CN1726030A - 缬沙坦与cox－2抑制剂的组合 - Google Patents

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CN1726030A CNA2003801062310A CN200380106231A CN1726030A CN 1726030 A CN1726030 A CN 1726030A CN A2003801062310 A CNA2003801062310 A CN A2003801062310A CN 200380106231 A CN200380106231 A CN 200380106231A CN 1726030 A CN1726030 A CN 1726030A
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Abstract

本发明涉及药物组合物，该组合物包含(i)AT 1－受体阻断剂缬沙坦或其可药用盐和(ii)COX－2抑制剂或其可药用盐的组合以及任选包含可药用载体；涉及治疗或预防病症或疾病的方法，其中所述疾病或病症选自高血压、心力衰竭如(急性和慢性)充血性心力衰竭、左心室功能障碍及肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上性及室性心律失常、心房纤颤、心房扑动、有害的血管重构、心肌梗塞及其后遗症、动脉粥样硬化、绞痛(无论是不稳定或稳定性绞痛)、肾功能不全(糖尿病性及非糖尿病性)、心力衰竭、心绞痛、糖尿病、继发性醛固酮症、原发性及继发性肺动脉高压、肾衰竭病症如糖尿病性肾病、肾小球性肾炎、硬皮病、肾小球硬化症、原发性肾病的蛋白尿、肾血管性高血压、糖尿病性视网膜病，以及其它血管紊乱如偏头痛、外周血管疾病、雷诺病、腔增生、认知功能障碍(如阿尔茨海默氏疾病)、青光眼和中风，该方法包括对需要其的哺乳动物施用治疗有效量的药物组合物。

Description

缬沙坦与COX-2抑制剂的组合
本发明涉及包含AT1受体阻断剂缬沙坦或其可药用盐和COX-2抑制剂或其药物有效盐的药物组合物，其中存在或不存在有可药用载体。
此外，本发明还涉及包含AT 1-受体阻断剂缬沙坦与选自下述的COX-2抑制剂或其可药用盐的组合以及可药用载体的药物组合物：
式V化合物
Figure A20038010623100051
其中，R为甲基或乙基；
      R1为氯或氟；
      R2为氢或氟；
      R3为氢、氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或羟基；
      R4为氢或氟；且
      R5为氯、氟、三氟甲基或甲基；
      其可药用盐；和
      其可药用的前药酯；
同时、依次或分别使用。
缬沙坦是式(I)的AT 1-受体阻断剂(S)-N-(1-羧基-2-甲基-丙-1-基)-N-戊酰基-N-[2’-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基-甲基]胺，
Figure A20038010623100061
其在EP0443983A和美国专利US5,399,578中公开，所述文献公开的内容全部引入本文，如同在本文中阐明。
特别优选的式V化合物是如下定义的那些：其中R为甲基或乙基；R1为氯或氟；R2为氢；R3为氢、氟、氯、甲基或羟基；R4为氢；且R5为氯、氟或甲基；其可药用盐；及其可药用酯。
特别优选的实施方案涉及如下定义的式V化合物：其中R为甲基或乙基；R1为氟；R2为氢；R3为氢、氟或羟基；R4为氢；且R5为氯；其可药用盐；及其可药用的前药酯。
本发明的另一特别优选的实施方案涉及如下定义的式V化合物：其中R为乙基或甲基；R1为氟；R2为氢或氟；R3为氢、氟、乙氧基或羟基；R4为氢或氟；且R5为氯、氟或甲基；其可药用盐；及其可药用的前药酯。
此外是如下定义的所述化合物：其中R为甲基或乙基；R1为氟；R2-R4为氢或氟；且R5为氯或氟；其可药用盐；及其可药用的前药酯。
本发明的其它实施方案涉及如下定义的式V化合物：其中R为甲基或乙基；R1为氟；R2为氟；R3为氢、乙氧基或羟基；R4为氟；且R5为氟；其可药用盐；及其可药用的前药酯。
本发明的另一实施方案涉及如下定义的式V化合物：其中R为甲基；R1为氟；R2为氢；R3为氢或氟；R4为氢；且R5为氯；其可药用盐；及其可药用的前药酯。
本发明特别优选的实施方案涉及式V化合物：
(a)其中R为甲基；R1为氟；R2为氢；R3为氢；R4为氢；且R5为氯；其可药用盐；及其可药用的前药酯；
(b)其中R为甲基；R1为氟；R2为氢；R3为氟；R4为氢；且R5为氯；其可药用盐；及其可药用的前药酯；
(c)其中R为乙基；R1为氟；R2为氟；R3为氢；R4为氟；且R5为氟；其可药用盐；及其可药用的前药酯；和
(d)其中R为乙基；R1为氯；R2为氢；R3为氯；R4为氢；且R5为甲基；
其可药用盐；及其可药用的前药酯。
式V化合物的可药用的前药酯是通过溶剂解或在生理条件下转化为式V游离羧酸的酯衍生物。该酯例如是低级烷基酯(例如甲酯或乙酯)、羧基-低级烷基酯如羧甲基酯、硝基氧基(nitrooxy)-低级烷基酯(如4-硝基氧基丁酯)等。优选的前药为式Va化合物及其可药用盐：
其中R和R1-R5具有上文式V化合物中所定义的含义。
式V和Va化合物以及它们的合成在公开的国际专利申请WO99/11605和WO01/23346中有描述，其教导引入本文作为参考，尤其是实施例和权利要求中概括和具体公开的相应化合物。
用于本发明的最优选的式V的COX-2抑制剂是：
CGS35189：下式的5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸
CGS35944：下式的5-甲基-2-(2’，4’-二氟-6’-氯苯胺基)苯乙酸
Figure A20038010623100082
和CGS34975：下式的5-乙基-2-(2’，3’，5’，6’-四氟苯胺基)苯乙酸
Figure A20038010623100083
或其可药用盐。
另一类用于本发明的COX-2抑制剂化合物是甲磺酰苯胺类抑制剂，其实例是NS-398、氟舒胺、尼美舒利和(i)。
       
Figure A20038010623100093
  NS-398                           氟舒胺                         (i)，X＝S
                                                                尼美舒利，X＝O
另一类COX-2抑制剂是三环抑制剂类，其可进一步分为具有中心碳环的三环抑制剂亚类(其实例包括SC-57666、化合物1和2)；具有中心单环杂环的那些(其实例包括DuP 697、SC-58125、SC-58635、SC 236及化合物3、4和5)；和具有中心双环杂环的那些(其实例包括化合物6、7、8、9和10)。美国专利US5,474,995中描述了化合物3、4和5。
Figure A20038010623100094
Figure A20038010623100096
Figure A20038010623100097
DuP697                    SC-58125                       SC-58635，塞来考昔
  
Figure A20038010623100102
  
     
Figure A20038010623100106
还有一类COX-2抑制剂可被称为结构修饰的NSAIDs的那些，其实例包括结构11a和结构11b。
Figure A20038010623100111
     
除了结构类型、亚类和具体的COX-2抑制剂化合物实例外，在下列专利公开文本中还描述了选择性抑制环加氧酶-2的化合物实例，这些公开文本全部引入本文作为参考：美国专利US5,344,991、5,380,738、5,393,790、5,409,944、5,434,178、5,436,265、5,466,823、5,474,995、5,510,368、5,536,752、5,550,142、5,552,422、5,604,253、5,604,260和5,639,780；国际专利说明书94/13635、94/15932、94/20480、94/26731、94/27980、95/00501、95/15316、96/03387、96/03388和96/06840；以及国际公开号WO94/20480、WO96/21667、WO96/31509、WO96/36623、WO97/14691和WO97/16435。
本发明的范围内所包括的其它COX-2抑制剂化合物包括：
Figure A20038010623100113
  
