KR950032138A - 벤즈이미다졸, 이 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법 - Google Patents

벤즈이미다졸, 이 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법 Download PDF

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밈 게르하르트
하우엘 노르베르트
리스 우베
콘스탄티누스 안토니우스 판 멜 야코부스
비넨 볼프강
엔쩨로트 미카엘
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라우딘, 라이펜
독토르 칼 게젤샤프트 미트 베슈랭크터 하프퉁
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Abstract

본원은 안지오텐신 길항제, 특히 안지오텐신 Ⅱ길항제이므로 유용한 약리학적 특성을 갖는 하기 일반식(I)의 신규한 벤즈이미다졸, 이의 호변이성체 및 염, 특히 약제학적 용도를 위한 생리학적으로 허용되는 이의염, 이들 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 이의 용도 및 이의 제조방법에 관한 것이다.

Description

벤즈이미다졸, 이 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법
본 내용은 요부공개 건이므로 전문내용을 수록하지 않았음

Claims (11)

  1. 하기 일반식(I)의 벤즈이미다졸, 이의 호변이성체 또는 염.
    상기식에서, R1은 불소, 염소 또는 브롬 원자, C1-3-알킬 그룹 또는 트리플루오르메틸 그룹이고, R2는 탄소원자를 통해 결합되고 이미노 그룹 산소, 또는 황 원자 또는 이미노그룹 및 산소, 황 또는 질소원자를 함유하는 5원 헤테로알릴 그룹이며, 여기에는 2개의 인접 탄소 원자를 통해 n-프로필렌, n-부틸렌 또는 1,3-부타디에닐렌 가교 또는 이미노 그룹 및 인접 탄소원자를 통해 n-부틸렌 또는 1,3-부타디에닐렌 가교가 결합될 수 있고, 비사이클릭환의 탄소 골격은 불소, 염소 또는 브롬 원자에 의해, 또는 트리플루오로메틸, 시아노, 아미노카보닐, 카복시, 나트로, 아미노, 각각 알킬 또는 알콕시 잔기의 탄소수가 1 내지 3인 알킬, 알콕시, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 알콕시 그룹에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있으며, 여기서 치환체는 동일하거나 상이할 수 있고, 헤테로방향족 환의 HN-그룹은 C1-6-알킬 그룹, 알킬 잔기의 탄소수가 1내지 3인 페닐 알킬 그룹 또는 C3-6-사이클로알킬 그룹에 의해 추가로 치환될 수 있거나, R2는, 알킬 잔기가 2위치 또는 3위치에서 디메틸아미노, 디에틸 아미노, 피롤리디노, 피페리디노, 헥사메틸렌이미노 또는 모르폴리노 그룹에 의해 치환될 수 있는 C1-3-알킬 그룹에 의해 치환된 이미다졸-4-일 그룹; 하나의 메틸렌 그룹이 카보닐 또는 설포닐 그룹으로 대체된 피롤리디노, 피페리디노 또는 헥사메틸렌이미노 C1-3-알킬 그룹 또는 페닐 그룹에 의해 임의로 치환된 말레산이미도 그룹; 또는 C1-3-알킬 그룹에 의해 임의로 치환된 이미다졸리딘-2,4-디온-3-일 그룹이고, R3은 C1-4-알킬 그룹, C3-5사이클로알킬 그룹, 또는 알킬 잔기의 탄소수가 1 내지 3인 알콕시 또는 알킬티오 그룹이고, R4는 총 탄수원자수가 2내지 6인 알콕시카보닐 그룹에 의해 임의로 치환되거나, 트리플루오르아세틸 또는 트리플루오로 메틸설포닐 그룹에 의해 임의로 치환된 아미노 그룹; 또는 하이드록시, 아미노, 알킬키보닐아미노, 알콕시카보닐아미노, 알킬아미노카보닐아미노, 디알킬아미노카보닐아미노, 사이클로알킬카보닐아미노, 사이클로알킬아미노카보닐아미노, 페닐카보닐아미노, 페닐아미노카보닐아미노, 페닐알킬카보닐아미노 또는 페닐알킬아미노카보닐아미노 그룹에 의해 치환된 설포닐 