BRPI0608944A2 - composto, cristal, método para produzir um composto, agente farmacêutico, sensor de insulina, melhorador de uma atividade hipoglicêmica de um sensor de insulina, e, uso composto - Google Patents

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oxo
biphenyl
cyclopropyl
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BRPI0608944-5A
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Takanobu Kuroita
Mami Ojima
Junko Ban
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Takeda Pharmaceutical
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Abstract

COMPOSTO, CRISTAL, METODO PARA PRODUZIR UM COMPOSTO, AGENTE FARMACêUTICO, SENSOR DE INSULINA, MELHORADOR DE UMA ATIVIDADE HIPOGLICêMICA DE UM SENSOR DE INSULINA, E, USO DO COMPOSTO. A invenção fornece (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metil 2-ciclopropil-1-{[2'-(5-oxo-4 ,5-diidro-1,2,4-oxadiazol-3il)bifenil-4-il]metil}-1 H-benzimidazol-7-carboxilato representado pela fórmula: que tem propriedades superiores como um agente farmacêutico, um seu sal, em seu cristal, um agente farmacêutico contendo o composto, e semelhantes.

Description

"COMPOSTO, CRISTAL, MÉTODOS PARA PRODUZIR UMCOMPOSTO, PARA ANTAGONIZAR ANGIOTENSINA II, PARAEVITAR OU TRATAR DOENÇAS CIRCULATÓRIAS, PARAMELHORAR A RESISTÊNCIA À INSULINA, E A ATIVIDADEHIPOGLICÊMICA DE UM SENSOR DE INSULINA EM UMMAMÍFERO, AGENTE FARMACÊUTICO, SENSOR DE INSULINA,MELHORADOR DE UMA ATIVIDADE HIPOGLICÊMICA DE UMSENSOR DE INSULINA, E, USO DO COMPOSTO"
Campo Da Invenção
A presente invenção se refere a um novo derivado debenzimidazol tendo propriedades superiores como um agente farmacêutico,método de produção deste e seu uso. Mais particularmente, a presenteinvenção se refere a uma pró-droga de um derivado de benzimidazol tendouma estrutura particular, que exibe ações farmacológicas superiores (e.g., umaação hipotensiva forte e prolongada, atividade sensora à insulina esemelhantes) e propriedades superiores (e.g., cristalinidade, estabilidade esemelhantes), e que é útil como um agente para a profilaxia ou tratamento dedoenças circulatórias, tais como hipertensão, doenças cardíacas (hipertrofiacardíaca, falha cardíaca, infarto cardíaco, e semelhantes), nefrite, derrame esemelhantes e doenças metabólicas tais como diabetes e semelhantes, ummétodo de produção deste, ao seu uso e semelhantes.
Fundamentos Da Invenção
Angiotensina II causa vasoconstrição através de um receptorde angiotensina II na membrana celular e eleva a pressão sangüínea. Portanto,um antagonista de receptor de angiotensina II pode ser uma droga terapêuticaeficaz para doenças circulatórias tais como hipertensão e semelhantes.
Como uma estrutura química preferível para expressaratividade antagonística forte a angiotensina II, uma estrutura tendo um grupoácido tal como um grupo tetrazolil, um grupo carboxila e semelhantes emuma cadeia lateral de bifenila é conhecida, e, como um compostofarmacêutico tendo tais características estruturais, losartan, eprosartan,candesartan cilexetil, olmesartan, medoxomil e semelhantes têm sidoclinicamente usados (Ruth R. Wexler et al., Journal of Medicinal Chemistry5vol. 39, p. 625 (1996), JP-A-4-364171, JP-A-5-78328 e semelhantes). A JP-A-5-271228 descreve que ácido 2-ciclopropil-l-([2'-(5-oxo-4,5-diidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-lH-benzimidazol-7-carboxílico (compostoA) e um metil éster deste (composto B), que são compostos em que um grupoácido em uma cadeia lateral de bifenil é um grupo 5-oxo-4,5-diidro-l,2,4-oxadiazol-3-il, exibem uma atividade antagonística forte a angiotensina II eação hipotensiva por administração oral. Em adição, a W003/047573descreve que, dos derivados de benzimidazol descritos na JP-A-5-271228, umcomposto particular (ácido 2-etoxi-l-{[2'-(5-oxo-4,5-diidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)-l,r-bifenil-4-il]metil}-lH-benzimidazol-7-carboxílico: composto C) temuma atividade sensora de insulina em adição a uma atividade antagonística aangiotensina II.
Como um dos meios para aumentar o uso prático como umagente farmacêutico, a conversão de um composto tendo uma certa atividadefarmacológica para uma pró-droga é conhecida. Por exemplo, como uma pró-droga de ácido carboxílico, alquilcarboniloximetil éster, 1-alquilcarboniloxietil éster, alquiloxicarboniloximetil éster,lalquiloxicarboniloxietil éster e (5-metil-2-oxo-l,3-dioxol-4-il)metil éster(i.e., medoxomil éster) têm sido amplamente usados para um composto quemostra expressão insuficiente de atividade por administração oral nodesenvolvimento de produtos farmacêuticos da presente invenção. Em adição,éster de Farnesol, que é uma substância lipossolúvel de indometacina, e umetil éster de um inibidor de ACE são conhecidos para produzir atividadeprolongada e semelhantes.
A WO/2005/080384 descreve medoxomil éster do compostoDos aspectos de facilidade de isolamento e purificação,estabilidade na formulação e semelhantes, os compostos são preferivelmentena forma de cristais. Contudo, se a cristalização do composto for geralmenteimprevisível, e não é conhecido até que o composto esteja de fato sintetizadoe isolado. Por outro lado, a cristalização geralmente diminui a solubilidadedos compostos, que por sua vez geralmente degrada a capacidade de absorçãooral. Portanto, não é possível se prever se um cristal tendo propriedadessuperiores (um bom equilíbrio de estabilidade e solubilidade) como umcomposto farmacêutico pode ser obtido.
Descrição Da Invenção
A presente invenção visa o fornecimento de um novocomposto superior como um agente farmacêutico para a profilaxia outratamento de doenças circulatórias tais como hipertensão e semelhantes edoenças metabólicas tais como diabetes e semelhantes.
Os presentes inventores têm conduzido estudos intensivos natentativa de encontrar um novo composto tendo uma ação farmacológicasuperior e propriedades físico-químicas superiores de forma a fornecer umagente farmacêutico mais útil como um agente para a profilaxia ou tratamentode doenças circulatórias tais como hipertensão e semelhantes e doençasmetabólicas tais como diabetes e semelhantes.
Como resultado, eles verificaram que um composto de pró-droga tendo uma estrutura particular e capaz de se converter no composto Ano corpo vivo tem propriedades extremamente superiores como um agentefarmacêutico pelo fato de que ele tem propriedades inesperadamentesuperiores (e.g., propriedades físico-químicas, tais como cristalinidade,estabilidade e semelhantes), inesperadamente fortes e ação hipotensivaprolongada e semelhantes, que resultou na finalização da presente invenção.
Com isso, a presente invenção se refere a:(1) (5-metil-2-oxo-l,3-dioxol-4-il)metil-2-ciclopropil-l-{[2,(5-oxo-4,5-diidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}lH-benzimidazol-7-carboxilato;
(2) um sal de (5-metil-2-oxo-l,3-dioxol-4-il)metil2ciclopropil-1 - {[2'-(5-oxo-4,5-diidro-1,2,4-oxadiazol-3il)bifenil-4-il]metil} -1H-benzimidazol-7-carboxilato;
(3) sal de potássio de (5-metil-2-oxo-l,3-dioxol-4-il)metil-2-ciclopropil-1 - {[2'(5 -oxo-4,5 -diidro-1,2,4-oxadiazol-3 -il)bifenil-4-il] metil} -1H-benzimidazol-7-carboxilato;
(4) um solvato de (5-metil-2-oxo-l,3-dioxol-4-il)metil2ciclopropil-1 - {[2'-(5-oxo-4,5-diidro-1,2,4-oxadiazol-3il)bifenil-4-il]metil} -1H-benzimidazol-7-carboxilato;
(5) um cristal de qualquer dos compostos (1) a (4);
(6) um método para a produção de (5-metil-2-oxo-l,3-dioxol-4-il)metil 2-cicloprôpil-l-{[2'-(5-oxo-4,5-diidro-l,2,4oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-lH-benzimidazol-7carboxilato ou de um sal deste, que compreendea reação de um derivado reativo de ácido 2-ciclopropil-l-{[2'-(5-oxo-4,5-diidrol,2,4-oxadi'azol-3-il)bifenil-4-il]metil}-lH-benzimidazol-7-carboxílico,ou um sal deste, com 4-hidroximetil-5metil-l,3-dioxol-2-ona ou um sal deste;
(7) um agente farmacêutico compreendendo qualquercomposto de (1) a (4) mencionados acima;
(8) o agente farmacêutico do (7) mencionado acima, que é umantagonista de angiotensina II;
(9) o agente farmacêutico do (7) mencionado acima, que é umagente para a profilaxia ou tratamento de doenças circulatórias;
(10) um sensor de insulina que compreende ácido 2-ciclopropil-l-{[2'-(5-oxo-4,5-diidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-lHbenzimidazol-7-carboxílico ou um seu sal ou pró-droga;
(11) um melhorador de uma atividade hipoglicêmica de umsensor de insulina, que compreende ácido 2-ciclopropil-l-{[2'-(5-oxo-4,5diidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil} -1 Hbenzimidazol-7-carboxílico ou um seu sal ou pró-droga;
12) um método para antagonizar angiotensina II em ummamífero, que compreende a administração de uma quantidade eficaz dequalquer dos compostos de (1) a (4) mencionados acima ao dito mamífero;
(13) um método para prevenir ou tratar doenças circulatóriasem um mamífero, que compreende a administração de uma quantidade eficazde qualquer dos compostos de (1) a (4) mencionados acima ao dito mamífero;
(14) um método para melhorar a resistência à insulina em ummamífero, que compreende a administração de uma quantidade eficaz deácido 2-ciclopropil-l-{[2'-(5-oxo-4,5-diidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-lH-benzimidazol-7-carboxílico ou de um seu sal ou pró-droga aodito mamífero;
(15) um método para melhorar a atividade hipoglicêmica deum sensor de insulina em um mamífero, que compreende a administração deuma quantidade eficaz de ácido 2-ciclopropil-l-{[2'-(5-oxo-4,5-diidrol,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-lH-benzimidazol-7carboxílico ou de um seusal ou pró-droga ao dito mamífero;
(16) uso de qualquer dos compostos de (1) a (4) mencionadosacima para a produção de um antagonista de angiotensina II;
(17) uso de qualquer dos compostos de (1) a (4) mencionadosacima para a produção de um agente para a profilaxia ou tratamento dedoenças circulatórias;
(18) uso de ácido 2-ciclopropil-l-{[2'-(5-oxo-4,5-diidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-lH-benzimidazol-7-carboxílico ou de umseu sal ou pró-droga for a produção de um sensor de insulina;
(19) uso de ácido 2-ciclopropil-l-{[2'-(5-oxo-4,5-diidro-1,2,4oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil} -1 H-benzimidazol-7-carboxílico ou deum seu sal ou pró-droga for a produção de um melhorador de uma atividadehipoglicêmica de um sensor de insulina;e semelhantes.
O composto da presente invenção mostra um efeito profiláticoou terapêutico superior em doenças circulatórias tais como hipertensão esemelhantes e doenças metabólicas tais como diabetes e semelhantes.
Breve Descrição Dos Desenhos
A Fig. 1 mostra um padrão de difração de cristal de raio X empó do cristal obtido no Exemplo 3.
Melhor Modo De Realizar A Invenção
(5 -Metil-2-οχο-1,3 -dioxol-4-il)metil 2-ciclopropil-l{[2'-(5-oxo-4,5-diidro-1,2,4-oxadiazol-3 -il)bifenil-4-il]metil} -1 H-benzimidazol-7-carboxilato (mais adiante às vezes referido como composto (I)) é representadopela fórmula:
<formula>formula see original document page 7</formula>
Na fórmula, um grupo representado pela fórmula:
<formula>formula see original document page 7</formula>
(grupo 5-oxo-4,5-diidro-l,2,4-oxadiazol-3-il) inclui trêstautômeros (a', b' e c') representados pelas fórmulas:<formula>formula see original document page 8</formula>
e um grupo 5-oxo-4,5-diidro-l,2,4-oxadiazol-3-il englobatodos os a1, b' e c' mencionados acima.
Um sal do composto (I) pode ser qualquer um contanto queseja um sal farmaceuticamente aceitável. Como tal sal, os sais do composto(I) com uma base inorgânica (e.g., metais alcalinos tais como sódio, potássio esemelhantes; metais alcalinos terrosos tais como cálcio, magnésio esemelhantes; etc.), uma base orgânica (e.g., aminas orgânicas tais comotrometamina[tris(hidroximetil)metilamina], etanolamina, trimetilamina,trietilamina, terc-butilamina, piridina, picolina, dietanolamina, trietanolamina,diciclohexilamina, Ν,Ν'-dibenziletilenodiamina e semelhantes; ácido deamino básicos tais como arginina, lisina, ornitina e semelhantes; etc.), amôniae semelhantes, podem ser mencionados.