Figure A20038010623100114
  
Figure A20038010623100121
 
Figure A20038010623100122
 
Figure A20038010623100123
Figure A20038010623100124
   
Figure A20038010623100126
Figure A20038010623100127
 
Figure A20038010623100128
 
Figure A20038010623100129
 
上述某些化合物还可以以下列化学名称来确定：
3：3-苯基-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮；
4：3-(3，4-二氟苯基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮；
5：5，5-二甲基-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-3-(3-氟苯基)-H-呋喃-2-酮；
12：5，5-二甲基-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-3-(2-丙氧基)-5H-呋喃-2-酮；
13：5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(2-甲基-5-吡啶基)吡啶；
14：2-(3，5-二氟苯基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-环戊烯-1-酮；
15：5(S)-5-乙基-5-甲基-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-3-(2-丙氧基)-5H-呋喃-2-酮；
16：5-乙基-5-甲基-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-3-(3，4-二氟苯基)-5H-呋喃-2-酮；
17：3-((2-噻唑基)甲氧基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-5，5-二甲基-5H-呋喃-2-酮；
18：3-丙氧基-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-5，5-二甲基-5H-呋喃-2-酮；
19：3-(1-环丙基乙氧基)-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮；
20：2-(4-氯苯基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)-4-氧代-2-戊烯酸钠；
21：3-(环丙基甲氧基)-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮；
22：3-(环丙基甲氧基)-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2，5-二氢呋喃-2-醇；
23：3-异丙氧基-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2，5-二氢呋喃-2-醇；
24：5，5-二甲基-3-(3-氟苯基)-2-羟基-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2，5-二氢呋喃；
25：5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(3-吡啶基)吡啶。
下列公开内容描述和/或提供了制备如下指出的化合物的方法：化合物12、15、17、18、19和21，WO97/14691；化合物22、23和24，WO97/16435；化合物20，WO96/36623；化合物14，美国专利5,536,752；化合物16，美国专利5,474,995。对于化合物13和25参见本文的实施例。
同样引入本文作为参考的是WO96/41645中所描述的那些化合物，其具有如下所示的结构式VI以及在该文献中所描述的定义和优选定义以及种类：
特别优选的式(VI)化合物包括：
5-(4-氟苯基)-1-[4-(甲磺酰基)苯基]-3-(三氟甲基)吡唑；
4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-1-苯基-3-(三氟甲基)吡唑；
4-(5-(4-氯苯基)-3-(4-甲氧苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；
4-(3，5-二(4-甲苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；
4-(5-(4-氯苯基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；
4-(3，5-二(4-甲氧苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；
4-(5-(4-氯苯基)-3-(4-甲苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；
4-(5-(4-氯苯基)-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；
4-(5-(4-氯苯基)-3-(5-氯-2-噻吩基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；
4-(4-氯-3，5-二苯基-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；
4-(5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；
4-(5-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；
4-(5-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；
4-(5-(4-甲氧苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；
4-(5-(4-氯苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；
4-(5-(4-甲苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；
4-(4-氯-5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；
4-(3-(二氟甲基)-5-(4-甲苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；
4-(3-(二氟甲基)-5-苯基-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；
4-(3-(二氟甲基)-5-(4-甲氧苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；
4-(3-氰基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；
4-(3-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；
4-(5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；
4-(4-氯-5-苯基-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；
4-(5-(4-氯苯基)-3-(羟苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；
4-(5-(N，N-二甲基氨基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；
5-(4-氟苯基)-6-(4-(甲磺酰基)苯基)螺[2.4]庚-5-烯；
4-(6-(4-氟苯基)螺[2.4]庚-5-烯-5-基)苯磺酰胺；
6-(4-氟苯基)-7-(4-(甲磺酰基)苯基)螺[3.4]辛-6-烯；
5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-6-(4-(甲磺酰基)苯基)螺[2.4]庚-5-烯；
4-(6-(3-氯-4-甲氧基苯基)螺[2.4]庚-5-烯-5-基)苯磺酰胺；
5-(3，5-二氯-4-甲氧基苯基)-6-(4-(甲磺酰基)苯基)螺[2.4]庚-5-烯；
5-(3-氯-4-氟苯基)-6-(4-(甲磺酰基)苯基)螺[2.4]庚-5-烯；
4-(6-(3，4-二氯苯基)螺[2.4]庚-5-烯-5-基)苯磺酰胺；
2-(3-氯-4-氟苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑；
2-(2-氯苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑；
5-(4-氟苯基)-4-(4-甲磺酰基苯基)-2-甲基噻唑；
4-(4-氟苯基)-5-(4-甲磺酰基苯基)-2-三氟甲基噻唑；
4-(4-氟苯基)-5-(4-甲磺酰基苯基)-2-(2-噻吩基)噻唑；
4-(4-氟苯基)-5-(4-甲磺酰基苯基)-2-苯磺酰胺；
4-(4-氟苯基)-5-(4-甲磺酰基苯基)-2-(1-丙氨基)噻唑；
2-((3，5-二氯苯氧基)甲基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑；
5-(4-氟苯基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-三氟甲基噻唑；
1-甲磺酰基-4-(1，1-二甲基-4-(4-氟苯基)环戊-2，4-二烯-3-基)苯；
4-(4-(4-氟苯基-1，1-二甲基环戊-2，4-二烯-3-基)苯磺酰胺；
5-(4-氟苯基)-6-(4-(甲磺酰基)苯基)螺[2.4]庚-4，6-二烯；
