarse en trabajos de referencia, incluyendo Carey y Sundberg "ADVANCE ORGANIC CHEMISTRY 4TH ED." Vols. A (2000) y B (2001), Plenum Press, New York. A menos que se indique de otra manera, se emplean métodos convencionales de espectroscopia de masas, RMN, CLAP, química de proteína, bioquímica, técnicas de ADN recombinante y farmacología, dentro de la habilidad de la técnica. A menos que se especifique definiciones son proporcionada, la nomenclatura empleada en conexión con, y los procedimientos de laboratorio y técnicas de, química analítica, química orgánica sintética, y química medicinal y farmacéutica descritos en la presente son aquellos conocidos en la técnica. Pueden utilizarse técnicas estándar para síntesis de química, análisis de química, preparación farmacéutica, formulación, y suministro, y tratamiento de pacientes. Las técnicas estándar pueden utilizarse para ADN recombinante, síntesis de oligonucleótido, y cultivo de tejido y transformación (por ejemplo, electroporaci ón , lipofección). Pueden realizarse técnicas de reacciones y purificación por ejemplo, utilizando equipos de especificaciones de los fabricantes o como se realizan comúnmente en la técnica o como se describen en la presente. Las técnicas anteriores y procedimientos pueden realizarse generalmente de métodos convencionales bien conocidos en la técnica y como se describe en diversas referencias generales y más específicas que son citadas y discutidas en toda la especificación presente. Un grupo "alcoxi" se refiere a un grupo (alquilo)O-, donde alquilo es como se define en la presente. Un grupo "alquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo alifático. La porción alquilo puede ser un grupo "alquilo saturado", el cual significa que no contiene ninguna de las porciones alqueno o alquino. La porción alquilo puede también ser una porción "alquilo insaturado", que significa que contiene al menos una porción alqueno o alquino. Una porción "alqueno" se refiere a un grupo que tiene al menos un enlace doble carbono-carbono, y una porción "alquino" se refiere a un grupo que tiene al menos un enlace triple carbono-carbono. La porción alquilo, si es saturado o insaturada, puede ser de cadena lineal o ramificada, o cíclica. Dependiendo de la estructura, un grupo alquilo puede ser un mono-radical o un di-radical (es decir, un grupo alquileno). Como se utiliza en la presente, Ci-Cx incluye C-|-C2, C-i- La porción "alquilo" puede tener 1 a 10 átomos de carbono (cada vez que aparece en la presente, un intervalo numérico tal como "1 a 10" se refiere a cada entero en el intervalo dado; por ejemplo, "1 a 10 átomos de carbono" significa que el grupo alquilo puede tener 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc., hasta e incluyendo 10 átomos de carbono, aunque la definición presente también cubre la ocurrencia del término "alquilo" donde no está designado un intervalo numérico). El grupo alquilo de los compuestos descritos en la presente puede designarse como "alquilo de C-i-C4" o designaciones similares. A modo de ejemplo solamente, "alquilo de C -C4" indica que hay uno a cuatro átomos de carbono en la cadena alquilo, es decir, la cadena alquilo se selecciona de entre metilo, etilo, propilo, ¡so-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, y t-butilo. De esta forma, alquilo de C-i-C4 incluye alquilo de d-C2 y alquilo de ??-?^. Grupos alquilo pueden ser sustituidos o no sustituidos. Típicamente grupos alquilo incluyen, pero no están en ninguna forma limitada a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, butilo terciario, pentilo, hexilo, etenilo, propenilo, butenilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y similares. Como se utiliza en la presente, el término "alquilo no cíclico" se refiere a un alquilo que es no cíclico (es decir, una cadena lineal o ramificada que contiene al menos un átomos de carbono). Alquilos no cíclicos pueden ser completamente saturados o pueden contener alquenos y/o alquinos no cíclicos. Los alquilos no cíclicos pueden ser opcionalmente sustituidos.
El término "alquilamina" se refiere al grupo -N(alquilo)xHy, donde x e y se seleccionan de entre x=1, y=1 y x = 2, y = 0. Cuando x = 2, los grupos alquilo, tomados junto con el átomo de N al cual están unidos, pueden formar opcionalmente un sistema de anillo cíclico. El término "alquenilo" se refiere a un tipo de grupo alquilo en el cual los primeros dos átomos del grupo alquilo forman un enlace doble que no es parte de un grupo aromático. Es decir, un grupo alquenilo comienza con los átomos -C(R)=C(R)-R, en donde R se refiere a las porciones remanentes del grupo alquenilo, que pueden ser iguales o diferentes. Ejemplos no limitantes de un grupo alquenilo incluyen -CH = CH2, C(CH3)=CH2, -CH = CHCH3 y -C(CH3)=CHCH3. La porción alquenilo puede ser de cadena ramificada, lineal, o cíclica (en cuyo caso, también sería conocida como un grupo "cicloalquenilo"). Dependiendo de la estructura, un grupo alquenilo puede ser un mono-radical o un di-radical (es decir, un grupo alquenileno). Grupos alquenilo pueden ser opcionalmente sustituidos. El término "alquinilo" se refiere a un tipo de grupo alquilo en el cual los primeros dos átomos del grupo alquilo forman un enlace triple. Es decir, un grupo alquinilo comienza con los átomos -C=C-R, en donde R se refiere a las porciones remanentes del grupo alquinilo, que pueden ser iguales o diferentes. Ejemplos no limitantes de un grupo alquinilo incluyen -C=CH, -C=CCH3 y -C=CCH2CH3. La porción "R" de la porción alquinilo puede ser de cadena ramificada, lineal, o cíclica. Dependiendo de la estructura, un grupo alquinilo puede ser un mono-radical o un di-radical (es decir, un grupo alquinileno). Grupos alquinilo pueden ser opcionalmente sustituidos. Una "amida" es una porción química con la fórmula -C(0)NHR o -NHC(0)R, donde R se selecciona de entre alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo (unida a través de un carbono en el anillo) y heteroalicíclico (unida a través de un carbono en el anillo). Una porción de amida puede formar un enlace entre un aminoácido o una molécula de péptido y un compuesto descrito en la presente, formando así un profármaco. Cualquier amina, o cadena lateral de carboxilo en los compuestos descritos en la presente puede ser amidificada. Los procedimientos y grupos específicos para hacer tales amidas son conocidos para aquellos expertos en la técnica y pueden fácilmente encontrarse en fuentes de referencia tales como Greene y Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999, que se incorpora en la presente como referencia en su totalidad. El término "aromático" se refiere a un anillo planar que tiene un sistema de p-electrones se secan de su lugar que contienen 4n + 2 p electrones, donde n es un número entero. Anillos aromáticos pueden formarse por cinco, seis, siete, ocho, nueve o más de nueve átomos. Pueden ser aromáticos opcionalmente sustituidos. El término "aromático" incluye ambos grupos arilo carbocíclico (por ejemplo, fenilo) y arilo heterocíclico (o "heteroarilo" o "heteroaromático" (por ejemplo, piridina). El término incluye grupos policíclicos de anillo fusionado o monocíclicos (es decir, anillos que dividen pares adyacentes de átomos de carbono). Como se utiliza en la presente, el término "arilo" se refiere a un anillo aromático en donde cada uno de los átomos que forman el anillo es un átomo de carbono. Anillos de arilo pueden formarse por cinco, seis, siete, ocho, nueve, o más de nueve átomos de carbono. Grupos arilo pueden ser opcionalmente sustituidos. Ejemplos de grupos arilo incluyen, pero no están limitados a fenilo, naftalenilo, fenantrenilo, antracenilo, fluorenilo, e indenilo. Dependiendo de la estructura, un grupo arilo puede ser un mono-radical o un diradical (es decir, un grupo arileno). Un grupo "ariloxi" se refiere a un grupo (arilo)O-, donde arilo es como se define en la presente. El término "enlace" o "enlace simple" se refiere a un enlace químico entre dos átomos, o dos porciones cuando los átomos unidos por el enlace son considerados que son parte de la subestructura más grande. El término "carbocíclico" se refiere a un compuesto que contiene una o más estructuras de anillo covalentemente cerradas, y que los átomos que forman el esqueleto del anillo son todos átomos de carbono. El término distingue así carbocíclico de los anillos heterocíclicos en los cuales el esqueleto del anillo contienen al menos un átomo que es diferente del carbono. El término "cicioaiquiio" se refiere a un radical monocíclico o policíclico que contiene solamente carbono e hidrógeno y puede ser saturado, parcialmente insaturado, o completamente insaturado. Grupos cicioaiquiio incluyen grupos que tienen de 3 a 10 átomos en el anillo. Ejemplos ilustrativos de grupos cicioaiquiio incluyen las siguientes porciones: 00.00. ce. y similares. Dependiendo de la estructura, un grupo cicioaiquiio puede ser un mono-radical o un di-radical (por ejemplo, un grupo cicloalquileno). Como se utiliza en la presente, el término "carbociclo" se refiere a un anillo, en donde cada uno de los átomos que forma el anillo es un átomo de carbono. Anillos carbocílicos pueden formarse por tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, o más de nueve átomos de carbono. Carbociclos pueden ser opcionalmente sustituidos. El término "éster" se refiere a una porción química con la fórmula -COOR, donde R se selecciona de entre alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo (unido a través de un carbono en el anillo) y heteroalicíclico (unido a través de un carbono en el anillo). Cualquier hidroxi, o cadena lateral carboxilo en los compuestos descritos en la presente puede ser esterificada. Los procedimientos y grupos específicos para hacer tales ésteres son conocidos para aquellos de habilidad en la técnica y pueden fácilmente ser encontrados en fuentes de referencia tales como Greene y Wuts, Protective Groups ¡n Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999, que se incorporan e la presente como referencia en su totalidad.. El término "halo" o, alternativamente, "halógeno" o "haluro" significa fluoro, cloro, bromo o yodo. Los términos "haloalq uilo", "haloalquenilo" "haloalquiní lo" y "haloalcoxí" incluyen estructuras de alquilo, alquenilo, alquinilo y alcoxi en las cuales al menos un hidrógeno es reemplazado con un átomo de halógeno. En ciertas modalidades en las cuales dos o más átomos de hidrógeno son reemplazados con átomos de halógeno, los átomos de halógeno son todos iguales entre sí. En otras modalidades en las cuales dos o más átomos de hidrógeno son reemplazados con átomos de halógeno, los átomos de halógeno son no todos iguales entre sí. Los términos "fluoroalquilo" y "fluoroalcoxi" incluyen grupos haloalquilo y haloalcoxi, respectivamente, en los cuales el halo es flúor. En ciertas modalidades, haloalquilos son opcionalmente sustituidos. Como se utiliza en la presente, los términos "heteroalquilo", "heteroalquenilo" y "heteroalquinilo" incluyen radicales alquilo, alquenilo y alquinilo opcionalmente sustituidos en los cuales uno o más átomos de cadena esqueléticos se seleccionan de un átomo distinto del carbono, por ejemplo, oxígeno, nitrógeno, azufre, silicio, fósforo o combinaciones de los mismos. El término "heteroátomo" se refiere a un átomo distinto del carbono o hidrógeno. Heteroátomos son típicamente seleccionados independientemente de entre oxígeno, azufre, nitrógeno, silicio y fósforo, pero no se limitan a aquellos átomos. En modalidades en las cuales do o más heteroátomos están presentes, los dos o más heteroátomos pueden todos ser ¡guales entre sí, o alguno o todo de los dos o más heteroátomos pueden cada uno ser diferentes de los otros. Como se utiliza en la presente, el término "anillo" se refiere a cualquier estructura covalentemente cerrada. Anillos incluyen, por ejemplo, carbociclos (por ejemplo, arilos y cicloalquilos), heterociclos (por ejemplo, heteroarilos y heterociclos no aromáticos), aromáticos (por ejemplo, arilos y heteroarilos), y no aromáticos (por ejemplo, cicloalquilos y heterociclos no aromáticos). Anillos pueden ser opcionalmente sustituidos. Los anillos pueden formar partes de un sistema de anillo. Como se utiliza en la presente, el término "sistema de anillo" se refiere a do o más anillos, en donde dos o más de los anillos son fusionados. El término "fusionado" se refiere a estructuras en las cuales dos o más anillos dividen uno o más enlaces. Los términos "heteroarilo" o, alternativamente, "heteroaromático" se refiere a un grupo arilo que incluye uno o más heteroátomos en el anillo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre. Una porción "heteroaromática" o "heteroarilo" que contiene N se refiere a un grupo aromático en el cual al menos uno de los átomos esquelético del anillo es un átomo de nitrógeno. El grupo heteroarilo policíclico puede ser fusionado o no fusionado. Ejemplos ilustrativos de grupos heteroarilo incluyen las siguientes porciones: y similares. Dependiendo de la estructura, un grupo heteroarilo puede ser un mono-radical o un di-radical (es decir, un grupo heteroarileno).
Como se utiliza en la presente, el término "heterociclo no aromático", "heterocicloalquilo" o "heteroalicíclico" se refiere a un anillo no aromático en donde uno o más átomos que forman el anillo es un heteroátomo. Un grupo "heterociclo no aromático" o (heterocicloalquilo" se refiere a un grupo cicloalquilo que incluye al menos un heteroátomo se seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre. Los radicales pueden ser fusionados con un arilo o heteroarilo. Anillos heterocicloalquilo pueden formarse por tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, o más de nueve átomos. Anillos heterocicloalquilo pueden ser opcionalmente sustituidos. En ciertas modalidades, heterociclos no aromáticos contienen uno o más grupos carbonilo o tiocarbonilo tales como, por ejemplo, grupos que contienen oxo y tio. Ejemplos de heterocicloalquilos incluyen, pero no están limitados a, lactamas, lactones, imidas cíclicas, tioimidas cíclicas, carbamatos cíclicos, tetrahidrotiopirano, 4H-pirano, tetrahidropirano, piperidina, 1 ,3-dioxina, 1,3-dioxano, 1,4-dioxina, ,4-dioxano, piperazina, 1,3-oxatiana, 1 ,4-oxatiina, 1 ,4-oxatiano, tetrahidro-1 ,4-tiazina, 2H-1,2-oxazina, maleimida, succinimida, ácido barbitúrico, ácido tiobarbitúrico, dioxopiperazina, hidantoína, dihidrouracil , morfolina, trioxano, hexahidro-1 ,3,5-triazina, tetrahidrotiofeno, tetrahidrofurano, pirrolina, pirrolidina, pirrolidona, pirrolidiona, pirazolina, pirazolidina, imidazolina, imidazolidina, 1,3-dioxol, 1 ,3-dioxolano, 1,3-ditiol, ,3-ditiolano, isoxazolina, isoxazolidina, oxazolina, oxazolidina, oxazolidinona, tiazolina, tiazolidina, y 1 ,3-oxat¡olano. Ejemplos ilustrativos de grupos heterocicloalquilo, también referidos como heterociclos no aromáticos, incluyen: y similares. El término heteroalicíclico también incluye todas las formas de anillo de los carbohidratos, incluyendo pero no limitados a los monosacáridos, los disacáridos y los oligosacáridos. El término "heterociclo" se refiere a grupos heteroaromáticos y heteroalicíciicos que contienen uno a cuatro heteroátomos cada uno seleccionado de O, S y N, en donde cada grupo heterocíclico tiene de 4 a 10 átomos en su sistema de anillo, y con la condición de que el anillo del grupo no contenga dos átomos O o S adyacentes. En la presente, cada vez que el número de átomos de carbono en un heterociclo está indicado (por ejemplo, heterociclo de Ci-C6), al menos uno de otro átomo (el heteroátomo) debe estar presente en el anillo.
Las designaciones tales como "heterociclo de d-C6" se refiere solamente al número de átomos de carbono en el anillo y no se refiere al número total de átomos en el anillo. Es entendido que el anillo heterocíclico puede tener heteroátomos adicionales en el anillo. Las designaciones tales como "heterociclo de 4-6 miembros" se refiere al número total de átomos que están contenidos en el anillo (es decir, un anillo de cuatro, cinco o seis miembros, en el cual al menos un átomo es un átomo de carbono, al menos un átomo es un heteroátomo y los restantes dos a cuatro átomos son ya sea átomos de carbono o heteroátomos). En heterociclos que tienen dos o más heteroátomos, aquellos dos o más heteroátomos pueden ser iguales o diferentes entre sí. Heterociclos pueden ser opcionalmente sustituidos. Uniendo a un heterociclo puede estar en un heteroátomo o vía un átomo de carbono. Grupos heterocíclicos no aromáticos incluyen grupos que tienen solamente 4 átomos en su sistema de anillo, pero grupos heterocíclicos aromáticos deben tener al menos 5 átomos en su sistema de anillo. Los grupos heterocíclicos incluyen sistemas de anillo benzo-fusionados. Un ejemplo de un grupo heterocíclico de 4 miembros es azetid inilo (derivado de azetidina). Un ejemplo de un grupo heterocíclico de 5 miembros es tiazolilo. Un ejemplo de un grupo heterocíclico de 6 miembros es piridilo, y un ejemplo de un grupo heterocíclico de 10 miembros es quinolinilo. Ejemplos de grupos heterocíclicos no aromáticos son pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanilo, piperazinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 1 ,2, 3,6-tetrahidropiridinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4-piranilo, dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, pirazolinilo, ditianilo, ditiolanilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexaniio, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo, 3H-indolilo y quinolizinilo. Ejemplos de grupos heterocíclicos aromáticos son piridinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, benzimidazoli lo , benzofuranilo, cinolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, pteridinilo, purinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo , furazanilo, benzofurazani lo, benzotiofenilo, benzotiazol ilo, benzooxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo y furopiridinilo. Los grupos anteriores, como se derivan de los grupos listrados anteriormente, pueden ser unidos con C o unidos por N cuando tal sea posible. Por ejemplo, un grupo derivado de pirrol puede ser pirrol-1-ilo (N-unido) o pirrol-3-ilo (C-unido). Además, un grupo derivado de imidazol puede ser imidazol -1 -ilo o imidazol-3-ilo (ambos unidos a N) o imidazol-2-???, imidazol-4-??? o im'idazol-5-ilo (todos unidos a C). Los grupos heterocíclicos incluyen sistemas de anillo benzo-f usionado y sistemas de anillo sustituidos con uno o dos porciones oxo ( = 0) tales como pirrolidin-2-ona. Dependiendo de la estructura, un grupo heterociclo puede ser un mono-radical o un di-radical (es decir, un grupo heterocicleno). El término "anillo de miembros" puede abarcar cualquier estructura cíclica. El término "miembro" es para querer decir que significa el número de átomos esqueléticos que constituye el anillo. De esta forma, por ejemplo, ciclohexilo, piridina, pirano y tiopirano son anillos de 6 miembros y ciclopentilo, pirrol, furano y tiofeno son anillos de 5 miembros. Un grupo "isocianato" se refiere a un grupo -NCO. Un grupo "isotiocianato" se refiere a un grupo -NCS. El término grupo "cetoalquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo oxo. El término grupo "heterocetoalquilo" se refiere a un grupo heteroalquilo en el cual uno de los átomos de carbono es sustituido con un grupo oxo. El término "porción" se refiere a un segmento específico o grupo funcional de una molécula. Porciones químicas son con frecuencia entidades químicas reconocidas embebidas en o adjuntas a una molécula. El término "policicloalquilo" se refiere a un grupo alquilo que comprende una estructura de anillo hidrocarburo de anillo bicíclico o tricíclico, incluyendo anillos cicloalquilo en puente, anillos cicloalquilo espiro, o anillos cicloalquilo fusionados. Ejemplos incluyen un grupo norbornilo, un grupo adamantilo, un grupo biciclo[x.y.z]alquilo (donde cada uno de x, y, y z es independientemente 1, 2, 3 ó 4), o un grupo alquilo tricíclico. Un grupo "sulfinilo" se refiere a un -S( = 0)-R. Un grupo "sulfonilo" se refiere a un -S( = 0)2-R. Un grupo "tioalcoxi" se refiere a un grupo -S-alquilo. Como se utiliza en la presente, el término "O-carboxi" se refiere a un grupo de la fórmula RC( = 0)0-. Como se utiliza en la presente, el término "C-carboxi" se refiere a un grupo de la fórmula -C( = 0)OR. Como se utiliza en la presente, el término "acetilo" se refiere a un grupo de la fórmula -C( = 0)CH3. Como se utiliza en la presente, el término "trihalometansulfonilo" se refiere a un grupo de la fórmula X3CS( = 0)2- donde X es un halógeno. Como se utiliza en la presente, el término "ciano" se refiere a un grupo de la fórmula -CN. Como se utiliza en la presente, el término "S-sulfonamido" se refiere a un grupo de la fórmula -S( = 0)2NR2. Como se utiliza en la presente, el término "N-sulfonamido" se refiere a un grupo de la fórmula RS( = 0)2NH-. Como se utiliza en la presente, el término "O-carbamilo" se refiere a un grupo de la fórmula -OC( = 0)NR2. Como se utiliza en la presente, el término "N-carbamilo" se refiere a un grupo de la fórmula ROC( = 0)NH-. Como se utiliza en la presente, el término "O-tiocarbami lo" se refiere a un grupo de la fórmula -OC( = S)NR2. Como se utiliza en la presente, el término "N-tiocarbamilo" se refiere a un grupo de la fórmula ROC( = S)NH-. Como se utiliza en la presente, el término "C-amido" se refiere a un grupo de la fórmula -C( = 0)NR2. Como se utiliza en la presente, el término "N-amido" se refiere a un grupo de la fórmula RC( = 0)NH-. Como se utiliza en la presente, el sustituyente "R" aparece por sí mismo y sin una designación de número se refiere a un sustituyente seleccionado de. entre alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo (unido a través de un carbono en el anillo) y heterociclo no aromático (unido a través de un carbono en el anillo). El término "opcionalmente sustituido" o "sustituido" significa que el grupo referenciado puede ser sustituido con uno o más grupos adicionales individualmente e independientemente seleccionados de alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi, ariloxi, mercapto, alquiltio, ariltio, alquilsulfóxido, arilsulfóxido, alquilsulfona, arilsulfona, ciano, halo, carbonilo, triocarbonilo, isocianato, tiocianato, isotiocianato, nitro, perhaloalquilo, perfluoroalquilo, sililo, y amino, incluyendo grupos amino mono- y di-sustituidos, y los derivados protegidos de los mismos. A modo de ejemplo un sustituyente opcional puede ser LSRS, en donde cada Ls se selecciona independientemente de un enlace, -O-, -C( = 0)-, -S-, -S( = 0)-, -S( = 0)2-, -NH-, -NHC(O)-, -C(0)NH-, S( = 0)2NH-, -NHS( = 0)2, -OC(0)NH-, -NHC(0)0-, -(alquilo de d-C6 sustituido o no sustituido), o -(alquenilo de C2-C6 sustituido o no sustituido); y cada Rs se selecciona independientemente de H, (alquilo inferior sustituido o no sustituido), (cicloalquilo inferior sustituido o no sustituido), heteroarilo, o heteroalquilo. Los grupos protectores que pueden formar los derivados protectores de los sustituyentes anteriores son conocidos para aquellos de habilidad en la técnica y pueden encontrarse en referencias tales como Greene y Wuts, anteriormente. Los compuestos presentados en la presente pueden poseer uno o más estereocentros y cada centro puede existir en la configuración R o S. Los compuestos presentados en la presente incluyen todas las formas diastereoméricas, enantioméricas y epiméricas así como también las mezclas apropiadas de las mismas. Los estereoisómeros pueden obtenerse, si se desea, por métodos conocidos en la técnica como, por ejemplo, la separación de estereoisómeros por columnas cromatográficas. Los métodos y formulaciones descritos en la presente incluyen el uso de N-óxidos, formas cristalinas (también conocidas como polimorfos), o sales farmacéuticamente aceptables de compuestos descritos en la presente, así como metabolitos activos de aquellos compuestos que tienen el mismo tipo de actividad. En algunas situaciones, compuestos pueden existir como tautómeros. Todos los tautómeros son incluidos dentro del alcance de los compuestos presentados en la presente. Además, los compuestos descritos en la presente pueden existir en formas no solvatadas así como solvatadas con solventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol, y similares. Las formas solvatadas de los compuestos presentados en la presente son también considerados para ser descritos en la presente. En toda la especificación, grupos y sustituyentes de los mismos pueden ser elegidos por un experto en el campo para proporcionar porciones estables y compuestos. Compuestos Ciertos compuestos que inhiben la actividad de la hidrolasa amida de ácido graso (FAAH) juegan un papel en la salud. En ciertas modalidades, compuestos de inhibidor de FAAH son útiles para tratar cualquiera de una variedad de enfermedades, trastornos o condiciones. En ciertas modalidades, compuestos proporcionados en la presente son compuestos de inhibidor de FAAH. Composiciones de inhibidor de FAAH han sido descritas en las Solicitudes de Patente de los Estados Unidos Nos. /681,858, 60/755,035; Patentes de los Estados Unidos Nos. 6,462,054, 6,949,574 y 6,891,043; Publicaciones de Patente Internacional Nos. WO 04020430, WO 04067498, WO 04099176, WO 05033066, WO 02087569, WO 03065989, WO 9749667, WO 9926584, WO 04033652 y WO 06044617; Cravatt et al. Current Opinión in Chemical Biology, 2003, 7:469-475; Kathuria et al. Nature Medicine, vol. 9, no. 1, pp76-81, 2003; Tarzia et al. J. Med. Chem. 2003, 46, 2352-2360; y Drysdale et al. Current Medicinal Chemistry, 2003, 10, 2719-2732. También descritos en la presente son sales farmacéuticamente aceptables, metabolitos farmacéuticamente activos y profármacos farmacéuticamente aceptables de tales compuestos. Se proporcionan composiciones farmacéuticas que incluyen al menos uno de tal compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente activo o profármaco farmacéuticamente aceptable de tal compuesto. En algunas modalidades, compuestos proporcionados en la presente son ionizables y no cruzan sustancialmente la barrera del cerebro sanguíneo. En algunas modalidades, proporcionados en la presente son inhibidores de FAAH de carbamato que son ionizables en pH fisiológico, y por lo tanto menos probable cruzar la barrera del cerebro sanguíneo. En algunas modalidades, compuestos proporcionados en la presente tienen una porción que es ionizable a pH fisiológico.
En otras modalidades, compuestos proporcionados en la presente tienen una carga en pH fisiológica. En algunas otras modalidades, compuestos proporcionados en la presente son protonados a pH fisiológico. En otras modalidades, compuestos proporcionados en la presente son desprotonados a pH fisiológico. Tales inhibidores de FAAH son particularmente útiles cuando es deseable minimizar y/o evitar efectos fisicotropicos causados por inhibición de FAAH en el sistema nervioso central. En algunas modalidades, compuestos proporcionados en la presente tienen una estructura seleccionada de entre: ¦s IA R? Fórmula Fórmula (lia), Fórmula (lid), Fórmula (lie), y Fórmula (I) en donde D es O o NR11; uno de A o B es (CH2)nC(0)-alquilo, (CH2)nC(0)-N(R2)2 y el otro es H, alquilo o heteroalquilo , en donde n es 0, 1, 2, 3 ó 4; o A y B juntos forman un grupo cíclico no aromático opcionalmente sustituido que comprende una porción C(O)-(CH2)n-, en donde n es 1, 2, 3 ó 4; o A y B juntos forman un grupo heteroaromático opcionalmente sustituido que comprende al menos un grupo N, NR2, S u O; o A y b juntos forman un grupo carbociclo aromático o no aromático opcionalmente sustituido; o A y B juntos forman un grupo heterocíclico sustituido con oxo opcionalmente sustituido; o A y B son cada uno independientemente seleccionado de entre H, un alquilo opcionalmente sustituido, un heteroalquilo opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, un grupo arilo opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido, un cetoalquilo opcionalmente sustituido, y un cetoheteroalquilo opcionalmente sustituido; R1 es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de cicloalquilo de C3-C9, alquilo de Ci_C4(cicloalquilo de C3-C9), alquilo de C -C4(arilo), y alquilo de C1-C4(heteroarilo), en donde cualquier carbono del anillo cicloalquilo R1 puede ser opcionalmente sustituido por Y y Z, en donde cada Y y cada Z se selecciona independientemente de halógeno, metilo, o trifluorometilo, o una Y y Z tomados juntos pueden formar un grupo carbocíclico de 3, 4 ó 5 miembros, o un oxo ( = 0); cada R2 y R1 son independientemente H o un alquilo opcionalmente sustituido; y sales farmacéuticamente aceptables, N-óxidos farmacéuticamente aceptables, metabolitos farmacéuticamente activos, profármacos farmacéuticamente aceptables, o solvatos farmacéuticamente aceptables. En otras modalidades, A y B juntos forman un heterociclo sustituido con oxo opcionalmente sustituido seleccionado de -C(0)-(CRqRq)n-, -C(0)-NR2-(CRqRq)n-, -NR2-C(0)-(CRqRq)n-, -C(0)-NR2-NR2-(CRqRq)n-, -C(0)-NR2-N = (CRq)-, -0-C(0)-0-, O-C(0)-NR2-, -NR2-C(0)-NR2-, -0-C(0)-0-(CRqRq)n-, -O-C(O)-(CRqRq)n-0-, -N-C(0)-(CRqRq)n-N-, -0-C(0)-(CRqRq)n-N-, -N-C(0)-(CRqRq)n-0-, -O-C(0)-NR2-(CRqRq)n-, -NR -C(0)-0-(CRqRq)n-, -NR -C(0)-NR2-(CRqRq)n-, -(CRqRq)n-C(0 )-0-(CRqRq)n-, -(CRqRq)n-C(0)-NR2-(CRqRq)n-, -(CRqRq)n-C(0)-NR2-NR2-, -(CRqRq)n-C(0) -(CRqRq)n-, -C(0)-0-(CRqRq)n-0-, -C(0)-0-(CRqRq)n-NR2-, -C(0)-NR -(CRqRq)n-NR2, -C(0)-NR2-(CRqRq)n-0-, -C(0)-NR2-CRq = CRq-, C(0)-CRq = CRq-NR2-, -C(0)-CRq = CRq-0-, -C(0)-CRq = CRq-S-; en donde cada n es independientemente 1, 2 ó 3; y en donde cada Rq se selecciona independientemente de H, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cetoalquilo, cetoalquilo sustituido, cetoheteroalquilo, cetoheteroalquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, heterociclo o heterociclo sustituido. En algunas modalidades, compuestos proporcionados en la presente tienen una estructura de acuerdo con la Fórmula (II): en donde D es O o NR11; se selecciona del grupo que consiste de: R1 se selecciona del grupo que consiste de en donde M es un enlace, un alquileno de C!-Ca opcionalmente sustituido, un heteroalquileno de 4 átomos opcionalmente sustituido, un alquenileno de C2-C8 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo de C3-C8 opcionalmente sustituido o un alquinileno de C2-C8 opcionalmente sustituido; J es CH o N; K es CH o N, con la condición que cuando K sea CH, J puede no ser CH; cada R3 se selecciona independientemente de un grupo que consiste de un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alquilo de CTCe-íarilo), alquilo de C^Ce-íheteroarilo), alcoxi de Ci-C6, alquilamina de d-C6, alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C8, heteroalquilo de CrC6l -C(0)-R12, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, feniio, piridilo, piridazinilo , piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo, furanilo, tiofenilo, tiofenilo, dibenzofuranilo, dibenzotienilo, indolilo, fluorenilo, carbozolilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, naftilo, quinolilo, tetrahidroquinolilo, isoquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, cinnolilo, imidazopirimidinilo, tienopirimidinilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzotiazolilo, benzisotiazolilo, indazolilo, pirrolopiridilo, furopiridilo, dihidrofuropiridilo, tienopiridiio, dihidrotienopiridilo, imidazopiridilo, pirazolopiridilo, oxazolopiridilo, ¡soxazolopiridilo o tiazolopiridilo; cada R' es independientemente H, alquilo, o alquilo sustituido; cada R5 es independientemente H, alquilo de C1-C3 o halógeno; R6 es alquilo de C1-C3 o cicloalquilo de C3-C7; R2 y R11 es H o un alquilo opcionalmente sustituido; R12 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de d-C6, cicloalquilo de C3-C7, heteroalquilo de Ci-C6, benciloxi, furanilo, fenilo, bencilo o piridilo; o R1 y R2 juntos forman: n es 1, 2, 3 ó 4; m es 1, 2, 3 ó 4; A y B juntos forman un grupo cíclico no aromático opcionalmente sustituido que comprende una porción C(O)-(CH2)q-, en donde q es 1, 2, 3 ó 4; o A y B juntos forman un heterociclo sustituido con oxo opcionalmente sustituido; o A y B juntos forman un grupo cíclico aromático o no aromático opcionalmente sustituido que comprende al menos un grupo N, NR2, S u O; o uno de A o B es -L-G y el otro se selecciona de entre H y un alquilo de ?t-?ß opcionalmente sustituido; o A y B juntos forman un grupo carbociclo aromático opcionalmente sustituido; o A y B son cada uno independientemente seleccionado de entre H, un alquilo opcionalmente sustituido, un heteroalqu ilo opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, un grupo arilo opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido, un cetoalquilo opcionalmente sustituido, una amida opcionalmente sustituida, y un cetoheteroalquilo opcionalmente sustituido; L es un enlace, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de entre alquileno de d-C6, heteroalquileno de C^Ce, cetoalquileno de C -C6, -C(0)N R9-(CH2)¡-, -NR9-C(0)-(CH2)j-. -OC(0)0-(CH2)j-, -NHC(0)0-(CH2)r, -0(0)CNH-(CH2)r, -C(0)0-(CH2)j-, -OC(O) -(CH2)j-, -NR9C(0)N(R9)-(CH2)r, -S(O)-(CH2)r, -S(0)2-(CH2)r, -C( = NR10)N(R9)-(CH2)J-, y NR9C( = NR10)N(R9)-(CH2)j-; G es tetrazolilo, -NHS( = 0)2R8, -S( = 0)2NHR8, -S( = 0)2N H-fen ilo , -OH, -SH, -OC(0)NHR8, -NHC(0)OR8, -C(0)N HC(0)R8, -C(0)NHS( = 0)2R8, -S( = 0)2NHC(0)R8, -S( = 0)2NHC(0)NHR8, -NHC(0)R8, -NHC(0)N(R9)2, -C( = NR10)N(R9)2, NR9C( = NR10)N(R9)2, -NR9C( = NR10)NHC( = NR10)N(R9)2, NR9C( = CHR10)N(R9)2, -C(O)NR9C( = NR10)N(R9)2l C(O)NR9C( = CHR10)N(R9)2, -C02H, -(OP( = 0)OH)xOH, OP( = 0)OR8OH, -OP( = 0)R8OH, -NR9P( = 0)OR8OH, NR9P( = 0)R8OH, -P( = O)OR80H; -P( = 0)R8OH, -S(0)yOH; -OS(0)yOH; -NR9S(0)yOH; cada R8 es independientemente un alquilo de d-C6 sustituido o no sustituido; cada R9 es independientemente H, un alquilo de Ci-C6 sustituido o alquilo de Ci-C6 no sustituido; cada R10 se selecciona independientemente de entre H, -S( = 0)2R8, -S( = 0)2NH2l -C(0)R8, -CN, y -NOz; j es 0, 1, 2, 3 ó 4; x es 1, 2, ó 3; y es 0, 1 ó 2; en donde cada sustituyente opcional se selecciona independientemente . de alquilo de C -Cz, alcoxi de C-|-C3, bencilo, halógeno, nitro, ciano, o benciloxi -C(0)R', -C(O)-(alquilo o alquilo sustituido), -(alquilo o alquilo sustituido)-C(0)R", -C(0)N(R')2, -C(0)N(R')-(alquilo o alquilo sustituido), -(alquilo o alquilo sustituido)-C(0)N(R')2, -OC(0)N(R')2, -OC(0)N(R')-(alqu¡lo o alquilo sustituido), -(alquilo o alquilo sustituid0)-OC(O)N(R')2, -N(R' )C(0)R' , -NR'C(0)-(alquilo o alquilo sustituido), -(alquilo o alquilo sustituido)-NR'C(0)R' , -SR', -S-(alquilo o alquilo sustituido), -S(0)kR\ donde k es 1 , ó 2, -S(0)k(alquilo o alquilo sustituido), -C(S)-(alquilo o alquilo sustituido), -CSN(R')2, -CS N(R' )-(alquilo o alquilo sustituido), -N(R')CO-(alquilo o alquilo sustituido), -N(R')C(0)OR', -(alquilo o alquilo sustituido)-0-N = C(R')2, -(alquilo o alquilo sustituido)-C(0)N R'-(alquilo o alquilo sustituido), -(alquilo o alquilo sustituido)-S(0)k-(alquilo o alquilo sustituido)-SR' , -(alquilo o alquilo sustituido)-S-SR', -S(0)kN(R')2, -N(R')C(0)N(R')2, -N(R')C(S)N(R')2, -N(R')S(0)kN(R')2, -C(R') = NR'-C(R,)=N-N(R,)2, y -CÍR' -NÍR'J- ÍR' ; y sales farmacéuticamente aceptables, N-óxidos farmacéuticamente aceptables, metabolitos farmacéuticamente activos, profármacos farmacéuticamente aceptables, o solvatos farmacéuticamente aceptables. En modalidades adicionales, A y B juntos forman un heterociclo sustituido con oxo opcionalmente sustituido seleccionado de -C(0)-(CRqRq)n-, -C(0)-NR2-(CRqRq)n-, -NR2-C(0)-(CRqRq)n-, -C(0)-NR2-NR2-(CRqRq)n', -C(0)-NR2-N = (CRq)-, -0-C(0)-0-, 0-C(0)-NR2-, -NR -C(0)-NR2-, -0-C(0)-0-(CRqRq)n-, -0-C(0)-(CRqRq)n-0-, -N-C(0)-(CRqRq)n-N-, -0-C(0)-(CRqRq)n-N-, -N-C(0)-(CRqRq)n-0-, -O-C(0)-NR2-(CRqRq)n-, - R2-C(0)-0-(CRqRq)n-, -NR2-C(0)-NR2-(CRqRq)n-, -(CRqRq)n-C(0)-0- (CRqRq)n-, -(CRqRq)n-C(0)-NR2-(CRqRq)n-, -(CR Rq)„-C(0)-NR2-NR2-, -(CRqRq)n-C(0) -(CRqRq)n-, -C(0)-0-(CRqRq)n-0-, -C(0)-0-(CRqRq)n-NR2-, -C(0)-NR2-(CRqRq)n-NR2, -C(0)-NR2-(CRqRq)n-0-, -C(0)-NR2-CRq = CRq-, C(0)-CRq = CRq-NR2-, -C(0)-CRq = CRq-0-, -C(0)-CRq = CRq-S-; en donde cada n es independientemente 1, 2 ó 3; y en donde cada Rq se selecciona independientemente de H, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cetoalquilo, cetoaiquito sustituido, cetoheteroalquilo, cetoheteroalquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, heterociclo o heterociclo sustituido. En algunas modalidades, compuestos proporcionados en la presente tienen una estructura de la Fórmula (lia): Fórmula (lia).
