JP2008534434A - ベンズイミダゾール誘導体およびその用途 - Google Patents
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Abstract
Description
強力なアンジオテンシンII拮抗作用を発現する好ましい化学構造として、ビフェニル側鎖上にテトラゾリル基やカルボキシル基などの酸性基を有する構造が知られており、このような構造的特徴を有する医薬化合物としてロサルタン、エプロサルタン、カンデサルタン シレキセチル、オルメサルタン メドキソミルなどが臨床的に用いられている(Ruth R. Wexlerら、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー,1996年,第39巻,p.625、特開平4−364171号公報、特開平5−78328号公報など)。特開平5−271228号公報には、ビフェニル側鎖上の酸性基を5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル基とした化合物として、2-シクロプロピル-1-{[2'-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸(化合物A)およびそのメチルエステル(化合物B)が、強力なアンジオテンシンII拮抗作用を有し、経口投与で強力な血圧降下作用を示すことが記載されている。また、WO03/047573号には、特開平5−271228号公報に記載されたベンズイミダゾール誘導体のうち特定の化合物(2-エトキシ-1-{[2'-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1,1'-ビフェニル-4-イル]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸)(化合物C)が、アンジオテンシンII拮抗作用に加えてインスリン抵抗性改善作用を併せ持つことが記載されている。
WO2005/080384号には、化合物Cのメドキソミルエステルが記載されている。
その結果、生体内で化合物Aに変換される特定構造のプロドラック化合物が、予想外に優れた物性(例えば、結晶性、安定性などの物理化学的性質)を有し、予想外に強力かつ持続的な血圧降下作用を示すなど、医薬として極めて優れた性質を有することを見出し、本発明を完成するに到った。
(1) 2-シクロプロピル-1-{[2'-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸 (5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル;
(2) 2-シクロプロピル-1-{[2'-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸 (5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチルの塩;
(3) 2-シクロプロピル-1-{[2'-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸 (5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチルのカリウム塩;
(4) 2-シクロプロピル-1-{[2'-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸 (5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチルの溶媒和物;
(5) 前記(1)ないし(4)のいずれかの化合物の結晶;
(6) 2-シクロプロピル-1-{[2'-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸の反応性誘導体またはその塩を、4-ヒドロキシメチル-5-メチル-1,3-ジオキソール-2-オンまたはその塩と反応させることを包含する、2-シクロプロピル-1-{[2'-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸 (5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチルまたはその塩の製造法;
(7) 前記(1)ないし(4)のいずれかの化合物を含有する医薬;
(8) アンジオテンシンII拮抗剤である、前記(7)の医薬;
(9) 循環器系疾患の予防または治療剤である、前記(7)の医薬;
(10) 2-シクロプロピル-1-{[2'-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有する、インスリン抵抗性改善剤;
(11) 2-シクロプロピル-1-{[2'-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有する、インスリン抵抗性改善剤の血糖低下作用増強剤;
(12) 前記(1)ないし(4)のいずれかの化合物の有効量を哺乳動物に投与することを包含する、哺乳動物におけるアンジオテンシンII拮抗方法;
(13) 前記(1)ないし(4)のいずれかの化合物の有効量を哺乳動物に投与することを包含する、哺乳動物における循環器系疾患の予防または治療方法;
(14) 2-シクロプロピル-1-{[2'-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸もしくはその塩またはそのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを包含する、哺乳動物におけるインスリン抵抗性改善方法;