4-(6-(4-氟苯基)螺[2.4]庚-4，6-烯-5-基)苯磺酰胺；
6-(4-氟苯基)-2-甲氧基-5-(4-(甲磺酰基)苯基)-吡啶-3-甲腈；
2-溴-6-(4-氟苯基)-5-(4-(甲磺酰基)苯基)-吡啶-3-甲腈；
6-(4-氟苯基)-5-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-苯基-吡啶-3-甲腈；
4-(2-(4-甲基吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯磺酰胺；
4-(2-(5-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯磺酰胺；
4-(2-(2-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯磺酰胺；
3-(1-(4-(甲磺酰基)苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯磺酰胺；
2-(1-(4-(甲磺酰基)苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)吡啶；
2-甲基-4-(1-(4-(甲磺酰基)苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)吡啶；
2-甲基-6-(1-(4-(甲磺酰基)苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)吡啶；
4-(2-(6-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯磺酰胺；
2-(3，4-二氟苯基)-1-(4-(甲磺酰基)苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑；
4-(2-(4-甲苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯磺酰胺；
2-(4-氯苯基)-1-(4-(甲磺酰基)苯基)-4-甲基-1H-咪唑；
2-(4-氯苯基)-1-(4-(甲磺酰基)苯基)-4-苯基-1H-咪唑；
2-(4-氯苯基)-4-(4-氟苯基)-1-(4-(甲磺酰基)苯基)-1H-咪唑；
2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1-(4-(甲磺酰基)苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑；
1-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-苯基-4-三氟甲基-1H-咪唑；
2-(4-甲苯基)-1-(4-(甲磺酰基)苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑；
4-(2-(3-氯-4-甲基苯基)-4-(三氟甲基-1H-咪唑-1-基)苯磺酰胺；
2-(3-氟-5-甲基苯基)-1-(4-(甲磺酰基)苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑；
4-(2-(3-氟-5-甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯磺酰胺；
2-(3-甲苯基)-1-(4-(甲磺酰基)苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑；
4-(2-(3-甲苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯磺酰胺；
1-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(3-氯苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑；
4-(2-(3-氯苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯磺酰胺；
4-(2-苯基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯磺酰胺；
4-(2-(4-甲氧基-3-氯苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯磺酰胺；
1-烯丙基-4-(4-氟苯基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑；
4-(1-乙基-4-(4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)苯磺酰胺；
N-苯基-(4-(4-氟苯基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
(4-(4-氟苯基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯；
4-(4-氟苯基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)-1-(2-苯基乙基)-1H-吡唑；
4-(4-氟苯基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)-1-(2-苯基乙基)-5-(三氟甲基)吡唑；
1-乙基-4-(4-氟苯基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑；
5-(4-氟苯基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(三氟甲基)-1H-咪唑；
4-(4-(甲磺酰基)苯基)-5-(2-苯硫基)-2-(三氟甲基)-1H-咪唑；
5-(4-氟苯基)-2-甲氧基-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-6-(三氟甲基)吡啶；
2-乙氧基-5-(4-氟苯基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-6-(三氟甲基)吡啶；
5-(4-氟苯基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(2-丙炔基氧基)-6-(三氟甲基)吡啶；
2-溴-5-(4-氟苯基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-6-(三氟甲基)吡啶；
4-(2-(3-氯-4-甲氧基苯基)-4，5-二氟苯基)苯磺酰胺；
1-(4-氟苯基)-2-(4-(甲磺酰基)苯基)苯；
5-二氟甲基-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-3-苯基异噁唑；
4-(3-乙基-5-苯基异噁唑-4-基)苯磺酰胺；
4-(5-二氟甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯磺酰胺；
4-(5-羟甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯磺酰胺；
4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯磺酰胺；
1-(2-(4-氟苯基)环戊烯-1-基)-4-(甲磺酰基)苯；
1-(2-(4-氟-2-甲基苯基)环戊烯-1-基)-4-(甲磺酰基)苯；
1-(2-(4-氯苯基)环戊烯-1-基)-4-(甲磺酰基)苯；
1-(2-(2，4-二氯苯基)环戊烯-1-基)-4-(甲磺酰基)苯；
1-(2-(4-三氟甲基苯基)环戊烯-1-基)-4-(甲磺酰基)苯；
1-(2-(4-甲基苯硫基)环戊烯-1-基)-4-(甲磺酰基)苯；
1-(2-(4-氟苯基)-4，4-二甲基环戊烯-1-基)-4-(甲磺酰基)苯；
4-(2-(4-氟苯基)-4，4-二甲基环戊烯-1-基)苯磺酰胺；
1-(2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环戊烯-1-基)-4-(甲磺酰基)苯；
4-(2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环戊烯-1-基)苯磺酰胺；
4-(2-(4-氟苯基)环戊烯-1-基)苯磺酰胺；
4-(2-(4-氯苯基)环戊烯-1-基)苯磺酰胺；
1-(2-(4-甲氧苯基)环戊烯-1-基)-4-(甲磺酰基)苯；
1-(2-(2，3-二氟苯基)环戊烯-1-基)-4-(甲磺酰基)苯；
4-(2-(3-氟-4-甲氧基苯基)环戊烯-1-基)苯磺酰胺；
1-(2-(3-氯-4-甲氧基苯基)环戊烯-1-基)-4-(甲磺酰基)苯；
4-(2-(3-氯-4-氟苯基)环戊烯-1-基-苯磺酰胺；
4-(2-(2-甲基吡啶-5-基)环戊烯-1-基)苯磺酰胺；
2-(4-(4-氟苯基)-5-(4-(甲磺酰基)苯基)噁唑-2-基)-2-苄基-乙酸乙酯；
2-(4-(4-氟苯基)-5-(4-(甲磺酰基)苯基)噁唑-2-基)乙酸；
2-(叔丁基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-(甲磺酰基)苯基)噁唑；
4-(4-氟苯基)-5-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-苯基噁唑；
4-(4-氟苯基)-2-甲基-5-(4-(甲磺酰基)苯基)噁唑；和
4-(5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-三氟甲基-4-噁唑基)苯磺酰胺；或其可药用盐。
本发明的药物组合物和治疗方法中所用的COX-2抑制剂主要是如下的COX-2抑制剂：其COX-2抑制作用的IC50低于约2μM且COX-1抑制作用的IC50高于约5μM，例如当用由Brideau等人在Inflamm.Res.45：68-74(1996)中所描述的测定法进行测定时。优选COX-2抑制剂对COX-2的抑制作用比对COX-1的抑制作用的选择系数至少为10、更优选至少为40。