En otras modalidades, compuestos proporcionados en la presente tienen la estructura de la Fórmula (Mb): Fórmula (llb).
En algunas otras modalidades, compuestos proporcionados en la presente tienen una estructura de la fórmula (lie): Fórmula (lie).
En otra modalidad, compuestos proporcionados en la presente tienen una estructura de la Fórmula (lid): *s IAJO R2 Fórmula (lid). En todavía algunas de otras modalidades, compuestos proporcionados tienen una estructura de la Fórmula (lie): Fórmula (lie).
En algunas modalidades, tanto A como B son H, con la condición de que al menos una X esté presente es N. En modalidades donde X está presente, al menos una X es N. En algunas modalidades, proporcionados en la presente son compuestos que tienen una estructura de la Fórmula (I): Fórmula (I) en donde D es O o N R ; uno de A o B es (CH2)mC(0)-alquilo, (CH2)mC(0)-N(R2)2 y el otro es H, alquilo o heteroalquilo, en donde m es 0, 1 , 2 ó 3; o A y B juntos forman un heterociclo sustituido con oxo opcionalmente sustituido; o A y B juntos forman un grupo heteroaromático opcionalmente sustituido que comprende al menos un grupo N, NR2, S u O; o A y B juntos forman un grupo carbociclo aromático o no aromático opcionalmente sustituido o A y B son cada uno independientemente seleccionado de entre H, un alquilo opcionalmente sustituido, un heteroalquilo opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, un grupo arilo opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido, un cetoalquilo opcionalmente sustituido, y un cetoheteroalquilo opcionalmente sustituido; R1 es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de cicloalquilo de C3-C9, alquilo de C1_C4(cicloalquilo de C3-C9), alquilo de C1-C4(arilo), y alquilo de Ci-C4(heteroarilo), en donde cualquier carbono del anillo cicloalquilo R1 puede ser opcionalmente sustituido por Y y Z, en donde cada Y y cada Z se selecciona independientemente de halógeno, metilo, o trifluorometilo, o una Y y Z tomados juntos pueden formar un grupo carbocíclico de 3, 4 ó 5 miembros, o un oxo ( = 0); cada R2 se selecciona independientemente de H o un alquilo opcionalmente sustituido; R11 es H o un alquilo opcionalmente sustituido; y sales farmacéuticamente aceptables, N-óxidos farmacéuticamente aceptables, metabolitos farmacéuticamente activos, profármacos farmacéuticamente aceptables, o solvatos farmacéuticamente aceptables. Para cualquiera y todo de las modalidades, pueden seleccionarse sustituyentes de entre un subconjunto de las alternativas listadas. Por ejemplo, en algunas modalidades, uno de A o B es C(0)-alquilo y el otro es H o alquilo, o heteroalquilo. En algunas modalidades, A y B juntos forman un grupo cíclico no aromático opcionalmente sustituido que comprende una porción C(0)-(CH2)n-, en donde n es 1, 2, 3 ó 4. En otras modalidades, A y B juntos forman un grupo heteroaromático opcionalmente sustituido que comprende al menos un grupo N, NR2, S u O. En algunas modalidades, R1 es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de cicloalquilo de C3-C9, alquilo de Ci_C (cicloalquilo de C3-C9), alquilo de C1-C (arilo), y alquilo de C1 -C4(heteroarilo), en donde cualquier carbono del anillo cicloalquilo R puede ser opcionalmente sustituido por Y y Z, en donde cada Y y cada Z se selecciona independientemente de halógeno, metilo, o trifluorometilo , o una Y y Z tomados juntos pueden formar un grupo carbocíclico de 3, 4 ó 5 miembros, o un oxo ( = 0). En ciertas modalidades, R2 es H o un alquilo opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, R 1 es H. En otras modalidades son sales farmacéuticamente aceptables, N-óxidos farmacéuticamente aceptables, metabolitos farmacéuticamente activos, profármacos farmacéuticamente aceptables, o solvatos farmacéuticamente aceptables. En otras modalidades, A y B juntos forman un heterociclo sustituido con oxo opcionalmente sustituido seleccionado de -C(0)-(CRqRq)n-, -C(0)-NR2-(CRqRq)n-, -NR2-C(0)-(CRqRq)n-, -C(0)-NR2-NR2-(CRqRq)n-, -C(0)-NR -N = (CRq)-, -0-C(0)-0-, O-C(0)-NR2-, -NR2-C(0)-NR2-, -0-C(0)-0-(CRqRq)n-, -O-C(O)-(CRqRq)n-0-, -N-C(0)-(CRqRq)n-N-, -0-C(0)-(CRqRq)n-N-, -N-C(0)-(CRqRq)n-0-, -0-C(0)-NR2-(CRqRq)n-, -NR2-C(0)-0-(CRqRq)n-, -NR2-C(0)-NR2-(CRqRq)n-, -(CRqRq)n-C(0)-0- (CRqRq)n-, -(CRqRq)n-C(0)-NR2-(CRqRq)n-, -(CRqRq)n-C(0)-NR2-NR2-, -(CRqRq)n-C(0) -(CRqRq)n-, -C(0)-0-(CRqRq)n-0-, -C(0)-0-(CRqRq)n-NR2-, -C(0)-NR2-(CRqRq)n-NR2, -C(0)-NR2-(CRqRq)n-0-, -C(0)-NR2-CRq = CRq-, C(0)-CRq = CRq-NR2-, -C(0)-CRq = CRq-0-, -C(0)-CRq = CRq-S-; en donde cada n es independientemente 1 , 2 ó 3; y en donde cada Rq se selecciona independientemente de H, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cetoalquilo, cetoalquilo sustituido, cetoheteroalquilo, cetoheteroalquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, heterociclo o heterociclo sustituido. En ciertas modalidades, R2 es H. en algunas modalidades, uno de A o B es C(0)-CH3 y el otro es CH3. En otras modalidades, son ejemplos no limitantes seleccionados de entre: 3-carbamoilfenil ciclohexilcarbamato; 3-carbamoilfenil ciclohexilmetilcarbamato; 3-acetilfenil ciclohexilcarbamato; 3-acetilfenil ciclohexilmetilcarbamato; 3-acetilfenil isopropilcarbamato; 3-acetilfenil isobutilcarbamato; y 3-acetilfenil fenetilcarbamato. En ciertas modalidades, A y B juntos forman el grupo cíclico no aromático opcionalmente sustituido que comprende la porción C(0)-(CH2)n-> en donde n es 1, 2, 3 ó 4. En otras modalidades, n es 2. En ciertas modalidades, R2 es H. En otras modalidades, A o B es C(O)-C H 2 C H 3. En algunas modalidades, son ejemplos no limitantes seleccionados entre: 2,3-dihidro-1 -oxo-1 H-inden-6-il-ciclohe il-carbamato; 2, 3-dihidro-1 -oxo-1 H-inden-6-il -ciclo- hexilme titea rb amato; 2,3-dihidro-1 -oxo-1 H-inden-5-il-ciclohexil-carbamato; y 2 , 3-d i h i d ro - 1 -oxo-1 -H-inden-5-il-ciclohexilmetil-carbamato.
En una modalidad adicional, A y B juntos forman el grupo heteroaromático opcionalmente sustituido que comprende al menos un grupo N, NR2, S u O. En algunas modalidades, además comprende una porción -(CH)n-, en donde n es 1, 2 ó 3. En otra modalidad es un grupo heteroaromático opcionalmente sustituido que comprende un N simple en el anillo. En ciertas modalidades, son ejemplos no limitantes seleccionados de entre: quinolin-7-il-ciclohexil-carbamato; quinolin-7-il-ciclohexilmetil-carb amato; quinolin-7-il-cicloheptil-carbamato; quinolin-7-il(furan-2-il)metil-carbamato; quinolin-7-il-ciclohexilmetil-carbamato; quinolin-6-il-ciclohexil-carbamato; quinolin-6-il-ciclohexilmetil-carbamato; quinolin-6-il(furan-2-il)metil-carb amato; isoquinolin-7-il-ciclohexil-carbamato ; isoquinolin-7-il-ciclohexilmetil-carb amato; isoquinol.in-7-il-cicloheptil-carbamato; y sus N-óxidos farmacéuticamente aceptables. En ciertas modalidades el grupo heteroaromático opcionalmente sustituido comprende dos heteroátomos seleccionados de N, S y O. En ciertas modalidades ejemplos no limitantes se seleccionan del grupo: 2-metilbenzo[d]tiazol-5-il-ciclohexil-carbamato; 2-metilbenzo[d]tiazol-5-il-ciclohexilmetil-carbamato; 2-metilbenzo[d]oxazol-5-il-ciclohexil-carbamato; y 2-metilbenzo[d]oxazol-5-il-ciclohexilmetil-carbamato. Compuestos adicionales proporcionados en la presente tienen una estructura seleccionada de entre: en donde D es O o NR11; R1 se selecciona del grupo que consiste de: R1 se selecciona del grupo que consiste de: en donde M es un enlace, un alquileno de C -CB opcionalmente sustituido, un heteroalquileno de 4 átomos opcionalmente sustituido, un alquenileno de C2-C8 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo de C3-C8 opcionalmente sustituido o un alquinileno de C2-C8 opcionalmente sustituido; J es CH o N; K es CH o N, con la condición que cuando K sea CH, J puede no ser CH; cada R3 se selecciona independientemente de un grupo que consiste de un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alquilo de Ci-C6-(arilo), alquilo de d-Ce-íheteroarilo), alcoxi de d-d, alquilamina de d-Ce, alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C8> heteroalquilo de CrC6l -C(0)-R12, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, fenilo, piridilo, piridazinilo, piperazinilo, piperidinilo , morfolin'ilo, furanilo, tiofenilo, tiofenilo, dibenzofuranilo, dibenzotienilo, indolilo, fluorenilo, carbozolilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, naftilo, quinolilo, tetrahidroquinolilo, isoquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, ftalazinilo, quinazolinilo , quinoxalinilo, naftiridinilo, cinnolilo, imidazopirimidinilo, tienopirimidinilo, benzofuranilo, benzotienilo , benzimidazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzotiazolilo, benzisotiazolilo, indazolilo, pirrolopiridilo, furopiridilo, dihidrofuropiridilo, tienopiridilo, dihidrotienopiridilo, imidazopiridilo, pirazolopiridilo, oxazolopiridilo, isoxazolopiridilo o tiazolopiridilo; cada R' es independientemente H, alquilo, o alquilo sustituido; cada R5 es independientemente H, alquilo de C^-C3 o halógeno; R6 es alquilo de C1-C3 o cicloalquilo de C3-C7; R2 y R1 es H o un alquilo opcionalmente sustituido; R12 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de C-i-C6, cicloalquilo de C3-C7, heteroalquilo de Ci-C6, benciloxi, furanilo, fenilo, bencilo o piridilo; o R1 y R2 juntos forman: n es 1, 2, 3 ó 4; m es 1, 2, 3 ó 4; en donde cada sustituyente opcional se selecciona independientemente de alquilo de C^-C3, alcoxi de C--C3, bencilo, halógeno, nitro, ciano, o benciloxi -C(0)R', -C(O)-(alquilo o alquilo sustituido), -(alquilo o alquilo sustituido)-C(0)R', -C(0)N(R')2, -C(0)N(R')-(alquilo o alquilo sustituido), -(alquilo o alquilo sustituido)-C(0)N(R')2, -OC(0)N(R')2, -OC(0)N(R')-(alquilo o alquilo sustituido), -(alquilo o alquilo sustituido)-OC(0)N(R')2, -N(R')C(0)R', -NR'C(0)-(alquilo o alquilo sustituido), -(alquilo o alquilo sustituido)-NR'C(0)R' , -SR\ -S-(alquilo o alquilo sustituido), -S(0)kR', donde k es 1, ó 2, -S(0)k(alquilo o alquilo sustituido), -C(S)-(alquilo o alquilo sustituido), -CSN(R')2, -CSN(R')-(alquilo o alquilo sustituido), -N(R')CO-(alquilo o alquilo sustituido), -N(R')C(0)OR', -(alquilo o alquilo s.ustituido)-0-N = C(R')2, -(alquilo o alquilo sustituido)-C(0)N R'-(alquilo o alquilo sustituido), -(alquilo o alquilo sustituido)-S(0)k-(alquilo o alquilo sustituido)-SR' , -(alquilo o alquilo sustituido)-S-SR', -S(0)kN(R')2, -N(R')C(0)N(R')2, -N(R*)C(S)N(R')2, -N(R')S(0)kN(R')2, -C(R,) = NR'-C(R')=N-N(R')2, y -C(R')2-N(R')-N(R,)2; y sales farmacéuticamente aceptables, N-óxidos farmacéuticamente aceptables, metabolitos farmacéuticamente activos, profármacos farmacéuticamente aceptables, o solvatos farmacéuticamente aceptables. En algunas modalidades, el compuesto de la Fórmula (Illa) tiene la estructura: Preparación de Compuestos Compuestos proporcionados en la presente que inhiben la actividad de FAAH pueden ser sintetizados utilizando técnicas sintéticas estándar conocidas para aquellos de habilidad en la técnica o utilizando métodos bien conocidos en la técnica en combinación con métodos descritos en la presente. Como una guía adicional los siguientes métodos sintéticos pueden también ser utilizados: Las reacciones pueden emplearse en una secuencia lineal para proporcionar los compuestos descritos en la presente o pueden utilizarse para sintetizar fragmentos que son unidos subsecuentemente por los métodos descritos en la presente y/o conocidos en la técnica. Uso de Grupos Protectores El término "grupo protector" se refiere a porciones químicas que bloquean algo o todo de las porciones reactivas y previenen tales grupos a partir de la participación en las reacciones químicas hasta que se elimina el grupo protector. Es preferido que cada grupo protector sea removible por un medio diferente. Grupos protectores que son disociados bajo condiciones de reacción totalmente disparados cumplen el requerimiento de eliminación diferencial. Grupos protectores pueden ser eliminados por ácido, base e hidrogenolisis. Grupos tales como tritilo, dimetoxitritilo, acetal y t-butildimetilsililo son lábiles de ácido y pueden utilizarse para proteger porciones reactivas de carboxi e hidroxi en presencia de grupos aminos protegidos con grupos Cbz, los cuales son removibles por hidrogenolisis, y grupos Fmoc, los cuales son lábiles de base. Porciones reactivas de hidroxi y ácido carboxílico pueden ser bloqueadas con grupos lábiles de base tales como, sin limitación, metilo, etilo y acetilo en presencia de aminas bloqueadas con grupos lábiles de ácido tales como t-butil-carbamato o con carbamatos que son ambos estables de ácido y base pero removibles hidrol íticamente. Porciones reactivas de ácido carboxílico y de hidroxi pueden también ser bloqueadas con grupos .protectores hidrolíticamente removibles tales como el grupo bencilo, mientras que grupos amina capaces de unir hidrógeno con ácidos pueden ser bloqueados con grupos lábiles de base tales como Fmoc. Porciones reactivas de ácido carboxílico pueden ser protegidas por conversión a derivados de éster simples como se ejemplifican en la presente, o pueden ser bloqueados con grupos protectores oxidativamente removibles tales como 2,4-dimetoxibencilo, mientras que grupos amino co-existentes pueden ser bloqueados con silil-carbamatos lábiles de fluoruro. En una modalidad, un compuesto que contiene tanto una porción reactiva de ácido carboxílico como una porción reactiva de hidroxi puede tener una de las porciones reactivas bloqueadas mientras que la otra porción reactiva no está bloqueada. Grupos bloqueadores de alilo son útiles en presencia luego de grupos protectores de ácido y de base ya que los formadores son estables y pueden eliminarse subsecuentemente por catalizadores de metal o pi-ácido. Por ejemplo, un ácido carboxílico bloqueado con alilo puede desprotegerse con una reacción catalizada con Pd° en presencia de un t-butil-carbamato lábil con ácido o grupos protectores de acetato-amina lábiles con base. Todavía otra forma de grupo protector es una resina a la cual puede estar unido un compuesto o un intermediario. Puesto que el residuo está unido a la resina, ese grupo funcional es bloqueado y no puede hacerse reaccionar. Una vez liberado de la resina, el grupo funcional está disponible para hacerse reaccionar. Grupos típicamente bloqueadores/protectores pueden seleccionarse de: alilo Bn Cbz altoc Me Otros grupos protectores se describen en Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999, que se incorpora en la presente como referencia en su totalidad. Proceso para la Preparación de Esteres de Ácidos Alquilcarbámicos En ciertas modalidades, proporcionados en la presente son métodos para elaboración y métodos para utilizar compuestos de inhibidor de FAAH proporcionados en la presente. En ciertas modalidades, compuestos proporcionados en la presente pueden ser sintetizados utilizando los siguientes esquemas sintéticos. Pueden ser sintetizados compuestos utilizando metodologías análogas a aquellas descritas más adelante por el uso de materiales de partida alternativos apropiados. Descritos en la presente son compuestos que inhiben la actividad de la hidrolasa amida de ácido graso (FAAH) y procesos para su preparación. También descritos en la presente son sales farmacéuticamente aceptables, N-óxidos farmacéuticamente aceptables, metabolitos farmacéuticamente activos y profármacos farmacéuticamente aceptables de tales compuestos. Se proporcionan composiciones farmacéuticas que incluyen al menos uno de tal compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable, N-óxido farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente activo o profármaco farmacéuticamente aceptable de tal compuesto. Esteres de ácidos alquilcarbámicos descritos en la presente son preparados por el proceso general representado en el Esquema 1. Ar-OH (2) representa un compuesto que contienen hidroxi seleccionado de entre fenoles sustituidos y heteroarilos que incluyen una porción de hidroxilo. R1 y R2 son como se definen en la presente. Esquema 1. Síntesis de ésteres de ácidos alquilcarbámicos 0 g G = 4-nitrofenoxi, cloro o ¡midazol-1- El tratamiento de Ar-OH (2) con un isocianato o isotiocianato (3) en presencia de una base, tal como, por ejemplo, trietilamina, en un solvente orgánico, tal como, por ejemplo, etanol o acetonitrilo, resulta en la formación de ésteres de ácidos alquilcarbámicos de la estructura 1 (ver, por ejemplo, la Patente de los Estados Unidos No. 5,112,859; WO 2004/033422; US 2006/0014830; J. Med. Chem. 2004, 47(21 ); 4998-5008; Tarzia et al. J. Med. Chem. 46:2352-2360 (2003); Kathuria er al. Nature Medicine 9(1): 76 (2003)). Isocianatos o isotiocianatos son comercialmente disponibles. Métodos para la preparación de isocianatos o isotiocianatos (3) son bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, los isocianatos (3, Q = 0) pueden prepararse a partir del ácido carboxílico correspondiente (es decir, P -COOH) O derivado de ácido (por ejemplo R -C(0)CI) por tratamiento con una fuente de azida tal como, por ejemplo, azida de sodio o azida de difenilfosforilo seguido por un reordenamiento tipo Curtius (ver, por ejemplo, Synth. Commun. 1993, 23, 335; Heterocycles 1993, 36, 1305). Alternativamente, pueden prepararse ésteres de ácido alquilcarbámtco (1) por tratamiento de Ar-OH 82) con derivados de ácido alquilcarbámico de la estructura (4), donde G es 4-nitrofenoxi, cloro o imidazol-1 - i I o , en presencia de una base, tal como, por ejemplo, trietilamina, para proporcionar el compuesto (1) deseado. Compuestos de la estructura (4) pueden prepararse utilizando procedimientos bien conocidos en la técnica, tales como, procedimientos descritos en Greene, T.W. y Wuts, P.G.M. "Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd Edición, p.549, New York:Wiley, 1999. Brevemente, son tratadas alquilaminas (por ejemplo R1-NH2) con fosgeno o un equivalente de fosgeno, tal como, por ejemplo, cloroformato de triclorometilo o carbonildiimidazol , para proporcionar compuestos de la estructura (4). Ésteres de ácidos alquil(tio)carbámicos pueden ser sintetizados por el método descrito en el Esquema 2. Esquema 2. Síntesis de ésteres de ácidos alquil(tio)carbámicos Q = S o O Y= ci, imidazol p-nitrofenoxi Esteres de ácidos alquil(tio)carbámicos pueden prepararse por un procedimiento de dos etapas. Tiofosgeno, fosgeno, o un equivalente del mismo, se trata primero con Ar-OH (2) en presencia de una base en un solvente orgánico adecuado, seguido por tratamiento con una alquilamina tal como R1R2NH. El orden de la reacción puede estar en reversa, es decir tiofosgeno, fosgeno, o un equivalente del mismo, puede tratarse con una alquilamina seguido por Ar-OH (2). Equivalentes de tiofosgeno y fosgeno incluyen, pero no están limitados a, 1,1'-tiocaronildiimidazol, 1 , '-carbonildiimidazol y cloroformato de triclorometilo. El requisito de los compuestos que contienen hidroxi, Ar-OH (2) puede ser adquirido a partir de fuentes comerciales o preparado utilizando procedimientos conocidos en la técnica o descritos en la presente. Utilizando las condiciones de reacción descritas en la presente, ésteres de ácidos alquilcarbámicos como se describen en la presente son obtenidos en buenos rendimientos y pureza. Los compuestos preparados por los métodos descritos en la presente son purificados por medios convencionales conocidos en la técnica, tal como, por ejemplo, filtración, recristalización, cromatografía, destilación, y combinaciones de los mismos. Cualquier combinación de los grupos descritos anteriormente para las diversas variables se contempla en la presente. Composición de Formulación/Formulación Composiciones farmacéuticas pueden formularse de una manera convencional utilizando uno o más portadores fisiológicamente aceptables incluyendo excipientes y auxiliares que facilitan el procesamiento de los compuestos activos en preparaciones que pueden utilizarse farmacéuticamente. La formulación apropiada es dependiente de la ruta de administración elegida. Cualquiera de las técnicas bien conocidas, portadores y excipientes pueden utilizarse como adecuados y como se entiende en la técnica. Un resumen de composiciones farmacéuticas descritas en la presente puede encontrarse, por ejemplo, en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. y Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; y Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippicott Williams & Wilkins 1999), incorporados en la presente como referencia en su totalidad. Proporcionados en la presente son composiciones farmacéuticas que incluyen un compuesto descrito en la presente y un diluyente, excipiente, o portador farmacéuticamente aceptable. Además, los compuestos descritos en la presente pueden administrarse como composiciones farmacéuticas en las cuales los compuestos descritos en la presente se mezclan con otros ingredientes activos, como en terapia de combinación. En algunas modalidades, las composiciones farmacéuticas pueden incluir otros agentes medicinales o farmacéuticos, portadores, adyuvantes, tales como agentes conservadores, estabilizantes, humectantes o emulsificantes, promotores de la solución, sales para regular la presión osmótica, y/o amortiguadores. Además, las composiciones farmacéuticas pueden también contener otras sustancias terapéuticamente valiosas. En ciertas modalidades, las composiciones pueden también incluir uno o más agentes que ajustan el pH o agentes de amortiguamiento, incluyendo ácidos tales como ácidos acético, bórico, cítrico, láctico, fosfórico y clorhídrico; bases tales como hidróxido de sodio, fosfato de sodio, borato de sodio, citrato de sodio, acetato de sodio, lactato de sodio y tris-hidroximetilaminometano; y amortiguadores tales como citrato/dextrosa , bicarbonato de sodio y cloruro de amonio. Tales ácidos, bases y amortiguadores son incluidos en una cantidad requerida para mantener el pH de la composición en un intervalo aceptable.
En otras modalidades, las composiciones pueden también incluir una o más sales en una cantidad requerida para llevar osmolalidad de la composición en un intervalo aceptable. Tales sales incluyen aquellas que tienen cationes de sodio, potasio o amonio y aniones de cloruro, citrato, ascorbato, borato, fosfato, bicarbonato, sulfato, tiosulfato o bisulfito; sales adecuadas incluyen cloruro de sodio, cloruro de potasio, tiosulfato de sodio, bisulfito de sodio y sulfato de amonio. El término "combinación farmacéutica" como se utiliza en la presente, significa un producto que resulta del mezclado o combinación de más de un ingrediente activo e incluye ambas combinaciones fijas y no fijas de los ingredientes activos. El término "combinación fija" significa que los ingredientes activos, por ejemplo, un compuesto descrito en la presente y un co-agente, son ambos administrados a un paciente de manera simultánea en la forma de una entidad simple o dosificación. El término "combinación no fija" significa que los ingredientes activos, por ejemplo, un compuesto descrito en la presente y un co-agente, son administrados a un paciente como entidades separadas ya sea de manera simultánea, concurrente o secuencial sin límites de tiempo que intervienen específicos, en donde tal administración proporciona niveles efectivos de los dos compuestos en el cuerpo del paciente. Lo anterior también aplica a terapia de cóctel, por ejemplo, la administración de tres o más ingredientes activos.