(15) 2-シクロプロピル-1-{[2'-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸もしくはその塩またはそのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを包含する、哺乳動物におけるインスリン抵抗性改善剤の血糖低下作用増強方法;
(16) アンジオテンシンII拮抗剤を製造するための前記(1)ないし(4)のいずれかの化合物の使用;
(17) 循環器系疾患の予防または治療剤を製造するための前記(1)ないし(4)のいずれかの化合物の使用;
(18) インスリン抵抗性改善剤を製造するための2-シクロプロピル-1-{[2'-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用;
(19) インスリン抵抗性改善剤の血糖低下作用増強剤を製造するための2-シクロプロピル-1-{[2'-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用;
などに関する。
化合物(I)の塩としては、化合物(I)のアルカリ金属塩が好ましく、中でも、カリウム塩が特に好ましい。
化合物(I)は、結晶であることが好ましく、中でも、安定性と溶解性のバランスが良好であり、工業的スケールでの製造にも適したFormA結晶が好ましい。
化合物(I)は、例えば、以下に示す方法またはこれに準じた方法などによって製造することができる。
以下の各方法で得られる化合物(I)の収率は用いる反応条件によって異なり得るが、そのような方法による生成物から通常の分離・精製の手段(再結晶、カラムクロマトグラフィーなど)によって容易に化合物(I)を高純度で得ることが出来る。
方法a
方法aは、化合物(II)を塩基存在下でアシル化剤(III)と反応させて、混合酸無水物を生成した後、当該混合酸無水物をアルコール(IV)(HO−R2)と塩基存在下で反応させて、エステル化を行なうことを包含する。
混合酸無水物の生成は、化合物(II)1モルに対して、塩基1〜3モル程度およびアシル化剤(III)1〜3モル程度使用して溶媒中で行なう。続いて、アルコール(IV)を加えて反応させるか、あるいは、一旦、塩(塩基とH−Xとの塩)を濾別した後、濾液を濃縮し、残渣を溶媒で希釈し、アルコール(IV)と塩基を加えて反応させて、エステル化を行う。エステル化では、アルコール(IV)の使用量は、化合物(II)1モルに対して、1〜3モル程度であり、塩基の使用量は、化合物(II)1モルに対して、1〜3モル程度である。
塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、4−ジメチルアミノピリジン、水素化ナトリウム、tert−ブトキシカリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどが用いられる。
アシル化剤(III)としては、ピバロイルクロライド、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル、およびBulletin of the Chemical Society of Japan, 第52巻, 1989-1993頁(1979年)に記載の2,4,6−トリクロロベンゾイルクロライド、2,4−ジクロロベンゾイルクロライド、2,4,6−トリブロモベンゾイルクロライド、2,3,6−トリメチル−4,5−ジニトロベンゾイルクロライドなど酸ハライド;p-トルエンスルホニルクロリド、メタンスルホン酸クロリドなどのスルホン酸ハライドなどが用いられる。
溶媒としては、通常、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、トルエン、アセトニトリル、アセトン、エチルメチルケトン、1,4−ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドなどが用いられる。
混合酸無水物生成の反応条件は、用いる塩基、アシル化剤(III)および溶媒の組合せによって異なるが、反応は、通常、−30℃〜室温程度で1〜10時間程度行なうのが好ましい。エステル化の反応条件は、生成した混合酸無水物および用いる溶媒の組合せによって異なるが、反応は、通常、−30℃〜溶媒還流温度程度で1〜10時間程度で行なうのが好ましい。
方法bは、化合物(II)を、DMFなどの触媒存在下、チオニルクロライドまたはオキザリルクロライドと反応させて、酸クロライドを生成した後、当該酸クロライドをアルコール(IV)(HO−R2)と塩基存在下で反応させて、エステル化を行なうことを包含する。
酸クロライドの生成は、触媒量のDMF存在下、化合物(II)1モルに対して、チオニルクロライドまたはオキザリルクロライドを1〜3モル程度使用し、必要に応じて溶媒中で行なう。続いて、濃縮後、溶媒を加えて、次いでアルコール(IV)と塩基を加えて反応させて、エステル化を行う。エステル化では、アルコール(IV)の使用量は、化合物(II)1モルに対して、1〜3モル程度であり、塩基の使用量は、化合物(II)1モルに対して、1〜3モル程度である。
塩基としては、方法aで用いる塩基と同様のものなどが用いられる。
溶媒としては、方法aで用いる溶媒と同様のものなどが用いられる。
酸クロライド生成の反応条件は、用いる溶媒によって異なるが、反応は、通常、−30℃〜溶媒還流温度程度で10分〜5時間程度行なうのが好ましい。エステル化の反応条件は、生成した酸クロライドおよび用いる溶媒の組合せによって異なるが、反応は、通常、−30℃〜溶媒還流温度程度で1〜10時間程度行なうのが好ましい。