그룹(여기서, 알킬잔기는 탄소원자를 1 내지 3개 함유할 수 있고, 사이클로알킬 잔기는 탄소원자를 5 내지 7개 함유할 수 있으며, 페닐 핵은 불소, 염소 또는 브롬 원자에 의해 치환되거나 메톡시 그룹에 의해 치환될 수 있다)이거나, 하이드록시카바미도일, 티아졸리딘-2,4-디온-5-메틸리덴 또는 2,5-디하이드로-5-옥소-옥소디아졸-3-일 그룹이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 메틸 그룹이고, R2가 1위치에서 메틸에 의해 임의로 치환된 벤즈아미다졸-2-일그룹 또는 1위치에서 C1-3-알킬 그룹에 의해 임의로 치환된 이미다졸-4-일 그룹(여기서, 알킬 치환체는 2위치 또는 3위치에서 모르폴리노 그룹에 의해 치환될 수 있다)이거나, R2는 5,6,7,8-테트라하이드로-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일, 프로판설탐-1-일 또는 부탄설탐-1-일 그룹이고, R3이 직쇄 C2-4-알킬 그룹이고, R4가 아미노 그룹, 또는 하이드록시, 아미노, 디메틸아미노카보닐아미노, 페닐카보닐아미노, 사이클로알킬아미노카보닐 또는 벤질아미노카보닐 그룹에 의해 치환된 설포닐 그룹(여기서, 사이클로알킬 잔기는 탄소원자를 5 또는 6개 함유할 수 있고 페닐 잔기는 메톡시 그룹에 의해 치환될 수 있다)이거나, R4가 트리프루오로아세틸 아미노, 3급-부톡시카보닐아미노, 트리플루오로메틸설포닐아미노, 1,3-티아졸리딘-2,4-아미노-6-메틸리덴 또는 1,2,4-옥사디아졸-5-온-3-일 그룹인 일반식(I)의 벤즈이미다졸, 이의 호변이성체 또는 염.
  3. 제1항에 있어서, 4위치에서의 R1이 메틸 그룹이고, 6위치에서의 R2가 1위치에서 메틸에 의해 임의로 치환된 벤즈이미다졸-2-일 그룹, 1위치에서 C1-3-알킬 그룹에 의해 임의로 치환된 이미다졸-4-일 그룹(여기서, 알킬 치환체는 2위치 또는 3위치에서 모르폴리노 그룹에 의해 치환될 수 있다), 5,6,7,8-테트라하이드로-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일, 프로판 설탐-1-일 또는 부탄설탐-1-일 그룹이며, R3이 직쇄 C2-4-알킬 그룹이고, R4가 하이드록시, 아미노, 디메틸아미노카보닐아미노, 페닐카보닐아미노, 사이클로알킬아미노 카보닐아미노 또는 벤질아미노카보닐아미노 그룹에 의해 치환된 설포닐 그룹(여기서, 사이클로알킬 잔기는 탄소원자를 5 또는 6개 함유할 수 있고, 페닐 잔기는 메톡시 그룹에 의해 치환될 수 있다)이거나, R4가 트리플루오로아세틸아미노, 트리플루오로메틸설포닐 아미노, 1,3-티아졸리딘-2,4-디온-5-메틸리덴 또는 1,2,4-옥사디아졸-5-온-3-일 그룹인 일반식(I)의 벤즈이미다졸 또는 이의 염.
  4. 제1항에 있어서, 4위치에서의 R1이 메틸 그룹이고, 6위치에서의 R2가 1-메틸-벤즈이미다졸-2-일, 1-(2-모르폴리노에틸)-이미다졸-4-일, 5,6,7,8-테트라하이드로-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일 또는 부탄설탐-1-일 그룹이며, R3이 에틸 또는 n-프로필 그룹이고, R4가 하이드록시, 디메틸아미노카보닐아미노, 페닐카보닐아미노, 사이클로알킬아미노카보닐아미노 또는 벤질아미노카보닐아미노 그룹에 의해 치환된 설포닐 그룹(여기서, 사이클로알킬 잔기는 탄소원자를 5 또는 6개 함유할 수 있고, 페닐 잔기는 메톡시 그룹에 의해 치환될 수 있다)이거나, R4가 트리플루오로아세틸아미노, 트리플루오로메틸설포닐아미노, 1,3-티아졸리딘-2,4-디온-5-메틸리덴 또는 1,2,4-옥사디아졸-5-온-3-일 그룹인 일반식(I)의 벤즈이미다졸 또는 이의 염.