Una composición farmacéutica, como se utiliza en la presente, se refiere a una mezcla de un compuesto descrito en la presente con otros componentes químicos, tales como, portadores, estabilizadores, diluyentes, agentes dispersantes, agentes de suspensión, agentes de espesamiento, y/o excipientes. La composición farmacéutica facilita la administración del compuesto a un organismo. En la práctica de los métodos de tratamiento o uso proporcionados en la presente, cantidades terapéuticamente efectivas de compuestos descritos en la presente se administran en una composición farmacéutica a un mamífero que tiene una enfermedad, trastorno, o condición a ser tratada. De preferencia, el mamífero es un humano. Una cantidad terapéuticamente efectiva puede variar ampliamente dependiendo de la severidad de la enfermedad, la edad y salud relativa del sujeto, la potencia del compuesto utilizado y otros factores. Los compuestos pueden utilizarse de manera simple o en combinación con uno o más agentes terapéuticos como componentes de mezclas. Las formulaciones farmacéuticas descritas en la presente pueden administrarse a un sujeto por rutas de administración múltiples, incluyendo pero no limitados a rutas de administración oral, parenteral (por ejemplo, intravenosa, subcutánea, intramuscular), intranasal, bucal, tópica, rectal, o transdérmica. Las formulaciones farmacéuticas descritas en la presente incluyen, pero no están limitadas a, dispersiones líquidas acuosas, dispersiones semi-emulsificantes, soluciones sólidas, dispersiones liposómicas, aerosoles, formas de dosificación sólidas, polvos, formulaciones de liberación inmediata, formulaciones de liberación controlada, formulaciones de fusión rápida, tabletas, cápsulas, pildoras, formulaciones de liberación retardada, formulaciones de liberación extendida, formulaciones de liberación pulsátil, formulaciones microparticuladas, y formulaciones de liberación inmediata y controlada mezcladas. Composiciones farmacéuticas incluyendo un compuesto descrito en la presente pueden fabricarse de una manera convencional, tal como, a modo de ejemplo solamente, por medio de mezclado convencional, disolución, granulación, grado de elaboración, levigación, emulsificación , encapsulación , atrapamiento o procesos de compresión. Las composiciones farmacéuticas incluirían al menos un compuesto descrito en la presente como un ingrediente activo en forma de ácido libre o de base libre, o en una forma de sal farmacéuticamente aceptable. Además, los métodos y composiciones farmacéuticas descritos en la presente incluyen el uso de N-óxidos, formas cristalinas (también conocidas como polimorfos), así como metabolitos activos de estos compuestos que tienen el mismo tipo de actividad. En algunas situaciones, pueden existir compuestos como tautómeros. Todos los tautómeros son incluidos dentro del alcance de los compuestos presentados en la presente. Adicionalmente, los compuestos descritos en la presente pueden existir en formas no solvatadas así como solvatadas con solventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y similares. Las formas solvatadas de los compuestos presentados en la presente también se consideran que están descritos en la presente. Cierta Terminología Farmacéutica Los términos "tratar", "tratando" o "tratamiento", como se utiliza en la presente, incluye aliviar, ceder, o mejorar una enfermedad o síntomas de condición, prevenir síntomas adicionales, mejorar o prevenir las causas metabólicas subyacentes de los síntomas, inhibir la enfermedad o condición, por ejemplo, interrumpir el desarrollo de la enfermedad o condición, mitigar la enfermedad o condición, regresión causante de la enfermedad o condición, mitigar una condición causada por la enfermedad o condición, o interrumpir los síntomas de la enfermedad o condición ya sea profilácticamente y/o terapéuticamente. El término "aceptable" con respecto a una formulación, composición o ingrediente, como se utiliza en la presente, significa que no tiene efecto perjudicial persistente sobre la saluda general del sujeto que es tratado. Como se utiliza en la presente, el término "compuesto inhibidor selectivo" se refiere a un compuesto que inhibe selectivamente un actividad/función específica de una o más proteínas de dirección. Como se utiliza en la presente, el término "inhibe selectivamente" se refiere a la capacidad de un compuesto inhibidor selectivo a inhibir una actividad/función específica de una proteína de dirección, tal como, por ejemplo, la actividad hidrolítica de amida de ácido graso de la hidrolasa amida de ácido graso, con mayor potencia que la actividad de una proteína no de dirección. En ciertas modalidades, inhibir selectivamente se refiere a la inhibición de una actividad de proteína de dirección con un inhibidor selectivo que tiene un IC50 que es al menos 10, 50, 100, 250, 500, 1000 o más veces inferior que para aquella de un actividad de proteína no de dirección. Como se utiliza en la presente, mejoramiento de los síntomas de una enfermedad particular, trastorno o condición mediante la administración de un compuesto particular o composición farmacéutica se refiere a cualquier disminución de severidad, retardo en el comienzo, alentamiento de la progresión, o acortamiento de la duración, si es permanente o temporal, duradero o transitorio que puede atribuirse a o asociado con la administración del compuesto o composición. Como se utiliza en la presente, el término "actividad de dirección" se refiere a una actividad biológica capaz de ser modulada por un modulador selectivo. Ciertas actividades de dirección ejemplares incluyen, pero no está limitado a, afinidad de enlace, transducción de señal, actividad enzimática, crecimiento tumoral, inflamación o procesos relacionados con la inflamación, y mejoramiento de uno o más síntomas asociados con una enfermedad o condición. Como se utiliza en la presente, el IC50 se refiere a una cantidad, concentración o dosificación de un compuesto de prueba particular que logra una inhibición del 50% de una respuesta máxima, tal como la inhibición de FAAH, en un ensayo que mide tal respuesta. Como se utiliza en la presente, EC50 se refiere a una dosificación, concentración o cantidad de un compuesto de prueba particular que produce una respuesta dependiente de dosis al 50% de expresión máxima de una respuesta particular que es inducida, provocada o potenciada por el compuesto de prueba particular. El término "portador", como se utiliza en la presente, se refiere a compuestos químicos relativamente no tóxicos o agentes que facilitan la incorporación de un compuesto dentro de las células o tejidos. El término "co-administración" o similares, como se utiliza en la presente, son para querer decir que abarca la administración de los agentes terapéuticos seleccionados a un paciente sencillo, y están destinados para incluir regímenes de tratamiento en los cuales los agentes son administrados por las rutas de administración iguales o diferentes o al mismo o diferente tiempo. Los términos "cantidad efectiva" o "cantidad terapéuticamente efectiva", como se utiliza en la presente, se refiere a una cantidad suficiente de un agente o un compuesto que es administrado el cual suavizaría hasta el grado de uno o más de los síntomas de la enfermedad o condición que es tratada. El resultado puede ser reducción y/o mejoramiento de los signos, síntomas, o causas de una enfermedad, o cualquier otra alteración deseada de un sistema biológico. Por ejemplo, una "cantidad efectiva" para usos terapéutico es la cantidad de la composición que incluye un compuesto como se describe en la presente requerido para proporcionar una disminución clínicamente significativa en síntomas de enfermedad sin efectos secundarios adversos indebidos. Una "cantidad efectiva" apropiada en cualquier caso individual puede determinarse utilizando técnicas, tales como un estudio de escalada de dosis. El término "cantidad terapéuticamente efectiva" incluye, por ejemplo, una cantidad profilácticamente efectiva. Una "cantidad efectiva" de un compuesto descrito en la presente es una cantidad efectiva que logra un efecto farmacológico deseado o mejoramiento terapéutico sin efectos secundarios adversos indebidos. Se entiende que " una cantidad efectiva" o "una cantidad terapéuticamente efectiva" puede variar de sujeto a sujeto, debido a la variación en el metabolismo del compuesto administrado, edad, peso, condición general del sujeto, la condición que es tratada, la severidad de la condición que es tratada, y el juicio del médico que los prescribe. Los términos "mejorar" o "mejoramiento", como se utiliza en la presente, significa aumentar o prolongar ya sea en potencia o duración de un efecto deseado. De esta forma, con respecto al mejoramiento del efectos de agentes terapéuticos, el término "mejorar" se refiere a la capacidad de aumentar o prolongar, ya sea en potencia o duración, el efecto de otros agentes terapéuticos sobre un sistema. Una "cantidad efectiva de mejoramiento" como se utiliza en la presente, se refiere a una cantidad adecuada para mejorar el efecto de otro agente terapéutico en un sistema deseado. Los términos "equipo o kit" y "artículo de fabricación" son utilizados como sinónimos. Un "metabolito" de un compuesto descrito en la presente es un derivado de ese compuesto que está formado cuando es metabolizado el compuesto. El término "metabolito activo" se refiere a un derivado biológicamente activo de un compuesto que se forma cuando es metabolizado el compuesto. El término "metabolizado", como se utiliza en la presente, se refiere a la suma de los procesos (incluyendo, pero no limitados a, reacciones de hidrólisis y reacciones catalizadas por enzimas, tales como, reacciones de oxidación) por las cuales una sustancias particular es cambiada por un organismo. De esta forma, las enzimas pueden producir alteraciones estructurales específicas a un compuesto. Por ejemplo, citocroma P450 cataliza una variedad de reacciones oxidativas y reductores mientras que las glucuronil-trasnferasas de difosfato de uridina catalizan la transferencia de una molécula de ácido glucurónico activado a alcoholes aromáticos, alcoholes alifáticos, ácidos carboxílicos, aminas y grupos de sulfhidrilos libres. Información adicional en el metabolismo puede obtenerse a partir de The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Edición, McGraw-Hill (1996). Los metabolitos de los compuestos descritos en la presente pueden identificarse ya sea por la administración de compuestos a un huésped y análisis de muestras de tejidos del huésped, o por incubación de compuestos con células hepáticas ¡n vitro y análisis de los compuestos resultantes. Ambos métodos son bien conocidos en la técnica. En algunas modalidades, los metabolitos de un compuesto son formados por procesos oxidantes y corresponde al compuesto que contiene hidroxi correspondiente. En algunas modalidades, un compuesto es metabolizado a metabolitos farmacológicamente activos. Un "profármaco" se refiere a un agente que se convierte al fármaco principal in vivo. Los profármacos son con frecuencia útiles debido, en algunas situaciones, que pueden ser más fácil de administrar que el fármaco principal. Pueden, por ejemplo, ser biodisponibles por administración oral mientras que el principal no es. El profármaco puede también tener solubilidad mejorada en composiciones farmacéuticas sobre el fármaco principal. Un ejemplo, sin limitación, de un profármaco sería un compuesto descrito en la presente, el cual se administra como un éster (el "profármaco") para facilitar la transmisión a través de una membrana celular donde la solubilidad del agua es perjudicial para la movilidad pero que luego se hidroliza metabólicamente con el ácido carboxílico, la entidad activa, una vez dentro de la célula donde es benéfica la solubilidad en agua. Un ejemplo adicional de un profármaco debe ser un péptido corto (poliaminoácido) unido a un grupo ácido donde el péptido es metabolizado para revelar la porción activa. En ciertas modalidades, con administración in vivo, un profármaco es químicamente convertido a la forma biológicamente, farmacéuticamente o terapéuticamente más activa del compuesto. En ciertas modalidades, un profármaco es metabolizado enzimáticamente por una o más etapas o procesos para la forma biológicamente, farmacéuticamente o terapéuticamente activa del compuesto. Para producir un profármaco, un compuesto farmacéuticamente activo es modificado de tal manera que el compuesto activo sería regenerado con la administración in vivo. El profármaco puede ser diseñado para alterar la estabilidad metabólica o las características de transporte de un fármaco, para enmascarar efectos secundarios o toxicidad, para mejorar el sabor de un fármaco o para alterar otras características o propiedades de un fármaco. En virtud de reconocimiento de procesos farmacodinámicos y metabolismo del fármaco in vivo, aquellos de habilidad en esta técnica, una vez un compuesto farmacéuticamente activo es conocido, puede diseñar profármacos del compuesto, (ver, por ejemplo, Nogrady (1985) Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, New York, páginas 388-392; Silverman (1992). The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, Academic Press, Inc., San Diego, páginas 352-401). Por "farmacéuticamente aceptable", como se utiliza en la presente, se refiere a un material, tal como un portador o diluyente, que no abroga o anula la actividad biológica o propiedades del compuesto, y es relativamente no tóxica, es decir, el material puede ser administrado a un individuo sin causar efectos biológicos indeseables o interactuar de una manera nociva con cualquiera de los componentes de la composición en la cual está contenida. El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una formulación de un compuesto que no causa irritación significativa a un organismo para el cual se administra no anula la actividad biológica y propiedades del compuesto. Sales farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse haciendo reaccionar un compuesto descrito en la presente, con ácidos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido salicílico y similares. Sales farmacéuticamente aceptables también pueden obtenerse haciendo reaccionar un compuesto descrito en la presente con una base para formar una sal tal como una sal de amonio, una al de metal alcalino, tal como una sal de sodio o potasio, una al de metal alcalinotérreo, tal como una sal de calcio o de magnesio, una sal de bases orgánicas tal como diciclohexilamina, N-metil-D-glucamina, tris(hidroximetil)metilamina, y sales con aminoácidos tales como arginina, Usina y similares, o por otros métodos conocidos en la técnica. "Agentes anti-espuma" reducen la formación de espuma durante el procesamiento el cual resulta en la coagulación de dispersiones acuosas, burbujas en la película terminada, o generalmente perjudica el procesamiento. Agentes anti-espuma ejemplares incluyen emulsiones de silicio o sescuoleato de sorbitán. "Antioxidantes" incluyen, por ejemplo, hid roxitolueno butilado (BHT), ascorbato de sodio, ácido ascórbico, metabisulfito de sodio y tocoferol. En ciertas modalidades, los antioxidantes mejorar la estabilidad química donde se requiere. En ciertas modalidades, composiciones proporcionadas en la presente pueden también incluir uno o más conservadores para inhibir la actividad microbiana. Conservadores adecuados incluyen sustancias que contienen mercurio tales como merfen y tiomersal; dióxido de cloro estabilizado; y compuestos de amonio cuaternario tales como cloruro de benzalconio, bromuro de cetiltrimetilamonio y cloruro de cetilpiridinio. Formulaciones descritas en la presente pueden beneficiar a partir de antioxidantes, agentes quelantes de metal, compuestos que contienen tiol y otros agentes estabilizantes generales. Ejemplos de tales agentes estabilizantes, incluyen, pero no están limitados a: (a) aproximadamente 0.5% a aproximadamente 2% p/v de glicerol, (b) aproximadamente 0.1% a aproximadamente 1% p/v de metionina, (c) aproximadamente 0.1% a aproximadamente 2% p/v de monotioglicerol , (d) aproximadamente 1 mM a aproximadamente 10 m de EDTA, (e) aproximadamente 0.01% a aproximadamente 2% p/v de ácido ascórbico, (f) de 0.003% a aproximadamente 0.02% de p/v de polisorbato 80, (g) de 0.001% a aproximadamente 0.05% p/v de polisorbato 20, (h) arginina, (i) heparina, (j) sulfato de dextrano, (k) ciclodextrinas , (I) polisulfato de pentosan y otros heparinoides, (m) cationes divalentes tales como magnesio y zinc; o (n) combinaciones de los mismos. "Aglutinantes" imparten cualidades cohesivas e incluyen, por ejemplo, ácido algínico y sales de los mismos; derivados de celulosa tales como carboximetilcelulosa, metilcelulosa (por ejemplo, Methocel® ), hidroxipropilmetilcelulosa , hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa (por ejemplo, Klucel ), etilcelulosa (por ejemplo, Ethocel®), y celulosa microcristalina (por ejemplo, Avicel®); dextrosa microcristalina; amilosa; silicato de aluminio y magnesio; ácidos polisacáridos; bentonitas; gelatina; polivinilpirrolidona/copolímero de acetato de vinilo; povidona reticulada; povidona; almidón; almidón pregelatinizado; tragacanto; dextrina, un azúcar, tal como sucrosa (por ejemplo, Dipac®), glucosa, dextrosa, molasas, manitol, sorbitol, xilitol (por ejemplo, Xylitab®), y lactosa; una goma natural o sintética tal como acacia, tragacanto, goma de ghatti, mucílago de cáscara de isapol, poiivinilpirrolidona (por ejemplo, Polyvidone* CL, Kollidon® CL, Polyplasdone® XL-10), arabogalactano de alerce, Veegum®, polietilenglicol , ceras, alginato de sodio, y similares. "Biodisponibilidad" se refiere al porcentaje del peso de los compuestos descritos en la presente dosificados, es decir suministrados en la circulación general del animal o humano que es estudiado. La exposición total (AUC(o-oo) de un fármaco cuando se administran intravenosamente está normalmente definido como 100% biodisponible (F%). "Biodisponibilidad oral" se refiere hasta el grado a los cuales los compuestos descritos en la presente son absorbidos en la circulación general cuando la composición farmacéutica es tomada oralmente comparado con la inyección intravenosa. "Concentración de plasma en la sangre" se refiere a la concentración de compuestos proporcionados en la presente en el componente de plasma de sangre de un sujeto. Es entendido que la concentración de plasma de compuestos proporcionados en la presente pueden variar significativamente entre sujetos, debido a la variabilidad con respecto al metabolismo y/o interacciones posibles con otros agentes terapéuticos. De acuerdo con una modalidad descritas en la presente, la concentración de plasma en la sangre del compuesto proporcionado en la presente puede variar de sujeto a sujeto. Igualmente, los valores tales como concentración de plasma máxima (Cmáx) o tiempo para alcanzar la concentración de plasma máximo (Tmáx), o área total bajo la curva de tiempo de concentración de plasma (AUC(o-8) puede variar de sujeto a sujeto. Debido a esta variabilidad, la cantidad necesaria para constituir "una cantidad terapéuticamente efectiva" de un compuesto proporcionado en la presente puede variar de sujeto a sujeto. "Materiales portadores" incluyen cualesquiera excipientes comúnmente utilizados en farmacéuticos y deben ser seleccionados sobre la base de la compatibilidad con compuestos descritos en la presente y las propiedades del perfil de liberación de la forma de dosificación deseada. Materiales portadores ejemplares incluyen, por ejemplo, aglutinantes, agentes de suspensión, agentes de desintegración, agentes de relleno, tensioactivos, solubilizadores, estabilizadores, lubricantes, agentes humectantes, diluyentes, y similares. "Materiales portadores farmacéuticamente compatibles" pueden incluir, pero no están limitados a, acacia, gelatina, dióxido de silicio coloidal, glicerofosfato de calcio, lactato de calcio, maltodextrina, glicerina, silicato de magnesio, polivinilpirrolidona (PVP), colesterol, ésteres de colesterol, caseinato de sodio, lecitina de soya, ácido taurocólico, fosfotidilcolina, cloruro de sodio, fosfato tricálcico, fosfato dipotásico, celulosa y conjugados de celulosa, azúcares de lactilato de sodio y estearoiio, carragenano, monoglicérido, diglicérido, almidón pregelatinizado, y similares. Ver, por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences , Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. y Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; y Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippicott Williams & Wilkins 1999). "Agentes de dispersión", y/o "agentes que modulan la viscosidad" incluyen materiales que controlan la difusión y homogeneidad de un fármaco a través de medios líquidos o un método de granulación o método de mezcla. En algunas modalidades, estos agentes también facilitan la efectividad de un recubrimiento o matriz que corroe. Agentes facilitadores/dispersantes de difusión ejemplares incluyen, por ejemplo, polímeros hidrofílicos, electrolitos, Tween® 60 u 80, PEG, polivinilpirrolidona (PVP; comercialmente conocido como Plasdone®), y los agentes de dispersión a base de carbohidratos tales como, por ejemplo, hidroxipropilcelulosas (por ejemplo, HPC, HPC-SL y HPC-L), hidroxipropilmetilcelulosas (por ejemplo, HPMC K100, HPMC K4M, HPMC K15M y HPMC K100M), carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato-estearato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS), celulosa no cristalina, silicato de aluminio y magnesio, trietanolamina, alcohol polivinílico (PVA), vinilpirrolidona/copolímero de vinilacetato (S630), . pol ímero de 4-( 1 , 1 ,3,3-tetrametilbutil)-fenol con óxido de etileno y formaldehído (también conocido como tiloxapol), poloxámeros (por ejemplo, Pluronics F68®, y F108®, los cuales son copolímeros de bloque de óxido de etileno y óxido de propileno); y poloxaminas (por ejemplo, Tetronic 908®, también conocido como Poloxamina 908®, el cual es un copolímero de bloque tetrafuncional derivado de la adición secuencial de óxido de propileno y óxido de etileno a etilendiamina (BASF Corporation, Parsippany, N.J.)), polivinilpirrolidona K12, polivinilpirrolidona K17, polivinilpirrolidona K25, o polivinilpirrolidona K30, polivinilpirrolidona/copolímero de acetato de vinilo (S-630), polietilenglicol, por ejemplo, el polietilenglicol puede tener un peso molecular de aproximadamente 300 a aproximadamente 6000, o aproximadamente 3350 a aproximadamente 4000, o aproximadamente 7000 a aproximadamente 5400, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, polisorbato-80, alginato de sodio, gomas, tales como, por ejemplo goma tragacanto y goma acacia, goma guar, xantanos, incluyendo goma de xantano, azúcares, celulósicos, tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, polisorbato-80, alginato de sodio, monolaurato de sorbitan polietoxilado, monolaurato de sorbitan polietoxilado, povidona, carbómeros, alcohol polivinílico (PVA), alginatos, quitosanos y combinaciones de los mismos. Plastificantes tales como .celulosa o trietilcelulosa pueden también utilizarse como agentes de dispersión. Los agentes de dispersión particularmente útiles en dispersiones liposómicos y dispersiones semi-emulsificantes son dimiristoil-fosfatidilcolina, fosfatidilcolina natural de huevos, fosfatidilglicerol natural de huevos, colesterol y miristato de isopropilo. Combinaciones de uno o más facilitadores de erosión con uno o más facilitadores de difusión pueden también utilizarse en las presentes composiciones. El término "diluyente" se refiere a compuestos químicos que son utilizados para diluir el compuesto de interés anterior al suministro. Diluyentes pueden también utilizarse para estabilizar compuestos debido a que pueden proporcionar un ambiente más estable. Sales disueltas en soluciones amortiguadas (que también pueden proporcionar control de pH o mantenimiento) son utilizados como diluyentes en la técnica, incluyendo, pero no limitados a solución salina amortiguada con fosfato. En ciertas modalidades, los diluyentes aumentan el volumen de la composición para facilitar la compresión o crear volumen suficiente para mezcla homogénea para rellenar cápsulas. Tales compuestos incluyen, por ejemplo, lactosa, almidón, manitol, sorbitol, dextrosa, celulosa microcristalina tal como Avicel®; fosfato de calcio dibásico, fosfato dicálcico dihidratado, fosfato tricálcico, fosfato de calcio; lactosa anhidra, lactosa secada por aspersión; almidón pregelatinizado, azúcar compresible, tal como Di-Pac® (Amstar); manitol, hidroxipropilmetilcelulosa, estearato-acetato de hidroxipropilmetilcelulosa, diluyentes a base de sucrosa, azúcar del confeccionador; sulfato de calcio monobásico monohidratado, sulfato de calcio dihidratado; lactato de calcio trihidratado, dextratos; sólidos de cereal hidrolizado, amilosa; celulosa en polvo, carbonato de calcio; glicina, caolín; manitol, cloruro de sodio; inositol, bentonita, y similares. El término "desintegrado" incluye tanto la disolución como la dispersión de la forma dosificada cuando se pone en contacto con el fluido gastrointestinal. "Agentes de desintegración o desintegrantes" facilitan la disolución o desintegración de una sustancia. Ejemplos de agentes de desintegración incluyen un almidón, por ejemplo un almidón natural tal como almidón de maíz o almidón de papa, un almidón pregelatinizado tal como National 1551 o Amijel®, o glicolato de almidón de sodio tal como Promogel® o Explotab®, una celulosa tal como un producto de madera, celulosa microcristalina, por ejemplo, Avicel®, Avicel® PH101, Avicel® PH102, Avicel® PH105, Elcema® P100, Emcocel®, Vivacel®, Ming Tia®, y Solka-Floc®, metilcelulosa, croscarmelosa, o celulosa reticulada, tal como carboximetilcelulosa de sodio reticulada (Ac-Di-Sol®), carboximetilcelulosa reticulada, o croscarmelosa reticulada, un almidón reticulado tal como glicolato de almidón sódico, un polímero reticulado tal como crospovidona, una polivinilpirrolidona reticulada, alginato tal como ácido algínico o una sal de ácido algínico tal como alginato de sodio, una arcilla tal como Veegum® HV (silicato de magnesio y aluminio), una goma tal como agar, guar, algarroba, Karaya, pectina, o tragacanto, glicolato de almidón sódico, bentonita, una esponja natural, un tensioactivo, una resina tal como una resina de intercambio de cationes, pulpa cítrica, laurilsulfato de sodio, laurilsulfato de sodio en combinación con almidón, y similares.
"Absorción de fármaco" o "absorción" se refiere típicamente al proceso del movimiento del fármaco del sitio de administración de un fármaco a través de una barrera dentro de un recipiente sanguíneo o el sitio de acción, por ejemplo, un fármaco de movimiento del tracto gastrointestinal en la vena portal o sistema linfático. Un "recubrimiento entérico" es una sustancia que permanece intacta sustancialmente en el estómago pero disuelve y libera el fármaco en el intestino delgado o colon. Generalmente, el recubrimiento entérico comprende un material polimérico que previene la liberación en el ambiente del pH bajo del estómago pero que ioniza a un pH superior, típicamente un pH de 6 a 7, y disuelve de esta forma suficientemente en el intestino delgado o colon para liberar el agente activo en el mismo. "Facilitadores de la erosión" incluyen materiales que controlan la erosión de un material particular en el fluido gastrointestinal. Los facilitadores de la erosión son generalmente conocidos para aquellos de habilidad ordinaria en la técnica. Facilitadores de la erosión ejemplares incluyen, por ejemplo, polímeros hidrofílicos, electrolitos, proteínas, péptidos y aminoácidos. "Agentes de relleno" incluyen compuestos tales como lactosa, carbonato de calcio, fosfato de calcio, fosfato de calcio dibásico, sulfato de calcio, celulosa microcristalina, polvo de celulosa, dextrosa, dextratos, dextrano, almidones, almidón pregelatinizado, sucrosa, xilitol, lactitol, manitol, sorbitol, cloruro de sodio, polietileng licol , y similares. "Agentes saborizantes" y/o "edulcorantes" útiles en las formulaciones descritas en la presente, incluyen, por ejemplo, jarabe de acacia, acesulfame K, alitame, anís, manzana, aspartame, banana, crema de Bavaria, fresa, casis, caramelo, citrato de calcio, alcanfor, caramelo, cereza, crema de cereza, chocolate, canela, goma de mascar, cítricos, ponche de cítricos, crema de cítricos, algodón de azúcar, cacao, cereza fría, cítrico frío, ciclamato, cilamato, dextrosa, eucalipto, eugenol, fructosa, ponche de frutas, jengibre, glcirretinato, jarabe de glicirriza (regaliz), uva, toronja, miel, isomalta, limón, lima, crema de limón, glirrizinato de monoamonio (MagnaSweet®), maltol, manitol, arce, malvavisco, mentol, crema de menta, fresa mezclada, neohesperidina DC, neotame, naranja, pera, melocotón, menta, crema de menta, Prosweet® Powder, frambuesa, bebida no alcohólica, bebida alcohólica, sacarina, safrol, sorbitol, menta verde, crema de menta verde, fresa, crema de fresa, stevia, sucralosa, sucrosa, sacarina de sodio, sacarina, aspartame, acesulfame potásico, manitol, talina, silitol, sucralosa, sorbitol, crema Suiza, tagatosa, tangerina, taumatina, tutti frutti, vainilla, nuez, sandía, cereza silvestre, gaulteria, xilitol, o cualquier combinación de estos ingredientes saborizantes, por ejemplo, anís-mentol, cereza-anís, canela-naranja, cereza-canela, chocolate-menta, miel-limón, limón-lima, limón-menta, mentol-eucalipto, naranja-crema, vainilla-menta, y mezclas de los mismos. "Lubricantes" y "deslizantes" son compuestos que previenen, reducen o inhiben la adhesión o fricción de materiales. Lubricantes ejemplares incluyen, por ejemplo, ácido esteárico, hidróxido de calcio, talco, estearilfumarato de sodio, un hidrocarburo tal como aceite mineral, o aceite vegetal hidrogenado tal como aceite de soya hidrogenado (Sterotex®), ácidos grasos superiores y sus sales de metal alcalino y de metal alcalinotérreo, tales como aluminio, calcio, magnesio, zinc, ácido esteárico, estearatos de sodio, glicerol, talco, ceras, Stearower®, ácido bórico, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio, leucina, un polietilenglicol (por ejemplo PEG-4000) o un metoxipolietilenglicol tal como Carbowax™, oleato de sodio, benzoato de sodio, behenato de glicerilo, polietilenglicol, laurilsulfato de sodio o magnesio, sílice coloidal tal como Syloid™, CabrO-Sil®, un almidón tal como almidón de maíz, aceite de silicona, un tensioactivo , y similares. Una "concentración de suero mesurable" o "concentración de plasma mesurable" describe el suero en sangre o concentración de plasma en sangre, típicamente medida en mg, pg, o ng de agente terapéutico por mi, di o I de suero en sangre, absorbido en la corriente después de la administración. Como se utiliza en la presente, concentraciones de plasma mesurable son típicamente medidas en ng/ml o pg/ml. "Farmacodinámicos" se refiere a los factores que determinan la respuesta biológica observada con relación a la concentración del fármaco en un sitio de acción.
"Farmacocinéticos" se refiere a los factores que determinan la unión y mantenimiento de la concentración apropiada del fármaco en un sitio de acción. "Plastificantes" son compuestos utilizados para suavizar el material de microencapsulación o recubrimientos de película para hacerlos menos frágiles. Plastificantes adecuados incluyen, por ejemplo, polietilenglicoles tales como PEG 300, PEG 400, PEG 600, PEG 1450, PEG 3350, y PEG 800, ácido esteárico, propilenglicol , ácido oleico, trietilcelulosa y triacetina. En algunas modalidades, los plastificantes también pueden funcionar como agentes dispersantes o agentes humectantes. "Solubilizadores" incluyen compuestos tales como triacetina, trietilcitrato, oleato de etilo, .caprilato de etilo, laurilsulfato de sodio, docusato de sodio, vitamina E TPGS, dimetilacetamida, N-metilpirrolidina, N-hidroxietilpirrolidona , polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilciclodextrinas, etanol, n-butanol, alcohol isopropílico, colesterol, sales biliares, polietilenglicol 200-600, glicofurol, transcutol, propilenglicol, y dimetilisosorbida y similares. "Estabilizadores" incluyen compuestos tales como cualesquiera agentes antioxidación, tampones, ácidos, conservadores y similares. "Estado firme o estable" como se utiliza en la presente, es cuando la cantidad de fármaco administrado es igual a la cantidad de fármaco eliminado dentro de un intervalo de dosificación que resulta en una exposición de fármaco en plasma constante o estabilizado. "Agentes de suspensión" incluyen compuestos tales como polivinilpirrolidona, por ejemplo, polivinilpirrolidona K12, polivinilpirrolidona K17, polivinilpirrolidona K25, o polivinilpirrolidona K30, vinilpirrolidona/copolímero de acetato de vinilo (S630), polietilenglicol, por ejemplo, el polietilenglicol puede tener un peso molecular de aproximadamente 300 a aproximadamente 6000, o aproximadamente 3350 a aproximadamente 4000, o aproximadamente 7000 a aproximadamente 5400, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropil metilcelulosa, acetato-estearato de hidroxipropilmetilcelulosa, polisorbato-80, hidroxietilcelulosa, alginato de sodio, gomas, tales como, por ejemplo, goma tragacanto y goma acacia, goma guar, xantanos, incluyendo goma xantano, azúcares, celulósicos, tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, polisorbato-80, alginato de sodio, monolaurato de sorbitan polietoxilado, monolaurato de sorbitan polietoxilado, povidona, y similares. "Tensioactivos" incluyen compuestos tales como laurilsulfato de sodio, docusato de sodio, Tween 60 u 80, triacetina, vitamina E TPGS, monooleato de sorbitan, monooleato de sorbitan-polioxietileno, polisorbatos, polaxómeros, sales biliares, monoestearato de glicerilo, copolímeros de óxido de etileno y óxido de propileno, por ejemplo, Pluronic® (BASF), y similares. Algunos otros tensioacti vos incluyen glicéridos de ácido graso de polioxietileno y aceites vegetales, por ejemplo, aceite de ricino hidrogenado de polioxietileno (60); alquiléteres de polioxietileno y éteres de alquilfenilo, por ejemplo, octoxinol 10, octoxinol 40. En algunas modalidades, tensioactivos pueden ser incluidos para mejorar la estabilidad física o para otros propósitos. "Agentes que mejoran la viscosidad" incluyen, por ejemplo, metilcelulosa, goma xantano, carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, acetato-estearato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, carbómero, alcohol polivinílico, alginatos, acacia, quitosanos y combinaciones de los mismos. "Agentes humectantes" incluyen compuestos tales como ácido oleico, monoestearato de glicerilo, monooleato de sorbitan, monolaurato de sorbitan, oleato de trietanolamina, monooleato de sorbitan-polioxietileno, monolaurato de sorbitan-polioxietileno, docusato de sodio, oleato de sodio, laurilsulfato de sodio, docusato de sodio, triacetina, Tween 80, vitamina E TPGS, sales de amonio y similares.
Formas de Dosificación Las composiciones descritas en la presente pueden formularse para la administración a un sujeto vía cualquier medio convencional incluyendo, pero no limitado a, rutas de administración oral, parenteral (por ejemplo, intravenosa, subcutánea, o intramuscular), bucal, intranasal, rectal o transdérmica. Como se utiliza en la presente, el término "sujeto" se utiliza para significar un animal, de preferencia un mamífero, incluyendo un humano o no humano. Los términos paciente y sujeto pueden utilizarse intercambiablemente. Además, las composiciones farmacéuticas descritas en la presente, las cuales incluyen un compuesto proporcionado en la presente, pueden formularse en cualquier forma de dosificación adecuada, incluyendo pero no limitado a, dispersiones orales acuosas, líquidos, geles, jarabes, elíxires, lechadas, suspensiones y similares, para la ingestión oral por un paciente que va a ser tratado, formas de dosificación orales sólidas, aerosoles, formulaciones de liberación controlada, formulaciones de fusión rápida, formulaciones efervescentes, formulaciones liofilizadas, tabletas, polvos, pildoras, grageas, cápsulas, formulaciones de liberación retardada, formulaciones de liberación prolongada, formulaciones de liberación pulsátil, formulaciones multiparticuladas, y formulaciones de liberación inmediata y de liberación controlada mezcladas. Preparaciones farmacéuticas para uso oral pueden obtenerse al mezclar uno o más excipientes sólidos con uno o más de los compuestos descritos en la presente, opcionalmente moliendo la mezcla resultante, y procesando la mezcla de gránulos, después de agregar auxiliares adecuados, si se desea, para obtener tabletas o núcleos de gragea. Excipientes adecuados incluyen, por ejemplo, agentes de relleno tales como azúcares, incluyendo lactosa, sucrosa, manitol, o sorbitol; preparaciones de celulosa tales como, por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de papa, gelatina, goma tragacanto, metilcelulosa, celulosa micro cristalina, hidroxipropilmetilcelulosa, carboxi metilcelulosa de sodio, u otros tales como: polivinilpirrolidona (PVP o povidona) o fosfato de calcio. Si se desea, agentes de desintegración pueden agregarse, tales como la croscarmelosa sódica reticulada, polivinilpirrolidona, agar, o ácido algínico o una sal del mismo tal como alginato de sodio. Núcleos de gragea son proporcionados con recubrimientos adecuados. Para este propósito, soluciones de azúcar concentrada pueden utilizarse, las cuales opcionalmente contienen goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, gel carbopol, polietilenglicol, y/o dióxido de titanio, soluciones laqueadas, y solventes orgánicos adecuados o mezclas de solvente. Materias colorantes o pigmentos pueden agregarse a las tabletas o recubrimientos de grageas para identificación o para caracterizar diferentes combinaciones de dosis de compuesto activo. Preparaciones farmacéuticas que pueden utilizarse oralmente incluyen cápsulas de impulso adecuado hechas de gelatina, así como también cápsulas selladas, suaves hechas de gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas de impulso adecuado pueden contener los ingredientes activos en mezcla con agentes de relleno tales como lactosa, aglutinantes tales como almidones, y/o lubricantes tales como talco, o estearato de magnesio y, opcionalmente , estabilizadores. En cápsulas suaves o blandas, los compuestos activos pueden disolverse o suspenderse en líquidos adecuados, tales como aceites grasos, parafina líquida, o polietilenglicoles líquidos. Además, pueden agregarse estabilizadores. Todas las formulaciones para la administración oral deben ser en dosificaciones adecuadas para tal administración. En algunas modalidades, las formas de dosificación sólidas descritas en la presente pueden estar en la forma de una tableta, (incluyendo una tableta de suspensión, una tableta de fusión rápida, una tableta de desintegración a mordiscos, una tableta de desintegración rápida, una tableta efervescente, o un comprimido), una pildora, un polvo (incluyendo un polvo envasado estéril, un polvo dispensable, o un polvo efervescente), una cápsula (incluyendo tanto cápsulas blandas como duras, por ejemplo cápsulas hechas de gelatina derivadas de animal o HPMC derivadas de plantas, o "cápsulas espolvoreadas", dispersión sólida, solución sólida, forma de dosificación biocorroible, formulaciones de liberación controlada, formas de dosificación de liberación pulsátil, formas de dosificación multiparticuladas, pellets, gránulos, o un aerosol. En otras modalidades, la formulación farmacéutica está en la forma de un polvo. En todavía otras modalidades, la formulación farmacéutica está en la forma de una tableta, incluyendo pero no limitado a, una tableta de fusión rápida. Adicionalmente, formulaciones farmacéuticas de la presente invención pueden ser administradas como una cápsula simple o en forma de dosificación de cápsulas múltiples. En algunas modalidades, la formulación farmacéutica se administra en dos, o tres, o cuatro cápsulas o tabletas. En algunas modalidades, formas de dosificación sólida, por ejemplo, tabletas, tabletas efervescentes y cápsulas, son preparadas al mezclar partículas de un compuesto proporcionado en la presente, con uno o más excipientes farmacéuticos para formar una composición de mezcla a granel. Cuando se refiere a aquellas composiciones de mezcla a granel como homogéneas, se quiere decir que las partículas del compuesto proporcionado en la presente, son dispersadas igualmente en toda la composición de manea que la composición puede ser fácilmente subdividida en formas de dosificación unitaria igualmente efectivas, tales como tabletas, pildoras y cápsulas. Las dosificaciones unitarias individuales también pueden incluir recubrimientos de película, las cuales se desintegran con la ingestión oral o con contacto con diluyente. Estas formulaciones pueden fabricarse por técnicas farmacológicas convencionales. Las técnicas farmacológicas convencionales incluyen, por ejemplo, una o una combinación de métodos: (1) mezclado seco, (2) compresión directa, (3) molido, (4) granulación seca o no acuosa, (5) granulación húmeda, o (6) fusión. Ver, por ejemplo, Lachman et al., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy (1986). Otros métodos incluyen, por ejemplo, secado por aspersión, recubrimiento total, granulación por fusión, granulación, secado por aspersión por lecho fluidizado o recubrimiento (por ejemplo, recubrimiento wuster), recubrimiento tangencial, pulverización superior, tableteo, extrusión y similares. Las formas de dosificación sólidas farmacéuticas descritas en la presente pueden incluir un compuesto proporcionado en la presente y uno o más aditivos farmacéuticamente aceptables tales como un portador compatible, aglutinante, agente de relleno, agentes de suspensión, agente saborizante, agente edulcorante, agente desintegrante, agente de dispersión, tensioactivo, lubricante, colorante, diluyente, solubilizador, agente humidificador, plastificante, estabilizador, mejorador de la penetración, agentes humectante, agente anti-espuma, antioxidante, conservador, o una o más combinaciones de los mismos. En todavía otros aspectos, utilizando procedimientos de recubrimiento estándar, tales como aquellos descritos en Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th Edición (2000), un recubrimiento de película se proporciona alrededor de la formulación del compuesto proporcionado en la presente. En una modalidad, algo o todo de las partículas del compuesto proporcionado en la presente son recubiertas. En otra modalidad, algo o todo de las partículas del compuesto proporcionado en la presente son microencapsuladas. En todavía otra modalidad, las partículas del compuesto proporcionado en la presente no son microencapsuladas y no son recubiertas. Portadores adecuados para uso en las formas de dosificación sólida descritas en la presente incluyen, pero no están limitados a, acacia, gelatina, dióxido de silicio coloidal, glicerofosfato de calcio, lactato de calcio, maltodextrina, glicerina, silicato de magnesio, caseinato de sodio, lecitina de soya, cloruro de sodio, fosfato tricálcico, fosfato dipotásico, estearoil-lactilato de sodio, carragenano, monoglicérido, diglicérido, almidón pregelatinizado, hidroxipropilmetilcelulosa, acetato-estearato de hidroxipropilmetilcelulosa, sucrosa, celulosa microcristalina, lactosa, manitol y similares. Agentes de relleno adecuados para uso en las formas de dosificación sólidas descritos en la presente incluyen, pero no están limitados a, lactosa, carbonato de calcio, fosfato de calcio, fosfato de calcio dibásico, sulfato de calcio, celulosa microcristalina, polvo de celulosa, dextrosa, dextratos, dextrano, almidones, almidón pregelatinizado, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato-estearato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS), sucrosa, xilitol, lactitol, manitol, sorbitol, cloruro de sodio, polietilenglicol, y similares. Para la liberación del compuesto descrito en la presente a partir de una matriz de forma de dosificación sólida tan eficientemente posible, desintegrantes son con frecuencia utilizados en la formulación, especialmente cuando las formas de dosificación son comprimidas con aglutinantes. Los desintegrantes ayudan a la ruptura de la matriz de forma de dosificación por hinchazón o acción capilar cuando la humedad es absorbida en la forma de dosificación. Desintegrantes adecuados para uso en las formas de dosificación sólida descritas en la presente incluyen, pero no están limitados a, glicolato de almidón natural tal como Promogel®, o glicolato de almidón de sodio tal como Promogel® o Explotab®, una celulosa tal como un producto de madera, celulosa microcristalina, por ejemplo, Avicel®, Avicel® PH101, Avicel® PH102, Avicel® PH105, Elcema® P100, Emocel®, Vivacel®, Ming Tia®, y Solka-Floc®, metilcelulosa, croscarmelosa, o celulosa reticulada, tal como carboximetilcelulosa de sodio reticulada ( Ac-Di-Sol®), carboximetilcelulosa reticulada, o croscarmelosa reticulada, un almidón reticulado tal como glicolato de almidón de sodio, un polímero reticulado tal como crospovidona , una polivinilpirrolidona reticulada, alginato tal como ácido algínico o una sal de ácido algínico tal como alginato de sodio, una arcilla tal como Veegum® HV (silicato de aluminio y magnesio), una goma tal como agar, guar, algarroba, Karaya, pectina, o tragacanto, glicolato de almidón de sodio, bentonita, una esponja natural, un tensioactivo, una resina tal como una resina de intercambio de cationes, pulpa cítrica, laurilsulfato de sodio, laurilsulfato de sodio en combinación con almidón, y similares.