方法cは、塩基存在下、化合物(II)(塩の場合、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属との塩;カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩などが好ましい。)をアルキル化剤(V)(X'−R2)と反応させて、エステル化を行うことを包含する。
このエステル化は、化合物(II)1モルに対して、塩基1〜3モル程度およびアルキル化剤(V)1〜3モル程度使用して、溶媒中で行なう。
塩基としては、方法aで用いる塩基と同様のものなどが用いられる。
溶媒としては、方法aで用いる溶媒と同様のものなどが用いられる。
エステル化の反応条件は、用いる塩基、アルキル化剤(V)および溶媒の組合せによって異なるが、反応は、通常、−30℃〜溶媒還流温度程度で30分〜10時間程度行なうのが好ましい。
方法dは、縮合剤の存在下、化合物(II)をアルコール(IV)(HO−R2)と反応させて、エステル化を行なうことを包含する。
このエステル化は、化合物(II)1モルに対して、縮合剤1〜3モル程度およびアルコール(IV)(HO−R2)1〜3モル程度使用して、溶媒中で行なう。
縮合剤としては、DCC、WSC、光延試薬などが用いられる。
溶媒としては、方法aで用いる溶媒と同様のものなどが用いられる。
エステル化の反応条件は、用いる縮合剤および溶媒の組合せによって異なるが、反応は、通常、−30℃〜溶媒還流温度程度で30分〜24時間程度で行なうのが好ましい。
化合物(I)のFormA結晶は、化合物(I)を低分子量非プロトン性溶媒(例えば、アセトニトリル、アセトンなど)の単一溶媒またはこれらと水の混合溶媒で再結晶することにより化合物(I)の溶媒和結晶を得た後、これを室温〜約150℃、好ましくは約80℃〜約120℃で、5時間〜3日、好ましくは8時間〜15時間、減圧乾燥することにより製造することができる。
化合物Aのプロドラッグとしては、化合物Aのアミノ基がアシル化、アルキル化またはリン酸化された化合物(例えば、化合物Aのアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化またはtert−ブチル化された化合物など);化合物Aのヒドロキシル基がアシル化、アルキル化、リン酸化またはホウ酸化された化合物(例えば、化合物Aのヒドロキシル基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化またはジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物など);化合物Aのカルボキシ基がエステル化またはアミド化された化合物(例えば、化合物Aのカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化またはメチルアミド化された化合物など)などが挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物Aから製造することができる。
また、化合物Aのプロドラッグは、広川書店1990年刊「医薬品の開発」第7巻分子設計163頁から198頁に記載されているような生理的条件で化合物Aに変化するものであってもよい。
化合物Aのプロドラッグとしては、化合物Aのカルボキシ基が(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メチルエステル化された化合物(即ち、化合物(I))が好ましい。
化合物Aのプロドラッグは、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても、複数の結晶形の混合物であってもよい。結晶は、自体公知の方法により、結晶化することによって製造することができる。
この報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値(静脈血漿におけるグルコース濃度)が126mg/dl以上、75g経口ブドウ糖負荷試験(75gOGTT)2時間値(静脈血漿におけるグルコース濃度)が200mg/dl以上、または随時血糖値(静脈血漿におけるグルコース濃度)が200mg/dl以上を示す状態である。また、上記糖尿病に該当せず、かつ、「空腹時血糖値(静脈血漿におけるグルコース濃度)が110mg/dl未満または75g経口ブドウ糖負荷試験(75gOGTT)2時間値(静脈血漿におけるグルコース濃度)が140mg/dl未満を示す状態」(正常型)でない状態を、「境界型」と呼ぶ。
これらの報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値(静脈血漿におけるグルコース濃度)が126mg/dl以上であり、かつ、75g経口ブドウ糖負荷試験2時間値(静脈血漿におけるグルコース濃度)が200mg/dl以上を示す状態である。
また、上記報告によれば、耐糖能異常とは、空腹時血糖値(静脈血漿におけるグルコース濃度)が126mg/dl未満であり、かつ、75g経口ブドウ糖負荷試験2時間値(静脈血漿におけるグルコース濃度)が140mg/dl以上200mg/dl未満を示す状態である。さらに、ADAの報告によれば、空腹時血糖値(静脈血漿におけるグルコース濃度)が110mg/dl以上126mg/dl未満の状態をIFG(Impaired Fasting Glucose)と呼ぶ。一方、WHOの報告によれば、該IFG(Impaired Fasting Glucose)のうち、75g経口ブドウ糖負荷試験2時間値(静脈血漿におけるグルコース濃度)が140mg/dl未満である状態をIFG(Impaired Fasting Glycemia)と呼ぶ。