因此，例如，适用于本发明的COX-2抑制剂包括下述化合物或其衍生物、可药用盐或任意的水合物：罗非考昔、艾托考昔、塞来考昔、伐地考昔、帕瑞考昔或例如如下所定义的式V的5-烷基-2-芳氨基苯乙酸衍生的COX-2抑制剂。
在一个方面，本发明涉及用于治疗或预防与心脏和肾脏相关的病症的药物组合物，该组合物包含AT 1-受体阻断剂缬沙坦或其可药用盐与式V的COX-2抑制剂或其可药用盐的组合以及可药用载体，同时、依次或分别使用。
在一个优选的实施方案中，本发明提供了药物组合物，该组合物包含(i)AT 1-受体阻断剂缬沙坦或其可药用盐和(ii)选自式V化合物、优选5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸、5-甲基-2-(2’，4’-二氟-6’-氯苯胺基)苯乙酸、5-乙基-2-(2’，3’，5’，6’-四氟苯胺基)苯乙酸或其可药用盐的COX-2抑制剂以及可药用载体，同时、依次或分别使用；例如用于治疗或预防与心脏和肾脏相关的病症或疾病，即选自高血压、心力衰竭如(急性和慢性)充血性心力衰竭、左心室功能障碍及肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上性及室性心律失常、心房纤颤、心房扑动、有害的血管重构、心肌梗塞及其后遗症、动脉粥样硬化、绞痛(无论是不稳定或稳定性绞痛)、肾功能不全(糖尿病性及非糖尿病性)、心力衰竭、心绞痛、糖尿病、继发性醛固酮症、原发性及继发性肺动脉高压、肾衰竭病症如糖尿病性肾病、肾小球性肾炎、硬皮病、肾小球硬化、原发性肾病的蛋白尿、肾血管性高血压、糖尿病性视网膜病的病症或疾病，以及其它血管紊乱如偏头痛、外周血管疾病、雷诺病、腔增生(luminal hyperplasia)、认知功能障碍(如阿尔茨海默氏疾病)、青光眼和中风。
在该组合物中，组分(i)和(ii)可以在一个组合单位剂型或两个分开的单位剂型中同时、依次或分别地获得并施用。该单位剂型还可以是固定组合。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及用于治疗或预防与心脏和肾脏相关的病症的药物组合物，该组合物包含AT 1-受体阻断剂缬沙坦或其可药用盐与COX-2抑制剂5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸或其可药用盐的组合以及可药用载体，同时、依次或分别使用。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及用于治疗或预防与心脏和肾脏相关的病症的药物组合物，该组合物包含AT 1-受体阻断剂缬沙坦或其可药用盐与COX-2抑制剂5-甲基-2-(2’，4’-二氟-6’-氯苯胺基)苯乙酸或其可药用盐的组合以及可药用载体，同时、依次或分别使用。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及用于治疗或预防与心脏和肾脏相关的病症的药物组合物，该组合物包含AT 1-受体阻断剂缬沙坦或其可药用盐与COX-2抑制剂5-乙基-2-(2’，3’，5’，6’-四氟苯胺基)苯乙酸或其可药用盐的组合以及可药用载体，同时、依次或分别使用。
此外，本发明提供了AT 1受体阻断剂缬沙坦在制备用于与COX-2抑制剂组合来治疗与心脏和肾脏相关的病症的药物中的用途。
此外，本发明提供了AT 1-受体阻断剂缬沙坦在制备用于与COX-2抑制剂和可药用载体组合来治疗或预防与心脏和肾脏相关的病症的药物中的用途，其中所述COX-2抑制剂选自式V化合物，优选5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸、5-甲基-2-(2’，4’-二氟-6’-氯苯胺基)苯乙酸、5-乙基-2-(2’，3’，5’，6’-四氟苯胺基)苯乙酸或其可药用盐。
此外，本发明提供了本发明的任意优选药物组合物在治疗或预防与心脏和肾脏相关的病症的用途。
在另一实施方案中，本发明提供了AT 1-受体阻断剂缬沙坦在制备用于与COX-2抑制剂和可药用载体组合使用的药物中的用途，其中所述COX-2抑制剂选自式V化合物，优选5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸、5-甲基-2-(2’，4’-二氟-6’-氯苯胺基)苯乙酸、5-乙基-2-(2’，3’，5’，6’-四氟苯胺基)苯乙酸或其可药用盐，其中病症选自高血压、心力衰竭如(急性和慢性)充血性心力衰竭、左心室功能障碍及肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上性及室性心律失常、心房纤颤、心房扑动、有害的血管重构、心肌梗塞及其后遗症、动脉粥样硬化、绞痛(无论是不稳定或稳定性绞痛)、肾功能不全(糖尿病性及非糖尿病性)、心力衰竭、心绞痛、糖尿病、继发性醛固酮症、原发性及继发性肺动脉高压、肾衰竭病症如糖尿病性肾病、肾小球性肾炎、硬皮病、肾小球硬化、原发性肾病的蛋白尿、肾血管性高血压、糖尿病性视网膜病，以及其它血管紊乱如偏头痛、外周血管疾病、雷诺病、腔增生、认知功能障碍(如阿尔茨海默氏疾病)、青光眼和中风。
本发明提供了药盒，该药盒包含在单独包装的单独容器中的药物组合物，所述药物组合物包括在一个容器中的包含COX-2抑制剂的药物组合物，以及在第二个容器中的包含AT 1-受体阻断剂缬沙坦的药物组合物。
当单独组分必须以不同剂型施用(如缬沙坦的胃肠道外制剂和COX-2抑制剂的口服制剂)或者以不同给药间隔施用时，该药盒形式是特别有利的。
在其它方面，本发明还提供了：药盒，该药盒包含在单独包装的单独容器中的药物组合物，所述药物组合物包括在一个容器中的包含选自式V化合物、优选5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸、5-甲基-2-(2’，4’-二氟-6’-氯苯胺基)苯乙酸、5-乙基-2-(2’，3’，5’，6’-四氟苯胺基)苯乙酸或其可药用盐的COX-2抑制剂和可药用载体的药物组合物，以及在第二个容器中的包含AT-1拮抗剂受体阻断剂缬沙坦的药物组合物。
本发明涉及包含下述的包装：AT 1-受体阻断剂缬沙坦以及用于与COX-2抑制剂组合来治疗或预防与心脏和肾脏相关的病症的说明。
在其它方面，本发明还提供了包含下述的包装：AT 1-受体阻断剂缬沙坦以及用于与COX-2抑制剂和可药用载体组合来治疗或预防病症或疾病的说明，其中所述COX-2抑制剂选自式V化合物，优选5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸、5-甲基-2-(2’，4’-二氟-6’-氯苯胺基)苯乙酸、5-乙基-2-(2’，3’，5’，6’-四氟苯胺基)苯乙酸或其可药用盐，所述病症或疾病选自高血压、心力衰竭如(急性和慢性)充血性心力衰竭、左心室功能障碍及肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上性及室性心律失常、心房纤颤、心房扑动、有害的血管重构、心肌梗塞及其后遗症、动脉粥样硬化、绞痛(无论是不稳定或稳定性绞痛)、肾功能不全(糖尿病性及非糖尿病性)、心力衰竭、心绞痛、糖尿病、继发性醛固酮症、原发性及继发性肺动脉高压、肾衰竭病症如糖尿病性肾病、肾小球性肾炎、硬皮病、肾小球硬化症、原发性肾病的蛋白尿、肾血管性高血压、糖尿病性视网膜病，以及其它血管紊乱如偏头痛、外周血管疾病、雷诺病、腔增生、认知功能障碍(如阿尔茨海默氏疾病)、青光眼和中风。
在另一实施方案中，本发明涉及治疗与心脏和肾脏相关的病症的方法，该方法通过给需要其的哺乳动物施用治疗有效量的本发明的任意优选药物组合物而进行，其中所述的药物组合物包含AT 1-受体阻断剂缬沙坦加上选自式V化合物、优选5-甲基-2-(2′-氯-6′-氟苯胺基)苯乙酸、5-甲基-2-(2′，4′-二氟-6′-氯苯胺基)苯乙酸、5-乙基-2-(2′，3′，5′，6′-四氟苯胺基)苯乙酸或其可药用盐的COX-2抑制剂以及可药用载体。
本发明的其它方面是治疗或预防与心脏和肾脏相关的病症或疾病的方法，所述病症或疾病例如选自高血压、心力衰竭如(急性和慢性)充血性心力衰竭、左心室功能障碍及肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上性及室性心律失常、心房纤颤、心房扑动、有害的血管重构、心肌梗塞及其后遗症、动脉粥样硬化、绞痛(无论是不稳定或稳定性绞痛)、肾功能不全(糖尿病性及非糖尿病性)、心力衰竭、心绞痛、糖尿病、继发性醛固酮症、原发性及继发性肺动脉高压、肾衰竭病症如糖尿病性肾病、肾小球性肾炎、硬皮病、肾小球硬化症、原发性肾病的蛋白尿、肾血管性高血压、糖尿病性视网膜病，以及其它血管紊乱如偏头痛、外周血管疾病、雷诺病、腔增生、认知功能障碍(如阿尔茨海默氏疾病)、青光眼和中风，该方法包括给需要该治疗的哺乳动物施用治疗有效量的(i)AT 1-受体阻断剂缬沙坦或其可药用盐和(ii)选自式V化合物、优选5-甲基-2-(2′-氯-6′-氟苯胺基)苯乙酸、5-甲基-2-(2′，4′-二氟-6′-氯苯胺基)苯乙酸、5-乙基-2-(2′，3′，5′，6′-四氟苯胺基)苯乙酸或其可药用盐的COX-2抑制剂的组合以及可药用载体。
已经出人意料地发现：本发明的药物组合物可用于治疗高血压和原发性及继发性肺动脉高压，而不诱发心血管风险(例如前血栓形成(prothrombotic)活性、心肌梗塞、不稳定心绞痛、心脏血栓、缺血性卒中和短暂性缺血性卒中)。
已经出人意料地发现：本发明的药物组合物可用于治疗心力衰竭如(急性和慢性)充血性心力衰竭，而不诱发心血管风险(例如前血栓形成活性、心肌梗塞、不稳定心绞痛、心脏血栓、缺血性卒中和短暂性缺血性卒中)。
已经出人意料地发现：本发明的药物组合物可用于治疗左心室功能障碍及肥厚型心肌病，而不诱发心血管风险(例如前血栓形成活性、心肌梗塞、不稳定心绞痛、心脏血栓、缺血性卒中和短暂性缺血性卒中)。
已经出人意料地发现：本发明的药物组合物可以用于治疗糖尿病性心肌病、室上性及室性心律失常、心房纤颤、心房扑动、有害的血管重构、心肌梗塞及其后遗症、动脉粥样硬化、绞痛(无论是不稳定或稳定性绞痛)、肾功能不全(糖尿病性及非糖尿病性)、心绞痛、糖尿病、继发性醛固酮症，而不诱发心血管风险(例如前血栓形成活性、心肌梗塞、不稳定心绞痛、心脏血栓、缺血性卒中和短暂性缺血性卒中)。