Los aglutinantes imparten cohesividad a las formulaciones de forma de dosificación oral sólida: para formulación de cápsula de relleno en polvo, auxilia en la formación del tapón que puede ser rellenado en cápsulas de capa blanda o dura y para formulación de tableta, aseguran que permanezca la tableta intacta después de la compresión y ayuda a asegurar la uniformidad de la mezcla antes de una compresión o etapa de relleno. Materiales adecuados para uso como aglutinantes en las formas de dosificación sólidas descritas en la presente incluyen, pero no están limitados a, carboximetilcelulosa, metilcelulosa (por ejemplo, Methocel®), hidroxipropilmetilcelulosa (por ejemplo, Hypromellose USP Pharmacoat-603, acetato-estearato de hidroxipropilmetilcelulosa (Aqoate HS-LF y HS), hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa (por ejemplo, Klucel ), y celulosa microcristalina (por ejemplo, Avicel®), dextrosa microcristalina, amilosa, silicato de aluminio y magnesio, ácidos polisacáridos, bentonitas, gelatina, polivinilpirrolidona/copolímero de acetato de vinilo, crospovidona, povidona, almidón, almidón pregelatinizado, tragacanto, dextrina, un azúcar, tal como sucrosa (por ejemplo, Dipac®), glucosa, dextrosa, molasas, manitol, sorbitol, xilitol (por ejemplo, Xylitab®), lactosa, una goma natural o sintética tal como acacia, tragacanto, goma de ghatti, mucílago de cáscara de isapol, almidón, polivinilpirrolidona (por ejemplo, Povidone® CL, Kollidon® CL, Polyplasdone® XL-10, y Povidone® K-12), arabogalactano de alerce, Veegum®, polieti I engl i col , ceras, alginato de sodio, y similares. En general, niveles de aglutinante de 20-70% son utilizados en formulaciones de cápsula de gelatina rellenada con polvo. El aglutinante del nivel de uso en formulaciones de tableta varía si la compresión directa, granulación húmeda, compactación por rodillo, o de uso de otros excipientes tales como agentes de relleno que por sí mismos pueden actuar como aglutinante moderado. Formuladores expertos en la técnica pueden determinar el nivel de aglutinante para las formulaciones, pero el nivel de uso de aglutinante de hasta 70% en formulaciones de tableta es común. Lubricantes adecuados o deslizantes para uso en las formas de dosificación sólida descritos en la presente incluyen, pero no están limitados a, ácido esteárico, hidróxido de calcio, talco, almidón de maíz, estearilfumerato de sodio, sales de metal alcalino y de metal alcalinotérreo, tales como aluminio, calcio, magnesio, zinc, ácido esteárico, estearatos de sodio, estearato de magnesio, estearato de zinc, ceras, Stearowet®, ácido bórico, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio, leucina, un polietilenglicol o un metoxipolietilenglicol tal como Carbowax™, PEG 4000, PEG 5000, PEG 6000, propilenglicol, oleato de sodio, behenato de glicerilo, palmitoestearato, benzoato de glicerilo, laurilsulfato de magnesio o sodio, y similares. Diluyentes adecuados para uso en las formas de dosificación sólida descritos en la presente incluyen, pero no están limitados a, azúcares (incluyendo lactosa, sucrosa, y dextrosa), polisacáridos (incluyendo dextratos y maltodextrina), polioles (incluyendo manitol, xilitol, y sorbitol), ciclodextrinas y similares. El término "diluyente soluble en no agua" representa compuestos típicamente utilizados en la formulación de farmacéuticos, tales como fosfato de calcio, sulfato de calcio, almidones, almidones modificados y celulosa microcristalina, y microcelulosa (por ejemplo, que tiene una densidad de aproximadamente 0.45 g/cm3, por ejemplo, Avicel, celulosa en polvo), y talco. Agentes humectantes adecuados para uso en las formas de dosificación sólida descritas en la presente incluyen, por ejemplo, ácido oleico, monoestearato de glicerilo, monooleato de sorbitan, monolaurato de sorbitan, oleato de trietanolamina, monooleato de polioxietilensorbitan, monolaurato de polioxietilensorbitan, compuestos de amonio cuaternario (por ejemplo, Polyquat 10®), oleato de sodio, laurilsulfato de sodio, estearato de magnesio, docusato de sodio, triacetina, vitamina E TPGS y similares. Tensioactivos adecuados para uso en las formas de dosificación sólida descritas en la presente incluyen, por ejemplo, laurilsulfato de sodio, monooleato de sorbitan, monopleato de polioxietilensorbitan, polisorbatos, polaxómeros, sales biliares, monoestearato de glicerilo, copolímeros de óxido de etileno y óxido de propileno, por ejemplo, Pluronic® (BASF), y similares. Agentes de suspensión adecuados para uso en las formas de dosificación sólida descritas en la presente incluyen, pero no están limitados a, polivinilpirrolidona, por ejemplo, polivinilpirrolidona K12, polivinilpirrolidona K17, polivinilpirrolidona K25, o polivinilpirrolidona K30, polietilenglicol, por ejemplo, el polietilenglicol puede tener un peso molecular de aproximadamente 300 a aproximadamente 6000, o aproximadamente 3350 a aproximadamente 4000, o aproximadamente 7000 a aproximadamente 5400, vinilpirrolidona/copolímero de acetato de vinilo (S630), carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polisorbato-80, hidroxietilcelulosa, alginato de sodio, gomas, tales como, por ejemplo, goma tragacanto y goma acacia, goma guar, xantanos, incluyendo goma xantano, azúcares, celulósicos, tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, polisorbato-80, alginato de sodio, monolaurato de sorbitan polietoxilado, monolaurato de sorbitan polietoxilado, povidona y similares. Antioxidantes adecuados para uso en las formas de dosificación sólida descritas en la presente incluyen, por ejemplo, hidroxitolueno butilado (BHT), ascorbato de sodio, y tocoferol. Debe ser apreciado que existe traslape considerable entre aditivos utilizados en las formas de dosificación sólida descritas en la presente. De esta forma, los aditivos listados anteriormente deben ser tomados meramente como ejemplares, y no limitantes, de los tipos de aditivos que pueden incluirse en formas de dosificación sólida de la presente invención. Las cantidades de tales aditivos pueden determinarse fácilmente por un experto en la técnica, de acuerdo con las propiedades particulares deseadas. En otras modalidades, una o más capas de la formulación farmacéutica son plastificadas. Ilustrativamente, un plastifican te es generalmente un sólido o líquido de alta ebullición. Plastificantes adecuados pueden agregarse de aproximadamente 0.01% a aproximadamente 50% en peso (p/p) de la composición de recubrimiento. Los plastificantes incluyen, pero no están limitados a, ftalato de dietilo, ésteres de citrato, polieti I eng licol , glicerol, glicéridos acetilados, triacetina, polipropilenglicol, polietilenglicol , citrato de trietilo, sebacato de dibutilo, ácido esteárico, estearol, estearato, y aceite de ricino. Tabletas comprimidas son formas de dosificación sólida preparadas al compactar la mezcla a granel de las formulaciones descritas anteriormente. En varias modalidades, las tabletas comprimidas las cuales son diseñadas para disolverse en la boca incluirían uno o más agentes saborizantes. En otras modalidades, las tabletas comprimidas incluirán una película alrededor de la tableta comprimida final. En algunas modalidades, el recubrimiento de película puede proporcionar una liberación retardada del compuesto descrito en la presente de la formulación. En otras modalidades, el recubrimiento de película ayuda en docilidad al paciente (por ejemplo, recubrimientos de Opadry® o recubrimientos de azúcar). Recubrimientos de película incluyendo Opadry® típicamente varían de aproximadamente 1% a aproximadamente 3% de peso de la tableta. En otras modalidades, las tabletas comprimidas incluyen uno o más excipientes.
Una cápsula puede prepararse, por ejemplo, colocando la mezcla a granel de la formulación del compuesto descrito anteriormente, dentro de una cápsula. En algunas modalidades, las formulaciones (suspensiones no acuosas y soluciones) son colocadas en una cápsula de gelatina blanda. En otras modalidades, las formulaciones se colocan en cápsulas de gelatina estándar o cápsulas no de gelatina tales como cápsulas que comprenden HPMC. En otras modalidades, la formulación es colocada en una cápsula espolvoreada, en donde la cápsula puede ser tragada toda o la cápsula puede ser abierta y los contenidos espolvoreados en alimentos antes de comer. En algunas modalidades, la dosis terapéutica es dividida en cápsulas múltiples (por ejemplo, dos, tres o cuatro). En algunas modalidades, la dosis entera de la formulación se suministra en una forma de cápsula. En varias modalidades, las partículas del compuesto descritas en la presente y uno o más excipientes son mezclados en seco y comprimidos a una masa, tal como una tableta, que tiene una dureza suficiente para proporcionar una composición farmacéutica que sustancialmente desintegra dentro de menos de aproximadamente 30 minutos, menos de aproximadamente 35 minutos, menos de aproximadamente 40 minutos, menos de aproximadamente 45 minutos, menos de aproximadamente 50 minutos, menos de aproximadamente 55 minutos o menos de aproximadamente 60 minutos, después de la administración oral, liberando así la formulación dentro del fluido gastrointestinal. En otro aspecto, formas de dosificación pueden incluir formulaciones microencapsuladas. En algunas modalidades, uno o más de otros materiales compatibles están presentes en el material de microencapsulación. Materiales ejemplares incluyen, pero no están limitados a, modificadores del pH, facilitadores de la erosión, agentes anti-espuma, antioxidantes, agentes saborizantes, y materiales portadores tales como aglutinantes, agentes de suspensión, agentes de desintegración, agentes de relleno, tensioactivos, solubilizadores, estabilizadores, lubricantes, agentes humectantes y diluyentes. Materiales útiles para la microencapsulación descritos en la presente incluyen materiales compatibles con compuestos descritos en la presente, con aislamiento suficientemente del compuesto descrito en la presente de otros excipientes no compatibles. Materiales compatibles con compuestos descritos en la presente son aquellos que retardan la liberación de los compuestos descritos en la presente in vivo. Materiales de microencapsulación ejemplares útiles para retardar la liberación de las formulaciones que incluyen compuestos descritos en la presente, incluyen, pero no están limitados a, éteres de hidroxipropilcelulosa (HPC) tal como Klucel® o Nisso HPC, éteres de hidroxipropilcelulosa sustituidos pobremente (L-HPC), éteres de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) tal como Seppifilm-LC, Pharmacoat®, Metolose SR, Methocel®-E, Opadry YS, PrimaFlo, Benecel MP824, y Benecel MP843, polímeros de metílcelulosa tales como Methocel®-A, acetato-estearato de hidroxipropilmetilcelulosa Aqoat (HF-LS, HF-LG, HF-MS) y Metolose®, Etilcelulosas (EC) y mezclas de los mismos tales como E461, Ethocel®, Aqualon®-EC, Surelease®, alcohol polivinflico (PVA) tal como Opadry AMB, hidroxietilcelulosas tales como Natrosol®, carboximetilcelulosas y sales de carboximetilcelulosas (CMC) tal como Aqualon®-CMC, alcohol polivinílico y copolímeros de polietilenglicol tales como Koljicoat IR®, monoglicéridos (Myverol), triglicéridos (KLX), polietilenglicoles, almidón de alimento modificado, polímeros acrílicos y mezclas de polímeros acrílicos con éteres de celulosa tal como Eudragit® EPO, Eudragit® L30D-55, Eudragit® FS 30D, Eudragit® L100-55, Eudragit® L100, Eudragit® S100, Eudragit® RD100, Eudragit® E100, Eudragit® L12.5, Eudragit® S12.5, Eudragit® NE30D, y Eudragit® NE40D, acetato-ftalato de celulosa, sepifilms tales como mezclas de HPMC y ácido esteárico, ciclodextrinas, y mezclas de estos materiales. En todavía otras modalidades, plastificantes tales como polietilenglicoles, por ejemplo, PEG 300, PEG 400, PEG 600, PEG 1450, PEG 3350 y PEG 800, ácido esteárico, propilenglicol , ácido oleico, y triacetina son incorporados en el material de microencapsulación . En otras modalidades, el material microencapsulante útil para retardar la liberación de las composiciones farmacéuticas es de la USP o de la National Formulary (NF). En todavía otras modalidades, el material de microencapsulación es Klucel. En todavía otras modalidades, el material de microencapsulación es methocel. Compuestos microencapsulados descritos en la presente pueden formularse por métodos conocidos por uno de habilidad ordinaria en la técnica. Tales métodos conocidos incluyen, por ejemplo, procesos de secado por aspersión, procesos solventes con disco de repulsado, procesos de fusión caliente, métodos de enfriado por aspersión, lecho fluidizado, deposición electrostática, extrusión centrífuga, separación por suspensión rotacional, polimerización a gas líquido o interfaz de gas sólido, extrusión por presión, o baño de extracción de solvente por aspersión. Además de estos, diversas técnicas químicas, por ejemplo, coacervación compleja, evaporación de solvente, incompatibilidad de polímero-polímero, polimerización interfacial en medios líquidos, polimerización in situ, secado en líquido, y desolvatación en medios líquidos podría también utilizarse. Además, otros métodos tales como compactación con rodillo, extrusión/esferonización , coacervación, o recubrimiento de nanopartículas pueden también utilizarse. En una modalidad, las partículas de los compuestos descritos en la presente son microencapsuladas antes de ser formuladas en una de las formas anteriores. En todavía otra modalidad, algo o la mayor parte de las partículas son recubiertas antes de ser formuladas además utilizando procedimientos de recubrimiento estándar, tales como aquellos descritos en Remington's Pharmaceuticals Sciences, 20th Edición (2000). En otras modalidades, las formulaciones de dosificación sólida de los compuestos descritos en la presente son plastificados (recubiertos) con una o más capas. Ilustrativamente, un plastificante es generalmente un sólido o líquido de alta ebullición. Plastificantes adecuados pueden agregarse de aproximadamente 0.01% a aproximadamente 50% en peso (p/p) de la composición de recubrimiento. Los plastificantes incluyen, pero no están limitados a, ftalato de dietilo, ásteres de citrato, polietilenglicol, glicerol, glicéridos acetilados, triacetina, polipropilenglicol, polietilenglicol, citrato de trietilo, sebacato de dibutilo, ácido esteárico, estearol, estearato, y aceite de ricino. En otras modalidades, un polvo que incluye las formulaciones con un compuesto descrito en la presente puede ser formulado para incluir uno o más excipientes farmacéuticos y sabores. Tal polvo puede prepararse, por ejemplo, mezclando la formulación y excipientes farmacéuticos opcionales para formar una composición de mezcla a granel. Modalidades adicionales también incluyen un agente de suspensión y/o un agente humectante. Esta mezcla a granel está uniformemente subdividida en empaques de dosificación, unitaria o unidades de empaques de dosificación múltiple. En todavía otras modalidades, polvos efervescentes son también preparados de acuerdo con la presente descripción. Sales efervescentes han sido utilizadas para dispersar medicinas en agua para administración oral. Las sales efervescentes son gránulos o polvos gruesos que contienen un agente medicinal en una mezcla seca, normalmente compuesta de bicarbonato sódico, ácido cítrico y/o ácido tartárico. Cuando las sales de la presente invención son agregadas a agua, los ácidos y la base reaccionan para liberar gas de dióxido de carbono, causando así "efervescencia". Ejemplos de sales efervescentes incluyen, por ejemplo, los siguientes ingredientes: bicarbonato de sodio o una mezcla de bicarbonato de sodio y carbonato de sodio, ácido cítrico y/o ácido tartárico. Cualquier combinación de ácido-base que resulta en la liberación de dióxido de carbono puede utilizarse en lugar de la combinación de bicarbonato de sodio y ácidos cítricos y tartáricos, puesto que los ingredientes son adecuados para uso farmacéutico y resulta en un pH de aproximadamente 6.0 o superior. En otras modalidades, las formulaciones descritas en la presente, las cuales incluyen un compuesto descrito en la presente, son dispersiones sólidas. Métodos para producir tales dispersiones sólidas son conocidos en la técnica e incluyen, pero no están limitados a, por ejemplo, las Patentes de los Estados Unidos Nos. 4,343,789, 5,340,591, 5,456,923, 5,700,485, 5,723,269 y la Solicitud de Publicación de los Estados Unidos 2004/0013734, cada una de las cuales se incorpora específicamente como referencia. En todavía otras modalidades, las formulaciones descritas en la presente son soluciones sólidas. Las soluciones sólidas incorporan una sustancia junto con el agente activo y otros excipientes de tal manera que el calentamiento de la mezcla resulta en disolución del fármaco y la composición resultante se enfría luego para proporcionar una mezcla sólida que puede ser formulada además o agregada directamente a. una cápsula o comprimido dentro de una tableta. Métodos para producir tales soluciones sólidas son conocidos en la técnica e incluyen, pero no están limitados a, por ejemplo, las Patentes de los Estados Unidos Nos. 4,151,273, 5,281,420 y 6,083,518, cada una de las cuales se incorpora específicamente como referencia. Las formas de dosificación oral sólidas farmacéuticas incluyendo formulaciones descritas en la presente, que incluyen un compuesto descrito en la presente, pueden ser formuladas además para proporcionar una liberación controlada del compuesto descrito en la presente. Liberación controlada se refiere a la liberación del compuesto descrito en la presente de una forma de dosificación en la cual es incorporada de acuerdo con perfil deseado durante un periodo de tiempo prolongado.
Los perfiles de liberación controlada incluyen, por ejemplo, liberación prolongada, liberación lenta, liberación pulsátil, y perfiles de liberación retardada. En contraste a las composiciones de liberación inmediata, composiciones de liberación controlada permite el suministro de un agente a un sujeto durante un período de tiempo prolongado de acuerdo para un perfil predeterminado. Tales velocidades de liberación pueden proporcionar niveles terapéuticamente efectivos del agente durante un período de tiempo prolongado y proporciona así un período más largo de respuesta farmacológica mientras que minimiza los efectos secundarios comparados con las formas de dosificación de liberación rápida convencional. Tales períodos más largos de respuesta se proporcionan para muchos beneficios inherentes que no son logrados con las preparaciones de liberación inmediata, de actuación corta correspondiente. En algunas modalidades, las formas de dosificación sólida descritas en la presente pueden formularse como formas de dosificación oral de liberación retardada recubiertas entéricas, es decir, como una forma de dosificación oral de una composición farmacéutica como se describe en la presente la cual utiliza un recubrimiento entérico para afectar la liberación en el intestino delgado del tracto gastrointestinal. La forma de dosificación recubierta entérica puede ser una tableta comprimida o moldeada o extruida/molde (recubierto o no recubierto) que contiene gránulos, polvo, pellets, perlas o partículas del ingrediente activo y/o otros componentes de la composición, que son recubiertos o no recubiertos ellos mismos. La forma de dosificación oral recubierta entérica pueden también ser una cápsula (recubierta o no recubierta) que contiene pellets, perlas o gránulos del portador sólido o la composición, que son recubiertos o no recubiertos ellos mismos. El término "liberación retardada" como se utiliza en la presente se refiere al suministro de manera que la liberación puede realizarse en alguna ubicación generalmente predecible en el trato intestinal más distal que aquel que habría sido realizado si hubieran sido alteraciones de liberación no retardadas. En algunas modalidades, el método para retardar la liberación recubierto. Cualesquiera recubrimientos deben aplicarse a un espesor suficiente de tal manera que el recubrimiento de entrada no se disuelve en los fluidos gastrointestinales a pH por debajo de aproximadamente 5, no se disuelve a pH de aproximadamente 5 y por arriba. Se espera que cualquier polímero aniónico que exhibe un perfil de solubilidad dependiente de pH puede ser utilizado como un recubrimiento entérico en la práctica de la presente invención para lograr suministrar al tracto gastrointestinal inferior. En algunas modalidades los polímeros para uso en la presente invención son polímeros carboxílicos aniónicos. En otras modalidades, los polímeros y mezclas compatibles de los mismos, y algunas de sus propiedades, incluyen, pero no están limitados a: Goma laca, también llamada laca purificada, un producto refinado obtenido de la secreción resinosa de un insecto. Este recubrimiento disuelve en medios de pH >7; Polímeros acrílicos. La realización de polímeros acrílicos (principalmente su solubilidad en fluidos biológicos) puede variar con base en el grado y tipo de sustitución. Ejemplos de polímeros acrílicos adecuados incluyen copolímeros de ácido metacrílico y copolímeros de metacrilato de amonio. La serie Eudragit E, L, S, RL, RS y NE (Rohm Pharma) están disponibles como solubilizados en solventes orgánicos, dispersiones acuosas, o polvos secos. La serie Eudragit RL, NE, y RS son insolubles en el tracto gastrointestinal pero son permeables y son utilizados principalmente para dirección colónica. La serie Eudragit E se disuelve en el estómago. La serie Eudragit L, L-30D y S son insolubles en el estómago y se disuelven en el intestino; Derivados de Celulosa. Ejemplos de derivados de celulosa adecuados son: celulosa de etilo; mezclas de reacción de ásteres de acetato parciales de celulosa con anhídrido ftálico. La realización puede variar en base al grado y tipo de sustitución. El ftalato-acetato de celulosa (CAP) disuelve en pH >6. Aquateric (FMC) es un sistema de base acuosa y es un pseudolátex de CAP secado por aspersión con partículas <1 pm. Otros componentes en Aquateric pueden incluir pluronics, Tweens, y monoglicéridos acetilados. Otros derivados de celulosa adecuados incluyen: trimelitato-acetato de celulosa (Eastman), metilcelulosa (Pharmacoat, Methocel); ftalato de hidroxipropilmetil-celulosa (HPMCP); succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCS); y acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (por ejemplo, AQOAT (Shin Etsu)). La realización puede variar basado en el grado y tipo de sustitución. Por ejemplo, son adecuados HPMCP tal como, grados de HP-50, HP-55, HP-55S, HP-55F. La realización puede variar con base en el grado y tipo de sustitución. Por ejemplo, grados adecuados de acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa incluyen, pero no están limitados a, AS-LG (LF), que se disuelve a pH 5, AS-MG (Mf), que se disuelve a pH 5.5, y AS-HG (HF), que se disuelve a pH superior. Estos polímeros son frecuentados como gránulos, o como polvos finos para dispersiones acuosas; Acetato-Ftalato de Polivinilo (PVAP). PVAP se disuelve en pH >5, y es mucho menos permeable con vapor de agua y fluidos gástricos. En algunas modalidades, el recubrimiento puede, y normalmente, contener un plastificante posiblemente otros excipientes de recubrimiento tales como colorantes, talco, y/o estearato de magnesio, que son bien conocidos en la técnica.
Plastificantes adecuados incluyen citrato de trietilo (Citroflex 2), triacetina (triacetato de glicerilo), citrato de acetiltrietilo (Citroflec A2), Carbowax 400 (polietilenglicol 400), ftalato de dietilo, citrato de tributilo, monoglicéridos acetilados, glicerol, ésteres de ácido graso, propilenglicol, y ftalato de dibutilo. En particular, polímeros acrílicos carboxílicos aniónicos normalmente contendrían 10-25% en peso de un plastificante, especialmente ftalato de dibutilo, polietilenglicol, citrato de trietilo y triacetina. Técnicas de recubrimiento convencionales tales como pulverización y recubrimiento de capa dura son empleados para aplicar recubrimientos. El espesor del recubrimiento debe ser suficiente para asegurar que la forma de dosificación oral permanezca intacta hasta que sea alcanzado el sitio deseado de suministro tópico en el tracto intestinal. Colorantes, desadherentes, tensioactivos, agentes antiespuma, lubricantes (por ejemplo, cera de carnuba o PEG) pueden agregarse a los recubrimientos también plastificantes para solubilizar o dispersar el material de recubrimiento, y para mejorar la realización del recubrimiento y el producto recubierto. En otras modalidades, las formulaciones descritas en la presente, que incluyen un compuesto descrito en la presente, son suministrados utilizando una forma de dosificación pulsátil. Una forma de dosificación pulsátil es capaz de proporcionar uno o más pulsos de liberación inmediata en puntos de tiempo predeterminados después de un tiempo retrasado controlado o en sitios específicos. Las formas de dosificación pulsátil incluyendo las formulaciones descritas en la presente, las cuales incluyen un compuesto descrito en la presente, pueden administrarse utilizando una variedad de formulaciones pulsátiles conocidas en la técnica. Por ejemplo, tales formulaciones incluyen, pero no están limitadas a, aquellas descritas en las Patentes de los Estados Unidos Nos. 5,011,692, 5,017,381, 5,229,135, y 5,840,329, cada una de las cuales se incorpora específicamente como referencia. Otras formas de dosificación de liberación pulsátil adecuadas para uso con las formulaciones presentes incluyen, pero no están limitadas a, por ejemplo, Las Patentes de los Estados Unidos Nos. 4,871,549, 5,260,068, 5,260,069, 5,508,040, 5,567,441, y 5,837,284, todas de las cuales son incorporadas específicamente como referencia. En una modalidad, la forma de dosificación de liberación controlada es una forma de dosificación oral sólida de liberación pulsátil incluyendo al menos dos grupos de partículas, (es decir, multiparticulados) cada una conteniendo la formulación descrita en la presente. El primero grupo de partículas proporciona una dosis sustancialmente inmediata del compuesto descrito en la presente con ingestión por un mamífero. El primer grupo de partículas puede ser ya sea no recubierto o incluye un recubrimiento y/o sellador. El segundo grupo de partículas incluye partículas recubiertas, que incluyen de aproximadamente 2% a aproximadamente 75%, de preferencia de aproximadamente 2.5% a aproximadamente 70%, y de más preferencia de aproximadamente 40% a aproximadamente 70%, en peso de la dosis total del compuesto descrito en la presente en la formulación, en mezcla con uno o más aglutinantes. El recubrimiento incluye un ingrediente farmacéuticamente aceptable en una cantidad suficiente para proporcionar un retardo desde aproximadamente 2 horas a aproximadamente 7 horas después de la ingestión antes de la liberación de la segunda dosis. Recubrimientos adecuados incluyen uno o más recubrimientos diferencialmente degradables tales como, a modo de ejemplo solamente, recubrimientos sensibles al pH (recubrimientos entéricos) tales como resinas acrílicas (por ejemplo, Eudragit® EPO, Eudragit® L30D-55, Eudragit® FS 30D, Eudragit® L100-55, Eudragit® L100, Eudragit® S100, Eudragit® RD100, Eudragit® E100, Eudragit® L12.5, Eudragit® S12.5, Eudragit® NE30D, y Eudragit® NE40D) ya sea solos o en mezcla con derivados de celulosa, por ejemplo, etilcelulosa, o recubrimientos no entéricos que tienen espesor variable para proporcionar liberación diferencial de la formulación que incluye un compuesto descrito en la presente. Muchos otros tipos de sistemas de liberación controlada conocidos para aquellos de habilidad ordinaria en la técnica y son adecuados para uso con las formulaciones descritas en la presente. Ejemplos de tales sistemas de suministro incluyen, por ejemplo, sistemas a base de polímero, tal como ácido poliláctico y poliglicólico, polianhídridos y policaprolactona; matrices porosas, sistemas basados en no polímeros que son lípidos, incluyendo esteróles, tales como colesterol, ésteres de colesterol y ácidos grasos, o grasas neutras, tales como mono-, di- y triglicéridos; sistemas de liberación de hidrogel; sistemas silásticas; sistemas a base de péptidos; recubrimientos de cera, formas de dosificación biocorroible, tabletas comprimidas utilizando aglutinantes convencionales y similares. Ver, por ejemplo, Liberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms, 2 Ed., Vol. 1, pp. 209-214 (1990); Singh et al., Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 2nd Ed., pp. 751-753 (2002); Patentes de los Estados Unidos Nos. 4,327,725, 4,624,848, 4,968,509, 5,461,140, 4,456.923, 5,516,527, 5,622,721, 5,686,105, 5,700,410, 5,977,175, 6,465,014 y 6,932,983, cada una de las cuales se incorpora específicamente como referencia . En algunas modalidades, formulaciones farmacéuticas son proporcionadas que incluyen partículas de los compuestos descritos en la presente y al menos un agente de dispersión o agente de suspensión para la administración oral a un sujeto. Las formulaciones pueden ser un polvo y/o gránulos para suspensión, y con mezcla con agua, se obtiene una suspensión sustancialmente uniforme.