本発明化合物は、代謝症候群を発症している高血圧の患者の治療に用いることができる。
本発明化合物は特に、慢性炎症に伴う痛みまたは高血圧に伴う痛みの鎮痛剤として、または(1)アテローム性を含む動脈硬化症、(2)インターベンション後の血管肥厚、閉塞または臓器障害、(3)バイパス手術後の血管再閉塞・再狭窄または内皮機能障害、(4)間欠性跛行、(5)閉塞性末梢循環障害または(6)閉塞性動脈硬化症に因る炎症性疾患または疼痛の予防または治療剤として有用である。
ここにおいて、薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、例えば、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤および崩壊剤;液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤および緩衝剤;などが挙げられる。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤などの製剤添加物を用いることもできる。
投与量は対象疾患、症状、投与対象、投与方法などによって異なるが、成人の本態性高血圧症治療剤として経口投与する場合、1日量0.1〜100mgを1回または2ないし3回に分けて投与するのが好ましい。
また、本発明化合物は安全性に優れていることから、長期に亘って投与することが可能である。
上記併用薬剤は、2種以上を適宜の割合で組み合せて用いてもよい。
実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出はTLC(薄層クロマトグラフィー)による観察下に行なわれた。TLC観察においては、TLCプレートとしてメルク社製の60F254を、展開溶媒としてはカラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いられた溶媒を、検出法としてUV検出器を採用した。カラムクロマトグラフィー用シリカゲルは同じくメルク社製のキーゼルゲル60(70ないし230メッシュ)またはキーゼルゲル60(230ないし400メッシュ)を用いた。また、塩基性シリカゲルには富士シリシア社製のクロマトレックス(NH) (100ないし200メッシュ)を用いた。NMRスペクトルは内部または外部基準としてテトラメチルシランを用いてBrukerAVANCE300(300 MHz)で測定し、化学シフトをδ値で、カップリング定数をHzで示した。粉末X線結晶回折は、理学電気株式会社 RINT2100 Ultima+/PC〔CuKα線(λ=1.5418Å)〕を用いて測定した。また、実施例中の記号は次のような意味である。
s :シングレット
d :ダブレット
t :トリプレット
q :クワルテット
dd :ダブル ダブレット
m :マルチプレット
J :カップリング定数
THF :テトラヒドロフラン
DMF :N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
DBU :1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン
DMAP:4-ジメチルアミノピリジン
JP1 :(第十四改正)日本薬局方 崩壊試験法第一液
JP2 :(第十四改正)日本薬局方 崩壊試験法第二液
GCDC/JP2:グリコケノデオキシコール酸を含む日本薬局方 崩壊試験法第二液
1-[(2'-シアノビフェニル-4-イル)メチル]-2-シクロプロピル-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸メチル
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.05 - 1.14 (m, 2 H), 1.22 - 1.30 (m, 2 H), 1.93 - 2.05 (m, 1 H), 3.73 (s, 3 H), 5.97 (s, 2 H), 7.06 (d, J=8.48 Hz, 2 H), 7.19 - 7.29 (m, 1 H), 7.38 - 7.50 (m, 4 H), 7.57 - 7.69 (m, 2 H), 7.72 - 7.78 (m, 1 H), 7.89 (dd, J=7.91, 1.13 Hz, 1 H).
2-シクロプロピル-1-{[2'-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸メチル
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.99 - 1.12 (m, 4 H), 2.20 - 2.32 (m, 1 H), 3.67 (s, 3 H), 5.86 (s, 2 H), 6.96 (d, J=8.10 Hz, 2 H), 7.18 - 7.29 (m, 3 H), 7.44 - 7.59 (m, 3 H), 7.62 - 7.71 (m, 2 H), 7.79 (d, J=7.91 Hz, 1 H), 12.39 (s, 1 H).
2-シクロプロピル-1-{[2'-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.95 - 1.08 (m, 4 H), 2.17 - 2.30 (m, 1 H), 6.03 (s, 2 H), 6.99 (d, J=8.29 Hz, 2 H), 7.19 - 7.26 (m, 3 H), 7.43 - 7.70 (m, 5 H), 7.76 (dd, J=7.91, 1.13 Hz, 1 H).