Como um sal do composto (I), os sais de metal alcalino docomposto (I) são preferíveis. Destes, um sal de potássio é particularmentepreferível.
O composto (I) pode ser rotulado com um isótopo (e.g., H,14C 35S, 125I e semelhantes) e semelhantes.
O composto (I) pode ser um cristal, e pode ter uma forma deum cristal único ou uma forma de uma mistura de cristais plurais. Os cristaispodem ser produzidos por cristalização de acordo com um método decristalização conhecido per se.
O Composto (I) é preferivelmente um cristal, eparticularmente, um cristal da Forma A tendo um bom equilíbrio deestabilidade e solubilidade e adequado para a fabricação industrial épreferível.O Composto (I) pode ser um solvato (e.g., hidrato, etc.) e ocomposto (I) engloba solvato e não-solvato (e.g., não-hidrato, etc.).
Método de Produção
O composto (I) pode ser produzido de acordo com, porexemplo, métodos mostrados no seguinte, um método análogo a este esemelhantes.
Embora a produção do composto (I) obtido pelo seguintemétodo possa variar dependendo das condições de reação usadas, o composto(I) pode ser obtido facilmente em uma alta pureza por meios convencionais deseparação ou purificação (e.g., recristalização, cromatografia em coluna esemelhantes) do produto por tais métodos.
O composto (I) pode ser produzido pela reação de um derivadoreativo (por exemplo, um anidrido de ácido misturado, um halogeneto deácido e semelhantes) de um composto representado pela fórmula (II)(composto A) ou de um seu sal (mais adiante às vezes referido comocomposto (II)) com o álcool correspondente (IV) (HO-R ) ou um seu sal.
Método a
<formula>formula see original document page 9</formula>
em que X é um átomo de halogênio (cloro, bromo, iodo, etc.),R2 é um grupo (5-metil-2-oxo-l,3-dioxol-4-il)metil, R é um grupo alquil(e.g., um grupo Ci-C6 alquil tal como metil, etil, propil, terc-butil esemelhantes), um grupo alcóxi (e.g., um grupo C\-Ce alcóxi tal como metóxi,etóxi, isobutilóxi e semelhantes) ou um grupo fenil opcionalmente substituídopor um átomo de halogênio, um grupo CrC6 alquil, um grupo nitro esemelhantes, e R é um grupo alquil (e.g., um grupo CrC6 alquil tal comometil, etil, propil, terc-butil e semelhantes), ou um grupo fenil opcionalmentesubstituído por um átomo de halogênio, um grupo CrC6 alquil, um gruponitro e semelhantes.
O Método a compreende reagir o composto (II) com umagente de acilação (III) na presença de uma base para dar um anidrido deácido misturado e reagir o anidrido de ácido misturado com álcool (IV) (HO-R) na presença de uma base para permitir a esterificação.
O anidrido de ácido misturado é produzido em um solventeusando cerca de 1 a 3 moles de uma base e cerca de 1 a 3 moles de agente deacilação (III), relativo a 1 mol do composto (II). Subseqüentemente, o álcool(IV) é adicionado para permitir a reação, ou, após, uma filtrar o sal (sal dabase com H-X), concentrar o filtrado e diluir o resíduo com um solvente,álcool (IV) e uma base são adicionados para permitir a reação, desta formarealizar a esterificação. Na esterificação, a quantidade de álcool (IV) a serusado é cerca de 1 a 3 moles em relação a 1 mol do composto (II), e aquantidade da base a ser usada é cerca de 1 a 3 moles em relação a 1 mol docomposto (II).
Como a base, trietilamina, diisopropiletilamina, DBU,4dimetilaminopiridina, hidreto de sódio, terc-butóxido de potássio, carbonatode potássio, carbonato de sódio e semelhantes podem ser usados.
Como agente de acilação (III), cloreto de pivaloil,clorocarbonato de etil, clorocarbonato de isobutil, ou halogenetos de ácidotais como cloreto de 2,4,6-triclorobenzoil, cloreto de 2,4-diclorobenzoil,cloreto de 2,4,6-tribromobenzoil, cloreto de 2,3,6-trimetil-4,5dinitrobenzoil esemelhantes; halogenetos de sulfonil tais como cloreto de p-toluenosulfonil,cloreto de metanosulfonil e semelhantes, e semelhantes, que são descritos emBulletin of the Chemical Society of Japan, vol. 52, pp. 1989-1993 (1979), sãousados.
Como o solvente, geralmente, diclorometano, clorofórmio,1,2-dicloroetano, acetato de etil, tetraidrofurano, tolueno, acetonitrila,acetona, etil metil cetona, 1,4-dioxano, Ν,Ν-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, sulfóxido de dimetil e semelhantes podem ser usados.
Embora as condições de reação para a produção do anidrido deácido misturado variem dependendo da combinação da base, agente deacilação (III) e do solvente a ser usado, a reação é geralmente preferivelmenterealizada em cerca de -30°C até a temperatura ambiente por cerca de 1 a 10 h.Embora as condições de reação para a esterificação variem dependendo dacombinação do anidrido de ácido misturado produzido e do solvente a serusado, a reação é geralmente preferivelmente realizada em cerca de -3O0C atéa temperatura de refluxo do solvente por cerca de 1 a 10 h.
Método b
<formula>formula see original document page 11</formula>
em que R2 é como definido acima.
O Método b compreende a reação do composto (II) comcloreto de tionila ou cloreto de oxalil na presença de um catalisador tal comoDMF e semelhantes para dar um cloreto de ácido, e a reação do cloreto deácido com álcool (IV) (HO-R ) na presença de uma base para permitir aesterificação.
O cloreto de ácido é produzido usando cerca de 1 a 3 moles docloreto de tionila ou cloreto de oxalil em relação a 1 mol do composto (II) napresença de uma quantidade catalítica de DMF, em um solvente quandonecessário. Após a concentração subseqüente, um solvente é adicionado, eentão álcool (IV) e a base são adicionados para permitir que a reação realize aesterificação. Na esterificação, a quantidade de álcool (IV) a ser usado é decerca de 1 a 3 moles em relação a 1 mol do composto (II), e a quantidade dabase a ser usada é de cerca de 1 a 3 moles em relação a 1 mol do composto
Como a base, aquelas similares às bases usadas no Método a esemelhantes são usadas.
Como o solvente, aqueles similares aos solventes usados noMétodo a e semelhantes são usados.
Embora as condições de reação para a produção do cloreto deácido variam dependendo do solvente a ser usado, a reação é geralmentepreferivelmente realizada em cerca de -3 O0C até a temperatura de refluxo dosolvente por cerca de 10 min até 5 h. As condições de reação para aesterificação variam dependendo da combinação do cloreto de ácidoproduzido e do solvente a ser usado, a reação é geralmente preferivelmenterealizada em cerca de -3O0C até a temperatura de refluxo do solvente porcerca de 1 a 10 h.
Método c
<formula>formula see original document page 12</formula>
em que X' é um átomo de halogênio (cloro, bromo, iodo, etc.)eR2 é como definido acima.O Método c compreende a reação do composto (II) (quandoele for um sal, preferivelmente um sal com um metal alcalino tal como sódio,potássio e semelhantes; um sal com um metal alcalino terroso tal como cálcio,magnésio e semelhantes; e semelhantes) com um agente de acilação (V) (X'-R ) na presença de uma base para permitir a estenficação.
A esterificação é realizada em um solvente usando cerca de 1 a3 moles de uma base e de cerca de 1 a 3 moles de um agente de alquilação(V), em relação a 1 mol do composto (II).
Como a base, aquelas similares às bases usadas no Método a esemelhantes são usadas.
Como o solvente, aqueles similares aos solventes usados noMétodo a e semelhantes são usados.
Embora as condições de reações para a esterificação variemdependendo da combinação da base, do agente de alquilação (V) e dosolvente a serem usados, a reação é geralmente preferivelmente realizada emcerca de -30°C até a temperatura de refluxo de solvente por cerca de 30 minaté 10 h.
Método d
<formula>formula see original document page 13</formula>
em que R2 é como definido acima.
O Método d compreende a reação do composto (II) com álcool(IV) (HO-R ) na presença de um agente de condensação para realizar aesterificação.A esterificação é realizada em um solvente usado de cerca de 1a 3 moles do agente de condensação e de cerca de 1 a 3 moles de álcool (IV),em relação a 1 mol do composto (II).
Como o agente de condensação, DCC, WSC, reagentes deMitsunobu e semelhantes são usados.
Como o solvente, aqueles similares aos solventes usados noMétodo a e semelhantes são usados.
Embora as condições de reação para a esterificação variemdependendo da combinação do agente de condensação e do solvente a serusado, a reação é geralmente preferivelmente realizada em cerca de -3O0C atéa temperatura de refluxo de solvente por de cerca de 30 min a 24 h.
O composto (II) pode ser produzido de acordo com o métododescrito na JP-A-5-271228 e semelhantes.
Quando o composto (I) for obtido como uma forma livre, elepode ser convertido em um sal objeto de acordo com um método conhecidoper se ou um método análogo a este. Inversamente, quando ele for obtidocomo um sal, ele pode ser convertido em uma forma livre ou um sal objetodiferente de acordo com um método conhecido per se ou um método análogoa este.
Quando o composto (I) for obtido como um amorfo, ele podeser cristalizado de acordo com um método de cristalização conhecido per seou um método análogo a este.
O cristal da forma A do composto (I) pode ser produzido pelarecristalização do composto (I) a partir de um solvente único de um solventeaprótico de baixo peso molecular (e.g., acetonitrila, acetona e semelhantes) ouum solvente misturado deste com água para dar um cristal de solvato comcomposto (I), e secar o cristal de solvato à temperatura ambiente - cerca de150°C, preferivelmente cerca de 80°C - cerca de 120°C, por de 5 h a 3 dias,preferivelmente de 8 h a 15 h, sob pressão reduzida.O composto (I) e um seu sal (mais adiante às vezes referidocomo o composto da presente invenção) assim produzido mostram menortoxicidade e são seguros (em outras palavras, mais superior como um agentefarmacêutico a partir dos aspectos de toxicidade aguda, toxicidade crônica,toxicidade genética, toxicidade reprodutiva, toxicidade cardíaca, interação dedroga, carcinogenicidade e semelhante), e rapidamente convertidos nocomposto A no corpo vivo de um animal, particularmente um mamífero (e.g.,humano, macaco, gato, porco, cavalo, bovino, rato, porco da índia, cão,coelho, etc.).
O Composto A ou um seu sal ou uma sua pró-droga tem umaatividade sensora de insulina.
O sal do composto A pode ser qualquer sal contanto que eleseja farmaceuticamente aceitável, e aqueles similares aos sais exemplificadospara o composto (I) podem ser mencionados,
Uma pró-droga do composto A é um composto que seconverte no composto A devido à reação por enzima, ácido gástrico esemelhante sob as condições fisiológicas no corpo; isto é, um composto quese converte no composto A por oxidação enzimática, redução, hidrólise esemelhantes, e um composto que se converte no composto A por hidrólise esemelhante por ácido gástrico e semelhante.
Exemplos de uma pró-droga do composto A incluindo umcomposto em que um grupo amino do composto A é acilado, alquilado oufosforilado (e.g., um composto onde um grupo amino do composto A éeicosanoilado, alanilado, pentilaminocarbonilado, (5-metil-2-oxo-l,3-dioxol-4- il)metoxicarbonilado, tetrahidrofuranilado, pirrolidilmetilado,pivaloiloximetilado ou terc-butilado, e semelhantes); um composto onde umgrupo hidroxi do composto A é acilado, alquilado, fosforilado ou borado (e.g.,um composto onde um grupo hidróxi do composto A é acetilado,palmitoilado, propanoilado, pivaloilado, succinilado, fumarilado, alanilado oudimetilaminometilcarbonilado, e semelhantes); um composto em que umgrupo carboxil do composto A é esterificado ou amidado (e.g., um compostoonde um grupo carboxila do composto A é esterificado ou amidado (e.g., umcomposto onde um grupo carboxila do composto A é etil esterificado, fenilesterificado, carboximetil esterificado, dimetilaminometil esterificado,pivaloiloximetil esterificado, etoxicarboniloxietil esterificado, ftalidilesterificado, (5-metil-2-oxo-l,3-dioxol-4-il)metil esterificado,ciclohexiloxicarboniletil esterificado ou metilamidado, e semelhantes) esemelhantes. Estes compostos podem ser produzidos a partir do composto Ade acordo com um método conhecido per se.
Uma pró-droga do composto A pode ser um composto que seconverte no composto A sob condições fisiológicas como descrito emDevelopment of Pharmaceutical Products, vol. 7, Molecule Design, 163-198,Hirokawa Shoten (1990).
Como uma pró-droga do Composto A, um composto onde umgrupo carboxila do composto A é (5-metil-2-oxo-l,3-dioxol-4-il)metilesterificado (i.e., composto (I)) é preferível.