Formas de dosificación de formulación líquida para la administración oral puede ser suspensiones acuosas seleccionadas del grupo que incluye, pero no se limitan a, dispersiones, emulsiones, soluciones, elíxires, geles y jarabes acuosas farmacéuticamente aceptables. Ver, por ejemplo, Singh et al., Encyclopedia oí Pharmaceutical Technology, 2nd Ed., pp. 754-757 (2002). Además de las partículas del compuesto descrito en la presente, las formas de dosificación líquida pueden incluir aditivos, tales como: (a) agentes desintegrantes; (b) agentes de dispersión; (c) agentes de humectación; (d) al menos un conservador; (e) agentes que mejoran la viscosidad, (f) al menos un agente edulcorante, y (g) al menos un agente saborizante. En algunas modalidades, las dispersiones acuosas pueden además incluir un inhibidor cristalino. Las suspensiones acuosas y dispersiones descritas en la presente pueden permanecer en un estado homogéneo, como se define en la USP Pharmacists' Pharmacopeia (edición 2005, capítulo 905), durante al menos 4 horas. La homogeneidad debe ser determinada por un método de muestra consistente con respecto para determinar la homogeneidad de la composición completa. En una modalidad, una suspensión acuosa pueden ser re-suspendida en una suspensión homogénea por agitación física que dura menos de 1 minuto. En otra modalidad, una suspensión acuosa puede ser re-suspendida en una suspensión homogénea por agitación física que dura menos de 45 segundos. En todavía otra modalidad, una . suspensión acuosa puede ser re-suspendida en una suspensión homogénea por agitación física que dura menos de 30 segundos. En todavía otra modalidad, no es necesaria la agitación para mantener una dispersión acuosa homogénea. Ejemplos de agentes desintegrantes para uso en las suspensiones acuosas y dispersiones incluyen, pero no están limitados a, un almidón, por ejemplo, un almidón natural tal como almidón de maíz o almidón de papa, un almidón pregelatinizado tal como National 1551 o Amijel®, o glicolato de almidón de sodio tal como Promogel® o Explotab®, una celulosa tal como un producto de madera, celulosa microcristalina, por ejemplo, Avicel®, Avicel® PH101, Avicel® PH102, Avicel® PH105, Elcema® P100, Emcocel®, Vivacel®, Ming Tia®, y Solka-Floc®, metilcelulosa, croscarmelosa, o celulosa reticulada, tal como carboximetilcelulosa de sodio reticulada (Ac-Di-Sol®), carboximetilcelulosa reticulada, o croscarmelosa reticulada, un almidón reticulado tal como glicolato de almidón sódico, un polímero reticulado tal como crospovidona, una pollvinilpirrolidona reticulada, alginato tal como ácido algínico o una sal de ácido algínico tal como alginato de sodio, una arcilla tal como Veegum® HV (silicato de magnesio y aluminio), una goma tal como agar, guar, algarroba, Karaya, pectina, o tragacanto, glicolato de almidón sódico, bentonita, una esponja natural, un tensioactivo, una resina tal como una resina de intercambio de cationes, pulpa cítrica, lauriisulfato de sodio, lauriisulfato de sodio en combinación con almidón, y similares. En algunas modalidades, los agentes de dispersión adecuados para la suspensiones acuosas y dispersiones descritas en la presente son conocidos en la técnica e incluyen, por ejemplo, polímeros hidrof ílicos, electrolitos, Tween® 60 u 80, PEG, polivinilpirrolidona (PVP; comercialmente conocido como Plasdone®), y los agentes de dispersión a base de carbohidratos tales como, por ejemplo, hidroxipropilcelulosa y éteres de hidroxipropilcelulosa (por ejemplo, HPC, HPC-SL y HPC-L), hidroxipropilmetilcelulosa y éteres de hidroxipropilcelulosa (por ejemplo, HPMC K100, HPMC K4M, HPMC K15M y HPMC K100M), carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa , hidroxietilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato-estearato de hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa no cristalina, silicato de aluminio y magnesio, trietanolamina, alcohol polivinílico (PVA), vinilpirrolidona/copolímero de vinilacetato (Plasdone®1, por ejemplo, S630), polímero de 4-(1 ,1 ,3,3-tetrametilbutil)-fenol con óxido de etileno y formaldehído (también conocido como tiloxapol), poloxámeros (por ejemplo, Pluronics F68®, F88® y F108®, los cuales son copolímeros de bloque de óxido de etileno y óxido de propileno); y poloxaminas (por ejemplo, Tetronic 908®, también conocido como Poloxamina 908®, el cual es un copolímero de bloque tetrafuncional derivado de la adición secuencial de óxido de propileno y óxido de etileno a etilendiamina (BASF Corporation, Parsippany, N.J.)). En otras modalidades, el agente de dispersión se selecciona de un grupo que no comprende uno de los siguientes agentes: polímeros hidrofílicos; electrolitos; Tween® 60 u 80, PEG, polivinilpirrolidona (PVP; hidroxipropilcelulosa y éteres de hidroxipropilcelulosa (por ejemplo, HPC, HPC-SL y HPC-L), hidroxipropilmetilcelulosa y éteres de hidroxipropilmetil-celulosa (por ejemplo, HPMC K100, HPMC K4M, HPMC K15M y HPMC K100M, y Pharmacoat® USP 2910 (Shin-Etsu)); carboximetilcelulosa sódica; metilcelulosa; hidroxietilcelulosa; ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa; acetato-estearato de hidroxipropilmetilcelulosa; celulosa no cristalina; silicato de aluminio y magnesio; trietanolamina; alcohol polivinílico (PVA); polímero de 4-(1 ,1 ,3,3-tetrametilbutil)-fenol con óxido de etileno y formaldehído (por ejemplo, Pluronics F68®, F88® y F108®, los cuales son copolímeros de bloque de óxido de etileno y óxido de propileno); o poloxaminas (por ejemplo, Tetronic 908®, también conocido como Poloxamina 908®. Agentes humectantes adecuados para suspensiones acuosas y dispersiones descritas en la presente son conocidas en la técnica e incluyen, pero no están limitados a, alcohol cetílico, monoestearato de glicerol, ésteres de ácido graso de polioxietilensorbitan (por ejemplo, disponibles comercíalmente de Tweens® tales como, por ejemplo, Tween 20® y Tween 80® (ICI Specialty Chemicals)), y polietilenglicoles (por ejemplo, Carbowaxs 3350® y 1450®, y Carbopol 934® (Union Carbide)), ácido oleico, monoestearato de glicerilo, monooleato de sorbitan, monolaurato de sorbitan, oleato de trietanolamina, monooleato de sorbitan-polioxietileno, monolaurato de sorbitan-polioxietileno, oleato de sodio, lauriisulfato de sodio, docusato de sodio, triacetina, vitamina E TPGS, taurocolato de sodio, simeticona, fosfotidilcolina y similares. Conservadores adecuados para las suspensiones acuosas o dispersiones descritas en la presente incluyen, por ejemplo, sorbato de potasio, parabenos (por ejemplo, metilparabeno y propilparabeno), ácido benzoico y sus sales, otros ésteres de ácido parahidroxibenzoico tales como butilparabeno, alcoholes tales como alcohol etílico o alcohol bencílico, compuestos fenólicos tales como fenol, o compuestos cuaternarios tales como cloruro de benzalconio. Conservadores, como se utilizan en la presente, se incorporan en la forma de dosificación en una concentración suficiente para inhibir el crecimiento microbiano. Agentes que aumentan la viscosidad para las suspensiones acuosas o dispersiones descritas en la presente incluyen, pero no están limitados a, metilcelulosa, goma xantano, carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, Plasdon® S-630, carbómero, alcohol polivinílico, alginatos, acacia, quitosanos y combinaciones de los mismos. La concentración del agente que aumenta la viscosidad dependerá del agente seleccionado y la viscosidad deseada. Ejemplos de agentes edulcorantes adecuados para las suspensiones acuosas o dispersiones descritas en la presente incluyen, por ejemplo, jarabe de acacia, acesulfame K, alitame, anís, manzana, aspartame, banana, crema de Bavaria, fresa, casis, caramelo, citrato de calcio, alcanfor, caramelo, cereza, crema de cereza, chocolate, canela, goma de mascar, cítricos, ponche de cítricos, crema de cítricos, algodón de azúcar, cacao, cola, cereza fría, cítrico frío, ciclamato, cilamato, dextrosa, eucalipto, eugenol, fructosa, ponche de frutas, jengibre, glcirretinato, jarabe de glicirriza (regaliz), uva, toronja, miel, isomalta, limón, lima, crema de limón, glirrizinato de monoamonio (MagnaSweet®), maltol, manitol, arce, malvavisco, mentol, crema de menta, fresa mezclada, neohesperidina DC, neotame, naranja, pera, melocotón, menta, crema de menta, Prosweet® Powder, frambuesa, bebida no alcohólica, bebida alcohólica, sacarina, safrol, sorbitol, menta verde, crema de menta verde, fresa, crema de fresa, stevia, sucralosa, sucrosa, sacarina de sodio, sacarina, aspartame, acesulfame potásico, manitol, talina, silitol, sucralosa, sorbitol, crema Suiza, tagatosa, tangerina, taumatina, tutti frutti, vainilla, nuez, sandía, cereza silvestre, gaulteria, xilitol, o cualquier combinación de estos ingredientes saborizantes, por ejemplo, anís-mentol, cereza-anís, canela-naranja, cereza-canela, chocolate-menta, miel-limón, limón-lima, limón-menta, mentol-eucalipto, naranja-crema, vainilla-menta, y mezclas de los mismos. En una modalidad, la dispersión líquida acuosa puede comprender un agente edulcorante o un agente saborizante en una concentración que varía de aproximadamente 0.001% a aproximadamente 1.0% del volumen de la dispersión acuosa. En otra modalidad, la dispersión líquida acuosa puede comprender un agente edulcorante o un agente saborizante en una concentración que varía de aproximadamente 0.005% a aproximadamente 0.5% del volumen de la dispersión acuosa. En todavía otra modalidad, la dispersión líquida acuosa puede comprender un agente edulcorante o un agente saborizante en una concentración que varía de aproximadamente 0.01% a aproximadamente 1.0% del volumen de la dispersión acuosa. Además de los aditivos listados anteriormente, las formulaciones líquidas pueden también incluir diluyentes inertes comúnmente utilizados en la técnica, tal como agua u otros solventes, agentes solubilizantes y emulsificadores. Emulsificadores ejemplares son alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1 ,3-butilenglicol , dimetilformamida, laurilsulfato de sodio, docusato de sodio, colesterol, ésteres de colesterol, ácido taurocólico, fosfotidilcolina, aceites, tales como aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuate, aceite de germen de maíz, aceite de oliva, aceite de ricino, y aceite de sésamo, glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles, ésteres de ácido graso de sorbitan, o mezclas de estas sustancias, y similares. En algunas modalidades, las formulaciones farmacéuticas descritas en la presente pueden ser sistemas de suministro de fármaco semi-emulsificantes (SEDDS). Emulsiones son dispersiones de una fase inmiscible en otra, normalmente en la forma de gotas. Generalmente, las emulsiones son creadas por dispersión mecánica vigorosa. SEDDS, opuestos a emulsiones o microemulsiones, emulsiones de forma espontánea cuando se agregan a un exceso de agua. sin ninguna dispersión o agitación mecánica externa. Una ventaja de SEDDS es que solamente se requiere mezclado suave para distribuir las gotas en toda la solución. Adicionalmente, el agua o la fase acuosa puede ser agregada justo antes de la administración, la cual asegura estabilidad de un ingrediente activo inestable o hidrofóbico. De esta forma, el SEDDS proporciona un sistema de suministro efectivo para el suministro oral y parenteral de ingredientes activos hidrofóbicos. El SEDDS puede proporcionar mejoramientos en la biodisponibilidad de ingredientes activos hidrofóbicos. Los métodos para producir formas de dosificación semi-emulsificantes son conocidos en la técnica e incluyen, pero no están limitados a, por ejemplo, las Patentes de los Estados Unidos Nos. 5,858,401, 6,667,048 y 6,960,563, cada una de las cuales se incorporan específicamente como referencia. Es para ser apreciado que existe traslape entre los aditivos listados anteriormente utilizados en las dispersiones o suspensiones acuosas descritas en la presente, ya que un aditivo dado es con frecuencia clasificado diferentemente por diferentes profesionales en el campo, o es comúnmente utilizado para cualquiera de las diversas funciones diferentes. De esta forma, los aditivos listados anteriormente deben ser tomados como ejemplares meramente, y no limitantes, de los tipos de aditivos que pueden incluirse en las formulaciones descritas en la presente. Las cantidades de tales aditivos pueden ser fácilmente determinados por un experto en la técnica, de acuerdo con las propiedades particulares deseadas. Formulaciones Intranasales Formulaciones intranasales son conocidas en la técnica y son como se describen en, por ejemplo, las Patentes de los Estados Unidos Nos. 4,476,116, 5,116,817 y 6,391,452, cada uno de los cuales se incorpora en la presente como referencia. Las formulaciones que incluyen un compuesto proporcionado en la presente, que se prepara de acuerdo con aquellas y otras técnicas bien conocidas en la técnica son preparadas como soluciones en solución salina, empleando alcohol bencílico u otros conservadores adecuados, fluorocarburos, y/o otros agentes solubilizantes y dispersantes conocidos en la técnica.
Ver, por ejemplo, Ansel, H. C. et al., Pharmaceutical Dosage Firms and Drug Delivery Systems, Sexta Ed. (1995). De preferencia estas composiciones y formulaciones se preparan con ingredientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos adecuados. Estos ingredientes son conocidos para aquellos expertos en la preparación de formas de dosificación nasales y algunas de estas pueden encontrarse en REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY, 21st edición, 2005, una referencia estándar en el campo. La elección de portadores adecuados es altamente dependiente de la naturaleza exacta de la forma de dosificación nasal deseada, por ejemplo, soluciones, suspensiones, ungüentos o geles. Las formas de dosificación nasales generalmente contienen grandes cantidades de agua además del ingrediente activo. Cantidades menores de oros ingredientes tales como ajustadores del pH, emulsificadores o agentes dispersantes, conservadores, tensioactivos, agentes gelificantes, o amortiguamiento y otros agentes estabilizantes y solubilizantes pueden también estar presentes. De preferencia, la forma de dosificación nasal deben ser isotónica con secreciones nasales. Para la administración por inhalación, los compuestos descritos en la presente pueden estar en la forma de un aerosol, un niebla o un polvo. Composiciones farmacéuticas descritas en la presente son convenientemente suministradas en la forma de una presentación de pulverizador en aerosol de envases presurizados o un nebulizador, con el uso de un propelente adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación puede determinarse al proporcionar un valor para suministrar una cantidad medida. Cápsulas y cartuchos de, tales como, a modo de ejemplo solamente, gelatina para uso en un inhalador o insuflador puede formularse que contiene una mezcla en polvo del compuesto descrito en la presente y una base de polvo adecuado tal como lactosa o almidón. Formulaciones Bucales Formulaciones bucales que incluyen compuestos descritos en la presente pueden administrarse utilizando una variedad de formulaciones conocidas en la técnica. Por ejemplo, tales formulaciones incluyen, pero no están limitadas a, Patentes de los Estados Unidos Nos. 4,229,447, 4,596,795, 4,755,386 y 5,739,136, cada una de las cuales se incorpora específicamente como referencia. Además, las formas de dosificación bucales descritas en la presente pueden además incluir un portador polimérico biocorroible (hidrolizable) que también sirve para adherir la forma de dosificación a la mucosa bucal. La forma de dosificación bucal es fabricada para gradualmente corroer durante un período de tiempo predeterminado, en donde el suministro del compuesto descrito en la presente se proporciona esencialmente en todas partes. El suministro de fármaco bucal, como sería apreciado por aquellos expertos en la técnica, evita las desventajas encontradas con la administración de fármaco oral, por ejemplo, absorción lenta, degradación del agente activo por fluidos presentes en el tracto gastrointestinal y/o primera inactivación de paso en el hígado. Con respecto al portador polimérico biocorroible (hidrolizable), sería apreciado que virtualmente cualquier portador puede utilizarse, mientras que el perfil de liberación de fármaco deseado no está comprometido, y el portador es compatible con el compuesto descrito en la presente, y cualesquiera otros componentes que pueden estar presentes en la unidad de dosificación bucal. Generalmente, el portador polimérico comprende polímeros hidrofílicos (solubles en agua y expandibles en agua) que se adhieren a la superficie húmeda de la mucosa bucal. Ejemplos de portadores poliméricos útiles en la presente incluyen polímeros de ácido acrílico y co, por ejemplo, aquellos conocidos como "carbómeros" (Carbopol®, que puede obtenerse de B.F. Goodrich, es uno de tal polímero). Otros componentes pueden también incorporarse en las formas de dosificación bucales descritas en la presente incluyen, pero no están limitadas a, desintegrantes, diluyente, aglutinantes, lubricantes, saborizantes, colorantes, conservadores, y similares. Para la administración bucal o sublingual, las composiciones pueden tomar la forma de tabletas, pastillas, o geles formulados de una manera convencional. Formulaciones Transdérmicas Las formulaciones transdérmicas descritas en la presente pueden administrarse utilizando una variedad de dispositivos que han sido descritos en la técnica. Por ejemplo, tales dispositivos incluyen, pero no se limitan a, Patentes de los Estados Unidos Nos. 3,598,122, 3,598,123, 3,710,795, 3,731,683, 3,742,951, 3,814,097, 3,921,636, 3,972,995, 3,993,072, 3,993,073, 3,996,934, 4,031,894, 4,060,084, 4,069,307, 4,077,407, 4,201,211, 4,230,105, 4,292,299, 4,292,303, 5,336,168, 5,665,378, 5,837,280, 5,869,090, 6,923,983, 6,929,801 y 6,946,144, cada una de las cuales se incorpora específicamente como referencia en su totalidad. Las formas de dosificación transdérmicas descritas en la presente pueden incorporar ciertos excipientes farmacéuticamente aceptables que son convencionales en la técnica. En unas modalidades, las formulaciones transdérmicas descritas en la presente incluyen al menos tres componentes: (1) una formulación de un compuesto descrito en la presente; (2) un mejorador de penetración; y (3) un adyuvante acuoso. Además, las formulaciones transdérmicas pueden incluir componentes adicionales tales como, pero no limitados a, agentes gelificantes, cremas y bases de ungüento, y similares. En algunas modalidades, la formulación transdérmica puede además incluir un material de respaldo entrelazado o no entrelazado para mejorar la absorción y prevenir la eliminación de la formulación transdérmica de la piel. En otras modalidades, las formulaciones transdérmicas descritas en la presente pueden mantener un estado saturado o supersaturado para promover la difusión en la piel. Formulaciones adecuadas para administración transdérmica de compuestos descritos en la presente pueden emplear dispositivos de suministro transdérmico y parches de suministro transdérmico y pueden ser emulsiones lipofílicas o amortiguadas, soluciones acuosas, disueltas y/o dispersadas en un polímeros o un adhesivo. Tales parches pueden ser construidos para suministro continuo, pulsátil ó en demanda de agentes farmacéuticos. Todavía además, el suministro transdérmico de los compuestos descritos en la presente pueden realizarse por medio de parches iontoforéticos y similares. Adicionalmente, parches transdérmicos pueden proporcionar suministro controlado de los compuestos descritos en la presente. La velocidad de absorción puede ser disminuida al utilizar membranas que controlan la velocidad o por atrapamiento del compuesto dentro de una matriz de polímero o gel. A la inversa, intensificadores de absorción pueden utilizarse para aumentar la absorción. Un intensificador de absorción o portador puede incluir solventes farmacéuticamente aceptables absorbibles para asistir el paso a través de la piel. Por ejemplo, dispositivos transdérmicos están en la forma de un vendaje que comprende un miembro de soporte, un recipiente que contiene el compuesto opcionalmente con portadores, opcionalmente una barrera que controla la velocidad para suministrar el compuesto a la piel del huésped en una velocidad controlada o predeterminada durante un período de tiempo prolongado, y medios para asegurar el dispositivo a la piel. Formulaciones Inyectables Las formulaciones que incluyen un compuesto descrito en la presente, adecuadas para inyección intramuscular, subcutánea o intravenosa, pueden incluir soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones, acuosas o no acuosas, estériles fisiológicamente aceptables, y polvos estériles para la reconstitución en soluciones o dispersiones inyectables estériles. Ejemplos de portadores, diluyentes, solventes, o vehículos acuosos y no acuosas adecuados incluyendo agua, etanol, polioles (propilenglicol , polietilenglicol, glicerol, cremofor y similares), mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales (tales como aceite de oliva) y ésteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo. La fluidez propia puede mantenerse, por ejemplo, por el uso de un recubrimiento tal como lecitina, por el mantenimiento del tamaño de partícula requerida en el caso de dispersiones, y por el uso de tensioactivos. Las formulaciones adecuadas para inyección subcutánea pueden también contener aditivos tales como agentes conservadores, humectantes, emulsificantes y dispersantes. La prevención del crecimiento de microorganismos puede asegurarse por varios agentes antibacterianos y antifúngicos, tales como parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, y similares. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos, tales como azúcares, cloruro de sodio, y similares. La absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable puede originarse por el uso de agentes que retardan la absorción, tal como monoestearato de aluminio y gelatina. Para inyecciones intravenosas, compuestos descritos en la presente pueden formularse en soluciones acuosas, de preferencia en amortiguadores compatibles fisiológicamente tal como solución de Hank, solución de Ringer, o amortiguador de solución salina fisiológica. Para la administración transmucosal, penetrantes apropiados a la barrera para ser penetrados son utilizados en la formulación. Tales penetrantes son generalmente conocidos en la técnica. Para otras inyecciones parenterales, formulaciones apropiadas pueden incluir soluciones acuosas o no acuosas, de preferencia con amortiguadores compatibles fisiológicamente o excipientes. Tales excipientes son generalmente conocidos en la técnica. Inyecciones parenterales pueden implicar inyección de bolo o infusión continua. Las formulaciones para inyección pueden presentarse en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en ampollas o recipientes de dosis múltiples, con un conservador agregado. La composición farmacéutica descrita en la presente puede estar en una forma adecuada para inyección parenteral como suspensiones, soluciones o emulsiones estériles en vehículos aceitosos o acuosos, y pueden contener agentes formulatorios tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Formulaciones farmacéuticas para administración parenteral incluyen soluciones acuosas de los compuestos activos en forma soluble en agua. Adicionalmente, suspensiones de los compuestos activos pueden prepararse como suspensiones de inyección aceitosa apropiados. Solventes adecuados lipofílicos o vehículos incluyen aceites grasos tales como aceite de sésamo, o ésteres de ácido graso sintéticos, tales como oleato de etilo o triglicéridos, o liposomas. Suspensiones de inyección acuosas pueden contener sustancias que aumentan la viscosidad de la suspensión, tal como carboximetilcelulosa de sodio, sorbitol o dextrano. Opcionalmente, la suspensión puede contener también estabilizadores adecuados o agentes que aumenten la solubilidad de los compuestos para permitir la preparación de soluciones altamente concentradas. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en la forma de polvo para constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua libre de pirógenos estéril, antes de usarse. Otras Formulaciones En ciertas modalidades, sistemas de suministro para compuestos farmacéuticos pueden emplearse, tal como, por ejemplo, liposomas y emulsiones. En ciertas modalidades, composiciones proporcionadas en la presente pueden también incluir un polímero mucoadhesivo, seleccionado de entre, por ejemplo, carboximetilcelulosa, carbómero (polímero de ácido acrílico), poli(metilmetacrilato), poliacrilamida, policarbofil, ácido acrílico/copolímero de acrilato de butilo, alginato de sodio y dextrano. En algunas modalidades, los compuestos descritos en la presente pueden administrarse tópicamente y pueden formularse en una variedad de composiciones tópicamente administrables, tales como soluciones,, suspensiones, lociones, geles, pastas, barras medicadas, bálsamos, cremas o ungüentos. Tales compuestos farmacéuticos pueden contener solubilizadores, estabilizadores, agentes que intensifican la tonicidad, amortiguadores y conservadores. Los compuestos descritos en la presente pueden también formularse en composiciones rectales tales como enemas, geles rectales, espumas rectales, aerosoles rectales, supositorios, supositorios de jalea, o enemas de retención, que contienen bases de supositorio convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos, así como polímeros sintéticos tales como polivinilpirrolidona, PEG, y similares. En formas de supositorio de las composiciones, se funde primero una cera de fusión lenta tal como, pero no limitados a, una mezcla de glicéridos de ácido graso, opcionalmente en combinación con manteca de cacao. Métodos para Dosificación y Regímenes de Tratamiento Los compuestos descritos en la presente pueden utilizarse en la preparación de medicamentos para la inhibición de hidrolasa amida de ácido graso, o para el tratamiento de enfermedades o condiciones que serían benéficas, al menos en parte, de la inhibición de la hidrolasa amida de ácido graso. Además, un método para tratar cualquiera de las enfermedades o condiciones descritas en la presente en un sujeto que necesita de tal tratamiento, implica la administración de composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto descrito en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable, N-óxido farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente activo, profármaco farmacéuticamente aceptable, o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en cantidades terapéuticamente efectivas al sujeto. Las composiciones que contienen los compuestos descritos en la presente pueden administrarse por tratamientos profilácticos y/o terapéuticos. En aplicaciones terapéuticas, las composiciones se administran a un paciente que sufre ya de una enfermedad o condición, en una cantidad suficiente para curar o al menos mitigar parcialmente los síntomas de la enfermedad o condición. Cantidades efectivas para este uso dependerá de la severidad y curso de la enfermedad o condición, terapia previa, estatus de salud del paciente, peso, y respuesta a los fármacos, y el jujcio del médico que lo trata. Se considera bien dentro de la habilidad del técnico para uno determinar tales cantidades terapéuticamente efectivas por experimentación de rutina (incluyendo, pero no limitados a, una prueba clínica de escalada de dosis). En aplicaciones profilácticas, composiciones que contienen los compuestos descritos en la presente se administran a un paciente . susceptible a o de otra manera en riesgo de una enfermedad particular, trastorno o condición. Tal cantidad se define para ser una "cantidad o dosis profilácticamente efectiva". En este uso, las cantidades precisas también dependen del estado de salud del paciente, peso, y similares. Se considera bien dentro de la habilidad de la técnica para uno determinar tales cantidades profilácticamente efectivas por experimentación de rutina (por ejemplo, una prueba clínica de escalada de dosis). Cuando se utiliza en un paciente, cantidades efectivas para este uso dependerán de la severidad y curso de la enfermedad, trastorno o condición, terapia previa, status de salud del paciente y respuesta a los fármacos, y el juicio del método que lo trata. En el caso en donde la condición de paciente no mejora, con la discreción del doctor la administración de los compuestos puede administrarse crónicamente, es decir, durante un período de tiempo prolongado, incluyendo en toda la duración de vida del paciente para mejorar o de otra manera controlar o limitar los síntomas de la enfermedad o condición del paciente. En el caso en donde el estatus del paciente mejora, con la discreción del doctor la administración de los compuestos pueden darse continuamente; alternativamente, la dosis de fármaco que es administrada puede ser reducida temporalmente o suspendida temporalmente durante una cierta longitud de tiempo (es decir, "descanso del fármacos"). La longitud de descanso del fármaco puede variar entre 2 días y 1 años, incluyendo a modo de ejemplo solamente, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 7 días, 10 días, 12 días, 15 días, 20 días, 28 días, 35 días, 50 días, 70 días, 100 días, 120 días, 150 días, 180 días, 200 días, 250 días, 280 días, 300 días, 320 días, 350 días, o 365 días. La reducción de dosis durante un descanso del fármaco puede ser de 10%-100%, incluyendo, a modo de ejemplo solamente, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% o 100%. Una ves el mejoramiento de las condiciones del paciente han ocurrido, una dosis de mantenimiento se administra si es necesario. Subsecuentemente, la dosificación o la frecuencia de administración, o ambas, puede reducirse, como una función de los síntomas, a un nivel en el cual la enfermedad mejorada, trastorno o condición es retenida. Los pacientes pueden, sin embargo, requerir tratamiento intermitente sobre una base a largo plazo con cualquier recurrencia de síntomas. La cantidad de un agente dado que correspondería a tal cantidad variará dependiendo de los factores tales como el compuesto particular, enfermedad o condición y su severidad, la identidad (por ejemplo, peso) del sujeto o huésped que necesita del tratamiento, pero pueden no obstante ser determinados rutinariamente de una manera conocida en la técnica de acuerdo con las circunstancias particulares que circundan el caso, incluyendo, por ejemplo, el agente específico que es administrado, la ruta de administración, la condición que es tratada, y el sujeto o huésped que es tratado. En general, sin embargo, las dosis empleadas para tratamiento en humanos adultos típicamente estaría e el intervalo de 0.02-500 mg por día, de preferencia 1-1500 mg por día. La dosis deseada puede convenientemente estar presente en una dosis simple o como dosis divididas administradas simultáneamente (o durante un período de tiempo corto) o en intervalos apropiados, por ejemplo como dos, tres, cuatro o más sub-dosis por día. La composición farmacéutica descrita en la presente puede ser en formas de dosis unitarias adecuadas para administración sencilla de dosificaciones precisas. En forma de dosificación unitaria, la formulación se divide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas de uno o más del compuesto. La dosificación unitaria puede estar en la forma de un envase que contiene cantidades discretas de la formulación.