2-シクロプロピル-1-{[2'-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸 (5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.97 - 1.10 (m, 4 H), 2.14 (s, 3 H), 2.18 - 2.31 (m, 1 H), 5.11 (s, 2 H), 5.89 (s, 2 H), 6.96 (d, J=8.29 Hz, 2 H), 7.18 - 7.31 (m, 3 H), 7.44 - 7.71 (m, 5 H), 7.82 (dd, J=8.01, 1.04 Hz, 1 H), 12.38 (s, 1 H).
カリウム 3-{4'-[(2-シクロプロピル-7-{[(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メトキシ]カルボニル}-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)メチル]ビフェニル-2-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-ラート
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08 (d, 4 H, J=6.2 Hz), 2.15 (s, 3 H), 2.25 - 2.34 (m, 1 H), 5.09 (s, 2 H), 5.84 (s, 2 H), 6.82 (d, 2 H, J=8.3 Hz), 7.18 - 7.28 (m, 4 H), 7.29 - 7.42 (m, 2 H), 7.45 - 7.50 (m, 1 H), 7.53 (dd, 1 H, J=7.5, 1.1 Hz), 7.80 (dd, 1 H, J=7.9, 1.1 Hz).
2-シクロプロピル-1-{[2'-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸 (5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチルの結晶
実施例1で得られた化合物をアセトニトリルで再結晶して、アセトニトリルを含有する溶媒和結晶を得た。これを一晩100℃で減圧下で乾燥することにより熱に安定で実用的なFormA結晶を得た。得られた結晶は図1に示すような粉末X線結晶回折パターンを示し、およそ下記の回折角を持つ結晶であった。
2-シクロプロピル-1-{[2'-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸 (5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチルの結晶
2-シクロプロピル-1-{[2'-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸(1kg)をN,N-ジメチルアセトアミド(10L)に溶解し、4-ヒドロキシメチル-5-メチル-1,3-ジオキソール-2-オン(345g)を加えた。10℃以下に冷却した後、p-トルエンスルホニルクロリド(463g)、4-ジメチルアミノピリジン(54g)および炭酸カリウム(397g)を加え、混合物を20℃以下で約3時間攪拌した。0.5N塩酸を加えてpHを4に調整した後、水(10L)を加えて結晶化させた。晶出した結晶を減圧下で濾取し、N,N-ジメチルアセトアミド(2L)および70%含水アセトン(2L)で順次洗浄した。単離した結晶を14%含水アセトン(6L)に懸濁し、懸濁液を50℃に加熱溶解した。活性炭(30g)を加え、混合物を10分攪拌後、活性炭をろ去し、14%含水アセトン(1L)で洗浄した。ろ液を約25℃まで冷却して結晶を析出させ、混合物を同温下1時間攪拌後、水(13L)を添加して、混合物を更に1時間攪拌した。混合物を10℃以下に冷却し、更に1時間攪拌後、析出した結晶を単離して70%含水アセトン(6L)で洗浄し、アセトンを含有する溶媒和結晶を得た。この結晶を90℃で減圧下で乾燥し、Form A結晶を得た(903g,収率:80%)。
2-シクロプロピル-1-{[2'-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸 (5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチルの結晶