已经出人意料地发现：本发明的药物组合物可以用于治疗肾衰竭病症如糖尿病性肾病、肾小球性肾炎、硬皮病、肾小球硬化症、原发性肾病的蛋白尿、肾血管性高血压、糖尿病性视网膜病，而不诱发心血管风险(例如前血栓形成活性、心肌梗塞、不稳定心绞痛、心脏血栓、缺血性卒中和短暂性缺血性卒中)。
已经出人意料地发现：本发明的药物组合物可以用于治疗血管紊乱如偏头痛、外周血管疾病、雷诺病、腔增生、认知功能障碍(如阿尔茨海默氏疾病)、青光眼和中风，而不诱发心血管风险(例如前血栓形成活性、心肌梗塞、不稳定心绞痛、心脏血栓、缺血性卒中和短暂性缺血性卒中)。
已经出人意料地发现：缬沙坦与COX-2抑制剂的组合可获得比单独施用缬沙坦或COX-2抑制剂更强的治疗效果(增强作用)。该组合在高血压啮齿动物模型中出人意料地使抗高血压效果增强。该组合还在心力衰竭动物模型中出人意料地改善症状及改善死亡率。此外，当在啮齿动物模型出现急性心肌梗塞后施用该组合，可出人意料地减少血管炎症并改善心脏功能。出人意料的是，在诱发心肌梗塞后，炎性细胞浸润通过该组合治疗可显著减少。同样出人意料的是，在动脉粥样硬化动物模型中，血管氧化氮可利用性有所改善，动脉粥样硬化进展减缓以及血小板稳定性增加。该组合还出乎意料地在肾功能障碍动物模型中改善肾功能。
同样，更多的作用经证明是作用持续时间延长。作用持续时间可以以在下次剂量前返回基线的时间或者以曲线下面积(AUC)进行监测，并以毫米汞柱血压变化(mmHg变化)与作用持续时间(分钟、时间或天数)的乘积表示。
其它益处是可使用较低剂量的根据本发明所组合的单个药物来降低剂量，例如该剂量不仅通常需要更小，而且还需要应用频率更少，或者可使用该较低剂量来减少副作用的发生。优选的是缬沙坦与COX-2抑制剂的低剂量组合。组合施用缬沙坦或其可药用盐和COX-2抑制剂或其可药用盐可在更高百分比的治疗患者中产生显著的响应，换而言之，可产生更高的响应率，而与该病症的基础病因无关。这符合所治疗患者的期望和要求。
可以证明：采用缬沙坦和COX-2抑制剂进行的组合疗法可通过提高效力以及增强响应率而产生更有效的抗高血压疗法(无论是对于恶性、原发性、肾血管性、糖尿病性、单纯收缩期高血压或其它继发性高血压)。该组合还可用于治疗或预防心力衰竭如(急性和慢性)充血性心力衰竭、左心室功能障碍及肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上性及室性心律失常、心房纤颤、心房扑动或有害的血管重构。还可证明：缬沙坦和COX-2抑制剂疗法证明对治疗和预防心肌梗塞及其后遗症有益。缬沙坦加上COX-2抑制剂的组合还可用于治疗动脉粥样硬化、绞痛(无论是稳定性或不稳定绞痛)和肾功能不全(糖尿病性及非糖尿病性)。此外，采用缬沙坦和COX-2抑制剂进行的组合疗法可改善内皮功能障碍，由此对其中正常内皮功能被破坏的疾病如心力衰竭、心绞痛和糖尿病提供益处。此外，本发明的组合可用于治疗或预防继发性醛固酮症、原发性及继发性肺动脉高压、肾衰竭病症如糖尿病性肾病、肾小球性肾炎、硬皮病、肾小球硬化症、原发性肾病的蛋白尿、肾血管性高血压、糖尿病性视网膜病，以及其它血管紊乱如偏头痛、外周血管疾病、雷诺病、腔增生、认知功能障碍(如阿尔茨海默氏疾病)青光眼和中风。
因此在本说明书中，术语“治疗”指预防性或防止性地治疗以及治愈或疾病缓和性治疗，包括对处于患有该疾病的危险或被怀疑已经患有该疾病的患者以及患病患者或已被诊断为罹患疾病或医学病症的患者进行治疗。
所组合的化合物可以以可药用盐的形式存在。如果这些化合物具有例如至少一个碱性中心，则它们可形成酸加成盐。如果希望的话，还可形成具有其它碱性中心的相应的酸加成盐。具有至少一个酸性基团(例如COOH)的化合物还可与碱形成盐。如果化合物同时包含例如羧基和氨基，则可以进一步形成相应的内盐。
相应的活性成分或其可药用盐还可以以水合物的形式使用，或者包括结晶所用的其它溶剂。
AT1受体阻断剂缬沙坦和COX-2抑制剂的药理学可接受的盐优选为与碱形成的盐，最好为源自元素周期表的Ia、Ib、IIa和IIb族的金属盐，包括碱金属盐如钾盐且尤其是钠盐，或者碱土金属盐且优选为钙盐或镁盐，还可以是与氨或有机胺形成的铵盐。
本发明的药物、即COX-2抑制剂和AT1受体阻断剂缬沙坦优选以药物制剂的形式使用，所述的药物制剂含有相关治疗有效量的每种活性成分(分别或组合)且任选联合或混合有适于施用的无机或有机、固态或液态的可药用载体。本发明的药物可存在于同一药物组合物中，但是它们优选存在于分开的药物组合物中。因此，活性成分可在同一时间(例如同时)或不同时间(例如依次)和经彼此分开或重叠的不同时间段施用。单位剂型也可以是固定组合。
COX-2抑制剂药物组合物优选适于经口服或胃肠道外(特别是口服)施用。静脉内和口服施用且首先是口服施用被认为是特别重要的。优选COX-2抑制剂活性成分为口服形式。
本发明的药物可按照本身已知的方法制备，其为适于对哺乳动物(温血动物)、包括人经肠内施用如口服、直肠、气溶胶吸入或经鼻施用的组合物、经胃肠道外施用如静脉内或皮下施用的组合物或者经透皮施用(例如被动或离子电渗)的组合物。该组合物包含治疗有效量的单独药理学活性化合物或者与一种或多种可药用载体组合，特别是与适于肠内或胃肠道外应用的载体混合。典型的口服制剂包括片剂、胶囊、糖浆、酏剂和悬浮液。典型的可注射制剂包括溶液和悬浮液。
片剂可按照本领域已知的方法包薄膜衣或包肠溶衣。
优选包含活性成分和下述成分的片剂和明胶胶囊：a)稀释剂，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁或硬脂酸钙和/或聚乙二醇；对于片剂还含有c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要还可含有d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐或者泡腾合剂；和/或e)吸收剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。注射用组合物优选为水性等张溶液或悬浮液，栓剂可有利地由脂肪乳剂或悬浮液来制备。所述组合物可以是灭菌的和/或含有辅剂如防腐剂、稳定剂、润湿剂和/或乳化剂、增溶剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。另外，它们还可含有其它具有治疗价值的物质。所述的组合物可分别按照常规的混合、制粒或包衣方法来制备，且含有约0.1至85％、优选约1至70％的活性成分。
典型的用于上述制剂的可药用载体示例如下：糖，例如乳糖、蔗糖、甘露醇和山梨醇；淀粉，例如玉米淀粉、木薯淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和甲基纤维素；磷酸钙类，例如磷酸二钙和磷酸三钙；硫酸钠；硫酸钙；聚乙烯吡咯烷酮；聚乙烯醇；硬脂酸；碱土金属硬脂酸盐，例如硬脂酸镁和硬脂酸钙；硬脂酸；植物油，例如花生油、棉籽油、芝麻油、橄榄油和玉米油；非离子型、阳离子型和阴离子型表面活性剂；乙二醇聚合物；β-环糊精；脂肪醇；和谷物水解固形物，以及其它无毒可相容的填充剂、粘合剂、崩解剂、缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂、润滑剂、矫味剂和药物制剂中常用的载体等。
用于肠内和胃肠道外施用的药物制剂例如是剂量单位形式的那些，例如糖衣丸、片剂或胶囊还有安瓿。它们可以以本身已知的方法制备，例如通过常规的混合、制粒、成型、溶解或冷冻干燥法来制备。例如，用于口服施用的药物制剂可如下获得：将活性成分与固态载体混合且酌情将所得混合物制粒，将该混合物或颗粒制成片剂或糖衣丸芯，如果希望或者必须时可在加入适宜的辅料后将其制成片剂或糖衣丸芯。
其它可口服施用的药物制剂是由明胶制成的干填充胶囊剂和由明胶及增塑剂如甘油或山梨醇制成的密封软胶囊剂。干填充胶囊剂可含有颗粒形式的活性成分，所述活性成分例如与填充剂如乳糖、粘合剂如淀粉和/或助流剂如滑石粉或硬脂酸镁以及酌情与稳定剂混合。在软胶囊中，活性成分优选溶于或悬浮于适宜的液体如脂肪油、石蜡油或液态聚乙二醇中，还可能加入稳定剂。
胃肠道外制剂尤其是以多种方式均有效的可注射液体，所述方式如静脉内、肌内、腹膜内、鼻内、皮内或皮下。该液体优选是可临用前配制的等张水性溶液或悬浮液，例如由仅含有活性成分或还含有可药用载体的冷冻干燥制剂来配制。药物制剂可以是灭菌的和/或含有辅料，所述的辅料例如是防腐剂、稳定剂、润湿剂和/或乳化剂、增溶剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。
适于透皮施用的制剂包括有效量的本发明的化合物和载体。有利的载体包括可吸收的药理学可接受的溶剂以有助于穿透宿主皮肤。例如，透皮装置为绷带剂形式，所述绷带剂包括背衬部分、含有化合物及任选载体的储库，还任选包括控速屏障以将活性成分在延长的时期内以控速和预定的速度传送至宿主皮肤，并且包括将所述装置固定在皮肤上的手段。
适于局部应用(例如用于皮肤和眼)的制剂包括水溶液剂、悬浮液、软膏剂、霜剂、凝胶剂或可喷雾制剂，例如用于经气雾剂等传送。
例如，该药物制剂含有约0.1-90％、优选约1％至约80％的活性化合物。用于肠内或胃肠道外施用的药物制剂例如是剂量单位形式的那些，例如包衣片剂、片剂、胶囊剂或栓剂还有安瓿。它们可以以本身已知的方法制备，例如通过常规的混合、制粒、包衣、溶解或冷冻干燥法来制备。因此，用于口服使用的药物制剂可如下获得：将活性成分与固态赋性剂混合，如果希望的话将所得混合物制粒，并且如果希望或者必须时在加入适宜辅料后将该混合物或颗粒制成片剂或包衣片芯。
活性化合物的剂量取决于多种因素，如施用模式、温血动物的种属、年龄和/或个体状况。
本发明的药物组合中活性成分的优选剂量是治疗有效的剂量，特别是可自商业已知的剂量。
所施用的COX-2抑制剂的剂量取决于温血动物(哺乳动物)的种属、体重、年龄和个体状况以及取决于施用模式。当为COX-2抑制剂时，优选的剂量单位形式例如是含有如约10mg至约1000mg、优选约50mg至约800mg、甚至更优选约100mg至约400mg和甚至更优选约400mg或约200mg或约100mg的片剂或胶囊剂，每日一次施用。
单次剂量单位形式的COX-2抑制剂制剂优选含有约1％至约90％的活性成分，非单次剂量单位形式的制剂优选含有约0.1％至约70％、更优选0.1％至约65％的活性成分。单次剂量单位形式如胶囊、片剂或糖衣丸含有例如约1mg至约1500mg的活性成分。