Quando uma pró-droga do composto A contiver um isômeroóptico, um estereoisômero, um isômero de posição ou um isômero rotacional,estes são também englobados em uma pró-droga do composto A. Porexemplo, quando uma pró-droga do composto A tiver um isômero óptico, umisômero óptico resolvido a partir de um composto racêmico é tambémenglobado em uma pró-droga do composto A. Estes isômeros podem serobtidos como um produto único de acordo com um método sintético e ummétodo de separação conhecido per se (e.g., concentração, extração,cromatografia em coluna, recristalização e semelhantes).
Uma pró-droga do composto A pode ser um cristal, e pode teruma forma de um cristal único ou uma forma de uma mistura de várioscristais. Os cristais podem ser produzidos por cristalização de acordo com ummétodo conhecido per se.
Como o composto A normaliza o mecanismo de transdução desinal de insulina intracelular, o qual causa principalmente a resistência àinsulina, desta forma reduzindo a resistência à insulina e melhorando a açãoda insulina, e tem uma ação melhorada de tolerância a glicose. Portanto, ocomposto A, um seu sal, ou uma pró-droga deste contendo o composto dapresente invenção podem ser usados para mamíferos (e.g., humano, macaco,gato, porco, cavalo, bovino, rato, porco da índia, cão, coelho, etc.) como umagente de melhoramento ou um agente para a profílaxia e/ou tratamento dasdoenças em que a resistência à insulina está envolvida. Como tais doenças,por exemplo, resistência à insulina, tolerância a glicose; diabetes, tais comodiabetes não dependente de insulina, diabetes tipo II, diabetes tipo IIassociada com resistência à insulina, diabetes tipo II associada com tolerânciaa glicose melhorada etc.; várias complicações tais como hiperinsulinemia,hipertensão associada com resistência a insulina, hipertensão associada comtolerância a glicose prejudicada, hipertensão associada com diabetes (e.g.,diabetes tipo II, etc.), associação de hipertensão com hiperinsulinemia,resistência a insulina ocorrendo em associação com hipertensão, tolerância aglicose prejudicada ocorrendo em associação com hipertensão, diabetesocorrendo em associação com hipertensão, hiperisulinemia ocorrendo emassociação com hipertensão, complicações diabéticas [e.g., microangiopatia,neuropatia diabética, nefropatia diabética, retinopatia diabética, cataratadiabética, doença de vaso grande, osteopenia, come hiperosmolar diabético,doenças infecciosas (e.g., doença infecciosa respiratória, doença infecciosa dotrato urinário, doença infecciosa digestiva, doença infecciosa de tecido maciodérmico, doença infecciosa de órgão inferior, etc.), gangrena diabética, bocaseca, sentido de audição diminuído, distúrbio cérebro-vascular diabético,distúrbio hematógeno periférico diabético, hipertensão diabética esemelhante], caquexia diabética e semelhantes; e semelhantes podem sermencionados. O composto A e um seu sal ou pró-droga podem também serusados para tratar pacientes com alta pressão sangüínea que desenvolveramdiabetes.
Como o composto A tem uma atividade antagonística forte aangiotensina II, o composto da presente invenção é útil como um agente paraa profilaxia ou tratamento de doenças (ou doenças cujo início é promovido)desenvolvidas pela contração ou crescimento de vasos sangüíneos oudistúrbio de órgão, que se expressa através de um receptor de angiotensina II,ou devido à presença de angiotensina II, ou um fator induzido pela presençade angiotensina II, em mamíferos (e.g humano, macaco, gato, porco, cavalo,bovino, rato, porco da índia, cão, coelho, etc.).
Como tais doenças, por exemplo, hipertensão, anormalidadede ritmo cicardiano de pressão sangüínea, doenças do coração (e.g.,hipertrofia cardíaca, falha cardíaca aguda, falha cardíaca crônica incluindofalha cardíaca congestiva, vasodilatação dificultada, miopatia cardíaca, anginapectoris, miocardite, fibrilação atrial, arritmia, taquicardia, infarto cardíaco,etc.), distúrbios cérebro-vasculares (e.g., distúrbio cérebro-vascularassintomático, isquemia cerebral transiente, apoplexia, demência cérebro-vascular, encefalopatia hipertensiva, infarto cerebral, etc.), edema cerebral,distúrbio circulatório cerebral, recorrência e seqüela de distúrbios cérebro-vasculares (e.g., sintoma neurótico, sintoma psíquico, sintoma subjetivo,distúrbio em atividades da vida diária, etc.), distúrbios de circulação periféricaisquêmica, isquemia do miocárdio, insuficiência venosa, progressão deinsuficiência cardíaca após infarto do miocárdio, doenças renais (e.g., nefrite,glomerulonefrite, glomerulosclerose, falha renal, vasculopatia trombótica,complicação de diálise, disfunção de órgão incluindo nefropatia por dano deradiação, etc.), arterosclerose incluindo aterosclerose (e.g., aneurisma,arterosclerose coronária, arterosclerose cerebral, arterosclerose periférica,etc.), hipertrofia vascular, hipertrofia vascular ou obliteração e distúrbios deórgãos após a intervenção (e.g., angioplastia coronariana transluminalpercutânea, "stenting", angioscopia coronariana, ultra-som intravascular,terapia trombolítica "dounce", etc.), reobliteração vascular e restenose apósponte, policitemia, hipertensão, distúrbio de órgão e hipertrofia vascular apóstransplante, rejeição após transplante, doenças oculares (e.g., glaucoma,hipertensão ocular, etc.), trombose, distúrbio de órgão múltiplo, disfunçãoendotelial, tinitus hipertensivo, outras doenças cardiovasculares (e.g., trobosede vei profunda, distúrbios circulatório periférico obstrutivo, obliterans dearterosclerose, tromboangiite obstrutiva, distúrbio circulatório cerebralisquêmico, doença de Reynaud, doença de Berger, etc.), distúrbiosmetabólicos e/ou nutricionais (e.g., obesidade, hiperlipidemia,hipercolesterolemia, hiperuricacidemia, hipercalcemia, hipernatremia, etc.),doenças de degeneração de nervos (e.g., Mal de Alzheimer, Mal de Parkinson,esclerose lateral amiotrófica, encefalopatia por AIDS etc.), distúrbios dosistema nervoso central (e.g., hemorragia cerebral, infarto cerebral, suaseqüela e complicação, dano de cabeça, dano espinhal, dano cerebral, maufuncionamento sensorial, distúrbios funcional sensorial, distúrbio do sistemanervoso autonômico, mau funcionamento do sistema nervoso autonômico,esclerose múltipla, etc.), demência, defeitos de memória, distúrbios deconsciência, amnésia, sintoma de ansiedade, sintoma catatônico, estadomental de desconforto, psicopatias (e.g., depressão, epilepsia, alcoolismo,etc.), doenças inflamatórias (e.g., artrite, tal como artrite reumatóide,osteoartrite, artrite reumatóide, periostite, etc.; inflamação após operação edano; remissão de intumescimento; faringite; cistite; pneumonia; dermatiteatópica; doenças intestinais inflamatórias, tais como doença de Crohn, coliteulcerativa, etc.; meningite; doença ocular inflamatória; doença pulmonarinflamatória, tal como pneumonia, silicose pulmonar, sarcoidose pulmonar,tuberculose pulmonar, etc.), doenças alérgicas (e.g., rinite alérgica,conjuntivite, alergia gastrintestinal, polinose, anfilaxia, etc.), doençapulmonar obstrutiva crônica, pneumonia intersticial, pneumonia pneumocytiscarinni, doenças de colágeno (e.g., lúpus eritematodes sistêmico,escletoderma, poliarterite, etc.), doenças hepáticas (e.g., hepatite incluindohepatite crônica, cirrose hepática, etc.), hipertensão portal, distúrbios dosistema digestivo (e.g., gastrite, úlcera gástrica, câncer gástrico, distúrbiogástrico após operação, dispepsia, úlcera esofageal, pancreatite, pólipo docólon, colelitiase, doença hemorroidal, rupturas por varizes de esôfago eestômago, etc.), doenças de sangue e/ou mielopoiéticas (e.g., eritrocistose,púrpura vascular, anemia hemolítica autoimune, síndrome de coagulaçãointravascular disseminada, mielopatia múltipla, etc.), doenças do osso (e.g.,fratura, refratura, osteoporose, osteomalacia, doença de Paget de osso, mieliteesclerosadora, artrite reumatóide, osteoartrite do joelho e disfunção do tecidode junta, e semelhantes, causadas por doenças similares a estas, etc.), tumorsólido, tumores (e.g., melanoma maligno, linfoma maligno, câncer de órgãosdigestivos (e.g., estômago, intestino, etc.) etc.), câncer e caquexia após ocâncer, câncer com metástase, endocrinopatia (e.g., doença de Addisol,síndrome de Cushing, feocromocitoma, aldosteronismo primário, etc.),doença de Creutzfeldt-Jakob, doenças na genitália masculina e/ou do órgãourinário (e.g., cistite, hipertrofia prostática, câncer prostético, doençainfecciosa por sexo etc.), distúrbios femininos (e.g., distúrbio climatérico,gestose, endometriose, histeromioma, doença de ovário, doença de mama,doença infecciosa por sexo etc.), doença relacionada com o ambiente e fatoresocupacionais (e.g., perigo de radiação, perigo por ultravioleta, feixe deinfravermelho ou laser, doença de altitude, etc.), doenças respiratórias (e.g.,síndrome de gripo, pneumonia, asma, hipertensão pulmonar, trombosepulmonar e embolismo pulmonar, etc.), doenças infecciosas (e.g., doençasinfecciosas virais como citomegalovírus, vírus influenza, vírus da herpes, etc.,"rickettsioses", doença infecciosa bacteriana, etc.), toxemias (e.g., sepsis,choque séptico, choque de endotoxina, sepsis Gram-negativa, síndrome dechoque tóxico etc.), doenças otorrinolaringológicas (e.g., síndrome deMeniere, tinnitus, disgeusia, vertigem, desequilíbrio, disfagia, etc.), doençasde pele (e.g., quelóide, hemangioma, psoríase, etc.), hipotensão intradialítica,miastenia grave, doenças sistêmicas, tais como síndrome de fadiga crônica esemelhantes podem ser mencionadas.
Como o composto da presente invenção pode manter uma açãohipotensiva constante de dia e de noite, redução da dose e da freqüência épossível quando comparada com a administração do composto A. Em adição,ele pode eficazmente suprimir o aumento problemático na pressão sangüíneaantes e após o aumento em pacientes com hipertensão.
Em adição, pelo termo supressão prolongada em prazo maislongo da ação de angiotensina II, o composto da presente invenção melhoradistúrbio ou anormalidade ou suprime a promoção deste na biofunção e açãofisiológica, que causa distúrbios em adultos e várias doenças ligadas aoenvelhecimento e semelhantes, que por sua vez leva à profilaxia primária esecundária de doenças ou condições clínicas causadas desta forma ousupressão da sua progressão. Como o distúrbio ou anormalidade na biofunçãoe ação fisiológica, por exemplo, distúrbio ou anormalidade na capacidade decontrole automático de circulação cerebral e/ou circulação renal, distúrbio decirculação (e.g., periférica, cerebral, microcirculação, etc.), distúrbio debarreira cerebral ao sangue, suscetibilidade a sal, estado anormal decoagulação e sistema de fibrinólise, estado anormal de sangue e decomponentes de células do sangue (e.g., acentuação de atividade de agregaçãode plaquetas, deformabilidade de eritrócitos, acentuação de capacidade deadesão de leucócitos, aumento da viscosidade do sangue, etc.), produção eacentuação da função de fator de crescimento e citoquinas (e.g., PDGF,VEGF, FGF, interleucina, TNF-α, MCP-1, etc.), acentuação de proliferação einfiltração de células inflamatórias, acentuação da produção de radicais livres,acentuação de lipoestatose, distúrbio de função endotelial, disfunção deendotelismo, célula e órgão, edema, mudança de morfogênese celular demúsculo liso, etc. (morfogênse ao tipo de proliferação, etc.), produção eacentuação de função de substância vasoativa e indutores de trombose (e.g.,endotelina, tromboxano A2, etc.), constrição anormal do vaso sangüíneo, etc.,distúrbio metabólico (e.g., anormalidades de lipideos no soro, disglicemia,etc.), crescimento anormal de células, etc., angiogênese (incluindovasculogênese anormal durante a formação reticular capilar anormal emrevestimento adventicial de arterosclerose) e semelhantes podem sermencionados. Destes, a presente invenção pode ser usada como um agentepara a profilaxia ou tratamento primária(o) e secundária(o) de distúrbios deórgãos associados com várias doenças (e.g., distúrbio cérebro-vascular edistúrbio de órgão associado com ele, distúrbio de órgão associado comdoença cardiovascular, distúrbio de órgão associado com diabetes, distúrbiode órgão após intervenção, etc.). Em particular, como o composto A tem umaatividade de inibição de proteinuria, o composto da presente invenção podeser usado como um agente para a proteção de rim. Portanto, o composto dapresente invenção pode ser vantajosamente usado quando os pacientes comresistência a insulina, tolerância a glicose dificultada, diabetes ouhiperinsulinemia tenham desenvolvido concorrentemente as doenças oucondições clínicas mencionadas acima.