2-シクロプロピル-1-{[2'-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-7-カルボン酸 (15.00 kg) をN, N-ジメチルアセトアミド (150 L)に溶解し、4-ヒドロキシメチル-5-メチル-1,3-ジオキソール-2-オン (5.18 kg)を加えた。10℃以下に冷却した後、p-トルエンスルホニルクロリド (6.95 kg)、4-ジメチルアミノピリジン (0.81 kg)および炭酸カリウム (5.96 kg)を加え、混合物を20℃以下で約 3 時間攪拌した。0.5N塩酸を加えてpHを4に調整した後、水(150 L) を加えて結晶化させた。晶出した溶媒和結晶を減圧下でろ取し、N,N-ジメチルアセトアミド (30 L)および70%含水アセトン (30 L) で順次洗浄した。単離した結晶を40%含水アセトン (225 L) に懸濁し、懸濁液を50℃に加熱溶解した。溶液を除塵ろ過し、50%含水アセトン (30 L) で洗浄した。ろ液を約25℃まで冷却して結晶を析出させ、混合物を同温下 1 時間攪拌した。水 (45 L) を添加して、混合物を更に 1 時間攪拌した。混合物を10℃以下に冷却し、更に1 時間攪拌した。析出した結晶を単離して 50%含水アセトン (30 L) で洗浄し、アセトンを含有する溶媒和結晶を得た。この結晶を 95℃ で減圧下で乾燥し、Form A 結晶を得た(15.73 kg、収率:84%)。
本発明化合物を、例えば、高血圧症、心臓病、脳卒中、腎炎などの循環器系疾患治療剤として使用する場合、例えば次のような処方によって用いることができる。
なお、以下の処方において活性成分以外の成分(添加物)は、日本薬局方、日本薬局方外医薬品規格または医薬品添加物規格における収載品などを用いることができる。
(1)実施例4で得られた化合物 10mg
(2)ラクトース 35mg
(3)コーンスターチ 150mg
(4)微結晶セルロース 30mg
(5)ステアリン酸マグネシウム 5mg
1錠 230mg
(1)、(2)、(3)、(4)の2/3および(5)の1/2を混和後、顆粒化する。残りの(4)および(5)をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。
(1)実施例2で得られた化合物 10mg
(2)ラクトース 69.5mg
(3)軽質無水ケイ酸 0.2mg
(4)ステアリン酸マグネシウム 0.3mg
1カプセル 80mg
(1)、(2)、(3)、(4)を乾式混合し、HPMCカプセル(1号)に充填した。
流動層造粒乾燥機中で化合物(I) (17.24 g)、マンニトール(3342 g)および微結晶セルロース(663 g)を均一に混合後、機内でヒドロキシプロピルセルロース(132.6 g)の水溶液を噴霧して、混合物を造粒し、ついで同機で乾燥した。得られた造粒物をパワーミルを用い、1.5mmφパンチングスクリーンで解砕して整粒末とした。この整粒末 (3788 g)に対し、クロスカルメロースナトリウム (Ac-Di-Sol) (201.5 g)とステアリン酸マグネシウム(40.3 g)を加え、混合して打錠用顆粒とした。この顆粒を打錠機で7.0mmφの杵を用いて打錠し、1錠あたり重量 130 mgの素錠とした。得られた素錠に、フィルムコーティング機中で酸化チタンおよび黄色三二酸化鉄を分散し、ポリエチレングリコール8000を溶解したヒドロキシプロピルメチルセルロース2910液を噴霧し、1錠当たり化合物(I)を0.5 mg含有する表2に示す理論処方のフィルム錠、約25000錠を得た。
流動層造粒乾燥機中で化合物(I) (172.4 g)、マンニトール(3187 g)および微結晶セルロース (663 g)を均一に混合後、機内でヒドロキシプロピルセルロース (132.6 g)の水溶液を噴霧して、混合物を造粒し、ついで同機で乾燥した。得られた造粒物をパワーミルを用い、1.5mmφパンチングスクリーンで解砕して整粒末とした。この整粒末(3788 g)に対し、クロスカルメロースナトリウム (Ac-Di-Sol) (201.5 g)とステアリン酸マグネシウム (40.3 g)を加え、混合して打錠用顆粒とした。この顆粒を打錠機で7.0mmφの杵を用いて打錠し、1錠あたり重量130 mgの素錠とした。得られた素錠に、フィルムコーティング機中で酸化チタンおよび黄色三二酸化鉄を分散し、ポリエチレングリコール8000を溶解したヒドロキシプロピルメチルセルロース2910液を噴霧し、1錠当たり化合物(I)を5 mg含有する表3に示す理論処方のフィルム錠、約25000錠を得た。
流動層造粒乾燥機中で化合物(I) (689.7 g)、マンニトール(2670 g)および微結晶セルロース (663 g)を均一に混合後、機内でヒドロキシプロピルセルロース (132.6 g)の水溶液を噴霧して、混合物を造粒し、ついで同機で乾燥した。得られた造粒物をパワーミルを用い、1.5mmφパンチングスクリーンで解砕して整粒末とした。この整粒末(3788 g) に対し、クロスカルメロースナトリウム (Ac-Di-Sol) (201.5 g)とステアリン酸マグネシウム (40.3 g)を加え、混合して打錠用顆粒とした。この顆粒を打錠機で7.0mmφの杵を用いて打錠し、1錠あたり重量130 mgの素錠とした。得られた素錠に、フィルムコーティング機中で酸化チタンおよび黄色三二酸化鉄を分散し、ポリエチレングリコール8000を溶解したヒドロキシプロピルメチルセルロース2910液を噴霧し、1錠当たり化合物(I)を20 mg含有する表4に示す理論処方のフィルム錠、約25000錠を得た。