  5. (a)4′-[(2-n-프로필-4-메틸-6-(1-메틸벤즈아미다졸-2-일)-벤즈이미다졸-1-일)-메틸]-2-(1,3-티아졸리딘-2,4-디온-5-메틸리디닐)-비페닐, (b)4′-[(2-n-프로필-4-메틸-6-(1-메틸벤즈아미다졸-2-일)-벤즈이미다졸-1-일)-메틸]-2-설포-비페닐, (c)4′-[(2-에틸-4-메틸-6-(5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-벤즈이미다졸-1-일)-2-설포-비페닐, (d)4′-[(2-n-프로필-4-메틸-6-(1-메틸벤즈이미다졸-2-일)-벤즈이미다졸-1-일)-메틸]-2-트리플루오로아세틸아미노-비페닐, (e)4′-[(2--에틸-4-메틸-6-(5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-벤즈이미다조-1-일)-메틸]-2-트리플루오로아세틸아미노-비페닐, (f)4′-[(2-n-프로필-4-메틸-6-(1-메틸벤즈이미다졸-2-일)-벤즈이미다졸-1-일)-메틸]-2-(4-메톡시벤질아미노카보닐아미노설포닐)-비페닐, (g)4′-[(2-n-프로필-4-메틸-6-(1-메틸벤즈이미다졸-2-일)-벤즈이미다졸-1-일)-메틸]-2-(사이클로헥실아미노카보닐아미노설포닐)-비페닐, (h)4′-[(2-n-프로필-4-메틸-6-(1-메틸벤즈이미다졸-2-일)-벤즈이미다졸-1-일)-메틸]-2-(벤조일아미노설포닐)-비페닐, (i)4′-[(2-에틸-4-메틸-6-(5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-벤즈이미다졸-1-일)-메틸]-2-(벤조일아미노설포닐)-베페닐, (j)4′-[(2-n-부틸-4-메틸-6-(프로판설탐-1-일)-벤즈이미다졸-1-일)-메틸]-2-(벤조일아미노설포닐)-비페닐 또는 (k)4′-[(2-에틸-4-메틸-6-(5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-벤즈이미다졸-1-일)-메틸]-2-(사이클로헥실아미노카보닐아미노설포닐)-비페닐인 일반식(I)의 벤즈이미다졸, 또는 이들의 염.
  6. 4′-[(2-에틸-4-메틸-6-(5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-벤즈이미다졸-1-일)-메틸]-2-(사이클로헥실아미노카보닐아미노설포닐)-비페닐 또는 이의 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물과 유기산 또는 무기 산 또는 염기와 생리학적으로 허용되는 염.
  8. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 따른는 화합물 또는 제7항에 따르는 생리학적으로 허용되는 염을 임의로 하나 이상의 불활성 담체 및/또는 희석제와 함께 함유하는 약제학적 조성물.
  9. 안지오텐신 길항 활성을 갖는 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물의 용도.
  10. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물을 비화학적인 방법으로 하나 이상의 불활성 담체 및/또는 희석재에 혼입함을 특징으로 하는, 제8항에 따르는 약제학적 조성물의 제조방법.
  11. a)하기 일반식(Ⅱ)의 벤즈이미다졸을 하기 일반식(Ⅲ)의 비페닐 화합물과 반응시키고, 이어서 사용된 보호 그룹을 분리시키거나, (b)하기 일반식(Ⅳ)의 화합물을 환원시켜, R4가 하이드록시메틸 그룹인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하거나, c)하기 일반식(Ⅴ)의 화합물을 산화시켜, R4가 프로밀 그룹인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하거나, d)하기 일반식(Ⅵ)의 화합물을 티아졸리딘-2,4-디온과 반응시켜 R4가 티아졸리딘-2,4-디온-5-메틸리덴 그룹인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하거나, e)반응 화합물중에 임의로 형성된 하기 일반식(Ⅶ)의 화합물과 나트륨 아지드와 반응시키고, 이어서 물 또는 지방족 C1-5-알콜과 반응시킨 다음, 존재할 수 있는 C2-6-알콕시카보닐 그룹을 분리시켜, R4가 총 탄소원자수 2 내지 6의 알콕시카보닐 그룹에 의해 임의로 치환된 아미노 그룹인 일반식(I)의 화합물을 제조하거나, f)하기 