Como o composto A tem uma atividade de inibição de ganhode peso corporal, o composto da presente invenção pode ser usando com uminibidor de ganho de peso corporal em mamíferos. Os animais alvo podem serquaisquer mamíferos nos quais o ganho de peso corporal deve ser evitado. Osmamíferos podem ter um risco de ganho de peso corporal geneticamente oupodem estar sofrendo de doenças relacionadas com estilo de vida, tais comodiabetes, hipertensão e/ou hiperlipidemia, etc. O ganho de peso corporal podeser causado por alimentação excessiva ou dieta sem equilíbrio de nutrientes,ou pode ser derivado da combinação de drogas, por exemplo, sensores deinsulina tendo atividade agonística a PPARy tal como troglitazona,troglitazona, rosiglitazona, englitazona, ciglitazona, pioglitazona etc. esemelhantes. Em adição, o ganho de peso corporal pode ser preliminar paraobesidade, ou pode ser ganho de peso corporal de pacientes obesos. Aqui, aobesidade é definida pelo fato de que BMI (índice de massa corporal; pesocorporal (kg) / [peso (m)] ) é pelo menos vinte e cinco para os japoneses(critério pela Sociedade Japonesa para o Estudo de Obesidade), ou pelomenos trinta para os ocidentais (critério por WHO).
A Sociedade de Diabetes Japonesa emitiu um relatório nosnovos critérios diabéticos em 1999.
De acordo com este relatório, a diabetes é uma condição emque o nível de glicose no sangue em jejum (concentração de glicose deplasma venoso) não é menor que 126 mg/dl, o valor de 2 horas (concentraçãode glicose de plasma venoso) do teste de tolerância de glicose oral de 75 g (75g OGTT) não é menor que 200 mg/dl, ou o nível de glicose no sangue casual(concentração de glicose de plasma venoso) não é menor que 200 mg/dl. Emadição, uma condição que não fique sob a diabetes mencionada acima, e quenão seja uma "condição onde o nível de glicose no sangue em jejum(concentração de glicose de plasma venoso) é menor que 110 mg/dl ou ovalor de 2 horas (concentração de glicose de plasma venoso) do teste detolerância a glicose oral de 75 g (75 g OGTT) é menor que 140 mg/dl" (tiponormal), é chamada de "tipo de fronteira".
Em adição, com relação aos critérios diagnósticos para adiabetes, novos critérios diagnósticos foram relatados pela ADA (TheAmerican Diabetes Association) em 1997 e pela WHO em 1998.
De acordo com estes relatórios, a diabetes é uma condiçãoonde o nível de glicose no sangue em jejum (concentração de glicose emplasma venoso) não é menor que 126 mg/dl, e o valor de 2 h (concentração deglicose em plasma venoso) do teste de tolerância de glicose oral de 75 g (75 gOGTT) não é menor que 200 mg/dl.
Em adição, de acordo com os relatórios acima, uma tolerânciaa glicose prejudicada é uma condição onde o nível de glicose no sangue emjejum (concentração de glicose em plasma venoso) é menor que 126 mg/dl, eo valor de 2 h (concentração de glicose em plasma venoso) do teste detolerância de glicose oral de 75 g (75 g OGTT) não é menor que 140 mg/dl emenor que 200 mg/dl. Além disso, de acordo com o relatório da ADA, umacondição onde o nível de glicose no sangue em jejum (concentração deglicose em plasma venoso) não é menor que 110 mg/dl e menor que 126mg/dl, é chamada de IFG (Glicose em Jejum Prejudicada). Por outro lado, deacordo com o relatório da WHO, das condições de IFG (Glicose em JejumPrejudicada), uma condição onde o valor de 2 horas (concentração de glicoseem plasma venoso) do teste de tolerância de glicose oral de 75 g (75 g OGTT)é menor que 140 mg/dl, é chamada IFG (Glicemia em Jejum Prejudicada).
O composto da presente invenção pode ser usado como umagente de melhoramento ou um agente para a profilaxia ou tratamento dediabetes, tipo de fronteira, tolerância a glicose prejudicada, IFG (Glicose emJejum Prejudicada) e IFG (Glicose em Jejum Prejudicada) como definidopelos novos critérios de diagnóstico mencionados acima. Além disso, ocomposto da presente invenção pode também ser usado como um agenteterapêutico para a hipertensão de pacientes hipertensivos que mostram umnível não menor que os critérios de diagnóstico mencionados acima (e.g.,nível de glicose no sangue em jejum de 126 mg/dl). Além disso, o compostoda presente invenção pode ser também usado para evitar a progressão do tipode fronteira, tolerância a glicose prejudicada, IFG (Glicose em JejumPrejudicada) e IFG (Glicose em Jejum Prejudicada) na diabetes.
O composto da presente invenção é útil como um agente para asupressão ou melhoramento de depressão cardíaca, progressão deremodelamento cardíaco e exacerbação de sintomas, ou um agente para asupressão de diminuição na taxa de sobrevivência, de pacientes com doençado coração (e.g., hipertrofia cardíaca, falha cardíaca aguda, falha cardíacacrônica incluindo falha cardíaca congestiva, vasodilatação prejudicada,miopatia cardíaca, angina pectoris, fibrilação atrial, arritmia, taquicardia,infarto do miocárdio, etc.) em associação com diabetes. O composto dapresente invenção é efetivo para a prevenção do início de doenças cardíacas(e.g., hipertrofia cardíaca, falha cardíaca aguda, falha cardíaca crônicaincluindo falha cardíaca congestiva, vasodilatação prejudicada, miopatiacardíaca, angina pectoris, fibrilação atrial, arritmia, taquicardia, infarto domiocárdio, etc.) e distúrbios cérebro-vasculares (e.g., distúrbio cérebro-vascular assintomático, isquemia cerebral transiente, apoplexia, demênciacérebro-vascular, encefalopatia hipertensiva, infarto cerebral, etc.) depacientes diabéticos.
O composto da presente invenção é útil como um agente para aprofilaxia ou tratamento de síndrome metabólica. Como os pacientes comsíndrome metabólica têm uma incidência alta de doenças cardiovascularesquando comparados com pacientes com doenças relacionadas ao estilo devida, a profilaxia ou tratamento de síndrome metabólica é muito importantepara se evitar doenças cardiovasculares.
Os critérios para a diagnose de síndrome metabólica sãoanunciados pela WHO em 1999, e pela NCEP em 2001. De acordo com ocritério da WHO, os pacientes com pelo menos duas dentre obesidadeabdominal, dislipidemia (altos triglicerídeos no soro ou baixo colesterolHDL), hipertensão em adição à hiperinsulinemia ou glicose no sangue emjejum são diagnosticados como síndrome metabólica (Organização Mundialde Saúde: Definição, Diagnose e Classificação de Diabetes Mellitus e SuaComplicações. Parte I: Diagnose e Classificação de Diabetes Mellitus,Organização Mundial de Saúde Geneva, 1999). De acordo com o critério doAdult Treatment Panei III of National Cholesterol Education Program, que éum indicador para gerenciar doenças cardíacas isquêmicas na América,pacientes com pelo menos três doenças dentre obesidade abdominal, altostriglicerídeos, baixo colesterol HDL, hipertensão e glicose no sangue emjejum são diagnosticados como síndrome metabólica (National CholesterolEducation Program: Executive Summary of te Tird Report of NationalCholesterol Education Program (NCEP) Expert Panei on Detection,Evaluation, e Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (AdultsTreatment Panei III). The Journal of te American Medicai Association, Vol.285, 2486-2497, 2001).
O composto da presente invenção pode ser usado para tratarpaciente com alta pressão sangüínea com síndrome metabólica.
Como o Composto A tem uma ação inflamatória, o compostoda presente invenção pode ser usado como um agente antiinflamatório para aprevenção ou tratamento de doenças inflamatórias. Exemplos de doençasinflamatórias incluem doenças inflamatórias devidas a várias doenças taiscomo artrite (e.g., artrite reumatóide, osteoartrite, mielite reumatóide, artritepor gota, sinovite), asma, doenças alérgicas, arterosclerose incluindoaterosclerose (e.g., aneurisma, esclerose coronária, esclerose arterial cerebral,esclerose arterial periférica, etc.), doenças do trato digestivo, tais comodoença de intestino inflamatória (doença de Crohn, colite ulcerativa),complicação diabética (distúrbio de nervos diabético, distúrbio vasculardiabético), dermatite atópica, doença pulmonar obstrutiva crônica, lupuseritematosus sistêmico, doença inflamatória visceral (nefrítica, hepatite),anemia hemolítica autoimune, psoríase, doença degenerativa nervosa (e.g.Mal de Alzheimer, Mal de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica,encefalopatia de AIDS), distúrbio nervoso central (e.g., distúrbio cérebro-vascular tal como hemorragia cerebral e infarto cerebral, trauma na cabeça,dano espinhal, edema cerebral, esclerose múltipla), meningite, angina, infartocardíaco, falha cardíaca congestiva, hipertrofia vascular ou oclusão e distúrbiode órgão após a intervenção (plastia coronariana transdérmica, residência destent, endoscópio coronariano, ultra-som intravascular, trombóliseintracoronariana, etc.), reoclusão vascular ou restenose após operação comdesvio (bypass), distúrbio funcional endotelial, outra doença circulatória(claudicação intermitente, distúrbio circulatório periférico obstrutivo,arterosclerose obstrutiva, angite trombótica obstrutiva, distúrbio circulatóriocerebral isquêmico, doença de Leiner, doença de Verger), doença ocularinflamatória, doença pulmonar inflamatória (e.g., pneumonia crônica, silicose,sarcoidose pulmonar, tuberculose pulmonar), endometrite, toxemia (e.g.,sepsis, choque séptico, choque de endotoxina, sepsis gram-negativa, síndromede choque de toxina, caquexia (e.g., caquexia devida a infecção, caquexiacarcinomatosa, caquexia devida a síndrome de imunodeficiência adquirida),câncer, doença de Addison, doença de Creutzfeldt-Jakob, infecção por vírus(e.g., infecção de vírus tal como citomegalovírus, vírus influenza, herpes,etc.), coagulação intravascular disseminada.
Em adição, como o composto A tem uma ação analgésica, ocomposto da presente invenção pode ser também usado como um agenteanalgésico para a prevenção ou tratamento de dor. Exemplos de doenças dedor incluem dor aguda devida a inflamação, dor associada com inflamaçãocrônica, dor associada com inflamação aguda, dor após operação (dor deincisão, dor profunda, dor de órgãos, dor crônica após operação, etc.), dormuscular (dor muscular associada com doença de dor crônica, rigidez doombro, etc.), artralgia, dor de dente, gnaticartralgia, dor de cabeça(enxaqueca, dor de cabeça catatônica, dor de cabeça associada com febre, dorde cabeça associada com hipertensão), dor de órgão (dor cardíaca, dor deangina, dor abdominal, dor renal, dor ureteral, dor de bexiga), dor na áreaobstétrica (síndrome intermenstrual, dismenorréia, dor laborai), neuralgia(hérnia de disco, dor da raiz do nervo, neuralgia após herpes zoster, neuralgiatrigeminal), dor carcinomatose, atrofia simpatética de reflexo, síndrome dedor local complexa, e semelhantes. O composto da presente invenção é eficazpara aliviar diretamente e rapidamente várias dores, tais como dor nervosa,dor carcinomatose e dor inflamatória, e exibe o efeito analgésicoparticularmente excelente em pacientes e patologias em que um limiar desentido de dor é diminuído.
O composto da presente invenção é particularmente útil comoum agente analgésico para dor associada com inflamação crônica ou dorassociada com hipertensão, ou como um agente para evitar ou tratar doençainflamatória ou dor devida a (1) arterosclerose incluindo aterosclerose, (2)hipertrofia vascular, oclusão ou distúrbio de órgão após intervenção, (3)reoclusão, restenose ou distúrbio funcional endotelial após operação comdesvio (bypass), (4) claudicação intermitente, (5) distúrbio circulatórioperiférico oclusivo, (6) arterosclerose oclusiva.
O composto da presente invenção pode ser usado como umagente farmacêutico seguro para mamíferos (e.g., humano, macaco, gato,suíno, cavalo, bovino, rato, porco da índia, cão, coelho e semelhante) naforma do composto como ele é ou uma composição farmacêutica após amisturação com um carreador farmaceuticamente aceitável de acordo com ummétodo conhecido per se.
Como usado aqui, como o carreador farmaceuticamenteaceitável, várias substâncias carreadoras orgânicas ou inorgânicasconvenientemente usadas como materiais para preparações podem ser usadas.