流動層造粒乾燥機中で化合物(I) (3.4 g)、乳糖 (311.4 g)およびコーンスターチ (88.4 g)を均一に混合後、機内でヒドロキシプロピルセルロース (13.26 g)の水溶液を噴霧して、混合物を造粒し、ついで同機で乾燥した。得られた造粒物をパワーミルを用い、1.5mmφパンチングスクリーンで解砕して整粒末とした。この整粒末(306.3 g) に対し、クロスカルメロースナトリウム (Ac-Di-Sol) (16.25 g)とステアリン酸マグネシウム(2.5g)を加え、混合して打錠用顆粒とした。この顆粒を打錠機で7.0mmφの杵を用いて打錠し、1錠あたり重量130 mgの素錠とした。得られた素錠に、フィルムコーティング機中で酸化チタンおよび黄色三二酸化鉄を分散し、ポリエチレングリコール8000を溶解したヒドロキシプロピルメチルセルロース2910液を噴霧し、1錠当たり化合物(I)を1 mg含有する表5に示す理論処方のフィルム錠、約900錠を得た。
ラットにおけるアンジオテンシンII(AII)誘導昇圧反応に対する本発明化合物の抑制効果
11 週齢の雄性SD 系ラット (JCL:SD, 日本クレア株式会社)をペントバルビタール (50mg/kg, i.p.)で麻酔し、大腿動脈および大腿静脈を単離し、ヘパリン (200U/mL)を含む生理食塩液で満たしたポリエチレンチューブを留置した。カテーテルは皮下を通して頸背部に固定した。回復期間をおいた後、ラットを実験に供した。
動脈カテーテルを圧トランスジューサー (2238、日本電気三栄) に接続し、血圧用アンプを介してペンレコーダー(RECTI-HORIZ 8K、日本電気三栄)上にシグナルを出力した。AII(100 ng/kg, i.v.)による昇圧反応が安定した後、化合物Aと等モルになる用量の被検化合物を投与した。24時間後にAIIを投与して血圧上昇を測定し、薬物投与前値に対する抑制率を計算した。全ての化合物は0.5%メチルセルロースに懸濁し、2mL/kgの容量で経口投与した。
結果は平均値±SEM で示した(表6)。化合物(I)を投与した群と他の化合物を投与した群間の有意性はStudent's t testにより検討した(**: p<0.01、*: p<0.05)。
ラットのインスリン感受性に対する本発明化合物の増強効果
24週齢の雄性高血圧自然発症ラット (SLC:SHR/Izm, 日本エスエルシー株式会社)を用いた。ラットの体重、収縮期血圧、絶食下での血糖値、血漿インスリン値および血漿トリグリセリド値を測定し、これらを指標としてラットをビヒクル(0.5%メチルセルロース溶液)投与群、化合物(I) (0.12、0.37および1.23mg/kg)投与群に群分けした。化合物(I)は0.5%メチルセルロース溶液に懸濁し、2mL/kgの容量で2週間経口投与した。
インスリン感受性の評価はグルコースクランプ法を用いて行った。すなわち、1晩絶食後のラットをペントバルビタールナトリウム(ネンブタール注射液、大日本製薬、50mg/kg i.p.)で麻酔し、採血用、インスリン(ノボリンR注 100、ノボノルディスクファーマ)注入用およびグルコース(大塚糖液50%、大塚製薬)注入用のカテーテル(SP45、夏目製作所)をそれぞれ右総頸動脈、左大腿静脈および右大腿静脈に留置した。25mU/kgのインスリンを単回静注した後インフュージョンポンプ(KDS100 、KDS)を用いて4mU/kg/minの注入速度で注入して高インスリン状態を維持した。また、グルコースは別のインフュージョンポンプ(KDS100 、KDS)を用いて正常血糖値を維持するのに必要な量を静脈内に注入した。グルコースはインスリン注入開始後10分から静注を開始し、グルコース注入速度は、5分ごとに行う血糖測定後に変更した。このとき血糖値は簡易血糖測定装置(アキュチェック・コンフォート、ロシュ・ダイアグノスティクス)を用いて迅速に測定した。90分間グルコースを注入し、注入開始後50分から90分までの40分間のグルコース注入速度の平均値を算出し、インスリン感受性の指標(M値)とした。
結果は平均値±SEM で示した(表7)。ビヒクル投与群と化合物(I)投与群との比較にはWilliams検定を用いた(*: p<0.025)。
溶解度および人工膜透過試験(Parallel Artificial Membrane Permeability Assay;PAMPA)による膜透過性の評価
試料約2mgをJP1,JP2および20mmol/L GCDC/JP2それぞれ2mLに懸濁した。懸濁液を37℃で2時間平衡化させ、ろ過した。溶液中の濃度は下記条件下でHPLCにより測定した。
HPLC条件
Detector: UV254nm
Column: CAPCELLPAK C18 MG 75×4.6mm
Mobile Phase A: 0.05 mol/L ギ酸アンモニウム緩衝液
(pH 3)/MeCN = 9:1
Mobile Phase B: 0.05 mol/L ギ酸アンモニウム緩衝液
(pH 3)/MeCN = 1:9
Gradient Program: 0→10min 0→100% B)
10→15min 100% B)
15.1→20min 0% B)
Column Temp.: 40℃
Flow Rate: 1mL/min
Injection vol.: 10μL