일반식(Ⅷ)의 화합물을 아질산염과 반응시키고, 이어서 이산화황과 반응시켜 R4가 설포 그룹인 일반식(I)의 화합물을 제조하거나, g)하기 일반식(Ⅷ)의 화합물을 하기 일반식(Ⅸ)의 화합물과 반응시켜 R4가 총 탄소원자수 2 내지 6의 알콕시 카보닐 그룹에 의해 치환되거나, 트리플루오로아세틸 또는 트리플루오로메틸설포닐 그룹에 의해 치환된 아미노 그룹인 일반식(I)의 화합물을 제조하거나, h)하기 일반식(X)의 화합물 또는 이의 반응성 유도체를 암모니아와 반응시켜 R4가 설파모일 그룹인 일반식(I)의 화합물을 제조하거나, i)하기 일반식(XI)의 화합물로부터 보호 그룹을 분리시켜 R4가 설파모일 그룹인 일반식(I)의 화합물을 제조하거나, j)하기 일반식(XⅡ)의 화합물을 하기 일반식(XⅢ)의 화합물과 반응시켜 R4가 설포닐 그룹에 의해 치환된 알킬카보닐아미노, 알콕시카보닐아미노, 알킬아미노카보닐아미노, 디알킬아미노카보닐아미노, 사이클로알킬카보닐아미노, 사이클로알킬아미노카보닐아미노, 페닐카보닐아미노, 페닐아미노카보닐아미노, 페닐알킬카보닐아미노 또는 페닐알킬아미노카보닐아미노 그룹(여기서, 알킬 잔기는 탄소원자를 1 내지 3개 함유할 수 있고 사이클로알킬 잔기는 탄소원자를 5 내지 7개 함유할 수 있으며 페닐 핵은 불소, 염소 또는 브롬 원자에 의해 치환되거나 매톡시 그룹에 의해 치환될 수 있다)인 일반식(I)의 화합물을 제조하거나, k)반응 혼합물중에 임의로 형성된 하기 일반식(XⅨ)의 화합물을 하기 일반식(XV)의 화합물과 반응시키고, 이어서 이렇게 수득된 아실화 아미독심을 폐환시켜 R4가 2,5-디하이드로-5-옥소-1,2,4-옥사디아졸-3-일 그룹인 일반식(I)의 화합물을 제조하고, 필요한 경우, 반응 a) 내지 k)도중에 반응성 그룹을 보호가기 위해사용된 보호그룹을 분리시키고/거나, 이어서, 이렇게 수득된 일반식(I)의 화합물의 1-, 3-이성체 혼합물로부터 이성체 분리에 의해 1-이성체를 분리시키거나, 이렇게수득된일반식(I)의 화합물을 이의 염으로, 특히 약제학적 용도를 위한 무기산 또는 유기산 또는 염기와의 생리학적으로 허용되는 염으로 전환시킴을 특징으로 하는, 제1항 내지 제7항에 따르는 벤즈이미다졸의 제조방법.
    상기식에서, R1내지 R3은 특허청구의 범위 제1항 내지 제6항에서 정의한 바와 같고, Ra는 특허청구의 범위 제1항 내지 제6항에서 R4에 대해 정의한 바와 같지만, 존재하는 반응성 수소원자는 통상적인 보호 그룹에 의해 보호되고, Z1은 친핵성 이탈 그룹이며, Rb는 에스테르화 카복시 그룹이고, Rc는 C1-6-알콕시 그룹 또는 트리플루오로메틸 그룹이며, X는 카보닐 또는 설포닐 그룹이고, Z2는 이탈 그룹이거나, Rc가 트리플루오로메틸 그룹인 경우, Z2는 하이드록시 그룹일 수 있으며, Rd는 가수분해, 가아미노분해 또는 산처리에 의해 설파모일 그룹으로 전환될 수 있는 그룹이고, Z3은 총 탄소원자수가 2 내지 6인 알콕시카보닐 그룹이며, Z4는 수소원자이고, Re는 알킬아미노, 디알킬아미노, 사이클로알킬아미노, 페닐아미노 또는 페닐알킬아미노 그룹이거나, Z3은 수소원자이고, Z4는 Z5-CO- 그룹이며, Z5는 이탈 그룹이거나, Z5는 카보닐 그룹에 인접한 아미노 그룹의 수소원자와 함께 다른 탄소-질소 결합을 나타낼 수 있고, Re는 알킬, 알콕시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 사이클로알킬, 사이클로알킬아미노, 페닐, 페닐아미노, 페닐알킬 또는 페닐알킬아미노 그룹에 의해 치환된 설포닐 그룹(여기서, 알킬 잔기는 탄소원자를 1 내지 3개 함유할 수 있고, 사이클로알킬 잔기는 탄소원자를 5 내지 7개 함유할 수 있으며, 페닐 핵은 불송, 염소 또는 브롬 원자에 의해 치환되거나 메톡시 그룹에 의해 치환될 수 있다)이며, Z6은 친핵성 이탈 그룹이며, Rf는 알킬, 아릴 또는 아르알킬 그룹이다.
    ※ 참고사항 : 최초출원 내용에 의하여 공개하는 것임.
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