Por exemplo, excipiente, lubrificante, aglutinante e desintegrante parapreparações sólidas; solvente, auxiliares de dissolução, agente de suspensão,agente de isotonização e tampão para preparações líquidas; e semelhantespodem ser mencionados. Quando necessário, os aditivos para a preparação,tais como conservantes, antioxidantes, agentes colorantes, agentes adoçantes esemelhantes, podem ser usados.
Exemplos preferíveis de excipiente incluem lactose, sacarose,D-manitol, D-sorbitol, amido, amido pré-gelatinizado, dextrina, celulosecristalina, hidroxipropilcelulose pouco substituída, carboximetilcelulose desódio, goma arábica, pululana, anidrido salícico leve, silicicato de alumíniosintético, aluminometasilicato de magnésio e semelhantes.
Exemplos preferíveis de lubrificante incluem estearato demagnésio, estearato de cálcio, talco, sílica coloidal e semelhantes.
Exemplos preferíveis de aglutinante incluem amido pré-gelatinizado, sacarose, gelatina, goma arábica, metil celulose,carboximetilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, celulose cristalina,sacarose, D-manitol, trealose, dextrina, pullulan, hidroxipropilcelulose,hidroxipropilmetilcelulose, polivinilpirrolidona e semelhantes.
Exemplos preferíveis de desintegrante incluem lactose,sacarose, amido, carboximetilcelulose, carboximetilcelulose de cálcio,croscarmelose de sódio, amido de carboximetil de sódio, anidrido salícicoleve, hidroxipropilcelulose pouco substituída e semelhantes.
Exemplos preferíveis de solvente incluem água para injeção,soro fisiológico, solução de Ringer, álcool, propileno glicol, polietileno glicol,óleo de gergelim, óleo de milho, óleo de oliva, óleo de semente de algodão esemelhantes.
Exemplos preferíveis de auxiliares de dissolução incluempolietileno glicol, propileno glicol, D-manitol, trealose, benzoato de benzil,etanol, trisaminometano, colesterol, trietanolamina, carbonato de sódio,citrato de sódio, salicilato de sódio, acetato de sódio e semelhantes.
Exemplos preferíveis de agente de suspensão incluemtensoativos tais como esteariltrietanolamina, lauril sulfato de sódio, laurilaminopropionato, lecitina, cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio,monostearato de glicerol etc.; polímeros hidrofílicos, tais como polyviálcoolpolivinílico, polivinilpirrolidona, carboximetilcelulose de sódio,metilcelulose, hidroximetilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilceluloseetc.; polissorbatos, óleo de rícino hidrogenada com polioxietileno esemelhantes.
Exemplos preferíveis de agente de isotonização incluemcloreto de sódio, glicerina, D-manitol, D-sorbitol, glicose e semelhantes.
Exemplos preferíveis de tampão incluem tampões tais comofosfato, acetato, carbonato, citrato, etc., e semelhantes.
Exemplos preferidos de conservantes incluem p-oxibenzoato,clorobutanol, álcool benzílico, álcool fenetílico, ácido desidroacético, ácidosórbico e semelhantes.
Exemplos preferíveis de antioxidante incluem sulfito,ascorbato e semelhantes.
Exemplos preferíveis de agente colorante incluem corantes dealcatrão comestíveis solúveis em água (e.g., colorantes de alimentos, taiscomo Food Red Nos. 2 e 3, Food Yellow Nos. 4 e 5, Food Blue Nos. 1 e 2etc.),corantes de Lake insolúveis em água (e.g., sais de alumínio dos corantesde alcatrão comestíveis solúveis em água mencionados acima etc.), colorantesnaturais (e.g., β-caroteno, clorofina, óxido de ferro vermelho etc.) esemelhantes.
Exemplos preferíveis de agente adoçante incluem sacarina desódio, glicirrizinato de dipotássio, aspartame, "stevia" e semelhantes.
A forma de dosagem da composição farmacêutica inclui, porexemplo, agentes orais tais como tablete, cápsula (incluindo cápsula macia emicrocápsula), grânulo, pó, xarope, emulsão, suspensão, preparação deliberação prolongada e semelhantes, que podem ser administradosseguramente oralmente.
A composição farmacêutica pode ser preparada por métodosconvencionais no campo técnico de fabricação farmacêutica, tais comométodos descritos na Farmacopéia Japonesa, e semelhantes. Os métodos deprodução específicos para tais preparações são mais adiante descritos emdetalhes.
Por exemplo, um tablete é produzido pela adição, porexemplo, de um excipiente (e.g., lactose, sacarose, amido, D-manitol, etc.),um desintegrante (e.g., carboximetilcelulose de cálcio, etc.), um aglutinante(e.g., amido pré-gelatinizado, goma arábica, carboximetilcelulose,hidroxipropilcelulose, polivinilpirrolidona, etc.), um lubrificante (e.g., talco,estearato de magnésio, polietileno glicol 6000 etc.) e semelhantes, aoingrediente ativo, conformação de compressão, e, quando necessário,aplicação de um revestimento por um método conhecido per se usando umabase de revestimento conhecida per se para o propósito de alcançar omascaramento de gosto, dissolução entérica ou liberação prolongada.
A cápsula pode ser feita como uma cápsula dura enchida comum pó ou agente farmacêutico granular, ou uma cápsula macia enchida comum líquido ou líquido em suspensão. A cápsula dura é produzida pela misturae/ou granulação de um ingrediente ativo com, por exemplo, um excipiente(e.g., lactose, sacarose, amido, celulose cristalina, D-manitol e semelhantes),um desintegrante (hidroxipropilcelulose pouco substituída, carmelose cálcio,amido de milho, croscarmelose de sódio e semelhante), um aglutinante(hidroxipropilcelulose, polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulose esemelhantes), um lubrificante (estearato de magnésio e semelhantes) esemelhantes, e enchimento da mistura ou grânulo em uma cápsula formada dagelatina mencionada acima, hidroxipropilmetilcelulose e semelhante. Acápsula macia é produzida pela dissolução ou suspensão do ingrediente ativoem uma base (óleo de feijão-soja, óleo de semente de algodão, triglicerídeo deácido graxo de cadeia média, cera de abelha e semelhante) e vedação dasolução ou suspensão preparada em uma folha de gelatina usada, porexemplo, uma máquina de enchimento rotativa, e semelhantes.
Quando o composto da presente invenção for um sal e o fatode se evitar o contato do composto da presente invenção na forma de um salcom água for preferível, o composto da presente invenção é preferivelmentemisturado a seco com um excipiente e semelhantes para dar uma cápsuladura.
O teor do composto da presente invenção em uma composiçãofarmacêutica é geralmente de cerca de 0,01 a cerca de 99,9% em peso,preferivelmente de cerca de 0,1 a cerca de 50% em peso, em relação a toda apreparação.
A dose do composto da presente invenção é determinada emconsideração de idade, peso corporal, condição de saúde em geral, sexo, dieta,tempo de administração, método de administração, taxa de distribuição,combinação de drogas, nível de doença para a qual o paciente está sobtratamento, dentre outros fatores.
Embora a dose varie dependendo de: doença alvo, condição,indivíduo de administração, método de administração e semelhantes, paraadministração como um agente terapêutico para hipertensão essencial emadulto, a dose diária de 0,1 - 100 mg é preferivelmente administrada em umadose única ou em 2 ou 3 porções.
Em adição, como o composto da presente invenção é superiorem segurança, ele pode ser administrado por um período longo.
O composto da presente invenção pode ser usado emcombinação com agentes farmacêuticos tais como um agente terapêutico paradiabetes, um agente terapêutico para complicações diabéticas, um agente anti-hiperlipidemia, um agente anti-arterosclerótico, um agente anti-hipertensico,um agente anti-obesidade, um diurético, um agente anti-gota, um agente anti-trombótico, um agente antiinflamatório, um agente quimioterapêutico, umagente imunoterapêutico, um agente terapêutico para osteoporose, um agenteanti-demência, um agente de melhora de disfunção erétil, um agenteterapêutico para incontinência urinária / freqüência urinária e semelhante(mais adiante abreviado como uma droga em combinação). Em tais ocasiões,a cronometragem de administração do composto da presente invenção eaquela da droga em combinação não são limitadas, contanto que o compostoda presente invenção e a droga em combinação sejam combinados. Como omodo de tal administração, por exemplo, (1) administração de umapreparação única obtida pela formulação simultânea do composto da presenteinvenção e uma droga em combinação, (2) administração simultânea de doistipos de preparação obtidas por formulação separada do composto da presenteinvenção e uma droga em combinação, por uma via de administração única,(3) administração escalonada com o tempo de dois tipos de preparaçõesobtidas pela formulação separada do composto da presente invenção e umadroga em combinação, pela mesma via de administração, (4) administraçãosimultânea de dois tipos de preparação obtidos pela formulação separada docomposto da presente invenção e uma droga em combinação, por vias deadministração diferentes, (5) administração escalonada no tempo de dois tiposde preparações obtidas pela formulação separada do composto da presenteinvenção e uma droga em combinação, por diferentes vias de administração,tal como a administração na ordem do composto da presente invenção edepois a droga em combinação, ou administração em uma ordem inversa, esemelhante podem ser mencionadas. A dose da droga em combinação podeser apropriadamente determinada com base na dose clinicamente empregada.A relação de mistura do composto da presente invenção e da droga emcombinação pode ser apropriadamente selecionada de acordo com o indivíduode administração, a via de administração, a doença alvo, condição,combinação e outros fatores. Nos casos onde o indivíduo de administração forum humano, por exemplo, a droga em combinação pode ser usada em umaquantidade de 0,01 a 100 partes em peso por parte em peso do composto dapresente invenção.
Como o agente terapêutico para diabetes, por exemplo,preparações de insulina (e.g., preparações de insulina animais extraídas dopâncreas bovino ou suíno; preparações de insulina humanas sintetizadas poruma técnica de engenharia genética usando E. coli ou uma levedura, esemelhantes), outros sensores de insulina (e.g., hidrocloreto de pioglitazona,troglitazona, rosiglitazona, GI-262570, JTT-501, MCC-555, YM-440, KRP-297, CSOl 1, FK-614 etc.), inibidores de α-glucosidase (e.g., voglibose,acarbose, miglitol, emiglitato etc.), biguanidas (e.g., fenformina, metformina,buformina etc.), secretagogos de insulina [e.g., sulfoniluréias (e.g.,tolbutamida, glibenclamida, gliclazida, clorpropamida, tolazamida,acetohexamida, gliclopiramida, glimepirida, glipizida, glibuzol etc.),repaglinida, senaglinida, natoglinida, mitiglinida ou seu sal de cálciohidratado, GLP-I etc.], agonistas de amirina (e.g., pramlintida etc.), inibidoresde fosfotirosina fosfatase (e.g., ácido vanádico etc.), inibidores dedipeptidilpeptidase IV (e.g., NVP-DPP-278, PT-100, P32/98 etc.), agonistasde β3 (e.g., CL-316243, 2s SR-58611-A, UL-TG-307, SB-226552, AJ-9677,BMS-196085, AZ40140 etc.), inibidores de gluconeogênese (e.g., inibidor defosforilase glicogênio, inibidor de glicose-6-fosfatase, antagonista deglucagon etc.), inibidores de SGLT (co-transportador de sódio-glicose) (e.g.,Tl095 etc.) e semelhantes, podem ser mencionados.
Como os agentes terapêuticos para complicações diabéticas,por exemplo, inibidores de aldose reductase (e.g., tolrestat, epalrestat,zenarestat, zopolrestat, minalrestat, fidarestat, SNK-860, CT-112 etc.), fatoresneurotróficos (e.g., NGF, NT-3, BDNF etc.), inibidores de PKC (e.g., LY-333531 etc.), inibidores de AGE (e.g., ALT946, pimagedina, piratoxatina,brometo de N-fenaciltiazólio (ALT766), EXO-226 etc.), removedores deoxigênio ativo (e.g., ácido tióctico etc.), vasodilatadores cerebrais (e.g.,tiaprida, mexiletina etc.) e semelhantes podem ser mencionados.
Como agentes anti-hiperlipidemia, por exemplo, compostos deestatina que são inibidores de síntese de colesterol (e.g., cerivastatina,pravastatina, simvastatina, lovastatina, atorvastatina, fluvastatina, itavastatinaou seus sais (e.g., sal de sódio etc.) etc.), inibidores de esqualeno sintetase(e.g. TAK-475 etc.), compostos de fibrato tendo um efeito de diminuição detriglicerídeos (e.g., bezafibrato, clofibrato, simfibrato, clinofíbrato etc.), EPA,DHA e semelhantes podem ser mencionados.
Como os agentes anti-arteroscleróticos, por exemplo, uminibidor de Coenzima A colesterol aciltransferase (ACAT) (e.g., melinamida,CS-505 etc.), um agente de regressão de placa rico em lipídeos (e.g.,compostos descritos na WO 02/02/06264, WO 03/059900 etc.) e semelhantespodem ser mencionados.