缬沙坦以适宜的剂量单位形式如胶囊剂或片剂供给，其包含治疗有效量的可用于患者的缬沙坦，所述有效量例如是约20至约320mg。应用活性成分可进行高达每日三次，从例如20mg或40mg缬沙坦的日剂量开始，经每日80mg、每日160mg，最终至每日320mg。对于心力衰竭患者，缬沙坦优选分别以80mg或160mg剂量每日施用一次或两次。相应的剂量可例如在清晨、午间或晚间施用。对于心力衰竭患者，优选每日施用四次或两次。
相关领域的技术人员完全能够选择相关的试验模型来证明本发明的组合在上下文中所指出的治疗适应症中的效力。
例如，用缬沙坦与COX-2抑制剂的组合进行代表性的研究，例如采用下述方法：
在多种动物模型、包括正常、高盐或低盐饮食维持的自发性高血压大鼠(SHR)中评估药物效力。
在长期研究过程中通过无线电发送机来监测血压。无线电发送机通过手术植入大鼠的腹主动脉。血压长期监测6周以上。
在药物施用前、施用期间和施用后的各预定的时间点确定血压、心率和活动性。所有测定在不受约束和安静的动物中进行。最长研究时间可长达九个月，该研究时间由电池寿命所决定。在研究持续期间，大鼠经口服给药(1-3mL/kg载体)，每天至多两次，或者药物经饮用水给予或与食物混合。在更长(即长达8周)的研究持续期间，药物经皮下植入微型渗透泵给予。微型渗透泵根据药物递送速率和时间来选择。缬沙坦的剂量范围是1-50mg/kg/天。
在SHR中，通过长期盐负荷来抑制肾素血管紧张素系统(RAS)或通过长期缺盐来活化RAS，从而调节SHR的高血压本底。进行这些操作以更广泛地评价各种测试物质的效力。在SHR中进行的实验由Taconic Farms(Germantown，纽约(Tac：N(SHR)fBR))提供。将无线电遥测装置(DataSciences International，Inc.，St.Paul，明尼苏达州)植入14至16周龄的所有实验动物的腹降主动脉。开始实验前，使所有SHR从手术植入操作中恢复至少2周。心血管参数经无线电发送机连续监测并传输至接收器，在接收器上采用计算机化数据获取系统收集数字化信号并进行保存。监测笼中有意识的、自由活动的和安静的SHR的血压(平均动脉压、收缩压和舒张压)和心率。每10分钟测定10秒的动脉血压和心率并记录。每只大鼠的数据报告表示平均分布于24小时期间的平均值，由每天收集的144份10分钟样品组成。血压和心率的基线值由开始药物治疗前所得的三个连续24小时读数的平均值组成。所有大鼠单独圈养在控温和控湿的房间内，并在12小时明暗循环中饲养。
除了心血管参数外，还记录所有大鼠每周所测定的体重。经每日口腔管饲法通过饮用水或经如上所述的微型渗透泵进行治疗。如果通过饮用水给予，则每周测定五次耗水量。然后根据每只大鼠的耗水量、药物物质在饮用水中的浓度以及大鼠各自的体重，计算大鼠各自所接受的缬沙坦和COX-2抑制剂的剂量。每三至四天配制新鲜的所有药物在饮用水中的溶液。缬沙坦在饮用水中的典型剂量范围是1-50mg/kg/天，而COX-2抑制剂的剂量高度取决于所用的具体药物。在大多数情况下，当作为单一疗法施用时，日剂量不超过20mg/kg/天。当组合施用时，可使用每种药物较低的剂量，因此，缬沙坦以1-30mg/kg/天剂量给予，COX-2抑制剂以低于1mg/kg/天的剂量给予。然而，当其中响应速率随组合治疗而增加时，剂量与用作单一疗法使用的剂量相同。
当药物经口腔管饲法施用时，缬沙坦的剂量范围是1-50mg/kg/天，且COX-2抑制剂不超过0.5-20mg/kg/天。
在长期研究完成时，麻醉大鼠并迅速取出心脏。分离并除去心耳后，称重左心室和左右心室(总重)并记录。然后将左心室质量和心室总质量对体重进行标准化并记录。血压和心脏质量的所有记录值以组平均值±sem表示。
在治疗后评价血管功能和结构，以评估该组合的有益效果。根据Intengan等人在Circulation，第100卷，第22期，第2267-2275页(1999)中所描述的方法对SHR进行研究。
载脂蛋白E-缺乏(ApoE-/-)、LDLR-/-、C57BL/6小鼠和COX-2+/-杂合小鼠(Jackson实验室，缅因州)可用于证明缬沙坦与COX-2抑制剂的组合对动脉粥样硬化进展的有益效果。动物以含有21％脂肪和0.15％胆固醇(Teklad)的饮食饲养，并用缬沙坦与COX-2抑制剂的组合进行治疗。当小鼠达9-10周龄时开始药物治疗。测定血清胆固醇、甘油三酯和尿液前列腺素代谢物。采用从主动脉弓获得的主动脉段对动脉损伤进行定量。将取自主动脉的冷冻切片用油红O染色，并用苏木精进行复染，使用显像系统KS 300(Release 2.0，Kontron Electronik GmbH)进行脂质染色损伤的定量分析。同样用Masson，s三色将20片切片进行染色，以测定胶原含量。为了检测动脉损伤中的巨噬细胞，将主动脉的冷冻切片与小鼠巨噬细胞的单克隆鼠抗体MOMA-2一起孵育。
在Sprague-Dawley大鼠中通过左冠状动脉结扎产生心肌梗塞(MI)。手术4周后，用缬沙坦与COX-2抑制剂的组合治疗动物。手术16周后，检查动物的血液动力学功能，将动物处以安乐死，并将心脏称重。为了评估血液动力学功能，将大鼠用戊巴比妥钠(50mg/kg i.p.)麻醉。将微型压力传感器导管(Millar Micro-Tip)插入右颈动脉，然后进入左心室。记录左心室舒张末期压和左心室收缩压峰值。在这些评估后，处死大鼠并切除心脏进行称重。
可得到的结果表明本发明的组合的意外治疗效果。
下列实施例用于解释上述发明；然而，其不意欲以任何方式限制本发明的范围。
实施例
A.COX-2抑制剂制剂实施例
实施例1
                                        表1
  成分   200mg片剂每批次的量(kg)
  芯颗粒：药物物质5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸微晶纤维素，NF(PH 101)乳糖一水合物，NF交联羧甲基纤维素钠，NF聚维酮，USP二氧化钛，USP纯水***，USP颗粒外相： 50**12.8511.6514220.375
  微晶纤维素，NF(PH 102)交联羧甲基纤维素钠，NF二氧化钛，USP硬脂酸镁，NF   13320.5
  包衣白色欧巴代黄色欧巴代红色欧巴代黑色欧巴代纯水***，USP 2.801****2.0****0.4****0.0504****29.758****
**药物物质的重量参照基于测定值(因子分解)的干物质(100％)而定。重量差异用微晶纤维素的用量来调节。
***在加工过程中除去。
****包括50％过量用于在包衣过程中损失。
上述表1给出了一批约250,000片的5-甲基-2-(2′-氯-6′-氟苯胺基)-苯乙酸的速释薄膜包衣片的处方。为了制备该片剂，将二氧化钛分散在水中，之后加入聚维酮并混合20分钟，制备成聚维酮/二氧化钛悬浮液。将药物物质、乳糖、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素在高剪切混合器(例如ColletteGral)中混合5分钟，形成药物混合物。将药物混合物在高剪切混合器中用聚维酮/二氧化钛悬浮液制粒。以3kg/min的速率将悬浮液泵入药物混合物中。在所有悬浮液加入后将所得混合物另外混合90秒。湿颗粒在流化床干燥器中干燥，进气口气温为50℃。残余水分目标为3.5％(容许范围为2.5-4.5％)。将干燥颗粒用研磨器(振荡器)和30目筛过筛。重复前述步骤进行第二次制粒。
将颗粒外相二氧化钛过60目手工筛。将干颗粒与颗粒外相微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和二氧化钛在双壳混合器中混合300转，形成次末级混合物。将硬脂酸镁过60目手工筛，并与次末级混合物在双壳混合器中混合50转，形成压片混合物。用压片机和椭圆形冲将压片混合物压制成片。
将包衣粉末(欧巴代)与纯水混合，制备得15％w/w的包衣悬浮液。在
包衣锅中将片剂用该包衣悬浮液进行薄膜包衣，进气口气温为60℃至75℃。
表2给出了200mg的5-甲基-2-(2′-氯-6′-氟苯胺基)苯乙酸薄膜包衣片的内含物。
                                       表2
  成分   理论量[mg]   功能
  芯：药物物质5-甲基-2-(2′-氯-6′-氟苯胺基)苯乙酸微晶纤维素(PH 101)乳糖聚维酮二氧化钛交联羧甲基纤维素钠纯水*颗粒外相：微晶纤维素(PH 102)交联羧甲基纤维素钠二氧化钛硬脂酸镁芯重 20051.446.61684适量521282400 活性物质填充剂填充剂粘合剂着色剂崩解剂制粒液体填充剂崩解剂着色剂润滑剂
  包衣白色欧巴代(00F18296)黄色欧巴代(00F12951)红色欧巴代(00F15613)黑色欧巴代(00F17713)纯水* 7.46765.33121.06680.1344适量 着色剂着色剂着色剂着色剂包衣溶剂
  总重   414
*在加工过程中除去
另外，片剂制剂可含有约0.01至2％重量、更特别是约0.1至1％重量的5-甲基-2-(2′-氯-6′-氟苯胺基)苄醇和/或5-甲基-2-(2′-氯-6′-氟苯胺基)苯甲酸。
实施例2
表3中给出了可选择的处方，各栏分别为％ w/w、mg/剂量以及kg/50,000片批次。
                            (a)表3可选择的制剂组合物
  ％w/w   成分   mg/剂量   kg/批次
65.042.156.6018.1223.562.150.5084.4614.031.51   制粒药物物质5-甲基-2-(2′-氯-6′-氟苯胺基)苯乙酸交联羧甲基纤维素钠，NF(Ac-Di-Sol)聚维酮K30，USP纯水，USP*混合微晶纤维素，NF(Avicel PH 102)交联羧甲基纤维素钠，NF(Ac-Di-Sol)硬脂酸镁，NF(植物来源)薄膜包衣欧巴代，全白，00F18296欧巴代，全红，00F15613欧巴代，全黑，00F17713纯水，USP* 400.0013.2240.59适量144.9013.223.0715.20282.52540.2718适量 20.000.6612.029适量6.0660.5530.1280.2966370.0492750.0053031.990218
  薄膜包衣片重   633.00
*终产物中不存在。用于制粒而加入的水的百分比基于药物物质和交联羧甲基纤维素钠的干重计。