Ejemplos no limitantes son tabletas o cápsulas envasadas, y polvos en frascos pequeños o ampollas. Composiciones de suspensión acuosa pueden envasarse en recipientes que no se pueden cerrar nuevamente de dosis simple. Alternativamente, recipientes que no se pueden cerrar nuevamente de dosis múltiples pueden utilizarse, en cuyo caso es típico incluir un conservador en la composición. A modo de ejemplo solamente, formulaciones para inyección parenteral pueden presentarse en forma de dosificación unitaria, que incluye, pero no están limitados a ampollas, o en recipientes de dosis múltiples, con un conservador agregado. Las dosificaciones diarias apropiadas para los compuestos descritos en la presente son de aproximadamente 0.01 a 2.5 mg/kg por peso corporal. Como dosificaciones diarias indicadas en los mamíferos más grandes, incluyendo, pero no limitados a, humanos, está en el intervalo de aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 100 mg, convenientemente administrados en dosis divididas, incluyendo, pero no limitados a, hasta cuatro veces un día o en forma de liberación prolongada. Formas de dosificación unitarias adecuadas para la administración oral incluyen de aproximadamente 1 a 50 mg de ingrediente activo. Los intervalos anteriores son meramente sugestivos, como el número de variables con respecto a un régimen de tratamiento de un individuo es grande, y excursiones considerables de estos valores recomendados no son poco comunes. Tales dosificaciones pueden ser alteradas dependiendo de un número de variables, no limitados a la actividad del compuesto utilizado, la enfermedad o condición a ser tratada, el modo de administración, los requerimientos del sujeto individual, la severidad de la enfermedad o condición que es tratada, y el juicio del doctor. La toxicidad y eficacia terapéutica de tales regímenes terapéuticos pueden determinarse por procedimientos farmacéuticos estándar en cultivos celulares o animales experimentales, incluyendo, pero no limitados a, la determinación de LD50 (la dosis letal a 50% de la población) y el ED50 (la dosis terapéuticamente efectiva en 50% de la población). La relación de dosis entre los efectos tóxicos y terapéuticos es el índice terapéutico y puede expresarse como la relación entre LD50 y ED50. Compuestos que presentan altos índices terapéuticos son preferidos. Los datos obtenidos de los ensayos de cultivo celular y estudios animales pueden utilizarse en la formulación de un intervalo de dosificación para uso en humanos. La dosificación de tales compuestos está de preferencia dentro de un intervalo de concentraciones circulantes que incluyen el ED50 con toxicidad mínima. La dosificación puede variar dentro de este intervalo con la forma de dosificación empleada y la ruta de administración utilizada. Tratamientos de Combinación Las composiciones y métodos descritos en la presente pueden también utilizarse en conjunto con otros reactivos terapéuticos bien conocidos que son seleccionados por su utilidad particular contra la condición que está siendo tratada. En general, las composiciones descritas en la presente y, en modalidades donde la terapia de combinación se emplea, otros agentes no tienen que ser administrados en la misma composición farmacéutica, y pueden, debido a sus diferentes características físicas y químicas, tener que ser administradas por diferentes rutas. La determinación del modo de administración y la conveniencia de administración, cuando sea posible, en la misma composición farmacéutica, está bien dentro del reconocimiento del médico experto. La administración inicial puede hacerse de acuerdo con los protocolos conocidos establecidos en la técnica, y luego, basado en los efectos observados, la dosificación, modos de administración y tiempos de administración pueden modificarse por el médico experto. En ciertos casos, puede ser apropiado administrar al menos un compuesto descrito en la presente en combinación con otro agente terapéutico. A modo de ejemplo solamente, si uno de los efectos secundarios experimentados por un paciente que recibe uno de los compuestos en la presente es náusea, luego puede ser apropiado administrar un agente anti-náusea en combinación con el agente terapéutico inicial. O, a modo de ejemplo solamente, la efectividad terapéutica de uno de los compuestos descritos en ia presente puede ser mejorada por la administración de un adyuvante (es decir, por sí mismo el adyuvante puede tener un beneficio terapéutico mínimo, pero en combinación con otro agente terapéutico, el beneficio terapéutico general al pacientes es mejorado). O, a modo de ejemplo solamente, el beneficio experimentado por un paciente puede ser aumentado al administrar uno de los compuestos descritos en la presente con otro agentes terapéutico (el cual también incluye un régimen terapéutico) que también tiene beneficio terapéutico. En cualquier caso, sin considerar la enfermedad, trastorno o condición que es tratada, el beneficio general experimentado por el paciente puede simplemente ser aditivo de los dos agentes terapéuticos o el paciente puede experimentar un beneficio sinergístico. La elección particular de compuestos utilizados dependerá de la diagnosis de los médicos que lo atienden y su juicio de la condición del paciente y el protocolo de tratamiento apropiado. Los compuestos pueden ser administrados concurrentemente (por ejemplo, simultáneamente, simultáneamente de manera esencial o dentro del mismo protocolo de tratamiento) o secuencialmente, dependiendo de la naturaleza de la enfermedad, trastorno o condición, la condición del paciente, y la elección actual de los compuestos utilizados. La determinación del orden de administración, y el número de repeticiones de administración de cada agente terapéutico durante un protocolo de tratamiento, está bien dentro del reconocimiento del médico experto después de la evaluación de la enfermedad que está siendo tratada y la condición del paciente. Es conocido para aquellos expertos en la técnica que las dosificaciones terapéuticamente efectivas pueden variar cuando los fármacos son utilizados en combinaciones de tratamiento. Métodos para determinar experimentalmente las dosificaciones terapéuticamente efectivas de fármacos y otros agentes para uso en regímenes de tratamiento de combinación se describen en la literatura. Por ejemplo, el uso de dosificación metronómica, es decir, proporcionar dosis inferiores más frecuentes para minimizar los efectos secundarios tóxicos, ha sido descrito extensivamente en la literatura. El tratamiento de combinación además incluye tratamientos periódicos que inician e interrumpen en varios tiempos para asistir con el manejo clínico del paciente. Para terapias de combinación descritas en la presente, las dosificaciones de los compuestos co-administrados por supuesto variarían dependiendo del tipo de co-fármaco empleado, en el fármaco específico empleado, en la enfermedad o condición que es tratada y etc. Además, cuando se coadministra con uno o más agentes biológicamente activos, el compuesto proporcionado en la presente puede administrarse ya sea simultáneamente con los agentes biológicamente activos, o secuencialmente. Si se administra secuencialmente, el médico que lo atiende decidirá de la secuencia apropiada para administrar proteína en combinación con los agentes biológicamente activos. En cualquier caso, los agentes terapéuticos múltiples (uno de los cuales es un compuesto descrito en la presente) pueden administrarse en cualquier orden o aún simultáneamente. Si simultáneamente, los agentes terapéuticos múltiples pueden proporcionarse de una forma unificada, simple, o en formas múltiples (a modo de ejemplo solamente, ya sea como una pildora simple o como dos pildoras separadas). Uno de los agentes terapéuticos puede ser dado en dosis múltiples, o ambos pueden darse como dosis múltiples. Si no es simultáneo, el tiempo entre las dosis múltiples puede variar de más de cero semanas a menos de cuatro semanas. Además, los métodos de combinación, composiciones y formulaciones no son para ser limitados al uso de solamente dos agentes; el uso de combinaciones terapéuticas múltiples son también previstos. Es entendido que el régimen de dosificación para tratar, prevenir o mejorar las condiciones para las cuales auxilia es buscado, puede modificarse de acuerdo con una variedad de factores. Estos factores incluyen el trastorno del cual el sujeto sufre, así como la edad, peso, sexo, dieta y condición médica del sujeto. De esta forma, el régimen de dosificación actualmente empleado puede variar ampliamente y por lo tanto puede desviarse de los regímenes de dosificación establecidos en la presente. Los agentes farmacéuticos que elaboran la terapia de combinación descrita en la presente puede ser una forma de dosificación combinada o en formas de dosificación separadas destinadas para la administración sustancialmente simultánea. Los agentes farmacéuticos que elaboran la terapia de combinación pueden también administrarse secuencialmente, con ya sea un compuesto terapéutico que es administrado por un régimen llamado para administración de dos etapas. El régimen de administración de dos etapas puede llamarse para administración secuencial . de los agentes activos o la administración espaciada aparte de los agentes activos separados. El período de tiempo entre las etapas de administración múltiples pueden variar de, unos cuantos minutos a varias horas, dependiendo de las propiedades de cada agente farmacéutico, tal como potencia, solubilidad, biodisponibilidad , vida media del plasma y perfil cinético del agente farmacéutico. La variación circadiana de la concentración de molécula de dirección puede también determinar el intervalo de dosis óptimo. Además, los compuestos descritos en la presente también pueden utilizarse en combinación con procedimientos que pueden proporcionar beneficio adicional o sinergística al paciente. A modo de ejemplo solamente, los pacientes son esperados para encontrar beneficio terapéutico y/o profiláctico en los métodos descritos en la presente, en donde la composición farmacéutica de un compuesto descrito en la presente y/o combinaciones con otros terapéuticos son combinados con prueba genética para determinar si ese individuo es un portador de un gen muíante que es conocido para ser correlacionado con ciertas enfermedades o condiciones. Los compuestos descritos en la presente y terapias de combinación pueden administrarse antes, durante o después de la ocurrencia de una enfermedad o condición, y el tiempo de administrar la composición que contiene un compuesto puede variar. De esta forma, los compuestos pueden utilizarse como un profiláctico y pueden administrarse continuamente a sujetos con una propensión a desarrollar condiciones o enfermedades para prevenir la ocurrencia de la enfermedad o condición. Los compuestos y composiciones pueden administrarse a un sujeto durante o tan pronto como sea posible después del comienzo de los síntomas. La administración de los compuestos puede iniciarse dentro de las primeras 48 horas del comienzo de los síntomas, de preferencia dentro de las primeras 48 horas del comienzo de los síntomas, de más preferencia dentro de las primeras 6 horas del comienzo de los síntomas, y de mayor preferencia dentro de 3 horas del comienzo de los síntomas. La administración inicial puede ser vía cualquier ruta práctica, tal como, por ejemplo, una inyección intravenosa, una inyección de bolo, infusión durante 5 minutos a aproximadamente 5 horas, una pildora, una cápsula, un parche transdérmico, suministro bucal, y similares, o una combinación de los mismos. Un compuesto se administra de preferencia tan pronto como sea practicable después del comienzo de que una enfermedad o condición sea detectada o se sospeche, y durante una longitud de tiempo necesario para el tratamiento de la enfermedad, tal como, por ejemplo, de aproximadamente 1 mes a aproximadamente 3 meses. La longitud de tratamiento puede variar para cada sujeto, y la longitud puede determinarse utilizando los criterios conocidos. Por ejemplo, el compuesto o una formulación que contiene el compuesto puede administrarse durante al menos 2 semanas, de preferencia aproximadamente 1 mes a aproximadamente 5 años, y de más preferencia de aproximadamente 1 mes a aproximadamente 3 años. Kits o Equipos/Artículos de Fabricación Para uso en las aplicaciones terapéuticas descritas en la presente, equipos y artículo de fabricación son también descritos en la presente. Tales equipos pueden incluir un portador, envase, o recipiente que es dividido en compartimientos para recibir uno o más recipientes tales como frascos pequeños (viales), tubos y similares, cada uno de los recipientes incluyendo uno de los elementos separados que son utilizados en un método descrito en la presente. Recipientes adecuados incluyen, por ejemplo, botellas, frascos pequeños, jeringas, y tubos de prueba. Los recipientes pueden formarse a partir de una variedad de materiales tales como vidrio o plástico. Los artículos de fabricación proporcionados en la presente contienen materiales de empaquetamiento. Los materiales de empaquetamiento para uso en productos farmacéuticos de empaquetamiento son bien conocidos para aquellos expertos en la técnica. Ver, por ejemplo, las Patentes de los Estados Unidos Nos. 5,323,907, 5,052,558 y 5,033,252. Ejemplos de materiales de empaquetamiento farmacéuticos incluyen, pero no están limitados a, envases de ampolla, botellas, tubos, inhaladores, bombas, bolsas, frascos pequeños, recipientes, jeringas, botellas, y cualquier material de empaquetamiento adecuado para una formulación seleccionada y modo destinado de administración y tratamiento. Una amplia serie de formulaciones de los compuestos y composiciones proporcionados en la presente están contemplados como una variedad de tratamientos para cualquier enfermedad, trastorno, o condición que sería benéfica por inhibición de la hidrolasa amida de ácido graso (FAAH), o en el cual la FAAH es un mediador o contribuidor con los síntomas o causa. Por ejemplo, los recipientes pueden incluir uno o más compuestos descritos en la presente, opcionalmente en una composición o en combinación con otro agente como se describe en la presente. Los recipientes opcionalmente tienen una puerta de acceso estéril (por ejemplo el recipiente puede ser una bolsa de solución intravenosa o un frasco pequeño que tiene un tapón perforable mediante una aguja de inyección hipodérmica). Tales equipos opcionalmente comprenden un compuesto con una descripción de identificación o etiqueta o instrucciones que se relacionan con su uso en los métodos descritos en la presente. Un equipo típicamente podría incluir uno o más recipientes adicionales, cada uno con uno o más de varios materiales (tal como reactivos, opcionalmente en forma concentrada, y/o dispositivos) deseables desde un punto de vista comercial y de consumidor para uso de un compuesto descrito en la presente. Ejemplos no limitantes de tales materiales incluyen, pero no están limitados a etiquetas de amortiguadores, diluyentes, filtros, agujas, jeringas; portador, envase, recipiente, frasco pequeño y/o tubo que listan contenidos y/o instrucciones para uso, e insertos de empaquetamiento con instrucciones para uso. Un conjunto de instrucciones también sería típicamente incluido. Una marca puede estar en o asociada con el recipiente. Una marca puede estar en un recipiente cuando letreros, números u otros caracteres que forman la etiqueta están unidos, moldeados o grabados en el recipiente mismo; una etiqueta puede estar asociada con un recipiente cuando está presente dentro de un receptáculo o portador que también mantiene el recipiente, por ejemplo, como un inserto de envase. Una etiqueta puede utilizarse para indicar que los contenidos son para ser utilizados para0 una aplicación terapéutica específica. La etiqueta puede también indicar direcciones para uso de los contenidos, tales como en los métodos descritos en la presente. En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas pueden presentarse en un paquete o un dispositivo dispensador el cual contiene una o más formas de dosificación unitarias que contienen un compuesto proporcionado en la presente. El paquete puede por ejemplo contener hoja metálica o de plástico, tal como un paquete de ampolla. El paquete o dispositivo dispensador puede estar acompañado por instrucciones para administración. El paquete o dispensador puede también estar acompañado con una noticia asociada con el recipiente en forma prescrita por una agencia gubernamental que regula la fabricación, uso, o venta de los farmacéuticos, cuya noticia es reflexiva de aprobación por la agencia de la forma del fármaco para administración humana o veterinaria. Tal noticia, por ejemplo, puede ser la etiqueta aprobada por la Administración de Alimentos y Fármacos de los Estados Unidos para prescripción de fármacos, o la aprobación de insertar el producto. Las composiciones que contienen un compuesto proporcionado en la presente formuladas en un portador farmacéutico compatible puede también prepararse, colocado en un recipiente apropiado, y marcado para el tratamiento de una condición indicada. Tratamientos y/o Usos de Compuestos del Inhibidor de FAAH La enzima de FAAH cataliza la hidrólisis de amida endógena y derivados de éster de varios ácidos grasos tales como, pero no limitados a, N-araquidonoiletanolamina (anandamida), N-palmitoiletanolamina, N-oleoiletanolamina, oleamida y 2-araquidonoilglicerol. Estos derivados ejercen diferentes actividades farmacológicas al interactuar, ¡nter alia, con los receptores de canabinoide y vaniloide. Compuestos proporcionados en la presente bloquean esta trayectoria de degradación y aumenta el contenido de tejido de estas sustancias endógenas. Pueden utilizarse a este respecto en la prevención y tratamiento de patologías en las cuales están implicados los canabinoides endógenos y/o cualesquiera otros sustratos metabolizados por la enzima FAAH. En algunas modalidades, compuestos proporcionados en la presente pueden utilizarse para tratar y/o prevenir la emesis, desvanecimientos, vómito y náusea, especialmente después de la quimioterapia. En algunas modalidades, compuestos proporcionados en la presente pueden administrarse para aliviar el dolor en un sujeto. El tratamiento puede ser profiláctico o terapéutico. El tratamiento puede administrarse a un sujeto humano. El tratamiento puede o no puede administrarse en una terapia de combinación con otro dispositivo de alivio del dolor o un agente anti-inflamatorio. En algunas modalidades, compuestos proporcionados en la presente pueden utilizarse en el tratamiento de todas las variedades de dolor incluyendo dolor asociado con una condición de tos, dolor asociado con cáncer, dolor preoperatorio, dolor artrítico y otras formas de dolor crónico tal como dolor pos-operatorio, dolor lumbosacro, dolor del músculo esquelético, dolor de cabeza, migraña, dolor muscular, dolor de la espalda inferior y cuello, dolor de muelas o dientes y similares. En algunas modalidades, los compuestos proporcionados en la presente son útiles para el tratamiento de dolor neuropático. Síndromes de dolor neuropático puede desarrollarse después de una lesión neuronal y el dolor resultante puede persistir por meses o años, aún después que la lesión original ha sanado. La lesión neuronal puede ocurrir en los nervios periféricos, raíces dorsales, médula espinal o ciertas regiones en el cerebro. Síndromes de dolor neuropático son tradicionalmente clasificados de acuerdo con la enfermedad o evento que los precipita. Síndromes de dolor neuropático incluyen: neuropatía diabética; ciática; dolor de espalda inferior no específica; dolor de esclerosis múltiple; fibromialgia; neuropatía relacionada con el VIH; neuralgia, tal como neuralgia pos-herpética y neuralgia trigémino; y dolor que resulta de trauma físico, amputación, cáncer, toxinas o condiciones inflamatorias crónicas. Los síntomas de dolor neuropático son heterogéneos y son con frecuencia descritos como dolores punzantes espontáneos y lancinantes, o progresivos, dolor por quemaduras. Además, existe dolor asociado con sensaciones normalmente no dolorosos tales como "hormigueos" (parestesias y disestesias), sensibilidad aumentada para tocar (hiperestesia), sensación dolorosa después de la estimulación innocua (alodinia dinámica, estática o térmica), sensibilidad aumentada a estímulo nocivos (hiperalgesia térmica, fría, mecánica), sensación de dolor continuo después de la eliminación de la estimulación (hiperpatía) o una ausencia de o déficit en las trayectorias sensoriales selectivos (hipoalgesia). En algunas modalidades, compuestos proporcionados en la presente son útiles en la prevención y/o tratamiento de dolor, en particular dolor neurogénico agudo o crónico, migraña, dolores neuropáticos incluyendo las formas asociadas con el herpes virus y diabetes, dolor agudo o crónico asociado con las enfermedades inflamatorias: artritis, artritis reumatoide, osteoartritis, espondilitis, gota, vascularitis, enfermedad de Crohn, síndrome del colon irritable y dolores agudos/penetrantes o crónicos en la periferia. En algunas modalidades, compuestos y composiciones proporcionados en la presente, pueden utilizarse para tratar dolor no inflamatorio y/o dolor inflamatorio. Los compuestos se administran como terapéuticos para varios tipos de dolor no inflamatorio incluyendo, sin limitación: dolor neuropático periférico, el cual es un dolor causado por una lesión o disfunción en el sistema nervioso periférico, por ejemplo, neuropatías dolorosas, donde el dolor persiste bastante después de que el daño de tejido ha sanado; dolor central, el cual es un dolor causado por una lesión o disfunción del sistema nervioso central, por ejemplo, lesiones tálmicas acompañados por dolor severo en una parte no afectada del cuerpo; dolor de desaferenciación de una lesión de las raíces dorsales que se tornan lejos de la médula espinal; dolor nociceptivo crónico, por ejemplo, ciertos tipos de dolor por cáncer; estímulos nocivos de receptores nociceptivos, tales como, por ejemplo, dolor de fieltro en respuesta al daño de tejido o que impide el daño de tejido; dolor fantasma, el cual es un dolor de fieltro en una parte del cuerpo que no existe más tiempo; dolor de fieltro por pacientes psiquiátricos, el cual es un dolor donde no puede existir causa física; dolor delirante, donde el dolor cambia repetidamente ubicación en el cuerpo. Compuestos proporcionados en la presente pueden utilizarse para tratar tanto el dolor no inflamatorio como el dolor inflamatorio. En otra modalidad, composiciones proporcionadas en la presente incluyen un compuesto proporcionado en la presente y al menos un analgésico reconocido en la técnica o una sustancia anti-inflamatoria que es compatible con los compuestos proporcionados en la presente y de preferencia efectiva en la forma de dosificación oral. Ejemplos de analgésicos reconocidos en la técnica y compuestos anti-inflamatorios incluyen, pero no están limitados a: aspirina, carbaspirina, salicilato de colina, diflunisal, salicilato de magnesio, salicilamida, ácido salicíclico, salsalato, triosalicilato de sodio, acetaminofen, fenancetina, aminopirina, ácido mefenámico, metotrimeprazina, oxifenbutazona, fenilbutazona, indometacina, ibuprofen, sulindac, piroxicam, meclofenamato, zomepirac, codeína, morfina, mepridina, petinina, alfaprodina, fentanilo, levorfanol, metadona, fenazocina, butorfanol, etobeptozina, nalbufina, pentazocina, propoxifeno, fenoprofen, naproxen, tolmeton y similares. En una modalidad preferida, un compuesto proporcionado en la presente es co-administrada con tal analgésico reconocido en la técnica y/o un compuesto antiinflamatorio que resulta de un efecto anti-inflamatorio sinergístico y/o analgésico. En otra modalidad, compuestos y composiciones proporcionados en la presente pueden utilizarse para reducir el dolor neuropático. Como se utiliza en la presente, el término "dolor neuropático" significa un dolor que resulta de la lesión a un nervio. El dolor neuropático es distinguido del dolor nociceptivo, el cual el dolor causado por lesión de tejido agudo que implica nervios cutáneos pequeños o nervios pequeños en el músculo o tejido conectivo. El dolor que implica un mecanismo nociceptivo normalmente está limitado en duración con el período de reparación de tejido y generalmente se alivia por agentes analgésicos disponibles u opioides (Myers, Regional Anesthesia 20:173-184 (1995), que se incorpora en la presente como referencia). El dolor neuropático típicamente es duradero mucho tiempo o crónico y con frecuencia se desarrolla días o meses después de una lesión de tejido agudo inicial. El dolor neuropático puede implicar dolor persistente, espontáneo así como alodinia, que es una respuesta dolorosa para un estimulo que normalmente no es doloroso. El dolor neuropático también puede caracterizarse por hiperalgesia, en el cual existe una respuesta acentuada a un estímulo doloroso que normalmente es trivial, tal como un pinchazo. Compuestos proporcionados en la presente pueden utilizarse en aliviar el dolor neuropático sin considerar la etiología del dolor. En ciertas modalidades, compuestos y composiciones proporcionados en la presente pueden utilizarse para aliviar el dolor neuropático que resulta de un trastorno del nervio periférico tal como neuroma; compresión del nervio; apretar el nervio, estirar el nervio o corte transversal del nervio incompleto; mononeuropatía o polineuropatía. Una neuroma puede desarrollarse fácilmente después de la lesión traumática al nervio, especialmente cuando un nervio total es severamente apretado o cortado transversalmente. En una neuroma, la neurita es resultado que normalmente regenera un nervio periférico es aberrante o dirige mal debido, por ejemplo, a una obstrucción física tal como tejido de cicatriz. De esta forma, una fibra de nervio regenerante es enredada en un ambiente en el cual los factores mecánicos y físicos precipitan la actividad electrofisiológica anormal y el dolor (Myers, supra, 1995). Un neuroma de amputación, por ejemplo, puede causar dolor fantasma o puede causar dolor disparado por el uso de una prótesis de un miembro. Como se describe en la presente, tal dolor neuropático puede ser aliviado por la administración de un inhibidor de FAAH, tal como, por ejemplo, un compuesto proporcionado en la presente. La compresión del nervio también resulta en dolor neuropático. La compresión del nervio puede ser abrupta, como en el caso de apretar el nervio traumático, o puede prolongarse y moderarse, secundario al crecimiento tumoral o formación de cicatriz en la proximidad de un manojo de nervios principales. La neuropatía por compresión puede ocurrir como resultado de cambios en el flujo sanguíneo a un nervio, causando isquemia severa y lesión de nervio consecuente (Myers, supra, 1995). En otras modalidades, compuestos y composiciones proporcionados en la presente pueden utilizarse para aliviar el dolor neuropático que resulta de un trastorno tal como compresión del ganglio de raíz dorsal, inflamación de la médula espinal; contusión, tumor o hemisección de la médula espinal; tumores del tallo encefálico, tálamo o corteza; o trauma al tallo encefálico, tálamo o corteza. En algunas modalidades, la administración de un compuesto proporcionado en la presente puede aliviar el dolor neuropático que resulta de una mononeuropatía o polineuropatía. Como se utiliza en la presente, una neuropatía es un disturbio funcional o cambio patológico en el sistema nervioso periférico y se caracteriza clínicamente por anormalidades de la neurona sensorial o motora. El término mononeuropatía indica que un nervio periférico simple es afectado, mientras que el término polineuropatía indica que los diversos nervios periféricos son afectados. La etiología de una neuropatía puede ser conocida o no conocida (ver, por ejemplo, Myers, supra, 1995; Galer, Nuerology 45 (suppl 9): S17-S25 (1995); Stevens y Lowe, Pathology, Times Mirror International Publishers Limited, London (1995)). Etiologías conocidas incluyen complicaciones de una enfermedad o estado tóxico; por ejemplo, la diabetes es el trastorno metabólico más común que causa la neuropatía. En algunas modalidades, un compuesto proporcionado en la presente alivia el dolor neuropático de una mononeuropatía resultante, por ejemplo, de diabetes, irradiación, isquemia o vasculitis. En otras modalidades, un compuesto proporcionado en la presente alivia el dolor neuropático de una polineuropatía resultante, por ejemplo, de síndrome de pos-polio, diabetes, alcohol, amiloide, toxinas, VIH, hipotiroidismo, uremia, deficiencias de vitamina, quimioterapia, ddC o enfermedad de Fabry. En algunas modalidades, compuestos proporcionados en la presente también pueden aliviar el dolor neuropático de la etiología no conocida. En algunas modalidades, compuestos proporcionados en la presente pueden utilizarse para tratar trastornos inflamatorios, tales como, por ejemplo, trastornos auto-inmunes. El término "trastornos inflamatorios" se refiere a aquellas enfermedades o condiciones que se caracterizan por uno o más de los signos del dolor (dolor, de la generación de sustancias nocivas y la estimulación de los nervios), calor (calor, de vasodilatación), rojizo (rubor, de vasodilatación y flujo sanguíneo aumentado), hinchazón (tumor, de influjo excesivo o efusión de fluido), y pérdida de función (functio laesa, que puede ser parcial o completo, temporal o permanente). La inflamación toma muchas formas e incluye, pero no está limitada a, inflamación que es uno o más de los siguientes: aguda, adhesiva, atrófica, catarral, crónica, cirrótica, difusa, diseminada, exudativa, fibrinosa, fibrosiente, fibrante, focal, granulomatoso, hiperplástica, hipertrófica, intersticial, metastática, necrótica, obliterativa, parenquimatosos, plástica, productiva, prolíferos, pseudomembranosa, purulento, esclerosis, seroplástica, serosa, simple, específica, subaguda, supurativa, tóxica, traumática, y/o ulcerativa. Trastornos inflamatorios flirther incluyen, sin ser limitado para aquellos que afectan los vasos sanguíneos (poliarteritis, arteritis temporal); articulaciones (artritis: cristalina, osteo-, psoriática, reactiva, reumatoide, de Reiter); tracto gastrointestinal (enfermedad de Crhon, colitis ulcerativa); piel (dermatitis); u órganos múltiples y tejidos (lupus er-itematoso sistémico) [Harrison's Principies of Interna! Medicine, 16th Edición, Kasper DL, et al., Editores; McGraw-Hill, publishers]. Trastornos inmunes, tales como trastornos auto-inmunes, los cuales pueden tratarse con un compuesto proporcionado en la presente o composiciones que incluyen un compuesto proporcionado en la presente incluyen: artritis (incluyendo artritis reumatoide, espondiloartopatías, artritis gotosa, enfermedades de la articulación degenerativas (es decir, osteoartritis), lupus eritematoso sistémico, síndrome de Sjogren, espondilitis anquilosante, espondilitis no diferenciado, enfermedad de Behcet, anemias autoinmunes; esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica, amilosis, hombros dolorosos agudos, psoriático, y artritis juvenil), asma, aterosclerosis, osteoporosis, bronquitis, tendonitis, bursitis, trastornos de inflamación de la piel (es decir, psoriasis, eczema, quemaduras, dermatitis), enuresis, enfermedad eosinof ílica, trastornos gastrointestinales (incluyendo enfermedad inflamatoria del intestino, úlcera péptica, enteritis regional, diverticulitis, hemorragia gastrointestinal, enfermedad de Crohn, gastritis, diarrea, síndrome del colon irritable y colitis ulcerativa), y trastornos mejorados por un agente gastroprocinético (es decir, íleo, por ejemplo íleo pos-operatorio e íleo durante la sepsis; enfermedad de reflujo gastroesofágica (GORD, o su sinónimo (GERD); esofagitis eosinof ílico, gastroparesis tal como gastroaresis diabética; intolerancias alimenticias y alergias alimenticias y otros trastornos de intestino funcional, tales como dispesia no ulcerativa (NUD) y dolor torácico no cardíaco (NCCP)). Composiciones que incluyen un compuesto proporcionado en la presente pueden también utilizarse para tratar, por ejemplo, la inflamación asociada con: enfermedades vasculares, migrañas por dolores de cabeza, dolores de cabeza por tensión, periarteritis nodosa, tiroiditis, anemia aplásica, enfermedad de Hodking, sclerodoma, fiebre reumática, diabetes tipo I, miastenia grave, sarcoidosis, síndrome nefrótico, síndrome de Behcet, polimiositis, gingivitis, hipersensibilidad, conjuntivitis, esclerosis múltiple e isquemia (por ejemplo, isquemia del miocardio), y similares. Los compuestos pueden ser útiles para tratar la neuroinflamación asociada con trastornos del cerebro (por ejemplo, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Alzheimer) e inflamación crónica asociada con una lesión cranial por radiación. Los compuestos pueden ser útiles para tratar condiciones inflamatorias agudas (tales como aquellas que resultan de una infección) y condiciones inflamatorias crónicas (tales como aquellas que resultan del asma, artritis y enfermedades inflamatorias del intestino). Los compuestos pueden también ser útiles en el tratamiento de la inflamación asociada con un trauma y mialgia no inflamatoria. Los compuestos también pueden ser administrados para aquellos antes de la cirugía o tomando anticoagulantes. Los compuestos proporcionados en la presente pueden reducir el riesgo de un evento cardiovascular trombótico que se define como cualquier evento súbito de un tipo conocido que es causado por agregación de plaquetas, trombosis y eventos clínicos isquémicos subsecuentes, incluyendo apoplejías trombóticas o tromboembólicas, isquemia miocárdica, infarto al miocardio, angina de pecho, ataque isquémico transitorio (TIA; amaurosis fugaz), déficits neurológicos de isquemia reversible, y cualquier evento trombótico similar en cualquier lecho vascular (esplácnico, renal, aórtico, peiférico, etc.). Los compuestos proporcionados en la presente pueden utilizarse en el tratamiento de síntomas asociados con la influenza u otras infecciones virales, frío común, luxaciones y fatigas, miositis, neuralgia, sinovitis, lesiones tales como lesiones por deporte y aquellos después de procedimientos quirúrgicos y dentales, trastornos de coagulación, enfermedad del riñon (por ejemplo, función renal deteriorada), trastornos oftálmicos (incluyendo glaucoma, retinitis, retinopatías, uveítis, degeneración macular húmeda, y lesión aguda al tejido ocular), enfermedades hepáticas (es decir, enfermedad hepática inflamatoria incluyendo hepatitis B viral crónica, hepatitis C viral crónica, lesión hepática alcohólica, cirrosis biliar primaria, hepatitis autoinmune, esteatohepatiis no alcohólica y rechazo de trasplante de hígado), y enfermedades inflamatorias pulmonares (por ejemplo, incluyendo asma, rinitis alérgica, síndrome de distrés respiratorio, bronquitis crónica y enfisema). Los compuestos proporcionados en la presente pueden utilizarse para inhibir la contracción del útero causado por hormonas y contracción del músculo liso inducido por porstanoides. Los compuestos proporcionados en la presente pueden ser útiles en el tratamiento de parto prematuro, calambres menstruales, irregularidad menstrual y dismenorrea. En algunas modalidades, los compuestos proporcionados en la presente pueden inhibir las transformaciones neoplásicas celulares y crecimiento tumoral metastático. Los compuestos pueden estar asociados con la reducción del número de pólipos colorrectales adenomatosos. De esta forma, compuestos proporcionados en la presente pueden ser útiles en la reducción del riesgo de ciertos cánceres, por ejemplo, cánceres de tumor sólido tal como cáncer de colon o colorrectal. En ciertas modalidades, compuestos proporcionados en la presente pueden utilizarse en el tratamiento o prevención de cáncer, tal como, pero no limitados a, cánceres de la vejiga, cánceres asociados con la sobreexpresión de la cerviz HER-2/neu, piel, esófago, cabeza y cuello, pulmón incluyendo cánceres de pulmón de célula no pequeña, riñon, páncreas, próstata, vesicular biliar y conducto biliar y cánceres endometriales, cánceres gástricos, gliomas, carcinomas hepatocelulares, adenomas colónicos, cánceres mamarios, cánceres de ovarios y cánceres salivales. Además, el compuesto proporcionado en la presente puede utilizarse en el tratamiento de cáncer del intestino grueso y cáncer de próstata. Los compuestos pueden también utilizarse en casos donde el paciente está en riesgo de cáncer incluyendo lesiones premalignas orales, neoplasia intraepitelial cervical, hepatitis crónica, hiperplasia del conducto biliar, hiperplasia adenomatosa atípica del pulmón, prostática, neoplasia intraepitelial, displasia de la vejiga, queratosis actínica de la piel, adenomas colorrectal, metaplasia gástrica y esófago de Barrett. En ciertas modalidades, compuestos proporcionados en la presente pueden utilizarse para tratar cánceres, tale como, pero no limitados a, tumores benignos de la piel, papilomas y tumores cerebrales, tumores de próstata, tumores cerebrales, glioblastomas, epiteliomas medulares, blastomas medulares, neuroblastomas, tumores de origen embriónico, astrocitomas, astroblastomas, ependimomas, oligodendrogliomas, tumor del plexo, neuroepitelioma, tumor de epífisis, ependiblastomas, meningiomas malignas, sarcomatosis, melanomas malignas, y schwennomas. En algunas modalidades, compuestos proporcionados en la presente pueden también ser de uso en el tratamiento y/o prevención de trastornos proliferativos mediados por ciclooxigenasa tales como pueden ocurrir en retinopatía diabética y angiogénesis tumoral. En algunas modalidades, compuestos proporcionados en la presente pueden utilizarse para inhibir la angiogénesis,- tal como ocurre en la degeneración macular húmeda. Inhibidores de FAAH, tal como, por ejemplo, compuestos proporcionados en la presente, son útiles para el tratamiento de trastornos cognitivos tal como demencia, particularmente demencia degenerativa (incluyendo demencia senil, enfermedad de Alzheimer (y precursores de los mismos), enfermedad de Pick, corea Huntington, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Creutzfeldt-Jakob) y demencia vascular (incluyendo demencia por multi-infartos), así como también demencia asociada con lesiones que ocupan un espacio intracranial, trauma, infecciones y condiciones relacionadas (incluyendo infección por VIH), metabolismo, toxinas, anoxia y deficiencia vitamínica; y deterioro cognitivo leve asociado con el envejecimiento, particularmente Edad Asociada con el Deterioro de la Memoria. Inhibidores de FAAH, tales como, por ejemplo, compuestos proporcionados en la presente, pueden prevenir la lesión neuronal al inhibir la generación de radicales libres neuronales (y en consecuencia estrés oxidativa) y por lo tanto son de uso en el tratamiento de apoplejía; epilepsia; y convulsiones epilépticas (incluyendo crisis del gran mal, del pequeño mal, de epilepsia mioclónica y parciales). Inhibidores de FAAH, tales como, compuestos proporcionados en la presente, pueden ser útiles para controlar o suprimir crisis o convulsiones (incluyendo aquellos que s.on inducidos químicamente). En algunas modalidades, compuestos de inhibidor de FAAH, tales como, por ejemplo, compuestos proporcionados en la presente, pueden utilizarse en enfermedades neurodegenerativas crónicas y agudas, tales como, por ejemplo, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, demencia senil, corea Huntington, lesiones asociadas con isquemias cerebrales y trauma craneal y medular. En algunas modalidades, compuestos de inhibidor de FAAH, tales como, por ejemplo, compuestos proporcionados en la presente, y composiciones que los incluyen, pueden ser útiles en el tratamiento de la depresión y trastornos depresivos o condiciones. Los compuestos y composiciones pueden ser útiles, por ejemplo, en el tratamiento de trastornos depresivos principales (depresión unipolar), trastornos distímicos (depresión leve, crónica), y trastornos bipolares (depresión maníaca). La de presión puede ser depresión clínica o subclínica. Compuestos de inhibidor de FAAH, tales como, por ejemplo, compuestos proporcionados en la presente, y composiciones que incluyen los compuestos, pueden utilizarse en el tratamiento de la ansiedad y trastornos de ansiedad o condiciones. Estos compuestos y composiciones son útiles, por ejemplo en el tratamiento de la ansiedad, ansiedad clínica, trastorno de pánico, agorafobia, trastorno de ansiedad generalizada, fobia específica, fobia social, trastorno compulsivo-obsesivo, trastorno por estrés agudo, y trastornos por estrés pos-traumático; y trastornos de ajuste con características de ansioso, trastornos de ansiedad debido a condiciones médicas generales, trastornos de ansiedad inducidos por sustancias, y categoría residual de trastorno de ansiedad no especificada de otra manera. El tratamiento puede ser profiláctico o terapéutico. Los compuestos pueden utilizarse para tratar la ansiedad y trastornos de ansiedad o condiciones solas y/o también pueden ser útiles para tratar concurrentemente otro trastorno o condición, tal como, por ejemplo, dolor, obesidad, depresión, u otro trastorno. En algunas modalidades, un compuesto que inhibe la actividad de FAAH, tal como por ejemplo, compuestos proporcionados en la presente, y composiciones que incluyen los compuestos, son útiles en el tratamiento de la epilepsia y trastornos convulsivos o crisis. Los compuestos y composiciones de la invención pueden administrarse solamente para los propósitos de reducir la severidad o frecuencia de convulsiones o crisis. En algunas modalidades, la inhibición de FAAH induce el sueño (Patentes de los Estados Unidos Nos. 6,096,784; 6,096,784; 6,271,015; WO 98/24396). En una modalidad, los compuestos proporcionados en la presente pueden ser administrados a un mamífero y el tiempo subsecuente (por ejemplo, comienzo, duración) durmiendo por agotamiento (por ejemplo, ojos cerrados, quiescencia motora) puede ser aumentado. En algunas modalidades, un compuesto de inhibidor de FAAH puede ser útil en el tratamiento de la esquizofrenia y trastornos relacionados con dopamina. En algunas modalidades, los compuestos y composiciones proporcionados en la presente son útiles en el tratamiento de la esquizofrenia, paranoia, ideación paranoide, afecto plano u otros trastornos relacionados, u otros trastornos de transmisión de dopamina. En algunas modalidades, los compuestos proporcionados en la presente y composiciones que incluyen los compuestos proporcionados en la presente pueden administrarse para inducir o promover el sueño en un mamífero. El tratamiento puede ser profiláctico o terapéutico y puede administrarse a un paciente humano sano solamente para los propósitos de reducir la severidad o frecuencia o grado de insomnio. En otras modalidades, compuestos y composiciones proporcionados en la presente pueden utilizarse para tratar trastornos del sueño, tales como, pero no limitados a, insomnio y apnea del sueño. En algunas modalidades, compuestos que inhiben la actividad de FAAH, tal como, por ejemplo, compuestos proporcionados en la presente, y composiciones que incluyen los compuestos, pueden utilizarse para reducir el apetito, reduce la grasa corporal y para tratar o prevenir la obesidad o sobrepeso en un mamífero y para prevenir o tratar las enfermedades asociadas con estas condiciones de salud. En una modalidad, la administración de un inhibidor de FAAH, tal como, por ejemplo, un compuesto proporcionado en la presente, puede utilizarse en la reducción del apetito, grasa corporal o peso corporal, o para tratar o prevenir la obesidad o sobrepeso, o para reducir la ingestión alimenticia, o tratar un trastorno de apetencia en un mamífero. En una modalidad, compuestos y composiciones proporcionados en la presente pueden ser utilizados para reducir el apetito, grasa corporal o peso corporal, o para tratar o prevenir la obesidad o sobrepeso, o para reducir la ingestión alimenticia, o para tratar un trastorno de apetencia en un paciente humano, incluyendo alteración de la composición de masa corporal tal como por ciento de grasa o alteración en la masa muscular delgada. En una modalidad adicional, el inhibidor de FAAH, tal como, por ejemplo, compuesto proporcionado en la presente, se administra en una terapia de combinación con oleoiletanolamida (OEA) u otro compuesto de alcanolamida de ácido graso, homólogo o análogo, el cual a) reduce el apetito, reduce el consumo alimenticio, reduce la grasa corporal o reduce el peso corporal y b) es sometido a hidrólisis por FAAH. En algunas modalidades, un inhibidor de FAAH, tal como, por ejemplo, un compuesto proporcionado en la presente, se administra a un sujeto en cantidades suficientes para reducir la grasa corporal, peso corporal, o previene la grasa corporal o ganancia de peso corporal o para reducir el apetito. En otra modalidad, composiciones proporcionadas en la presente incluyen un inhibidor de FAAH, tal como, por ejemplo, un compuesto proporcionado en la presente, y oleoiletanolamida, o un compuesto de amida de ácido graso, homólogo o análogo del mismo. En ciertas modalidades, inhibidores de FAAH, tales como, compuestos proporcionados en la presente, pueden ser utilizados para tratar varios trastornos metabólicos tales como resistencia a insulina, diabetes, esteatohepatitis, hiperlipidemia, enfermedad graso del hígado, esteatohepatitis no alcohólica, aterosclerosis y arteriosclerosis. Métodos para medir el afecto de los compuestos proporcionados en la presente sobre tales trastornos se describen en la Patente de los Estados Unidos No. 6,946,491, que se incorpora en la presente como referencia. En una modalidad, compuestos proporcionados en la presente y composiciones farmacéuticas que incluyen los compuestos proporcionados en la presente, pueden utilizarse para tratar una condición seleccionada de entre el síndrome de resistencia a insulina y diabetes (ambas diabetes esenciales primarias tales como Diabetes Tipo I o Diabetes Tipo II y diabetes no esencial secundaria). La administración de un compuesto proporcionado en . la presente puede reducir un síntoma de diabetes o la fortuna de desarrollar un síntoma de diabetes, tal como aterosclerosis, hipertensión, hiperlipidemia, enfermedad graso del hígado, nefropatía, neuropatía, retinopatía, ulceración del pie y cataratas, cada síntoma está asociado con la diabetes. En una modalidad, compuestos proporcionados en la presente, y composiciones farmacéuticas que incluyen los compuestos proporcionados en la presente, pueden utilizarse para tratar la hiperlipidemia. La administración de un compuesto o composición proporcionado en la presente puede reducir los triglicéridos en suero y ácidos libres grasos en sujetos hiperlipidémicos. En una modalidad, compuestos y composiciones farmacéuticas proporcionados en la presente pueden utilizarse para tratar la enfermedad graso del hígado. En otra modalidad, compuestos y composiciones farmacéuticas proporcionados en la presente pueden utilizarse para tratar la aterosclerosis o arteriosclerosis. En otras modalidades, compuestos y composiciones proporcionados en la presente pueden utilizarse para tratar y/o prevenir problemas de comportamiento alimenticio/trastornos de alimentación (es decir trastornos del comer, en particular anorexias y caquexias de diversas naturalezas, pérdida de peso asociado con cáncer y otras condiciones debilitadoras). En algunas modalidades, inhibidores de FAAH, tales como compuestos proporcionados en la presente, pueden administrarse para tratar o prevenir glaucoma o para reducir la presión del ojo intraocular. En algunas modalidades, los compuestos pueden darse sistémicamente. En otras modalidades, los inhibidores de FAAH son aplicados directos a la superficie del ojo (por ejemplo, vía gotas para ojos (colirios)). Formulaciones portadoras oculares para tal aplicación ocular son enseñadas en Remington's Pharmaceutical Sciences, Gennaro A R ed. 20th edición, 2000: Williams & Wilkins Pa., USA. En algunas modalidades, compuestos proporcionados en la presente, y composiciones que incluyen los compuestos pueden administrarse para tratar o prevenir glaucoma o para reducir la presión del ojo intraocular. En algunas modalidades, los compuestos pueden darse sistémicamente. En otras modalidades, los compuestos son aplicados directo a la superficie del ojo (por ejemplo, vía gotas para ojos (colirios)). Otras enfermedades, trastornos y/o condiciones que pueden ser tratados y/o prevenidos con un compuesto proporcionado en la presente, incluyen: enfermedades pulmonares (es decir, enfermedades de los tractos respiratorios, broncoespasmos, tos, asma, bronquitis crónica, obstrucción crónica de los tractos respiratorios, enfisema); incontinencia urinaria, inflamación de la vejiga, incontinencia urinaria, inflamación vesical, trastornos de movimiento, trastornos psicomotoras, hipertensión; enfermedades cardiovasculares, en particular hipertensión, arritmia cardíaca, arteriosclerosis, ataques cardíacos, isquemia cardíaca, isquemia renal, patologías neurológicas, temblores psiquiátricos, discinesias, distonia, epasticidad, comportamiento compulsivo obsesivo, síndrome de Tourette, alteraciones del humor, psicosis. Cualquier combinación de los trastornos, enfermedades y/o condiciones listadas en la presente pueden tratarse con los compuestos proporcionados en la presente. EJEMPLOS La persona experta en la técnica puede apreciar además varios aspectos y ventajas de la presente descripción con repaso de los siguientes ejemplos ilustrativos y no limitantes.