Como os agentes anti-hipertensivos, por exemplo, inibidoresde enzima de conversão de angiotensina (e.g., captopril, enalapril, delapriletc.), antagonistas de angiotensin II (e.g., candesartan cilexetil, candesartan,losartan, losartan potássio, eprosartan, valsartan, termisartan, irbesartan,tasosartan, olmesartan, olmesartan medoxomil etc.), antagonistas de cálcio(e.g., manidipina, nifedipina, amlodipina, efonidipina, nicardipina etc.), R-bloqueador (e.g., metoprolol, atenolol, propranolol, carvedilol, pindolol etc.),clonidina e semelhantes podem ser mencionados.
Como os agentes anti-obesidade, por exemplo, agente anti-obesidade de ação central (e.g., dexfenfluramina, fenfluramina, fentermina,sibutramina, amfepramona, dexamfetamina, mazindol, fenilpropanolamina,clobenzorex etc.), inibidores de lipase pancreática (e.g., orlistat etc.), agonistade β3 (e.g., CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, SB-226552, AJ-9677,BMS-196085, AZ40140 etc.), peptídeos anoréticos (e.g., leptin, CNTF (fatorneurotrópico ciliar) etc.), agonistas de colecistoquinina (e.g., lintitript, FPL-15849 etc.) e semelhantes podem ser mencionados.
Como os diuréticos, por exemplo, derivados de xantina (e.g.,teobromo e salicilato de sódio, teobromo e salicilato de cálcio, etc.),preparações de tiazida (e.g., etiazida, ciclopentiazida, triclormetiazida,hidroclorotiazida, hidroflumetiazida, benzilhidroclorotiazida, penflutiazida,poli 5 tiazida, meticlotiazida etc.), preparações anti-aldosterona (e.g.,espironolactona', triamtereno etc.), inibidores de anidrase carbônicos (e.g.,acetazolamida etc.), preparações de clorobenzenosulfonamida (e.g.,clortalidona, mefi*usida, indapamida etc.), azosemida, isosorbida, ácidoetacrínico; piretanida, bumetanida, furosemida e semelhantes podem sermencionados.
Como os agentes anti-gota, por exemplo, allopurinol,probenecid, colchicina, benzbromarona, febuxostat, citrate e semelhantespodem ser mencionados.
Como os agentes anti-trombóticos, por exemplo, agente anti-coagulação (e.g., heparina sódio, heparina potássio, warfarina potássio(warfarina), inibidor de fator X de coagulação de sangue ativado (e.g.,compostos descritos na WO 2004/048363 etc.)], agente trombolítico (e.g.,tPA, uroquinase), agente anti-plaqueta (e.g., aspirina, sulfinpirazona(anturan), dipiridamol (persantin), ticlopidina (panaldina), cilostazol (pletal),antagonista de GPIIb/IIIa (ReoPro), clopidogrel etc.], e semelhantes podemser mencionados.
Como os agentes antiinflamatórios, por exemplo, agentesantiinflamatórios não-esteroidais, tais como acetaminofen, fenasetin,etenzamida, sulpirina, antipirina, migrenina, aspirina, ácido mefenâmico,ácido flufenâmico, diclofenac sódio, loxoprofen sódio, fenilbutazona,indometacina, ibuprofen, cetoprofen, naproxen, oxaprozin, flurbiprofen,fenbufen, pranoprofen, floctafenina, epirizol, hidrocloreto de tiaramida,zaltoprofen, mesilato de gabexato, mesilato de camostat, ulinastatin,colchicina, probenecid, sulfinpirazona, benzbromarona, alopurinol, tiomalatede ouro e sódio, hialuronato de sódio, salicilato de sódio, hidrocloreto demorfina, ácido salicílico, atropina, escopolamina, morfina, petidina,levorfanol, cetoprofen, naproxen, oximorfona e seus sais etc., e semelhantespodem ser mencionados.Como os agentes quimio-terapêuticos, por exemplo, agentes dealquilação (e.g., ciclofosfamida, ifosfamida, etc.), antagonistas metabólicos(e.g., metotrexato, 5-fluorouracil etc.), antibióticos anticâncer (e.g.,mitomicina, adriamicina etc.), agentes anticâncer derivados de plantas (e.g.,vincristina, vindesina, taxol etc.), cisplatina, carboplatina, etoposida esemelhantes podem ser mencionados. Destes, furtulon, neofurtulon etc., quesão derivados de 5-fluorouracil, e semelhantes são preferíveis.
Como os agentes imunoterapêuticos, por exemplo,microorganismo ou componentes bacterianos (e.g., derivado de dipeptídeo demuramil, picibanil, etc.) polissacarídeos tendo atividade imunoestimulante(e.g., lentinan, schizofilan, krestin etc.), citoquinas obtidas por técnicas deengenharia genética (e.g., interferon, interleucina (IL) etc.), fator deestimulação de colônia (e.g., fator de estimulação de colônias de granulócitos,eritropoietina etc.) e semelhantes podem ser mencionados, com preferênciadada para IL-1, IL-2, IL-12 e semelhantes.
Como os agentes terapêuticos para osteoporose, por exemplo,alfacalcidol, calcitriol, elcaltonin, calcitonin salmon, estriol, ipriflavona,pamidronato dissódio, alendronato sódio hidratado, incadronato dissódio esemelhantes podem ser mencionados.
Como os agentes anti-demência, por exemplo, tacrina,donepezil, rivastigmina, galantamina e semelhantes podem ser mencionados.
Como os agentes de melhoramento de disfunção erétil, porexemplo, apomorfina, citrato de sildenafil e semelhantes podem sermencionados.
Como o agente terapêutico para incontinência urinária /freqüência urinária, por exemplo, hidrocloreto de flavoxato, hidrocloreto deoxibutinina, hidrocloreto de propiverina e semelhantes podem ser mencionados.
Além disso, os agentes farmacêuticos tendo um efeito demelhoramento de caquexia reconhecido em modelos animais e situaçõesclínicas, que incluem inibidores de ciclooxigenase (e.g., indometacin etc.)FCancer Research, Vol. 49, pp. 5935-5939, 5 1989], derivados deprogesterona (e.g., acetato de megestrol) [Journal of Clinicai Oncology, Vol.12, pp. 213-225, 1994], glucosteróide (e.g., dexametasona etc.), agentesfarmacêuticos de metoclopramida, agente farmacêutico de tetrahidrocanabinol(publicações são as mesmas acima), agente de melhora de metabolismo degordura (e.g., ácido eicosapentanóico etc.) [British Journal of Câncer, Vol. 68,pp. 314-318, 1993], hormônio de crescimento, IGF-1, e anticorpos contraTNF-α, LIF, IL-6 e oncostatina M, que induzem caquexia e semelhantespodem ser também usados em combinação com o agente farmacêutico dapresente invenção.
A droga em combinação preferivelmente inclui um diurético,uma preparação de insulina, um sensor de insulina, um inibidor de a-glucosidase, um agente de biguanida, um secretagogue de insulina(preferivelmente agente de sulfoniluréia) e semelhantes. Particularmente, umdiurético tal como hidroclorotiazida e semelhantes e um sensor de insulina talcomo hidrocloreto de pioglitazona e semelhantes são preferidos.
A droga em combinação mencionada acima pode ser umacombinação de dois ou mais tipos destes combinados em relaçõesapropriadas.
Como o composto A melhora a atividade hipoglicêmica deoutros sensores de insulina, um uso combinado do composto A, um seu sal,ou uma sua pró-droga (particularmente o composto da presente invenção) eoutros sensores de insulina (preferivelmente hidrocloreto de pioglitazona)notavelmente melhora um efeito profilático e/ou terapêutico contra doençasem que resistência à insulina está envolvida, tal como diabetes tipo II esemelhantes.
ExemplosA presente invenção é explicada em detalhes com referênciaaos seguintes Exemplos, Exemplos de Preparação e Exemplos Experimentais.Contudo, estes Exemplos são meras formas de realização práticas e nãolimitam a presente invenção. A presente invenção pode ser modificadacontanto que o escopo da presente invenção não seja desviado.
A eluição por cromatografia em coluna nos Exemplos foirealizada sob observação porr TLC (cromatografia em camada fina). Naobservação de TLC, 6OF254 (fabricado pela Merck) foi usado como uma placade TLC, o solvente usado como um solvente de eluição na cromatografia emcoluna foi usado como um solvente de desenvolvimento, e detector de UV foiusado para detecção. Como sílica gel para cromatografia em coluna, Kieselgel60 (70-230 mesh) ou Kieselgel 60 (230-400 mesh) fabricado pela Merck foiusado. Como sílica gel básica, Chromatorex (NH) (100-200 mesh) fabricadopela FUJI SILSIA CHEMICAL LTD. foi usado. O espectro de RMN foimedido por Bruker AVANCE 300 (300 MHz) usando tetrametilsilano comoum padrão interno ou externo, e o deslocamento químico é expressado emvalor δ a constante de acoplamento é expressada em Hz. Difração de cristal deraio X em pó foi medida usando RINT2100 Ultima+/PC [CuKoc rays(X= 1,5418 Â)] fabricado pela Rigaku Corporation. Os símbolos nos
Exemplos significam os seguintes:
s: singletod: dupletot: tripletoq: quartetodd: dupleto duplom: multipletoJ: constante de acoplamentoTHF: tetraidrofuranoDMF: N,N-dimetilformamidaDMSO: sulfóxido de dimetila
DBU: l,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno
DMPA: 4-dimetilaminopiridina
JP1: Solução de teste de desintegração 1 da FarmacopéiaJaponesa (décima quarta edição)
JP2: Solução de teste de desintegração 2 da FarmacopéiaJaponesa (décima quarta edição)
GCDC/JP2: Solução de teste de desintegração 2 daFarmacopéia Japonesa contendo ácido glicoquenodeoxicólicoExemplo de Referência 1
1 - [(2'-cianobifenil-4-il)metil] -2-ciclopropil-1 H-benzimidazol-7-carboxilato de metil
<formula>formula see original document page 40</formula>
3-amino-2- {[(2'-cianobifenil-4-il)metil]amino}benzoato demetil (42 g) foi dissolvido em acetato de etila (420 ml), e trietilamina (19,7ml) foi adicionada. Cloreto de ciclopropanocarbonil (12,2 ml) foi adicionadoem gotas a 0°C, e a mistura foi agitada por 6 h. Agua foi adicionada e amistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavadasucessivamente com hidrogeno carbonato de sódio aquoso saturado esalmoura saturada, seca sobre sulfato de magnésio, e concentrada. O resíduofoi dissolvido em etanol (380 ml), depois ácido clorídrico concentrado (42 ml)foi adicionado, e a mistura foi agitada a 80°C por 5 h. A solução aquosa dehidróxido de sódio foi adicionada para neutralizar a mistura, e a mistura foiextraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada sucessivamentecom hidrogeno carbonato de sódio saturado e salmoura saturada, seca sobresulfato de magnésio, e concentrada. Os cristais obtidos foram lavados cométer diisopropílico para dar o composto do título (46,2 g, 96%).
1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1,05 - 1,14 (m, 2 H), 1,22 -1,30 (m, 2 H), 1,93 - 2,05 (m, 1 H), 3,73 (s, 3 H), 5,97 (s, 2 H), 7,06 (d,J=8,48 Hz, 2 H), 7,19 - 7,29 (m, 1 H), 7,38 - 7,50 (m, 4 H), 7,57 - 7,69 (m, 2H), 7,72 - 7,78 (m, 1 H), 7,89 (dd, J=7,91, 1,13 Hz, 1 H).
Exemplo de Referência 2
2-ciclopropil-1 - {[2'-(5-oxo-4,5-diidro-1,2,4-oxadiazol3-il)bifenil-4-il]metil}-lH-benzimidazol-7-carboxilato de metil
<formula>formula see original document page 41</formula>
Hidrocloreto de hidroxilamina (78,8 g) foi dissolvido emDMSO (500 ml), e hidrogeno carbonato de sódio (114 g) foi adicionado, e amistura foi agitada a 50°C por 50 min. O composto (46,2 g) obtido noExemplo de Referência 1 foi adicionado, e a mistura foi agitada a 80°C por 12h. Água foi adicionada à mistura de reação, e a mistura foi extraída comacetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secasobre sulfato de magnésio, e concentrada. O resíduo foi dissolvido em THF(436 ml), e carbonildiimidazol (19,3 g) e DBU (11,9 ml) foram adicionados, ea mistura foi agitada por 30 min. Agua foi adicionada e a mistura foi extraídacom acetato de etila. A camada orgânica foi lavada sucessivamente comhidrogeno carbonato de sódio aquoso saturado e salmoura saturada, secasobre sulfato de magnésio, e concentrada. O resíduo foi purificado porcromatografia de gel de sílica básica para dar o composto do título (44,0 g, 83%).
1H RMN (300 MHz, DMSOd6) δ ppm 0,99 - 1,12 (m, 4 H),2,20 - 2,32 (m, 1 H), 3,67 (s, 3 H), 5,86 (s, 2 H), 6,96 (d, J=8,10 Hz, 2 H),7,18 - 7,29 (m, 3 H), 7,44 - 7,59 (m, 3 H), 7,62 - 7,71 (m, 25 2 H), 7,79 (d,J=7,91 Hz5 1 Η), 12,39 (s, 1 Η).