该批次按照实施例1中的描述制粒。将颗粒干燥至残余水分(％LOD)为1.79％。配制工序与如上所述的研制批次的配制工序相同，除了另外用欧巴代在包衣锅中进行包衣的步骤。将包衣粉末(欧巴代)与纯水混合，制备得15％w/w的包衣悬浮液。在包衣锅中用包衣悬浮液将片剂薄膜包衣，进气口气温为60℃至75℃。基于脆碎度数据，使用18KN(16-20KN范围)的目标压力来压制该批次的剩余部分，获得可接受的脆碎度(少于0.5％)，崩解时间少于5分钟。在整个压制过程中推片力为约800N。这证明混合物是充分润滑的。225分钟后在冲头表面没有观察到粘冲。因此，使用高剪切制粒工序可获得较小尺寸而负荷有高药物含量(65％)的片剂，使用17×6.7mm卵形面工具得到具有可接受的硬度和脆碎度性质的片剂。
另外，片剂制剂可含有约0.01至2％重量、更特别是约0.1至1％重量的5-甲基-2-(2′-氯-6′-氟苯胺基)苄醇和/或5-甲基-2-(2′-氯-6′-氟苯胺基)苯甲酸。
实施例3
湿法制粒片剂组合物
每片含量              成分
25mg                  COX-2抑制剂
79.7mg                微晶纤维素
79.7mg                乳糖一水合物
6mg                   羟丙基纤维素
8mg                   交联羧甲基纤维素钠
0.6mg                 氧化铁
1mg                   硬脂酸镁
通过改变总重和前三种成分的比例，可将片剂剂量强度调节为5至125mg。通常优选保持微晶纤维素∶乳糖一水合物的比率为1∶1。
实施例4
直接压制片剂组合物
每片含量              成分
25mg                  COX-2抑制剂
106.9mg               微晶纤维素
106.9mg               脱水乳糖
7.5mg                 交联羧甲基纤维素钠
3.7mg                 硬脂酸镁
通过改变总重和前三种成分的比例，可将片剂剂量强度调节为5至125mg。通常优选保持微晶纤维素：乳糖一水合物的比率为1∶1。
实施例5
硬明胶胶囊组合物
每粒胶囊的含量        成分
25mg                  COX-2抑制剂
37mg                  微晶纤维素
37mg                  脱水乳糖
1mg                   硬脂酸镁
1个胶囊               硬明胶胶囊
通过改变总填充重量和前三种成分的比例，可将胶囊剂剂量强度调节为1至50mg。通常优选保持微晶纤维素∶乳糖一水合物的比率为1∶1。
实施例6
口服溶液
每5mL的含量           成分
50mg                  COX-2抑制剂
用聚氧乙烯400加至5mL
实施例7
口服悬浮液
每5mL剂量的含量       成分
101mg                 COX-2抑制剂
150mg                 聚乙烯吡咯烷酮
口服悬浮液
每5mL剂量的含量       成分
2.5mg                 聚氧乙烯失水山梨醇单月桂酸酯
10mg                  苯甲酸
用山梨醇溶液(70％)加至5mL
通过改变前两种成分的比例，可将悬浮液剂量强度调节为1至50mg/5ml。
实施例8
静脉内输液
每200mL剂量的含量     成分
1mg                   COX-2抑制剂
0.2mg                 聚氧化乙烯400
1.8mg                 氯化钠
加至200mL             纯水
B)缬沙坦制剂的实施例
制剂实施例1：
薄膜包衣片：
  组成   每单位的组分(mg)   标准
  制粒
  缬沙坦[＝活性成分]   80.00
  微晶纤维素/Avicel PH 102   54.00   NF，Ph.Eur
  交聚维酮   20.00   NF，Ph.Eur
  胶态无水二氧化硅/胶态二氧化硅/Aerosil 200   0.75   Ph.Eur/NF
  硬脂酸镁   2.5   NF，Ph.Eur
  混合
  胶态无水二氧化硅/胶态二氧化硅/Aerosil 200   0.75   Ph.Eur/NF
  硬脂酸镁   2.00   NF，Ph.Eur
  包衣
  纯水*)   -
  DIOLACK浅红00F34899   7.00
  片剂总质量   167.00
*)在加工过程中除去。
薄膜包衣片例如如下制备：
将缬沙坦、微晶纤维素、交聚维酮、部分胶态无水二氧化硅/胶态二氧化硅/Aerosil 200、二氧化硅和硬脂酸镁的混合物在扩散混合器中预混合，然后经筛磨过筛。所得混合物再次在扩散混合器中预混合，在滚轴压紧器中压紧，然后经筛磨过筛。向所得混合物中添加剩余的胶态无水二氧化硅/胶态二氧化硅/Aerosil 200，并在扩散混合器中进行最后混合。所有混合物在旋转式压片机中进行压制，片剂在带孔包衣锅中采用浅红Diolack进行薄膜包衣。
制剂实施例2：
薄膜包衣片：
组成 每单位的组分(mg)  标准
制粒
缬沙坦[＝活性成分]  160.00
微晶纤维素/Avicel PH 102  108.00  NF，Ph.Eur
交聚维酮  40.00  NF，Ph.Eur
胶态无水二氧化硅/胶态二氧化硅/Aerosil 200  1.50  Ph.Eur/NF
硬脂酸镁  5.00  NF，Ph.Eur
混合
胶态无水二氧化硅/胶态二氧化硅/Aerosil 200  1.50  Ph.Eur/NF
硬脂酸镁  4.00  NF，Ph.Eur
包衣
浅褐色欧巴代00F33172  10.00
片剂总质量  330.00
薄膜包衣片例如按照制剂实施例1中所述进行制备。
制剂实施例3：
薄膜包衣片：
组成 每单位的组分(mg) 标准
芯：内相
缬沙坦[＝活性成分] 40.00
胶态无水二氧化硅(胶态二氧化硅)[＝助流剂] 1.00  Ph.Eur，USP/NF
硬脂酸镁[＝润滑剂] 2.00  USP/NF
交聚维酮[崩解剂] 20.00  Ph.Eur
微晶纤维素[＝粘合剂] 124.00  USP/NF
外相
胶态无水二氧化硅(胶态二氧化硅)[＝助流剂] 1.00  Ph.Eur，USP/NF
硬脂酸镁[润滑剂] 2.00  USP/NF
  薄膜包衣
 褐色欧巴代OOF 16711*)   9.40
  纯水**)   -
  片剂总质量   199.44
*)着色剂褐色欧巴代OOF16711的组分列表如下。
**)在加工过程中除去。
欧巴代组分：
  成分   组分的近似百分比
  氧化铁，黑色(C.I.No.77499，E 172)   0.50
  氧化铁，褐色(C.I.No.77499，E 172)   0.50
  氧化铁，红色(C.I.No.77491，E 172)   0.50
  氧化铁，黄色(C.I.No.77492，E 172)   0.50
  聚乙二醇(Macrogolum)(Ph.Eur)   4.00
  二氧化钛(C.I.No.77891，E 171)   14.00
  羟丙甲纤维素(Ph.Eur)   80.00
薄膜包衣片例如按照制剂实施例1中所述进行制备。
制剂实施例4：
胶囊：
  组成   每单位的组分(mg)
  缬沙坦[＝活性成分]   80.00
  微晶纤维素   25.10
  交聚维酮   13.00
  聚维酮   12.50
  硬脂酸镁   1.30
  十二烷基硫酸钠   0.60
  壳
  氧化铁，红色(C.I.No.77491，EC No.E 172)   0.123
  氧化铁，黄色(C.I.No.77492，EC No.E 172)   0.123
  氧化铁，黑色(C.I.No.77499，EC No.E 172)   0.245
  二氧化钛   1.540
  明胶   74.969
  胶囊总质量   209.50
胶囊例如如下制备：
制粒/干燥
将缬沙坦和微晶纤维素在流化床制粒机中用制粒溶液进行喷雾制粒，所述制粒液体由溶于纯水的聚维酮和十二烷基硫酸钠组成。所得颗粒在流化床干燥器中干燥。
混磨/混合
将干燥颗粒与交聚维酮和硬脂酸镁一起混磨。接着将它们在conicalsrew型混合器中混合约10分钟。
填充入胶囊
在控温和控湿条件下，将空的硬明胶胶囊填充混合的原料颗粒。将填充胶囊除尘、目测、检查重量并留验至质量保证部门。
制剂实施例5：
胶囊：
  组成   每单位的组分(mg)
  缬沙坦[＝活性成分]   160.00
  微晶纤维素   50.20
  交聚维酮   26.00
  聚维酮   25.00
  硬脂酸镁   2.60
  十二烷基硫酸钠   1.20
  壳
  氧化铁，红色(C.I.No.77491，EC No.E 172)   0.123
  氧化铁，黄色(C.I.No.77492，EC No.E 172)   0.123
  氧化铁，黑色(C.I.No.77499，EC No.E 172)   0.245
  二氧化钛   1.540
  明胶   74.969
  胶囊总质量   342.00
该制剂例如按照制剂实施例4中所述进行制备。
制剂实施例6：
硬明胶胶囊：
  组成   每单位的组分(mg)
  缬沙坦[＝活性成分]   80.00
  十二烷基硫酸钠   0.60
  硬脂酸镁   1.30
  聚维酮   12.50
  交聚维酮   13.00
  微晶纤维素   21.10
  胶囊总质量   130.00
制剂实施例7：
包含如(S)-N-(1-羧基-2-甲基-丙-1-基)-N-戊酰基-N-[2’-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基-甲基]胺作为活性成分的硬明胶胶囊可例如如下制备：
组成：
(1)缬沙坦            80.0mg
(2)微晶纤维素        110.0mg
(3)聚维酮K30         45.2mg
(4)十二烷基硫酸钠    1.2mg
(5)交聚维酮          26.0mg
(6)硬脂酸镁          2.6mg
组分(1)和(2)用组分(3)和(4)的水溶液进行制粒。向干燥颗粒中添加组分(5)和(6)，并将混合物填充入1号硬明胶胶囊。
本文所提及的所有出版物和专利的全部内容引入作为参考，如同在本文中以全文阐述。