Ejemplo 1. Preparación de Inhibidores de FAAH Síntesis de ciclohexilcarbamato de 3-acetilfenilo: Una solución de 3-hidroxiacetofenona (1 mmol, 136 mg), trietilamina (1.1 mmol, 0.19 ml_) y ciclohexilisocianato (1.1 mmol, 0.14 ml_) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El sólido precipitado se filtró luego y se secó in vacuo para proporcionar el producto como un sólido blanco. Ejemplo 2. Métodos para Proyectar el Compuesto para la actividad de inhibidor de FAAH Generalmente, un inhibidor de FAAH utilizado en los métodos descritos en la presente se identifica como un inhibidor de FAAH in vitro. Ensayos in vitro preferidos detectan un aumento en el nivel de un sustrato de FAAH no alterado (por ejemplo, anandamida, OEA) o una disminución en la liberación de un producto de reacción (por ejemplo, amida de ácido graso o etanoíamina) por hidrólisis mediado por FAAH de un sustrato tal como AEA o OEA. El sustrato puede ser marcado para facilitar la detección de los productos de reacción liberados. Ensayos de alto rendimiento para la presencia o ausencia o cuantificación de productos de reacción particulares son bien conocidos para aquellos de habilidad ordinaria en la técnica. Además, sistemas de proyección de alto rendimiento son comercialmente disponibles (ver, por ejemplo, Zymark Corp., Hopkinton, MA; Air Technical Industries, Mentor, OH; Beckman Instruments, Inc. Fullerton, CA; Precisión Systems, Inc., Natick, A, etc.)- Estos sistemas típicamente automatizan procedimientos enteros incluyendo todo de una muestra y pipeteado de reactivo, distribución de líquido, incubaciones temporizadas, y lecturas finales de la microplaca en detectores apropiados para el ensayo. Sistemas automatizadas permiten así la identificación de un gran número de inhibidores de FAAH in vitro sin esfuerzo indebido. Inhibidores de FAAH in vivo candidatos pueden identificarse por su capacidad para aumentar los niveles de uno o más FAA. FAA adecuados incluyen etanolamidas de ácido graso con una porción de ácido graso que contiene 14 a 28 carbonos, con 0 a 6 enlaces dobles, tales como, por ejemplo, OEA, PEA, AEA y estearoiletanolamida (SEA). Otros FAAs adecuados incluyen amidas de ácido graso primarias con una porción de ácido graso que contiene 14 a 28 carbonos, con 0 a 6 enlaces dobles, tales como oleamida. Muestras biológicas de las cuales los niveles de FAA pueden ser ensayados incluyen, pero no están limitados a, plasma, suero, sangre, fluido cerebroespinal, saliva u orina. Niveles de FAA en una muestra biológica son ensayados, por ejemplo, por espectrometría de masas interconectada con cromatografía líquida (CL-EM/EM). La reproducibilidad de ensayo aumentado se logra adicionando muestras biológicas con una cantidad conocida de un FAA marcado isotópicamente, que sirve como un estándar interno para la FAA que va a ser ensayada. El nivel de la FAA puede también determinarse utilizando técnicas espectrofotométricas (por ejemplo, un método fluorométrico). Alternativamente, el nivel de la FAA puede determinarse utilizando un ensayo biológico. En algunas modalidades, el nivel de la FAA se determina utilizando una combinación de las técnicas mencionadas anteriormente. Cualquiera de los ensayos anteriores para, niveles de FAA pueden ser parcialmente o completamente automatizados para alto rendimiento. Detalles de estos y otros ensayos de FAA, así como también métodos para analizar cambios en los niveles de FAA son conocidos en la técnica. Ver, por ejemplo, Quistad et al. (2002), Toxicology and Applied. Pharmacology 179: 57-63; Quistad et al. (2001), Toxicology and Applied Pharmacology 173, 48-55; Boger et al. (2000), Proc. Nati. Acad. Sci. U.S. A. 97, 5044-49; Cravatt et al. Proc. Nati. Acad. Sci. U.S. A. 98, 9371-9376 (2001); Ramarao et al. (2005) Anal. Biochem. 343: 143-51. Ver también la Patente de los Estados Unidos No. 6,096,784, Publicación de Patente de los Estados Unidos No. 2004/0127518, Solicitud de Patente de los Estados Unidos No. 10/681,858, Publicación de Patente Internacional No. WO 98/24396, y WO 04/033422. Los compuestos carbamato presentados en las Figuras 1-8 fueron probados para la inhibición in vitro de FAAH, con relación al compuesto de referencia KDS-4103, y se encontró que posee alguna actividad inhibidora.
Ejemplo 3. Proyección del Compuesto para la Inhibición de la actividad de FAAH - Ensayo de Proyección de FAAH CL-EM/EM: En una modalidad, la inhibición de la actividad de FAAH se determina utilizando CL-EM/EM. Los siguientes son combinados en un tubo de vidrio de 5 ml_: anandamida (5 µ?_ de 200 ug/mL), 960 µ?_ de amortiguador de fosfato de amonio 50 mM (pH 7.4) que contiene 0.125% de BSA (p/v), 10 µ?_ de DMSO sin (control) o con un inhibidor de FAAH (1 pg/mL), y 25 µ!_ de microsomas de hígado humano (31.3 µ9). Antes de la incubación, se transfirió una alícuota de 100 µ?_ a una placa de 96 pozos que contiene 0.25 ml_ de acetonitrilo y anandamida D4 (deuterizada ) (0.2 µ?), Cada tubo de 5 ml_ se tapó o coronó y se colocó en un baño de agua agitada mantenida a 37°C durante 60 minutos. Después de 60 minutos de incubación, se transfirió una alícuota de 100 µ?_ a una placa de 96 pozos como se realizó anteriormente. La placa de 96 pozos se coronó luego, se mezcló en vórtice, y se colocó en una HPLC (CLAP) para análisis de cromatografía líquida/espectrometría de masas ¡nterconectada (CL/EM/EM). CLAP se lleva a cabo en un sistema Waters 2790 Alliance (Milford, MA). Se realizó la separación sobre la columna Phenomenex Polar RP (2 mm x 150 mm, 4 µ; Torrance, CA) utilizando una fase móvil ¡socrática de acetonitrilo:agua:ácido fórmico (75:25:0.1, v/v/v) a una velocidad de flujo de 0.3 mL min"1 y una temperatura de columna de 45°C. El sistema de CLAP fue interfaciada con un tándem Micromass Quattro Ultima MS (Beverly, MA). Las muestras se analizaron utilizando una sonda de electropulverización en el modo de ionización positivo con el conjunto de voltaje cónico a 40 V y capilar a 3.2 kV. La fuente y temperatura de desolvación fijas son 130°C y 500°C, respectivamente. El voltaje de la cámara deCID se fijó a -20 eV. La reacción múltiple que monitorea se utiliza para la detección de anandamida como [M + H] (m/z 348 > 62) y anandamida D4 (estándar interno) como [M + H] (m/z 352 > 66). Una respuesta de la relación de área (respuesta de área de anandamida / respuesta de área anandamida D4) fue determinada para cada muestra. El por ciento de hidrólisis de anandamida de cada muestra se determina por la siguiente ecuación, [(T=0 respuesta)/T = 0 respuesta]* 100. El por ciento de hidrólisis normalizado para controlar se determina dividiendo el % de hidrólisis de la muestra de prueba por el % de hidrólisis de la muestra control. Para determinar los valores IC50 para compuestos de inhibidor de FAAH candidatos, el método anterior se utiliza con una concentración de inhibidor de FAAH ajustada. En el ensayo de IC50, el inhibidor de FAAH se agrega a un intervalo de concentración de aproximadamente 3 µ? a 0.03 nM. El cálculo final de IC50 se determina transformando primero las concentraciones por "X=log(X)" y luego analizando los datos con una curva de respuesta de dosis sigmoidal (no restringidas) utilizando GraphPad Prism versión 4.00 para Windows (GraphPad Software, San Diego California USA, www.qraphpad.com). Ejemplo 4. Proyección de Compuesto para Inhibición de la Actividad de FAAH - Ensayo de Proyección Fluorescente de FAAH: A una placa de 96 pozos negra (Nunc, cat #267342) se agregó 180 µ?_ de 7-amino-4-metilcumarin-amida de araquidonilo (AAMCA, 3 µ?), 20 pL de un inhibidor de FAAH (0.05 pg/mL en DMSO) y 50 pl_ de microsomas de hígado humano (0.25 mg/mL). El diluyente para la AAMGA y microsomas de hígado humano es BSA libre de ácido graso (1.4 mg/mL) en HEPES/EDTA (50 mM/1 mM) a pH 7.4. La placa se leyó en 355 mm de excitación y 460 de emisión a T = 0 sobre un lector de placa de fluorescencia (SpectraMax GeminiXS, Molecular Devices) y se incubó durante 30 minutos a 37°C. Después de 30 minutos de incubación, la placa se leyó en un tiempo final y se determinó el % de hidrólisis (normalizado para control). El cálculo para el % de hidrólisis es [(T=0)-(T = 30)/T=0]*100. El por ciento de hidrólisis normalizado para control se determina al dividir el % de hidrólisis de la muestra de prueba por el % de hidrólisis de la muestra control (DMSO). Ejemplo 5. Proyección de Compuesto para Inhibición de la actividad de FAAH - Proyección para la Inhibición de FAAH in vivo en Ratas: Inhibidores de FAAH potenciales son formulados para suministro oral (p.o.), intraperitoneal (i.p.) o intravenosa (i.v.) a ratas. Los compuestos formulados son administrados y los animales fueron sacrificados en puntos de tiempo predeterminados pos-dosis. En el sacrificio, se recolectaron muestras de sangre en tubos de plasma EDTA y cerebros completos fueron congelados en corto período en nitrógeno líquido. El plasma de EDTA se aisló de las muestras de sangre después de la centrifugación. Las muestras de cerebro y plasma se almacenaron a -80°C antes del análisis. Todas las muestras (cerebro y plasma) se analizaron para las concentraciones del compuesto de prueba (inhibidor de FAAH), niveles de metabolitos del compuesto de prueba y etanolamida de ácido graso endógeno (incluyendo, anandamida, oleoiletanolamida, y palmitoiletanolamida) por CL-EM/EM. Niveles de estos compuestos son comparados a través de puntos de tiempo para determinar las propiedades farmacocinéticas de los compuestos de prueba y efectos farmacológicos parciales para inhibir la actividad FAAH (incluyendo cambios de niveles de etanolamida de ácido graso). En una modalidad, tejidos adicionales y muestras de fluido pueden recolectarse en el sacrificio. En una modalidad, la actividad de FAAH puede también determinarse en muestras de fluido y tejidos de acuerdo con los métodos descritos o de acuerdo con métodos conocidos en la técnica. En una modalidad, metabolitos de los compuestos de prueba pueden determinarse en muestras de fluido y tejido. Ejemplo 6: Determinación de farmacocinéticos Las propiedades farmacocinéticas de los compuestos proporcionados en la presente fueron valorados en ratas después de la administración oral como una solución. Para prueba de la biodisponibilidad oral de los compuestos proporcionados en la presente, se preparó una solución del compuesto de prueba para administración oral como unas soluciones de 10 mg/mL en 80% de cremephor y 20% de etanol (p/p) como una solución de 10 mg/mL .de 90% de PEG-400 y 10% de Tween 80 (p/p). La solución del compuesto de prueba fue administrado a ratas a una dosis de 10 mg/kg vía cebadura oral. Modelos Animal Cualquiera de una variedad de modelos animal pueden utilizarse para prueba de los compuestos descritos en la presente para su efectividad en reducir la inflamación y tratar el dolor. Compuestos útiles pueden exhibir efectividad en reducir la inflamación o dolor en uno o más modelos animal. Modelos Animal para Valorar la Actividad Anti-inf lamatoria Ejemplo 7. Modelo de Edema de Almohadilla de Pie Inducido por Carragenano El modelo se describe, por ejemplo, por Winter et al. (1962 Proc Soc Exp Biol Med 111:544), Brevemente, se pusieron en ayuno ratas con libre acceso durante 17 a 19 horas antes del tratamiento oral con hasta tres dosis de un compuesto de prueba, indometacina o celecoxib, o un vehículo control (1% de metilcelulosa en agua desionizada), Una hora después del último tratamiento, se indujo edema en la pata inyectando 0.05 mi de una solución de carragenano al 2% en la pata trasera izquierda. El volumen de la pata trasera izquierda de cada rata se mide utilizando un pletismómetro antes del tratamiento oral, en el tiempo de la inyección de carragenano y en 1.5 h, 3 h, 4.5 h después de la inyección de carragenano. El volumen de edema de cada rata en cada punto de tiempo se expresa como el cambio del volumen en el tiempo de tratamiento oral y el efecto anti-inflamatorio en grupos tratados se expresa como el % de inhibición comparado con el grupo de vehículo solamente de 1.5 h, 3 h y 4.5 h después de la inyección de carragenano. El significado de la diferencia entre el edema de grupos diferentes es valorado por un análisis unilateral de variancia (ANOVA) seguido por la prueba t de Dunnett no adecuada. En este modelo, la respuesta hiperalgésica y la producción de PGE2 puede también medirse (Zhang ef al. 1997 J Pharmacol and Exp Therap 283:1069). Ejemplo 8. Modelo de Artritis Inducida por Adyuvante de Freund Completo (CFA) En este modelo, la artritis se induce en grupos de ocho ratas macho derivadas de Lewis pesando 160±10 g inyectando una suspensión bien pulverizada de tuberculosis Mycobacterium neutralizada (0.3 mg en 0.1 ml_ de aceite mineral ligero; Adyuvante de Freund completo, CFA) en la región subplantar de la pata trasera derecha en el Día 1. Se midieron los volúmenes de la pata trasera por desplazamiento de agua en los Días 0, 1 y 5 (pata trasera derecha, con CFA), y en los Días 0, 14 y 18 (pata trasera izquierda, sin CFA); se pesaron las ratas en los Días 0 y 18. Los compuestos de prueba, se disolvieron o suspendieron en 2% de Tween 80, se prepararon diariamente frescos y se administraron oralmente dos veces al día durante 5 días consecutivos (Día 1 a día 5) comenzando una hora antes de la inyección de CFA, Para ratas control de vehículo inyectado con CFA, el aumento en volumen de la pata en el Día 5 con relación al Día 1 (Fase Aguda de inflamación) está generalmente entre 0.7 y 0.9 mL, y, que en el Día 18 con relación al día 14 (Fase Retardada de inflamación) está generalmente entre 0.2 y 0.4 mL. De esta forma, la actividad anti-inflamatoria en este modelo puede denotarse por los valores calculados durante la Fase Aguda así como también la Fase Retardada. Fueron también pesados animales en el Día 0 y Día 18; animales control de vehículo inyectado con CFA generalmente ganaron entre 40 a 60 g de peso corporal sobre este período de tiempo. Un 30 por ciento o más de reducción en volumen de la pata con relación a los controles tratados con vehículo se considera de actividad anti-inflamatoria significativa. E medio ±SEM para dada grupo de tratamiento es determinado y una prueba de Dunnett se aplica para comparación entre grupos vehículo y tratados. Las diferencias son consideradas significativas en P<0.05. La poliartritis de un pata delantera, cola, nariz y oreja puede ser registrada visualmente y observada en el primer día y el día final, en donde el signo positivo ( + ) es para respuesta de hinchazón y el signo negativo (-) es normal. Radiografía con rayo X de las patas traseras pueden también realizarse para la determinación del índice radiológico adicional de síntomas artríticas. Hiperalgesia puede también medirse en este modelo, permitiendo la determinación de efectos analgésicos de compuestos de prueba (Bertorelli er al. 1999 Brit J. Pharmacol 128:1252). Ejemplo 9. Modelo de Bolsa de Aire Este modelo se describe por Masferrer et al. (1994 Proc Nati Acad Sci USA 91:3228). Brevemente, ratas de Lewis macho (175-200 g, Harían Sprague-Dawley ) se inyectaron subcutáneamente con 2 mL de aire estéril en el área intraescapular del lomo para crear cavidades de aire. Unos 10 mL adicionales de airea se inyectaron en la cavidad cada 3 días para mantener el espacio abierto. Siete días después de la inyección de aire inicial, 2 mL de una solución al 1% de carragenano disuelta en solución salina estéril se inyectó directamente en la bolsa para producir una respuesta inflamatoria. En animales tratados y no tratados, el volumen de exudado se midió y el número de leucocitos presentes en el exudado se determinó por tinción de Wright-Giemsa. Además, PGE2 y 6-ceto-PGF1a se determinaron en los exudados de la bolsa de animales tratados y no tratados por ELISAs específicas (Cayman Chemicals, Ann Arbor, Mich.). Modelos Animal para Valorar la Actividad Analgésica Ejemplo 10. Hiperalgesia Térmica Inducida por Carragenano Este modelo se describe por Hargreaves et al. (1988 Pain 32:77). Brevemente, la inflamación se indujo por inyección subplanar de una suspensión de carragenano al 2% (0.1 mL) en la pata trasera derecha. Tres horas después, el umbral nociceptivo se evaluó utilizando una estimulación nociceptiva térmica (prueba plantar). Un haz de luz (44% de la intensidad máxima) es enfocada bajo la pata trasera y el umbral nociceptivo térmico se evaluó por la latencia de reacción ligera de la pata (tiempo de corte: 30 segundos). El umbral de dolor se midió en ipsilateral (inflamado) y en contralateral (control) patas traseras, 1 hora después del tratamiento oral con el compuesto de prueba o un control. Los resultados pueden expresarse como el umbral nociceptivo en segundos (seg) para cada pata trasera y el porcentaje de variación del umbral nociceptivo (medio ± SEM) para cada rata del valor medio del grupo vehículo. Una comparación del umbral nociceptivo entre la pata inflamada y la pata control del grupo tratado con vehículo se realiza utilizando una prueba t de Student, una diferencia estadísticamente significativa se considera para P<0.05. El significado estadístico entre los grupos tratados y el grupo vehículo se determina por la prueba de Dunnett utilizando la variancia residual después de análisis unilateral de variancia (P<0.05) utilizando Software SigmaStat. Ejemplo 11. Modelo de Contorsión Inducido con Fenilbenzoquinona Este modelo se describe por Siegmund et al. (1957 Proc Soc Exp Bio Med 95:729). Brevemente, una hora después de la dosificación oral con un compuesto de prueba, morfina o vehículo, 0.02% de solución de fenilbenzoquinona (PBQ) (12.5 mL/kg) se inyectó por vía intraperitoneal en el ratón. El número de estiramientos y contorsiones se registraron del 5th al 10th minuto después de la inyección con PBQ, y puede también contarse entre el 35th y 40th minuto y entre el 60th y 65th minuto para proporcionar una valoración cinética. Los o resultados se expresan como el número de estiramientos y contorsiones (medio±SEM) y el porcentaje de variación del umbral nociceptivo calculado del valor medio del grupo tratado con vehículo. El significado estadístico de cualesquiera diferencias entre los grupos tratados y los grupos control se determina por una prueba de Dunnett utilizando la variancia residual después de un análisis unilateral de variancia (P<0.05) utilizando Software SigmaStat. Ejemplo 12. Modelo de Artritis Inducido con Caolín Este modelo se describe por Hertz et al. (1980 Arzneim Forsch 30:1549). Brevemente, la artritis se induce por la inyección de 0.1 ml_ de suspensión de caolín en la articulación de la rodilla de la pata trasera derecha de una rata. Compuestos de prueba son administrados subcutáneamente después de 15 minutos y nuevamente después de dos horas. Compuestos de referencia pueden administrarse oralmente o subcutáneamente. El modo de andar se valoró cada hora de 1.5 horas a 5.5 horas después del tratamiento y se registró como sigue: modo de andar normal (0), incapacidad leve (1), levantamiento intermitente de la pata (2), y pata elevada (3). Los resultados son expresados como el medio de registro de modo de andar (medio±SEM) calculado de valores individuales en cada punto de tiempo y el porcentaje de variación del registro medio calculado del valor medio del grupo tratado con vehículo en 4.5 horas y 5.5 horas después del tratamiento. El significado estadístico de las diferencias entre los grupos tratados y el grupo tratado con vehículo se determina por una prueba de Dunnett utilizando la variancia residual después de un análisis unilateral de variancia (P<0.05) en cada punto de tiempo. Ejemplo 13. Modelo de Mononeuropatía Periférica Este modelo se describe por Bennett er al. (1988 Pain 33:87) y puede utilizarse para valorar el efecto anti-hiperalgésico de un compuesto de prueba administrado oralmente en un modelo de mononeuropatía periférica. El efecto de la sustancia de prueba puede compararse con un control no de tratamiento o sustancia de referencia, por ejemplo, morfina. La mononeuropatía periférica es ser inducida por ligación suelta del nervio ciático en ratas Sprague Dawley macho anestesiadas (pentobarbital ; 45 mg/kg por vía intraperitoneal). Catorce días después, el umbral nociceptivo se evaluó utilizando la estimulación nociceptiva mecánica (prueba de presión de la pata de analgesímetro; Ugo Basile, Italia). La prueba y compuestos de referencia y el vehículo son administrados oralmente (10 mL/kg llevado a 1% de metilcelulosa). La presión aumentada se aplica a la pata trasera del animal hasta que la reacción nociceptiva es alcanzada (vocalización o separación de la pata). El umbral de dolor (gramos de presión de contacto) se midió en patas traseras ipsilateral (lesionado) y en contralateral (no lesionada), 60 minutos después del tratamiento. Los resultados se expresan como: el umbral nociceptivo (medio±SEM) en gramos de presión de contacto para la pata lesionada y para la pata no lesionada (grupo tratado con vehículo) y el porcentaje de variación del umbral nociceptivo calculado del valor medio del grupo tratado con vehículo. Una comparación del umbral nociceptivo entre la pata no lesionada y la pata lesionada del grupo tratado con vehículo se realiza utilizando una prueba t de Student. El significado estadístico de la diferencia entre los grupos tratados y el grupo de vehículo se determina para la pata trasera lesionada por una prueba de Dunnett utilizando la variancia residual después de un análisis unilateral de variancia (P<0.05) utilizando Software SigmaStat (SigmaStat.RTM. v.2.0.3 (SPSS Science Software, Erkrath GmbH)). Ejemplo 14. Modelo de rata Chung de neuropatía periférica En una modalidad, la efectividad de un compuesto proporcionado en la presente en aliviar dolor neuropático se demuestra utilizando el modelo de rata de Chung bien reconocido de neuropatía periférica. En el modelo de rata de Chung, la ligación parcial del nervio espinal de los nervios espinales izquierdo L-5 y L-6 produce una hipersensibilidad duradera más tiempo sobre el pie izquierdo afectado. La hipersensibilidad es similar al dolor experimentado por humanos con la condición neuropática de causalgia (Kim and Chung, Pain 50:355-363 (1992), que se incorpora en la presente como referencia). Ejemplo 15. Prueba de Presión de la Pata con Neuropatía Diabética Los detalles de protocolo completos pueden encontrarse en Rakieten et al. (1963 Cáncer Chemother Rep 29:91). Brevemente, la diabetes se induce por inyección intraperitoneal de estreptozotocina en ratas. Tres semanas después, el umbral nociceptivo se midió utilizando la prueba de presión de la pata para valorar la hiperalgesia. El compuesto o controles se administran ¡ntraperitonealmente 30 minutos antes de la medición del dolor. Ejemplo 16. Prueba de Contorsión con Ácido Acético Brevemente, un compuesto de prueba se administra oralmente una hora antes de la inyección intraperitoneal de ácido acético (0.5%, 10 ml/kg) en ratas. La reducción en el número de contorsiones por 50 por ciento o más (>50) por grupo de animales observados durante el período de 5 a 11 minutos después de la administración de ácido acético, con relación a un grupo control tratado con vehículo, indica actividad analgésica posible. Este ensayo se basa en aquel descrito en Inoue, K. et al. (1991 Arzneim. Forsch./Drug Res. 41:235). Ejemplo 17. Prueba de Formalina Detalles de protocolo completos pueden encontrarse en Hunskaar er al. (1985 Neurosci. Meth. 14:49). Brevemente, 30 minutos después de la administración intraperitoneal de un compuesto de prueba o un control, 20 µ?_ de una solución de formalina al 5% se inyectó por vía subplantar en la pata trasera derecha de la rata. El tiempo faltante de la pata trasera se registró durante la fase temprana y la fase tardía después de la inyección de formalina. Ejemplo 18. Prueba Ligera de la Cola Detalles de protocolo completos pueden encontrarse en D'Amour y Smith (1941 J Pharmacol. Exp Ther. 72:74). Brevemente, 30 minutos después de la administración intraperitoneal de un compuesto de prueba o un control, un haz de luz se enfocó en la cola de la rata. La latencia de reacción nociceptiva, caracterizada por la separación de la cola, se registró. El tiempo de corte se fijó en 15 segundos. Ejemplo 19. Prueba de Inmersión de la Cola En esta prueba la cola de la rata se sumergió en un baño de agua de 50-60°C. La latencia de reacción nociceptiva, caracterizada por la separación de la cola, se midió (Haubrich et al. 1990 J Pharmacol Exp Ther 255:511 y Lichtman et al. 2004 Pain 109:319). Ejemplo 20. Prueba de Placa Caliente Detalles de protocolo completos pueden encontrarse en Eddy et al. (1950 J. Pharmacol. Exp. Ther. 98:121). Brevemente, 30 minutos después de la administración intraperitoneal de un compuesto de prueba o un control, el ratón se colocó en una placa caliente metálica mantenida a 52°C. La latencia de reacción nociceptiva, caracterizada por un reflejo de lamedura de las patas delanteras o por un arranque de la placa caliente se registra. El tiempo de corte se fija en 30 segundos. Ensayos de Valoración de la Actividad Ansiolítica Compuestos proporcionados en la presente que inhiben la actividad de FAAH, y de esta forma modula los niveles de amida de ácido grado, pueden también tener actividad ansiolítica. Modelos animales para valorar la actividad ansiolítica incluyen: Ejemplo 21. Laberinto Más Elevado El laberinto más elevado consiste de cuatro brazos de laberinto que se originan de una plataforma central, formando efectivamente una forma de signo más como se describe en van Gaalen and Steckler (2000 Behavioural Brain Resecarch 115:95). El laberinto puede hacerse de plexiglás y es generalmente elevado. Dos los brazos de laberinto son sin murallas (abiertos) y dos son con murallas (cerrados). Los dos brazos abiertos son bien iluminados y los dos brazos cerrados son oscuros (Crawley 2000 -What's Wrong With my Mouse?: Behavioral Phenotyping of Transgenic and Knockout Mice. Wiley-Liss, New York). La prueba se establece como premisa en el conflicto naturalístico entre la tendencia de un animal para explorar un ambiente novedoso y las propiedades adversas de un área abierta brillantemente iluminada (Pellow et al. 1985 J. Neuroscience Methods. 14:149). Detalles de protocolo completos pueden encontrarse en Fedorova et al. (2001 J. Pharm. Exp. Ther. 299: 332). Brevemente, 15 minutos después de la administración intraperitoneal del compuesto de prueba o control, un animal se coloca individualmente en la plataforma central, enfrentando uno de los brazos abiertos opuestos al observador. El número de entradas de brazo abierto y cerrado, y se registró el tiempo agotado en los compartimientos diferentes del laberinto por el animal (plataforma central, brazos abierto y cerrado) (como se describe en Gaalen et al. (supra)). Una visita del brazo se registró por un observador y/o vía una cámara de video durante una sesión de prueba de 5 minutos. Una cantidad mayor de tiempo agotado o entrada hecha por el animal en los brazos abierto versus cerrado es un indicador de actividad ansiolítica. Ejemplo 22. Laberinto Cero Elevado El laberinto cero elevado es una modificación del laberinto más elevado. El laberinto cero elevado consiste de un aparato plexiglás en la forma de un círculo (es decir, un sendero circular de 46 cm de diámetro y 5.5 cm de ancho del sendero) con dos sectores abiertos y dos paredes cerradas de igual tamaño. Se eleva hasta un metro por arriba de la tierra. Este aparato se describe en Simonin et al. (supra) y Crawley (supra).