Exemplo de Referência 3
Acido 2-ciclopropil-1 - {[2'-(5-oxo-4,5-diidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-lH-benzimidazol-7-carboxílico
<formula>formula see original document page 42</formula>
O composto (31,8 g) obtido no Exemplo de Referência 2 foidissolvido em solução de hidróxido de sódio aquoso 0,4 N (673 ml), e amistura foi agitada a 70°C por 5 h. Acido clorídrico (270 ml) foi adicionadoem gotas, e os cristais precipitados foram coletados por filtração para dar ocomposto do título (30,8 g, 97%)
1H RMN (300 MHz, DMSOd6) δ 0,95 - 1,08 (m, 4 H), 2,17 -2,30 (m, 1 H), 6,03 (s, 2 H), 6,99 (d, J=8,29 Hz, 2 H), 7,19 - 7,26 (m, 3 H),7,43 - 7,70 (m, 5 H), 7,76 (dd, J=7,91, 1,13 Hz, 1 H).
Exemplo 1
(5 -metil-2-οχο-1,3 -dioxol-4-il)metil 2-ciclopropil-1-{[2'-(5-oxo-4,5-diidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-lH-benzimidazol-7-carboxilato
<formula>formula see original document page 42</formula>
O composto (4,20 g) obtido no Exemplo de Referência 3 foidissolvido em THF (42 ml), e trietilamina (1,42 ml) e cloreto de 2,4,6-triclorobenzoil (1,52 ml) foram adicionados, e a mistura foi agitada por 12 h.Os materiais insolúveis foram removidos por filtração, e o filtrado foiconcentrado. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (42 ml), e álcoolmedoxomílico (1,45 g) e DMAP (1,36 g) foram adicionados, e a mistura foiagitada por 12 h. A mistura de reação foi diluída com clorofórmio, lavadasucessivamente com ácido clorídrico IN, hidrogeno carbonato de sódio aquososaturado e salmoura saturada. A camada orgânica foi seca sobre sulfato demagnésio e concentrada para dar o composto do título (3,08 g, 59%).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,97 - 1,10 (m, 4 H), 2,14 (s, 3 H), 2,18 - 2,31 (m, 1 H), 5,11 (s, 2 H), 5,89 (s, 2 H), 6,96 (d, J=8,29Hz, 2 H), 7,18 - 7,31 (m, 3 H), 7,44 - 7,71 (m, 5 H), 7,82 (dd, J=8,01, 1,04Hz, 1 H), 12,38 (s, 1 H).
Exemplo 2
3 - { 4'- [(2-ciclopropil-7- {[(5 -metil-2-οχο-1,3 -dioxol-4-il)metoxi]carbonil} -1 H-benzimidazol-1 -il)metil]bifenil-2il} -1,2,4-oxadiazol-5-ato de potássio
<formula>formula see original document page 43</formula>
O composto (1,00 g) obtido no Exemplo 1 foi dissolvido emacetona (20 ml), e 2-etil-hexanoato de potássio (0,323 g) foi adicionado, e amistura foi agitada por 4 h e 30 min. Os cristais precipitados foram coletadospor filtração para dar o composto do título (0,581 g, 54%).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,08 (d, 4 H, J=6,2 Hz),2,15 (s, 3 H), 2,25 - 2,34 (m, 1 H), 5,09 (s, 2 H), 5,84 (s, 2 H)„ 6,82 (d, 2 H,J=8,3 Hz), 7,18 - 7,28 (m, 4 H), 7,29 - 7,42 (m, 2 H), 7,45 - 7,50 (m, 1 H),7,53 (dd, 1 H, J=7,5, 1,1 Hz), 7,80 (dd, 1 H, J=7,9, 1,1 Hz).
Exemplo 3
Cristal de (5-metil-2-oxo-l,3-dioxol-4-il)metil 2-ciclopropill-{[2'-(5-oxo-4,5-diidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-lH-benzimidazol-7-carboxilato
O composto obtido no Exemplo 1 foi recristalizado a partir deacetonitrila para dar um cristal de solvato contendo acetonitrila. Este foi secodurante a noite a IOO0C sob pressão reduzida para dar o cristal da Forma A,que é estável ao calor e prático. O cristal obtido tinha um padrão de difraçãode cristal de raio X em pó mostrado na Fig. 1, e aproximadamente osseguintes ângulos de difração.
Tabela 1
<table>table see original document page 44</column></row><table>
Exemplo 4
Cristal de (5-metil-2-oxo-l,3-dioxol-4-il)metil 2-ciclopropill-{[2'-(5-oxo-4,5-diidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}- IH-benzimidazol-7-carboxilato
Ácido 2-Ciclopropil-1 - {[2'-(5-oxo-4,5-diidro-1,2,4-oxadiazol-3il)bifenil-4-il]metil}-lH-benzimidazol-7-carboxílico (1 kg) foi dissolvidoem N,N-dimetilacetamida (10 L), e 4-hidroximetil-5-metil-l,3-dioxol-2-ona(345 g) foi adicionada. Após o resfriamento até não mais que 10°C, cloreto dep-toluenosulfonil (463 g), 4-dimetilaminopiridina (54 g) e carbonato depotássio (397 g) foram adicionados, e a mistura foi agitada em não mais que20°C por cerca de 3 h. Ácido clorídrico 0,5 N foi adicionado para ajustar o pHpara 4, e água (10 1) foi adicionada para permitir cristalização. Os cristaisprecipitados fora, coletados por filtração sob pressão reduzida, e lavadossucessivamente com N,N-dimetilacetamida (2 1) e acetona contendo 70% deágua (2 1). Os cristais isolados foram suspensos em acetona contendo 14% deágua (6 1), e a suspensão foi dissolvida por aquecimento até 50°C. Carvãoativado (30 g) foi adicionado, e a mistura foi agitada por 10 min. O carvãoativado foi removido por filtração, e lavado com acetona contendo 14% deágua (1 1). O filtrado foi resfriado até cerca de 25°C para permitir precipitaçãode cristais, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 1 h. Agua (13 1)foi adicionada e a mistura foi também agitada por 1 h. A mistura foi resfriada15 até mais que 10°C e também agitada por 1 h. Os cristais precipitados foramisolados e lavados com acetona contendo 70% de água (6 1) para dar umcristal de solvato contendo acetona. O cristal foi seco a 90°C sob pressãoreduzida para dar o cristal da Forma A (903 g, rendimento: 80%).
Exemplo 5
Cristal de (5-metil-2-oxo-l,3-dioxol-4-il)metil 2-ciclopropill-{[2'-(5 -oxo-4,5 -diidro-1,2 ;4-oxadiazol-3 -il)bifenil-4-il} metil} -1H-benzimidazol-7-carboxilato
Ácido 2-Ciclopropil-1 - {[2'-(5-oxo-4,5-diidro-1,2,4-oxadiazol-33o il)bifenil-4-il} metil}-lH-benzoimidazol-7-carboxílico (15,00 kg) foidissolvido em N,N-dimetilacetamida (150 L), e 4-hidroximetil-5-metil-l,3-dioxol-2-ona (5,18 kg) foi adicionada. Após o resfriamento até não mais que10°C, cloreto de p-toluenosulfonil (6,95 kg), 4-dimetilaminopiridina (0,81 kg) ecarbonato de potássio (5,96 kg) foram adicionados, e a mistura foi agitada emnão mais que 20°C por cerca de 3 h. Ácido clorídrico 0,5 N foi adicionado paraajustar pH até 4, e água (150 1) foi adicionada para permitir cristalização. Oscristais de solvato cristalizados foram coletados por filtração sob pressãoreduzida, e lavados sucessivamente com N,N-dimetilacetamida (30 1) e acetonacontendo 70% de água (30 1). Os cristais isolados foram suspensos em acetonacontendo 40% de água (225 1), e a suspensão foi dissolvida por aquecimento até50°C. A solução foi descontaminada por filtração, e lavada com acetonacontendo 50% de água (30 1). O filtrado foi resfriado até cerca de 25°C parapermitir a precipitação de cristais, e a mistura foi agitada na mesma temperaturapor 1 h. Água (45 1) foi adicionada e a mistura foi também agitada por 1 h. Amistura foi resfriada até não mais que 10°C e também agitada por 1 h. Os cristaisprecipitados foram isolados e lavados com acetona contendo 50% de água (30 1)para dar um cristal de solvato contendo acetona. O cristal foi seco a 950C sobpressão reduzida para dar o cristal de Forma A (15,73 kg, rendimento: 84%).
Exemplos de Formulação
Quando o composto da presente invenção tiver que ser usadocomo um agente terapêutico para doenças circulatórias tais como hipertensão,doença cardíaca, derrame, nefrite e semelhantes, por exemplo, a seguinteformulação pode ser usada.
Na seguinte formulação, como os componentes (aditivo)diferentes do ingrediente ativo, aqueles listados na Farmacopéia Japonesa, asquasi drogas da Farmacopéia Japonesa ou o aditivo padrão de produtofarmacêutico, e semelhante podem ser usados.
1. Tablete
<table>table see original document page 46</column></row><table>(1), (2), (3), 2/3 de (4) e 1/2 de (5) são misturados egranulados. A estes são adicionados os (4) e (5) restantes, e a mistura écomprimida para dar tabletes.
2. Cápsula
(1) Composto obtido no Exemplo 2 IOmg
(2) Lactose 69,5 mg
(3) anidrido salícico leve 0,2 mg
(4) estearato de magnésio 0,3 mg
1 cápsula 80 mg
(1), (2), (3) e (4) foram misturados a seco e enchidos emcápsula de HPMC (No. 1).
3. Tablete
O composto (I) (17,24 g), manitol (3342 g) e celulosemicrocristalina (663 g) foram uniformemente misturados em uma secadora degranulação de leito fluidizado, e a mistura foi granulada na secadora poraspersão de uma solução aquosa de hidroxipropilcelulose (132,6 g) e seca aí.Os grânulos obtidos foram pulverizados com uma tela de puncionamento de1,5 mm usando um moinho para dar um pó dimensionado. Ao pódimensionado (3788 g) foram adicionados croscarmelose sódio (Ac-Di-Sol)(201,5 g) e estearato de magnésio (40,3 g) e eles foram misturados para dargrânulos para tabletamento. Os grânulos foram tabletados por uma máquinade tabletamento com um puncionador de φ7,0 mm para dar tabletes planospesando 130 mg por tablete. Uma solução de hidroxipropilmetilcelulose 2910obtida pela dispersão de óxido de titânio e óxido férrico amarelo e dissoluçãode polietileno glicol 8000 foi aspergida nos tabletes planos obtidos em umamáquina de revestimento de filme para dar 25.000 tabletes revestidos comfilme tendo a formulação teórica mostrada na Tabela 2, que contêm 0,5 mg docomposto (!) por tablete.Tabela 2
<table>table see original document page 48</column></row><table>
4. Tablete
O composto (I) (172,4 g), manitol (3187 g) e celulosemicrocristalina (663 g) foram uniformemente misturados em uma secadora degranulação de leito fluidizado, e a mistura foi granulada na secadora poraspersão de uma solução aquosa de hidroxipropilcelulose (132,6 g) e seca aí.Os grânulos obtidos foram pulverizados com uma tela de puncionamento de1,5 mm usando um moinho para dar um pó dimensionado. Ao pódimensionado (3788 g) foram adicionados croscarmelose sódio (Ac-Di-Sol)(201,5 g) e estearato de magnésio (40,3 g) e eles foram misturados para dargrânulos para tabletamento. Os grânulos foram tabletados por uma máquinade tabletamento com um puncionador de φ7,0 mm para dar tabletes planospesando 130 mg por tablete. Uma solução de hidroxipropilmetilcelulose 2910obtida pela dispersão de óxido de titânio e óxido férrico amarelo e dissoluçãode polietileno glicol 8000 foi aspergida nos tabletes planos obtidos em umamáquina de revestimento de filme para dar cerca de 25.000 tabletes revestidoscom filme tendo a formulação teórica mostrada na Tabela 3, que contêm 5 mgdo composto (!) por tablete.Tabela 3
<table>table see original document page 49</column></row><table>
5. Tablete
O composto (I) (689,7 g), manitol (2670 g) e celulosemicrocristalina (663 g) foram uniformemente misturados em uma secadora degranulação de leito fluidizado, e a mistura foi granulada na secadora poraspersão de uma solução aquosa de hidroxipropilcelulose (132,6 g) e seca aí.