Claims (9)

1.药物组合物，该组合物包含(i)AT 1-受体阻断剂缬沙坦或其可药用盐和(ii)COX-2抑制剂以及可药用载体，其中COX-2抑制剂选自式V化合物，
Figure A2003801062310002C1
其中，R为甲基或乙基；
R1为氯或氟；
R2为氢或氟；
R3为氢、氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或羟基；
R4为氢或氟；且
R5为氯、氟、三氟甲基或甲基；
优选5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸、5-甲基-2-(2’，4’-二氟-6’-氯苯胺基)苯乙酸、5-乙基-2-(2’，3’，5’，6’-四氟苯胺基)苯乙酸或其可药用盐。
2.根据权利要求1的组合物，其中COX-2抑制剂是其中COX-2抑制作用的IC50低于约2μM且COX-1抑制作用的IC50高于约5μM的COX-2抑制剂。
3.用于治疗或预防与心脏和肾脏相关的病症的组合物，该组合物包含AT 1-受体阻断剂缬沙坦与COX-2抑制剂的组合以及可药用载体，同时、依次或分别使用，其中COX-2抑制剂选自式V化合物、优选5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸、5-甲基-2-(2’，4’-二氟-6’-氯苯胺基)苯乙酸、5-乙基-2-(2’，3’，5’，6’-四氟苯胺基)苯乙酸或其可药用盐。
4.根据权利要求3的组合物，其中所述病症选自高血压、心力衰竭如(急性和慢性)充血性心力衰竭、左心室功能障碍及肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上性及室性心律失常、心房纤颤、心房扑动、有害的血管重构、心肌梗塞及其后遗症、动脉粥样硬化、绞痛(无论是不稳定或稳定性绞痛)、肾功能不全(糖尿病性及非糖尿病性)、心力衰竭、心绞痛、糖尿病、继发性醛固酮症、原发性及继发性肺动脉高压、肾衰竭病症如糖尿病性肾病、肾小球性肾炎、硬皮病、肾小球硬化、原发性肾病的蛋白尿、肾血管性高血压、糖尿病性视网膜病，以及其它血管紊乱如偏头痛、外周血管疾病、雷诺病、腔增生、认知功能障碍(如阿尔茨海默氏疾病)、青光眼和中风。
5.AT 1-受体阻断剂缬沙坦在制备与COX-2抑制剂和可药用载体组合来治疗或预防与心脏和肾脏相关的病症的药物中的用途，其中所述COX-2抑制剂选自式V化合物、优选5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸、5-甲基-2-(2’，4’-二氟-6’-氯苯胺基)苯乙酸、5-乙基-2-(2’，3’，5’，6’-四氟苯胺基)苯乙酸或其可药用盐。
6.根据权利要求5的用途，其中所述病症选自高血压、心力衰竭如(急性和慢性)充血性心力衰竭、左心室功能障碍及肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上性及室性心律失常、心房纤颤、心房扑动、有害的血管重构、心肌梗塞及其后遗症、动脉粥样硬化、绞痛(无论是不稳定或稳定性绞痛)、肾功能不全(糖尿病性及非糖尿病性)、心力衰竭、心绞痛、糖尿病、继发性醛固酮症、原发性及继发性肺动脉高压、肾衰竭病症如糖尿病性肾病、肾小球性肾炎、硬皮病、肾小球硬化、原发性肾病的蛋白尿、肾血管性高血压、糖尿病性视网膜病，以及其它血管紊乱如偏头痛、外周血管疾病、雷诺病、腔增生、认知功能障碍(如阿尔茨海默氏疾病)、青光眼和中风。
7.用于治疗或预防病症或疾病的包装，该包装包含AT 1-受体阻断剂缬沙坦以及与COX-2抑制剂和可药用载体组合使用的说明书，其中，
所述COX-2抑制剂选自式V化合物、优选5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸、5-甲基-2-(2’，4’-二氟-6’-氯苯胺基)苯乙酸、5-乙基-2-(2’，3’，5’，6’-四氟苯胺基)苯乙酸或其可药用盐，
所述病症或疾病选自高血压、心力衰竭如(急性和慢性)充血性心力衰竭、左心室功能障碍及肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上性及室性心律失常、心房纤颤、心房扑动、有害的血管重构、心肌梗塞及其后遗症、动脉粥样硬化、绞痛(无论是不稳定或稳定性绞痛)、肾功能不全(糖尿病性及非糖尿病性)、心力衰竭、心绞痛、糖尿病、继发性醛固酮症、原发性及继发性肺动脉高压、肾衰竭病症如糖尿病性肾病、肾小球性肾炎、硬皮病、肾小球硬化症、原发性肾病的蛋白尿、肾血管性高血压、糖尿病性视网膜病，以及其它血管紊乱如偏头痛、外周血管疾病、雷诺病、腔增生、认知功能障碍(如阿尔茨海默氏疾病)、青光眼和中风。
8.药盒，该药盒包含在单独包装的单独容器中的药物组合物，所述药物组合物包括在一个容器中的包含COX-2抑制剂和可药用载体的药物组合物，以及在第二个容器中的包含AT 1-受体阻断剂缬沙坦的药物组合物，其中，所述COX-2抑制剂选自式V化合物、优选5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸、5-甲基-2-(2’，4’-二氟-6’-氯苯胺基)苯乙酸、5-乙基-2-(2’，3’，5’，6’-四氟苯胺基)苯乙酸或其可药用盐。
9.治疗或预防病症或疾病的方法，其中所述病症或疾病选自高血压、心力衰竭如(急性和慢性)充血性心力衰竭、左心室功能障碍及肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上性及室性心律失常、心房纤颤、心房扑动、有害的血管重构、心肌梗塞及其后遗症、动脉粥样硬化、绞痛(无论是不稳定或稳定性绞痛)、肾功能不全(糖尿病性及非糖尿病性)、心力衰竭、心绞痛、糖尿病、继发性醛固酮症、原发性及继发性肺动脉高压、肾衰竭病症如糖尿病性肾病、肾小球性肾炎、硬皮病、肾小球硬化症、原发性肾病的蛋白尿、肾血管性高血压、糖尿病性视网膜病，以及其它血管紊乱如偏头痛、外周血管疾病、雷诺病、腔增生、认知功能障碍(如阿尔茨海默氏疾病)、青光眼和中风；
该方法包括对需要该治疗的哺乳动物施用治疗有效量的(i)AT 1-受体阻断剂缬沙坦或其可药用盐和(ii)选自式V化合物、优选5-甲基-2-(2′-氯-6′氟苯胺基)苯乙酸、5-甲基-2-(2′，4′-二氟-6′-氯苯胺基)苯乙酸、5-乙基-2-(2′，3′，5′，6′-四氟苯胺基)苯乙酸或其可药用盐的COX-2抑制剂的组合以及可药用载体。
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