Detalles de protocolo completos pueden encontrarse en Kathuria eí al (2003 Nature Medicine 9: 76). Brevemente, 30 minutos después de la administración intraperitoneal del compuesto de prueba o control, un animal se coloca en un sector abierto en frente de un sector encerrado. El tiempo en el nuevo sector se registra como entrada con todas las cuatro patas. El comportamiento será registrado por un observador y/o vía una cámara de video durante una sesión de prueba de 5 minutos. Una cantidad mayor de tiempo agotado o entrada hecha por el animal en el sector abierto versus la pared es un indicador de actividad ansiolítica. Ejemplo 23. Prueba de emisión ultrasónica inducida por aislamiento. En otra modelo animal, la prueba de emisión ultrasónica inducida con aislamiento, compuestos proporcionados en la presente son probados para sus efectos anti-ansiedad . La prueba de emisión ultrasónica inducida por aislamiento mide el número de vocalizaciones inducidas por estrés emitidas por crías de rata separadas de su nido (Insel, T.R. et al., Pharmacol, Biochem. Behav., 24, 1263-1267 (1986); Miczek, K. A. et al., Psychopharmacology, 121, 38-56 (1995); Winslow, J. T. er al., Biol. Psychiatry, 15, 745-757 (1991); U.S. 6,326,156). Ensayos para Valorar el Mecanismo de Antinocicepción Compuestos pueden ser probados para determinar si la trayectoria de influencia implicada en nocicepción. Los resultados de tales ensayos pueden utilizarse para investigar el mecanismo por el cual un compuesto de prueba media su efecto antinociceptivo. Ejemplo 24. Elevación de 3a,5a-??? 3a-hidroxi-5a-pregan-20-ona (3a,5a-??? o alopregnanolona) es un esteroide de pregnano que actúa como un agonista del subtipo de receptor GABAA inhibidor y es conocido por tener ambos efectos ansiolíticos como analgésicos en una variedad de sistemas animal, con evidencia sustentadora para un papel similar en humanos. De esta forma, los compuestos que elevan 3a,5a-??? pueden tener un efecto antinociceptivo. El nivel de 3a,5a-??? en el cerebro de animales tratados con un compuesto de prueba puede ser medido como se describe por VanDoren et al. (1982 J Neuroscience 20:200). Brevemente, los esteroides son extraídos de hemisferios corticales cerebrales individuales disecados en solución salina enfriada con hielo después de la eutanasia. Las cortezas son congeladas a -80° hasta utilizarse. Las muestras son digeridas en 0.3 N de NaOH por sonificación y se extraen tres veces en 3 mL de alícuotas de 10% (v/v) de acetato de etilo en heptano. Las alícuotas son combinadas y diluidas con 4 mL de heptano. Los extractos se aplican a columnas de sílice en fase sólida (Brudick & Jackson, Muskegon, Mich.), se lavaron con pentano, y los esteroides de polaridad similar a 3a,5a-??? se eluyeron de la columna por la adición de 25% (v/v) de acetona en pentano. El eluyente se secó luego bajo N2 y los esteroides se redisolvieron en 20% (v/v) de isopropanol, amortiguador RIA (0.1 M de NaH2P04, 0.9 de NaCI, 0.1% p/v de BSA, pH 7.0). La eficiencia de extracción se determina en 50 pL del extracto redisuelto por espectroscopia de centelleo líquido y la muestra remanente se utiliza en la determinación de 3a,5a-??? por radioinmunoensayo. Los extractos de la muestra reconstituida (75 pL) y estándares de 3a,5a-??? (5-40,000 pg en 6.25% v/v de etanol, 31% v/v de alcohol isopropílico en amortiguador RIA) son ensayados por duplicado por la adición de 725 µ?_ de amortiguador RIA, 100 µ?_ de [3H] 3a,5a-??? (20,000 dpm), y 100 µ?_ de anticuerpo anti-3a,5a-THP. El enlace total se determina en ausencia de 3a,5a-??? no marcada, y el enlace no específico se determina en ausencia de anticuerpo. La reacción de enlace-anticuerpo se deja equilibrar durante 120 minutos a temperatura ambiente y se termina por enfriamiento de la mezcla a 4°C. La 3a,5a-??? unida se separada de la 3a,5a-??? no unida por incubación con 300 pL de dextrano frío de carbón recubierto (DCC; 0.04% de dextrano, 0.4% de carbón en polvo en H20 destilado doble) durante 20 minutos. DCC es removido por centrifugación a 2000 xg durante 10 minutos. La radioactividad unida en el sobrenadante se determina por espectroscopia de centelleo líquido. Los valores de la muestra son comparados con una curva estándar de 3a,5a-??? concurrentemente corrida y se corrigió para eficiencia de extracción. Ejemplo 25. Evaluación de efectos anti-depresivos En una modalidad, compuestos proporcionados en la presente son evaluados para efectos anti-depresivos en modelos animal. El modelo de anhedonia inducido por el estrés leve crónico se basa en la observación que el estrés leve crónico causa una disminución gradual en la sensibilidad para retribuir, por ejemplo el consumo de la fuente, y que esta disminución es dependiente de dosis y se invierte por el tratamiento crónico con antidepresivos. El método ha sido previamente descrito por Willner, Paul, Psychopharmacology, 1997, 134, 319-329. Otra prueba para la actividad antidepresiva se la prueba de desvanecimiento forzado (Nature 266, 730-732, 1977). En esta prueba, los animales son administrados del compuesto, de preferencia por la ruta intraperitoneal o por la ruta oral 30 ó 60 minutos antes de la prueba. Los animales son colocados en un plato cristalizante llenado con agua y el tiempo durante el cual permanece inmóvil es cronometrado. El tiempo de inmovilidad se compara luego con aquel del grupo control tratado con agua destilada. La imipramina (25 mg/kg) puede utilizarse como el control positivo. Los compuestos antidepresivos disminuyen el tiempo de inmovilidad del ratón sumergido así. Otra prueba para actividad anti-depresiva es la prueba de suspensión caudal en el ratón (Psychopharmacology, 85, 367-370, 1985). En esta prueba, animales son tratados de preferencia con un compuesto proporcionado en la presente por la ruta intraperitoneal o por ruta oral 30 minutos a 6 horas antes de la prueba. Los animales son luego suspendidos por la cola y su tiempo de inmovilidad es automáticamente registro por un sistema de computadora. Los tiempos de inmovilidad son luego comparados con aquellos de un grupo control tratados con vehículo. La imipramina (25 mg/kg) puede utilizarse como el control positivo. Compuestos antidepresivos disminuyen el tiempo de inmovilidad de los ratones. Efectos antidepresivos de los compuestos proporcionados en la presente pueden ser probados en la PRUBA DRL-72. Esta prueba, se lleva a cabo de acuerdo con el protocolo de Andrews et al "Efectos de imipramina y mertazapina en la realización operante en ratas" (Effectos of imipramine and mirtazapine on operant performance in rats) Drug Development Research 32, 5 8-66 (1994), da una indicación de actividad anti-depresiva. Los efectos de los compuestos proporcionados en la presente también pueden ser examinados en trastornos de serotonina y trastornos bipolares, tal como se describe en U.S. 6,403,573 y 5,952,315, incorporada en la presente como referencia. Ejemplo 26. Evaluación del Efecto Anticonvulsivo. En otra modalidad, compuestos proporcionados en la presente son examinados para actividad anticonvulsiva en modelos animal, como se describe en U.S. 6,309,406 y 6,326,156. Ejemplo 27. Efectos de Compuestos en el Comportamiento del Apetito En una modalidad, compuestos proporcionados en la presente se administran a una rata para medir el efecto en el comportamiento de apetito. El efecto del compuesto administrado se valora al examinar la ingestión de una solución de sucrosa por la rata. Este método es descrito en W. C. Lynch et al. Physiol. Behav., 1993, 54, 877-880. Ratas Sprague- Dawley macho que pesaron aproximadamente 190 g a aproximadamente 210 g están bajo un ciclo de luz normal (de 7 am a 7 pm) y recibieron agua y alimento ad libitum. Durante 6 días, entre 11 am y 3 pm, el alimento y las botellas de agua se separaron y las ratas fueron dadas de una solución de sucrosa al 5% para absorber. Las ratas que absorbieron menos de 3 g de solución de sucrosa se eliminaron. En el séptimo día la prueba se llevó a cabo de acuerdo con el siguiente procedimiento: 9 am: separación del alimento, 10 am: administración de ya sea un compuesto proporcionado en la presente o vehículo para los animales de prueba; 11 am = T0: introducción de botellas que contienen una solución de sucrosa pesada; T0 + 1 horas, TO + 2 horas, T0 + 3 horas, TO + 4 horas: medición del consumo de sucrosa por ponderación de las botellas. Seguido por comparación de los grupos experimentales (administrado un compuesto proporcionado en la presente) y control' ingestión de la solución de sucrosa. Los animales pueden ser, por ejemplo, obesos o cobayos normales, ratas, ratones, conejos. Las ratas adecuadas incluyen, por ejemplo, ratas de Zucker. Ratones adecuados incluyen, por ejemplo, ratones normales, ALS/LtJ, C3.5W-H-2b/Sn J, (NON/LtJ x NZO/HIJ)FI, NZO/HIJ, ALR/LtJ, NON/LtJ , KK.Cg-AALR/Lt J , NON/LtJ, KK.CgAy/J, B6.HRS(BKS)-Cpefat/+, B6.129P2-GcktmlEfr, B6.V-Lepob, BKS.Cg-m + 1 + Leprdb, y C57B/6J con Obesidad Inducida por la Dieta.
En otra prueba, el efecto de un compuesto de la invención en el consumo de una solución de alcohol puede mostrarse en ratones. Por ejemplo, 6 ratones macho C 57 BL son aislados en el día de su llegada en un alojamiento animal bajo un ciclo inverso (noche de 10 am a 10 pm) con 2 botellas llenadas con agua. Después de 1 semana, una de las botellas de agua es reemplazada con una botella llenada con una solución de alcohol al 10% durante 6 horas de la prueba. Cada día, 30 minutos antes de que se introduzca la botella de alcohol, los ratones se tratan con un compuesto de la invención. Las cantidades de alcohol y agua consumidas son medidas después de 6 horas. La prueba se repite durante 4 días. Los resultados para un experimento y un control o vehículo se compararon. Ejemplo 28. Reducción de peso corporal, grasa corporal y esteatosis hepática. Los efectos que inhiben la actividad de FAAH en el peso corporal, grasa corporal, niveles de triglicéridos, niveles de colesterol pueden determinarse en ratones transgénicos APOE*3-Leiden (E3L), un modelo animal de hiperlipidemia. Los ratones E3L expresan una variante mutada de apoE humano, apoE*-Leiden, que tiene enlace mejorado de apoE al receptor LDL. Consecuentemente, ratones E3L presentan una velocidad de evacuación disminuida de lipoproteírias que contienen apoB y niveles de lípidos de suero elevados. Ver van Vlijmen et al. (1994), J. Clin. Invest., 93:1403-14 0. Con grasa alta y alimentación de colesterol, estos ratones desarrollan varias etapas de lesiones ateroscleróticas dependiendo de los niveles de colesterol total en el plasma y asemejan aquellos encontrados en humanos. Ver Groot et al. (1996), Arterioscler, Trhomb. Vasc. Biol., 16:926-933; Verschuren et al. (2005), Arterioscler. Trhomb. Vasc Biol., 25:161-167; y Lutgens et al. (1999), Circulation; 99(2):276-283). De esta forma, el ratón E3L es un modelo adecuado para la investigación de la eficacia de fármacos anti-ateroscleróticos. Ratones E3L son alimentados de una dieta de colesterol alto (1% p/p) (dieta HC) durante un período de cuatro semanas. Animales son luego unidos con base en sus niveles de colesterol en plasma, y se dividen en cinco grupos, cada uno de los cuales se mantiene en una dieta de HC. Cada día para el resto del estudio (cuatro semanas), un grupo "control" recibe alimento sin aditivos, un grupo "fenofibrato" recibe alimento que contiene fenofibrato (0.04% p/p), un grupo de "vehículo oral" recibe una suspensión oral de vehículo, un grupo "OEA oral" recibe una suspensión oral de OEA a una dosis de 500 mg/kg, y un grupo "carbamato oral" recibe una suspensión oral de un compuesto proporcionado en la presente a una dosis de 10 mg/kg. Muestras de sangre se recolectan en los días 0, 14 y 28 del período de tratamiento. En el final del período de tratamiento, se sacrificaron animales, y varios tejidos y órganos se analizaron. Ejemplo 29. Enlace del Receptor de Canabinoide Los compuestos pueden ejercer un efecto antinociceptivo vía un enlace con ya sea o ambos de los receptores de canabinoide CB1 y CB2. CB-i se expresa en el cerebro (Matsuda et al. 1990 Nature 346:561), y CB2 se expresa por macrófagos y en el bazo (Munro et al., 1993 Nature 365:61). Ambos de estos receptores han sido implicados en efectos analgésicos madiadores a través de un enlace de agonistas (ver, por ejemplo, Clayton et al. 2002 Pain 96:253). De esta forma, compuestos de prueba pueden ensayarse para determinar si se unen a uno o ambos receptores de canabinoide humano. Un ensayo para el enlace de CB, se describe por Matsuda et al. (supra). Este ensayo emplea células recombinantes que expresan CBi. El enlace para CB2 puede determinarse de la misma manera utilizando células recombinantes que expresan CB2. Brevemente, para medición de la capacidad de un compuesto de prueba para unir a CBi, el enlace de un ligando de CBT marcado, por ejemplo, [3H]WIN 55212-2 (2 nM para CB^ y 0.8 nM para CB2) a membranas aisladas de células HEK-293 que expresan el CB-¡ recombinante se mide en presencia y ausencia de un compuesto. El enlace no específico se determinado por separado en presencia de diversos excesos doblados de WIN 55212-2 no etiquetados (5 µ? para CBi y 10 µ? para CB2). El enlace del ligando específico para los receptores se define como la diferencia entre el enlace total y el enlace no específico determinado en presencia de un exceso de WIN 55212-2 no etiquetado. Los valores de IC50 y coeficientes de Hill (nH) se determinan por análisis de regresión no lineal de las curvas de competición utilizando el ajuste de la curva de ecuación de Hill. Las constantes de inhibición (K¡) son calculadas de la ecuación de Cheng Prusoff (K¡ = IC50/(1 +(L/KD)), donde L= concentración de radioligando en el ensayo, y KD=afinidad del radioligando para el receptor). Ejemplo 30: Composiciones Farmacéuticas Ejemplo 30a: Composiciones Parenterales Para preparar una composición farmacéutica parenteral adecuada para la administración por inyección, 100 mg de un compuesto descrito en la presente se disolvieron en DMSO y luego se mezclaron con 10 mL de una solución salina estéril al 0.9%. La mezcla se incorporó en una forma unitaria de dosificación para administración por inyección. Ejemplo 30b: Composición Oral Para preparar una composición farmacéutica para suministro oral, 100 mg de un compuesto descrito en la presente se mezclaron con 750 mg de almidón. La mezcla se incorporó en una unidad de dosificación oral para, tal como una cápsula de gelatina dura, que es adecuada para la administración oral.
Ejemplo 30c: Composición Sublingual (Pastilla Dura) Para preparar una composición farmacéutica para suministro bucal, tal como una pastilla dura, mezclar 100 mg de un compuesto descrito en la presente, con 420 mg de una azúcar en polvo mezclado, con 1.6 ml_ de jarabe de maíz ligero, 2.4 mL de agua destilada, y 0.42 ml_ de extracto de menta. La mezcla es mezclada suavemente y vertida en un molde para formar una pastilla adecuada para la administración bucal. Ejemplo 30 d: Composición para Inhalación Para preparar una composición farmacéutica para suministro por inhalación, 20 mg de un compuesto descrito en la presente se mezclan con 50 mg de ácido cítrico anhidro y 100 mL de 0.9% de solución de cloruro de sodio. La mezcla se incorpora en una unidad de suministro para inhalación, tal como un nebulizador, que es adecuado para la administración por inhalación. Ejemplo 30e: Composición de Gel Rectal Para preparar una composición farmacéutica par suministro rectal, 100 mg de un compuesto descrito en la presente se mezclan con 2.5 g de metilcelulosa (1500 mPa), 100 mg de metilparabeno, 5 g de glicerina y 100 mL de agua purificada. La mezcla de gel resultante se incorpora luego en unidades de suministro rectales, tales como jeringas, que son adecuadas para la administración rectal.
Ejemplo 30f: Composición de Gel Tópica Para preparar una composición de gel tópica farmacéutica, 100 mg de un compuesto descrito en la presente se mezclan con 1.75 g de hidroxipropilcelulosa, 10 mL de propilenglicol, 10 mL de miristato de isopropilo y 100 mL de alcohol purificado USP. La mezcla de gel resultante se incorpora luego en recipientes, tales como tubos, los cuales son adecuados para la administración tópica. Ejemplo 30g: Composición de Solución Oftálmica Para preparar una composición de solución oftálmica farmacéutica, 100 mg de un compuesto descrito en la presente se mezclan con 0.9 g de NaCI en 100 mL de agua purificada y se filtran utilizando un filtro de 0.2 mieras. La solución isotónica resultante se incorpora luego en unidades de suministro oftálmico, tales como recipientes de gotas para ojos (colirios), que son adecuados para la administración oftálmica.
Los ejemplos y modalidades descritos en la presente son para propósitos ilustrativos solamente y las diversas modificaciones o cambios sugeridos para personas expertas en la técnica son para ser incluidos dentro del espíritu e incumbencia de esta solicitud y alcance de las reivindicaciones adjuntas. Todas las publicaciones, patentes, y solicitudes de patente citadas en la presente se incorporan en la presente como referencia para todos los propósitos.

Claims (24)

    REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de la Fórmula (I):
  1. ¿J Fórmula (I) en donde D es O o NR11; uno de A o B es (CH2)mC(0)-alquilo, (CH2)mC(0)-N(R2)2 y el otro es H, alquilo o heteroalquilo, en donde m es 0, 1, 2 ó 3; o A y B juntos forman un heterociclo sustituido con oxo opcionalmente sustituido; o A y B juntos forman un grupo heteroaromático opcionalmente-sustituido que comprende al menos un grupo N, NR2, S u O; o A y B juntos forman un grupo carbociclo aromático o no aromático opcionalmente sustituido o A y B son cada uno independientemente seleccionado de entre H, un alquilo opcionalmente sustituido, un heteroalquilo opcionalmente sustituido, un grupo heteroctclico opcionalmente sustituido, un grupo arilo opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido, un cetoalquilo opcionalmente sustituido, y un cetoheteroalquilo opcionalmente sustituido; R1 es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de cicloalquilo de C3-C9l alquilo de C1_C4(cicloalquilo de C3-C9), alquilo de C-¡ -C4(arilo), y alquilo de C1-C4(heteroarilo), en donde cualquier carbono del anillo cicloalquilo R puede ser opcionalmente sustituido por Y y Z, en donde cada Y y cada Z se selecciona independientemente de halógeno, metilo, o trifluorometilo, o una Y y Z tomados juntos pueden formar un grupo carbocíclico de 3, 4 ó 5 miembros, o un oxo ( = 0); cada R2 se selecciona independientemente de H o un alquilo opcionalmente sustituido; R 1 es H o un alquilo opcionalmente sustituido; y sales farmacéuticamente aceptables, N-óxidos farmacéuticamente aceptables, metabolitos farmacéuticamente activos, profármacos farmacéuticamente aceptables, o solvatos farmacéuticamente aceptables. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A y B juntos forman un heterociclo sustituido con oxo opcionalmente sustituido seleccionado de -C(0)-(CRqRq)n-, -C(0)-NR2-(CRqRq)n-, -NR2-C(0)-(CRqRq)n-, . -C(0)-NR2-NR2-(CRqRq)n-, -C(0)-NR2-N = (CRq)-, -0-C(0)-0-, O-C(0)-NR2-, -NR2-C(0)-NR2-, -0-C(0)-0-(CRqRq)n-, -O-C(O)-(CRqRq)n-0-, -N-C(0)-(CRqRq)n-N-, -0-C(0)-(CRqRq)n-N-, -N-C(0)-(CRqRq)n-0-, -0-C(0)-NR2-(CRqRq)n-, -NR2-C(0)-0-(CRqRq)n-, -NR2-C(0)-NR -(CRqRq)n-, -(CRqRq)n-C(0)-0- (CRqRq)n-, -(CRqRq)n-C(0)-NR2-(CRqRq)n-, -(CRqRq)n-C(0)-NR2-NR2-, -(CRqRq)n-C(0) -(CRqRq)n-, -C(0)-0-(CRqRq)n-0-, -C(0)-0-(CRqRq)n-NR2-, -C(0)-NR2-(CRqRq)n-NR2, -C(0)-NR2-(CRqRq)n-0-, -C(0)-NR2-CRq = CRq-, C(0)-CRq = CRq-NR2-, -C(0)-CRq = CRq-0-, -C(0)-CRq = CRq-S-; en donde cada n es independientemente 1,
  2. 2 ó 3; y en donde cada Rq se selecciona independientemente de H, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cetoalquilo, cetoalquilo sustituido, cetoheteroalquilo, cetoheteroalquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, heterociclo o heterociclo sustituido; o cualquiera de dos grupos Rq pueden formar un carbociclo o un heterociclo.
  3. 3. El compuesto de conformidad con la rei indicación 1, caracterizado porque R2 es H y D es O.
  4. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque uno de A o B es C(0)-alquilo y el otro es H; o uno de A o B es C(0)-N(R2)2 y el otro es H.
  5. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A y B juntos forman el grupo cíclico no aromático opcionalmente sustituido que comprende la porción C(0)-(CH2)n, y en donde n es 1, 2, 3 ó 4.
  6. 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque n es 2; R2 es H; y D es O.
  7. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A y B juntos forman el grupo heteroaromático opcionalmente sustituido que comprende al menos un grupo N, NR2, S u O.
  8. 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque además comprende una porción -(CH)n-, en donde n es 1 , 2, ó 3.
  9. 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque el grupo heteroaromático opcionalmente sustituido comprende un N simple en el anillo.
  10. 10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque R2 es H y D es O.
  11. 11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque el grupo heteroaromático opcionalmente sustituido comprende dos heteroátomos seleccionados de N, S y O.
  12. 12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque el grupo heteroaromático opcionalmente sustituido se selecciona de un grupo benzoxazol opcionalmente sustituido b un grupo benztiazol opcionalmente sustituido.
  13. 13. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable, N-óxido farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente activo, profármaco farmacéuticamente aceptable, o solvato farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 1 y un diluyente farmacéuticamente aceptable, excipiente o aglutinante.
  14. 14. Un método para inhibir la hidrolasa amida de ácido graso o para tratar una enfermedad, trastorno o condición, que sería benéfico de la inhibición de la actividad de hidrolasa amida de ácido graso en un paciente que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable, N-óxido farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente activo, profármaco farmacéuticamente aceptable, o solvato farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 1.
  15. 15. El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque la enfermedad, trastorno o condición se selecciona de entre dolor agudo o crónico, trastorno del comer, enfermedades cardiovasculares, enfermedades, trastornos, o condiciones metabólicas, isquemia renal, cánceres, trastornos del sistema inmune, enfermedades alérgicas, enfermedades, trastornos o condiciones metabólicas, isquemia renal, cánceres, trastornos del sistema inmune, enfermedades alérgicas, enfermedades infecciosas parasíticas, virales o bacterianas, enfermedades inflamatorias, osteoporosis, condiciones oculares, condiciones pulmonares, enfermedades gastrointestinales e incontinencia urinaria.
  16. 16. Un artículo de fabricación, caracterizado porque comprende material de empaquetamiento, un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, el cual es efectivo para inhibir la actividad de la hidrolasa amida de ácido graso (FAAH), dentro del material de empaquetamiento, y una etiqueta que indica que el compuesto o composición, o sal farmacéuticamente aceptable, N-óxido farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente activo, profármaco farmacéuticamente aceptable, o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, se utiliza para inhibir la actividad de hidrolasa amida de ácido graso (FAAH).
  17. 17. Un compuesto de la Fórmula (II): en donde D es O o NR11; cada X es CH o N; R se selecciona del grupo que consiste de: R1 se selecciona del grupo que consiste de: en donde M es un enlace, un alquileno de C^Ce opcionalmente sustituido, un heteroalquileno de 4 átomos opcionalmente sustituido, un alquenileno de C2-C8 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo de C3-C8 opcionalmente sustituido o un alquinileno de C2-C8 opcionalmente sustituido; J es CH o N; K es CH o N, con la condición que cuando K sea CH, J puede no ser CH; cada R3 se selecciona independientemente de un grupo que consiste de un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alquilo de Ci-C6-(arilo), alquilo de Ci-Ce-íheteroarilo), alcoxi de Ci-C6, alquilamina de Ci-C6, alquilo de d-C6, alquenilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C8, heteroalquilo de C^Ce, -C(0)-R12, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi , heterocicloalquilo, heterocicloalcoxi, fenilo, piridilo, piridazinilo, piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo, furanilo, tiofenilo, tiofenilo, dibenzofuranilo, dibenzotienilo , indolilo, fluorenilo, carbozolilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, naftilo, quinolilo, tetrahidroquinolilo, isoquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, ftalazinilo, quinazolinilo , quinoxalinilo , naftiridinilo, cinnolilo, imidazopirimidinilo, tienopirimidinilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzimidazolilo , benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzotiazolilo, benzisotiazolilo, indazolilo, pirrolopiridilo, furopiridilo, dihidrofuropiridilo, tienopiridilo, dihidrotienopiridilo, imidazopiridilo, pirazolopiridilo, oxazolopiridilo, isoxazolopiridi lo o tiazolopiridilo; cada R' es independientemente H, alquilo, o alquilo sustituido; cada R5 es independientemente H, alquilo de d-Ca O halógeno; R6 es alquilo de C1-C3 o cicloalquilo de C3-C7; R2 y R11 es H o un alquilo opcionalmente sustituido; R12 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de Ci-Ce, alcoxi de d-Ce, cicloalquilo de C3-C7, heteroalquilo de CrC6, ariloxi, arilo, heterocicloalquilo, benciloxi, furanilo, fenilo, bencilo o piridilo; o R1 y R2 juntos forman: n es 1, 2, 3 ó 4; m es 1, 2, 3 ó 4; A y B juntos forman un grupo cíclico no aromático opcionalmente sustituido que comprende una porción C(O)-(CH2)q-, en donde q es 1, 2, 3 ó 4; o A y B juntos forman un grupo cíclico aromático o no aromático opcionalmente sustituido que comprende al menos un grupo N, NR2, S u O; o uno de A o B es -L-G y el otro se selecciona de entre H y un alquilo de 0.^-0,^ opcionalmente sustituido; o A y B juntos forman un grupo carbociclo aromático opcionalmente sustituido; o A y B juntos forman un heterociclo sustituido con oxo opcionalmente sustituido; o A y B son cada uno independientemente seleccionado de entre H, un alquilo opcionalmente sustituido, un heteroalquilo opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, un grupo arilo opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido, un cetoalquilo opcionalmente sustituido, una amida opcionalmente sustituida, y un cetoheteroalquilo opcionalmente sustituido; L es un enlace, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de entre alquileno de d-Ce, heteroalquileno de d-Ce, cetoalquileno de d-C-e, -C(0)NR9-(CH2)r, -NR9-C(0)-(CH2)r, -OC(0)0-(CH2)j-, -NHC(0)0-(CH2)j-, -0(0)CNH-(CH2)r, -C(0)0-(CH2)j-, -OC(O) -(CH2)j-, -NR9C(0)N(R9)-(CH2)r, -S(O)-(CH2)j-, -S(0)2-(CH2)r, -C( = NR 0)N(R9)-(CH2)r, y NR9C( = NR 0)N(R9)-(CH2)r; G es tetrazolilo, -NHS( = 0)2R8, -S( = 0)2NHR8, -S( = 0)2NH-fenilo, -OH, -SH, -OC(0)NHR8, -NHC(0)OR8, -C(0)NHC(0)R8, -C(0)NHS( = 0)2R8, -S( = 0)2NHC(0)R8, -S( = 0)2NHC(0)NHR8, -NHC(0)Ra, -NHC(0)N(R9)2, -C( = NR10)N(R9)2, NR9C( = NR 0)N(R9)2> -N R9C( = N R1 °)N H C( = N R1 °)N( R9 )2, NR9C( = CHR10)N(R9)2l -C(O)NR9C( = NR10)N(R9)2, C(O)NR9C( = CHR 0)N(R9)2, -C02H, -(OP( = 0)OH)xOH , OP( = 0)OR8OH, -OP( = 0)R8OH, -NR9P( = 0)OR8OH, NR9P( = 0)R8OH, -P( = 0)OR8OH; -P( = 0)R8OH, -S(0)yOH; -OS(0)yOH; -NR9S(0)yOH; cada R8 es independientemente un alquilo de CrC6 sustituido o no sustituido; cada R9 es independientemente H, un alquilo de C-\-C6 sustituido o alquilo de Ci-C6 no sustituido; cada R 0 se selecciona independientemente de entre H, - S( = 0)2R8, -S( = 0)2NH2, -C(0)R8, -CN, y -N02; j es 0, 1, 2, 3 ó 4; x es 1, 2, ó 3; y es 0, 1 ó 2; en donde cada sustituyente opcional se selecciona independientemente de alquilo de Ci-C3, alcoxi de Ci-C3, bencilo, halógeno, nitro, ciano, o benciloxi -C(0)R\ -C(O)- (alquilo o alquilo sustituido), -(alquilo o alquilo sustituido)-C(0)R', -C(0)N(R')2) -C(0)N(R')-(alquilo o alquilo sustituido), -(alquilo o alquilo sustituido)-C(0)N(R')2, -OC(0)N(R')2, -OC(0)N(R')-(alquilo o alquilo sustituido), -(alquilo o alquilo sustituido)-OC(0)N(R')2, -N(R')C(0)R\ -NR'C(0)-(alquilo o alquilo sustituido), -(alquilo o alquilo sustituido)-NR'C(0)R', -SR', -S-(alquilo o alquilo sustituido), -S(0)kR\ donde k es 1 , ó 2, -S(0)k(alquilo o alquilo sustituido), -C(S)-(alquilo o alquilo sustituido), -CSN(R')2, -CSN(R' )-(alquilo o alquilo sustituido), -N(R')CO-(alquilo o alquilo sustituido), -N(R')C(0)OR\ -(alquilo o alquilo sustituido)-0-N = C(R' )2, -(alquilo o alquilo sustituido)-C(0)NR'-(alquilo o alquilo sustituido), -(alquilo o alquilo sustituido)-S(0)k-(alquilo o alquilo sustituido)-SR' , -(alquilo o alquilo sustitu¡do)-S-SR\ -S(0)kN(R')2, -N(R')C(0)N(R')2, -N(R')C(S)N(R')2l -N(R')S(0)kN(R')2, -C(R') = NR'-C(R')=N-N(R')2, y -C(R')2-N(R')-N(R')2; y sales farmacéuticamente aceptables, N-óxidos farmacéuticamente aceptables, metabolitos farmacéuticamente activos, profármacos farmacéuticamente aceptables, o solvatos farmacéuticamente aceptables.
  18. 18. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque tiene la estructura de la Fórmula (III): en donde p es 0, 1 ó 2; q es 0, 1 ó 2; R 3 y R 4 son cada uno independientemente seleccionados de entre H, alquilo de d-C4, alquenilo de C2-C4, alquinilo de C2-C4, cicloalquilo de C3-C6, alquilo de d-C4-(c¡cloalquilo de C3-C6), arilo, arilo sustituido, arilalquilo, -C(0)RA, hidroxi-(alquilo de d-Ce), amino-( de d-C6), -CH2-NRARB, -0-(Ci-C4), ariloxi, halo, haloalquilo de d-C6, ciano, hidroxi, nitro, amino, -C(0)NRARB, -ONRARB, -0-C(0)NRARB, -S02NRARB; RA y RB son cada uno independientemente seleccionado de entre hidrógeno, alquilo de d-C6, y cicloalquilo de C3-C6; y sales farmacéuticamente aceptables, N-óxidos farmacéuticamente aceptables, metabolitos farmacéuticamente activos, profármacos farmacéuticamente aceptables, o solvatos farmacéuticamente aceptables.
  19. 19. El compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque tiene la estructura:
  20. 20. El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque R2 es H.
  21. 21. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende une compuesto, sal farmacéuticamente aceptable, N-óxido farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente activo, profármaco farmacéuticamente aceptable, o solvato farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 17 y un diluyente, excipiente o aglutinante farmacéuticamente aceptable.
  22. 22. Un método para inhibir la hidrolasa amida de ácido graso o para tratar una enfermedad, trastorno o condición, el cual sería benéfico para la inhibición de la actividad de la hidrolasa amida de ácido graso en un paciente que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto, sal farmacéuticamente aceptable, N-óxido farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente activo, profármaco farmacéuticamente aceptable, o solvato farmacéuticamente aceptable de conformidad . con la reivindicación 17.
  23. 23. El método de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque la enfermedad, trastorno o condición se selecciona de entre dolor agudo o crónico, trastorno del comer, enfermedades cardiovasculares, enfermedades, trastornos, o condiciones metabólicas, isquemia renal, cánceres, trastornos del sistema inmune, enfermedades alérgicas, enfermedades, trastornos o condiciones metabólicas, isquemia renal, cánceres, trastornos del sistema inmune, enfermedades alérgicas, enfermedades infecciosas parasíticas, virales o bacterianas, enfermedades inflamatorias, osteoporosis, condiciones oculares, condiciones pulmonares, enfermedades gastrointestinales e incontinencia urinaria.
  24. 24. Un artículo de fabricación, caracterizado porque comprende material de empaquetamiento, un compuesto de conformidad con la reivindicación 17, el cual es efectivo para inhibir la actividad de la hidrolasa amida de ácido graso (FAAH), dentro del material de empaquetamiento, y una etiqueta que indica que el compuesto o composición, o sal farmacéuticamente aceptable, N-óxido farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente activo, profármaco farmacéuticamente aceptable, o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, se utiliza para inhibir la actividad de hidrolasa amida de ácido graso (FAAH).
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