人工膜を用いた透過性は、下記条件下でPAMPAにより測定した。
脂質膜: GIT mode(pION)
測定波長: 250-400nm
インキュベーション時間: 3hrs
インキュベーション温度: 25℃
Donor: 10%DMSOを含有する緩衝液
pH: 7.4,6.0,5.5の3点
化合物濃度: 50μmol/L
従って、化合物Xは化合物Aおよび化合物Bに比較して高い経口吸収性を実現すると考えられる。
本出願は、日本で出願された特願2005−099788および特願2005−198014を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。
Claims (19)
- 2-シクロプロピル-1-{[2'-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸 (5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル。
- 2-シクロプロピル-1-{[2'-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸 (5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチルの塩。
- 2-シクロプロピル-1-{[2'-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸 (5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチルのカリウム塩。
- 2-シクロプロピル-1-{[2'-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸 (5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチルの溶媒和物。
- 請求項1ないし4のいずれかの化合物の結晶。
- 2-シクロプロピル-1-{[2'-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸の反応性誘導体またはその塩を、4-ヒドロキシメチル-5-メチル-1,3-ジオキソール-2-オンまたはその塩と反応させることを包含する、2-シクロプロピル-1-{[2'-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸 (5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチルまたはその塩の製造法。
- 請求項1ないし4のいずれかの化合物を含有する医薬。
- アンジオテンシンII拮抗剤である、請求項7の医薬。
- 循環器系疾患の予防または治療剤である、請求項7の医薬。
- 2-シクロプロピル-1-{[2'-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有する、インスリン抵抗性改善剤。
- 2-シクロプロピル-1-{[2'-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有する、インスリン抵抗性改善剤の血糖低下作用増強剤。
- 請求項1ないし4のいずれかの化合物の有効量を哺乳動物に投与することを包含する、哺乳動物におけるアンジオテンシンII拮抗方法。
- 請求項1ないし4のいずれかの化合物の有効量を哺乳動物に投与することを包含する、哺乳動物における循環器系疾患の予防または治療方法。
- 2-シクロプロピル-1-{[2'-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸もしくはその塩またはそのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを包含する、哺乳動物におけるインスリン抵抗性改善方法。
- 2-シクロプロピル-1-{[2'-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸もしくはその塩またはそのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを包含する、哺乳動物におけるインスリン抵抗性改善剤の血糖低下作用増強方法。
- アンジオテンシンII拮抗剤を製造するための請求項1ないし4のいずれかの化合物の使用。
- 循環器系疾患の予防または治療剤を製造するための請求項1ないし4のいずれかの化合物の使用。
- インスリン抵抗性改善剤を製造するための2-シクロプロピル-1-{[2'-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用。
- インスリン抵抗性改善剤の血糖低下作用増強剤を製造するための2-シクロプロピル-1-{[2'-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用。
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