Os grânulos obtidos foram pulverizados com uma tela de puncionamento deφ 1,5 mm usando um moinho para dar um pó dimensionado. Ao pódimensionado (3788 g) foram adicionados croscarmelose sódio (Ac-Di-Sol)(201,5 g) e estearato de magnésio (40,3 g) e eles foram misturados para dargrânulos para tabletamento. Os grânulos foram tabletados por uma máquinade tabletamento com um puncionador de φ7,0 mm para dar tabletes planospesando 130 mg por tablete. Uma solução de hidroxipropilmetilcelulose 2910obtida pela dispersão de óxido de titânio e óxido férrico amarelo e dissoluçãode polietileno glicol 8000 foi aspergida nos tabletes planos obtidos em umamáquina de revestimento de filme para dar cerca de 25.000 tabletes revestidoscom filme tendo a formulação teórica mostrada na Tabela 4, que contêm 5 mgdo composto (I) por tablete.Tabela 4
<table>table see original document page 50</column></row><table>
6. Tablete
O composto (I) (3,4 g), lactose (311,4 g) e amido de milho(88,4 g) foram uniformemente misturados em uma secadora de granulação deleito fluidizado, e a mistura foi granulada na secadora por aspersão de umasolução aquosa de hidroxipropilcelulose (132,6 g) e seca aí. Os grânulosobtidos foram pulverizados com uma tela de puncionamento de φ 1,5 mmusando um moinho para dar um pó dimensionado. Ao pó dimensionado(306,3 g) foram adicionados croscarmelose sódio (Ac-Di-Sol) (16,25 g) eestearato de magnésio (2,5 g) e eles foram misturados para dar grânulos paratabletamento. Os grânulos foram tabletados por uma máquina de tabletamentocom um puncionador de φ7,0 mm para dar tabletes planos pesando 130 mgpor tablete. Uma solução de hidroxipropilmetilcelulose 2910 obtida peladispersão de óxido de titânio e óxido férrico amarelo e dissolução depolietileno glicol 8000 foi aspergida nos tabletes planos obtidos em umamáquina de revestimento de filme para dar cerca de 900 tabletes revestidoscom filme tendo a formulação teórica mostrada na Tabela 5, que contêm 5 mgdo composto (I) por tablete.Tabela 5
<table>table see original document page 51</column></row><table>
Exemplo Experimental 1
Efeito Inibitório do composto da presente invenção na açãovasopressora induzida por angiotensina II (AII) em rato
Ratos SD machos com 11 anos de idade (JCL: SD, CLEAJapan, Inc.) foram anestesiados com pentobarbital (50 mg/kg, i.p.), a artériafemoral e a veia femoral foram isoladas, e um tubo de polietileno enchidocom soro fisiológico contendo heparina (200 U/ml) foi colocado aí. O cateterfoi subcutaneamente fixado no fundo do pescoço. Após o período derecuperação, os ratos foram submetidos ao teste.
O cateter arterial foi conectado a um transdutor de pressão(2238, NEC San-ei Instruments) e os sinais foram enviados em um gravadorde caneta (RECTI-HORIZ 8K, NEC San-ei Instruments) através de umamplificador para pressão sangüínea. Após a ação vasopressora de AII (100ng/kg, i.v.) estar estabilizada, um composto de teste em uma dose equimolarao composto A foi administrada. Após 24 h, AII foi administrado, umaumento na pressão sangüínea foi medido, e uma taxa de inibição relativa aovalor antes da administração de droga foi calculada. Todos os compostosforam suspensos em metilcelulose 0,5% e oralmente administrados em umvolume de 2 ml/kg.
Os resultados são mostrados como média ± SEM (Tabela 6). Asignificância entre o grupo de administração do composto (I) e outro grupo deadministração do composto foi determinada pelo teste de Student t (**: ρ <0,01, : ρ < 0,05).
Tabela 6
<table>table see original document page 52</column></row><table>
Como é evidente dos resultados, o composto da presenteinvenção mostra uma ação farmacológica forte por administração oral.
Exemplo Experimental 2
Efeito do aumento do composto da presente invenção nasensibilidade à insulina no rato
Ratos espontaneamente hipertensivos machos com 24 semanasde idade (SLC: SHR/Izm, Japan SLC, Inc.) foram usados. O peso corporal,pressão sangüínea sistólica, nível de glicose no sangue em jejum, nível deinsulina no plasma e nível de triglicerídeo no plasma dos ratos forammedidos, e os ratos foram divididos em um grupo de administração de veículo(solução de 0,5% de metilcelulose) e grupos de administração do composto (I)(0,12, 0,37 e 1,23 mg/kg) os usando como índices. O composto (I) foisuspenso em solução de 0,5% de metilcelulose e oralmente administrado emum volume de 2 ml/kg por 2 semanas.
A sensibilidade à insulina foi avaliada pela técnica deaprisionamento de glicose. Para ser específico, os ratos após jejum durante anoite foram anestesiados com pentobarbital sódio (Nembutal injection,Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd., 50 mg/kg i.p.), e cateteres (SP45,Natume Seisakusho Co., Ltd.) para amostragem de sangue, infusão deinsulina (novolin R/100, Novo Nordisk Pharma Co., Ltd.) e infusão de glicose(Otsuka Glicose Injection 50%, Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.) foramcolocadas na artéria da carótida comum da direita, veia femoral esquerda eveia femoral direita. Após injeção intravenosa única de 25 mU/kg de insulina,um estado de alta insulina foi mantido por infusão usando uma bomba deinfusão (KDS100, KDS) em uma taxa de injeção de 4 mU/kg/min. Em adição,glicose em uma quantidade necessária para manter o nível de glicose nosangue normal foi intravenosamente infundida usando uma bomba de infusãodiferente (KDS 100, KDS). Injeção intravenosa de glicose foi iniciada de 10min após o início da injeção de insulina, e a taxa de injeção de glicose foialterada após a medição de glicose no sangue realizada a cada 5 min. O nívelde glicose no sangue foi então rapidamente medido usando um aparelho demedição de glicose no sangue simples (ACCU-CHEK Comfort, Rochediagnostics). Glicose foi infundida por 90 min., o valor médio da taxa deinjeção de glicose foi calculado por 40 min (de 50 min a 90 min após o inícioda injeção) e usado como um índice (valor M) de sensibilidade de insulina.
Os resultados são mostrados como média ± SEM (Tabela 7).Para comparação do grupo de administração de veículo e para o grupo deadministração do composto (I), o teste de Williams foi usado (*: ρ < 0,025).
Tabela 7
<table>table see original document page 53</column></row><table>
Como é evidente dos resultados, o composto da presenteinvenção mostra uma ação de melhoramento forte de sensibilidade à insulinapor administração oral.
Exemplo Experimental 3
Avaliação de solubilidade e permeabilidade de membrana porteste de permeação de membrana artificial (Parallel Artificial MembranePermeability Assay; PAMPA)
(1) Solubilidade
Cerca de 2 mg de amostras foram suspensos em 2 ml de JPl,JP2 e 20 mmol/1 GCDC/JP2. A suspensão foi equilibrada a 37°C por 2 h efiltrada. A concentração nas soluções foi determinada por HPLC sob asseguintes condições.
Condições de HPLC
Detector: UV 254 nm
Coluna: CAPCELLPAK C18 MG 75x4.6mm
Fase Móvel A: 0,05 mol/1 de tampão de formiato de amônio
Fase Móvel B: 0,05 mol/1 de tampão de formiato de amônio
Temp da Coluna: 40°C
Vazão: 1 ml/min
Vol. de injeção: 10 μΐ
(2) Permeabilidade de membrana
A permeabilidade com a membrana artificial foi determinada
Membrana de lipídeo: modo GIT (pION)comprimento de medição: 250-400 nmtempo de incubação: 3 htemperatura de incubação: 25°CDoador: tampão contendo 10% de DMSOpH: 3 pontos de 7,4, 6,0, 5,5concentração do composto: 50 μηιο1/1
Os resultados de solubilidade e permeabilidade do composto X(cristal da Forma A do composto (I)), composto A e composto B sãomostrados na Tabela 8.
Tabela 8
<table>table see original document page 55</column></row><table>
Em comparação com o composto X, o composto A era maissolúvel mas menos permeável e o composto B era mais permeável mas menossolúvel. O composto A é considerado causar pouca absorção oral devido àbaixa permeabilidade. O Composto B é também considerado causar poucaabsorção oral devido à taxa que limita a baixa solubilidade.
Portanto, o composto X é esperado alcançar maior absorçãooral quando comparado com o composto A e com o composto B.
Aplicabilidade Industrial
O composto da presente invenção é útil como uma droga paraa profilaxia ou tratamento de doenças circulatórias tais como hipertensão esemelhantes e doenças metabólicas tais como diabetes e semelhantes, esemelhantes.
Este pedido é baseado nos pedidos de patente 2005-099788 e2005-198014, depositados no Japão, cujos conteúdos são incorporados aquicomo referência.

Claims (19)

1. Composto, caracterizado pelo fato de ser (5-metil-2-oxo--1,3-dioxol-4-il)metil 2-ciclopropil-1 - {[2'(5-oxo-4,5-diidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil} -1 H-benzimidazol-7-carboxilato
2. Composto, caracterizado pelo fato de ser um sal de (5-metil--2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metil 2-ciclopropil-1 - {[2'-(5-oxo-4,5-diidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-lH-benzimidazol-7-carboxilato.
3. Composto, caracterizado pelo fato de ser um sal de potássiode (5-metil-2-oxo-l,3-dioxol-4-il)metil 2-ciclopropil-l-{[2'(5-oxo-4,5-diidro--1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}lH-benzimidazol-7-carboxilato
4. Composto, caracterizado pelo fato de ser um solvato de (5-metil-2-οχο-1,3-dioxol-4-il)metil 2ciclopropil-1 - {[2'-(5-oxo-4,5-diidro-1,2,4-oxadiazol-3 il)bifenil-4-il]metil} -1 H-benzimidazol-7-carboxilato.
5. Cristal, caracterizado pelo fato de ser do composto comodefinido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4.
6. Método para produzir um composto que é (5-metil-2-oxo--1,3-dioxol-4-il)metil 2-ciclopropil-1 - {[2'-(5-oxo-4,5-diidro-1,2,4-oxadiazol--3il)bifenil-4-il]metil}-lH-benzimidazol-7-carboxilato ou um seu sal,caracterizado pelo fato de que compreende reagir um derivado reativo deácido 2-ciclopropil-l-{[2'-(5-oxo-4,5-diidro-l,2,4-oxadiazol-3il)bifenil-4-il]metil}-lH-benzimidazol-7-carboxílico, ou um seu sal, com 4-hidroximetil--5-metil-l,3-dioxol-2-ona ou um seu sal.
7. Agente farmacêutico, caracterizado pelo fato de quecompreende o composto como definido em qualquer das reivindicações 1 a 4.
8. Agente farmacêutico de acordo com a reivindicação 7,caracterizado pelo fato de que é um antagonista de angiotensina II.
9. Agente farmacêutico de acordo com a reivindicação 7,caracterizado pelo fato de que é um agente para a profilaxia ou tratamento dedoenças circulatórias.
10. Sensor de insulina, caracterizado pelo fato de quecompreende ácido 2-ciclopropil-1 - {[2'-(5-oxo-4,5-diidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-lH-benzimidazol-7-carboxílico ou um seu sal ou pró-droga.
11. Melhorador de uma atividade hipoglicêmica de um sensorde insulina, caracterizado pelo fato de que compreende ácido 2-ciclopropil-1-{[2'-(5 -oxo-4,5 diidro-1,2,4-oxadiazol-3 -il)bifenil-4-il] metil} -1H-benzimidazol-7-carboxílico ou um seu sal ou pró-droga.
12. Método para antagonizar angiotensina II em um mamífero,caracterizado pelo fato de que compreende a administração de umaquantidade eficaz do composto como definido em qualquer das reivindicações-1 a 4 ao dito mamífero.
13. Método para evitar ou tratar doenças circulatórias em ummamífero, caracterizado pelo fato de que compreende a administração de umaquantidade eficaz do composto como definido em acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 4 ao dito mamífero.
14. Método para melhorar a resistência à insulina em ummamífero, caracterizado pelo fato de que compreende a administração de umaquantidade eficaz de ácido 2-ciclopropil-l-{[2'-(5-oxo-4,5-diidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-lH-benzimidazol-7-carboxílico ou um seusal ou pró-droga ao dito mamífero.
15. Método para melhorar a atividade hipoglicêmica de umsensor de insulina em um mamífero, caracterizado pelo fato de quecompreende a administração de uma quantidade eficaz de ácido 2-ciclopropil--1 - {[2'-(5 -oxo-4,5 -diidro 1,2,4-oxadiazol-3 -il)bifenil-4-il] metil} -1H-benzimidazol-7carboxílico ou um seu sal ou pró-droga ao dito mamífero.
16. Uso do composto como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de ser para a produção de umantagonista de angiotensina II.
17. Uso do composto como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de ser para a produção de umagente para a profilaxia ou tratamento de doenças circulatórias.
18. Uso do composto que é ácido 2-ciclopropil-l-{[2'-(5-oxo--4,5-diidro-l,2,4oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-lH-benzimidazol-7-carboxílico ou de um seu sal ou pró-droga, caracterizado pelo fato de ser paraa produção de um sensor de insulina.
19. Uso do composto que é 2-ciclopropil-l-{[2'-(5-oxo-4,5-diidro-l,2,4oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-lH-benzimidazol-7-carboxílicoou de um seu sal ou pró-droga, caracterizado pelo fato de ser para a produçãode um melhorador de uma atividade hipoglicêmica de um sensor de insulina.
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