PT1863801E - Derivado de benzimidazole e sua utilização - Google Patents

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PT1863801E
PT1863801E PT06731118T PT06731118T PT1863801E PT 1863801 E PT1863801 E PT 1863801E PT 06731118 T PT06731118 T PT 06731118T PT 06731118 T PT06731118 T PT 06731118T PT 1863801 E PT1863801 E PT 1863801E
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PT
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compound
methyl
oxo
agent
biphenyl
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PT06731118T
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English (en)
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Takanobu Kuroita
Mami Ojima
Junko Ban
Original Assignee
Takeda Pharmaceutical
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Description

DESCRIÇÃO "DERIVADO DE BENZIMIDAZOLE E SUA UTILIZAÇÃO"
Campo Técnico A presente invenção refere-se a um novo derivado de benzimidazole tendo propriedades superiores como um agente farmacêutico, seu método de produção e sua utilização. Mais particularmente, a presente invenção refere-se a um profármaco de um derivado de benzimidazole tendo uma estrutura em particular, o qual exibe acções farmacológicas superiores (e. g., uma acção hipotensiva forte e sustida, actividade sensibilizadora de insulina e semelhantes) e propriedades superiores (e. g., cristalinidade, estabilidade e semelhantes), e o qual é útil como um agente para a profilaxia ou tratamento de doenças circulatórias, tais como hipertensão, doenças cardíacas (hipertrofia cardíaca, insuficiência cardíaca, acidente vascular cerebral do miocárdio e semelhantes), nefrite, acidente vascular cerebral e semelhantes, e doenças metabólicas, tal como diabetes e semelhantes, um seu método de produção, sua utilização e semelhantes.
Antecedentes da Invenção A angiotensina II provoca vasoconstrição via um receptor de angiotensina II na membrana celular e eleva a tensão arterial. Assim, um antagonista do receptor de angiotensina II pode ser um 1 fármaco terapêutico eficaz para doenças circulatórias, tais como hipertensão e semelhantes.
Como uma estrutura química preferida, para expressar uma forte actividade antagonista de angiotensina II, é conhecida uma estrutura tendo um grupo acídico, tais como um grupo tetrazolilo, um grupo carboxilo e semelhantes, numa cadeia lateral de bifenilo e, como um composto farmacêutico tendo as referidas características estruturais, têm sido clinicamente utilizados losartan, eprosartan, candesartan cilexetil, olmesartan medoxomil e semelhantes (Ruth R. Wexler et al.r Journal of Medicinal Chemistry, vol. 39, p. 625 (1996), documentos JP-A-4-364171, JP-a-5-78328 e semelhantes) . 0 documento JP-A-5-271228 descreve que o ácido 2-ciclopropil-l-{[2(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil)-lH-benzimidazol-7-carboxílico (composto A) e um seu éster metílico (composto B), os quais são compostos em que um grupo acídico numa cadeia lateral de bifenilo é o grupo 5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-ilo, exibem uma forte actividade antagonista de angiotensina II e acção hipotensiva por administração oral. Além disso, o documento WO03/047573 descreve que, dos derivados de benzimidazole descritos no documento JP-A-5-271228, um composto em particular (ácido 2-etoxi-l-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)-1,l'-bifenil-4-il]metil}-lH-benzimidazol-7-carboxílico: composto C) tem uma actividade sensibilizadora de insulina além de uma actividade antagonista de angiotensina II.
Como um dos meios para melhorar a utilização prática como um agente farmacêutico, é conhecida a conversão de um composto tendo uma determinada actividade farmacológica num profármaco. Por exemplo, como um profármaco de ácido carboxílico, têm sido 2 amplamente utilizados o éster alquilcarboniloximetilico, éster 1-alquilcarboniloxietilico, éster alquiloxicarboniloximetilico, éster 1-alquiloxicarboniloxietilico e éster (5-metil-2-oxo-l,3-dioxol-4-il)metílico (i. e., éster de medoxomil) para um composto que apresenta expressão insuficiente de actividade, por administração oral, no desenvolvimento de produtos farmacêuticos até à actualidade. Além disso, o éster de Farnesol, o qual é uma substância lipossolúvel de indometacina e o éster etílico de um inibidor de ACE são conhecidos por proporcionarem actividade sustida e semelhantes. 0 documento W02005/08038 descreve o éster de medoxomil do composto C.
Do ponto de vista de facilidade de isolamento e purificação, estabilidade na formulação e semelhantes, os compostos estão, de um modo preferido, na forma de cristais. No entanto, não é geralmente previsível se um composto cristaliza, e não o é conhecido até o composto ser, de facto, sintetizado e isolado. Por outro lado, a cristalização geralmente diminui a solubilidade de compostos, o que por seu lado degrada, geralmente, a absorvibilidade oral. Assim, não é possível prever se pode ser obtido, como um composto farmacêutico, um cristal tendo propriedades superiores (um bom equilíbrio entre estabilidade e solubilidade).
Divulgação da Invenção A presente invenção tem como alvo proporcionar um novo composto, superior como um agente farmacêutico, para a profilaxia ou tratamento de doenças circulatórias, tal como 3 hipertensão e semelhantes, e doenças metabólicas, tal como diabetes e semelhantes e semelhantes. A presente requerente realizou estudos intensivos numa tentativa de encontrar um novo composto tendo uma acção farmacológica superior e propriedades fisico-quimicas superiores de modo a proporcionar um agente farmacêutico mais útil como um agente para a profilaxia ou tratamento de doenças circulatórias, tal como hipertensão e semelhantes, e doenças metabólicas, tal como diabetes e semelhantes e semelhantes.
Como um resultado, constataram que um composto profármaco tendo uma estrutura em particular e capaz de se converter no composto A, no corpo vivo, tem propriedades extremamente superiores como um agente farmacêutico, uma vez que tem propriedades inesperadamente superiores (e. g., propriedades fisico-quimicas, tais como cristalinidade, estabilidade e semelhantes), acção hipotensiva inesperadamente forte e sustida e semelhantes, o que resultou na conclusão da presente invenção.
Em conformidade, a presente invenção refere-se a 1. 2-Ciclopropil-l-([2'-(5-oxo-4, 5-di-hidro-l, 2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil)-lH-benzimidazol-7-carboxilato de (5-metil-2-oxo-l,3-dioxol-4-il)metilo. 2. Um sal de 2-ciclopropil-l-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-lH-benzimidazol-7-carboxilato de(5-metil-2-oxo-l,3-dioxol-4-il)metilo. 3. Sal de potássio de 2-ciclopropil-l-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l, 2, 4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-lH- 4 benzimidazol-7-carboxilato de (5-metil-2-oxo-l,3-dioxol-4-il)metilo. 4. Um solvato de 2-ciclopropil-l-{[2(5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-lH-benzimidazol-7-carboxilato de (5-metil-2-oxo-l,3-dioxol-4-il)metilo. 5. Um cristal do composto de qualquer reivindicações 1 a 4. uma das 6. Um método para produzir 2-ciclopropil-l-{[2,-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-1H-benzimidazol-7-carboxilato de (5-metil-2-oxo-l,3-dioxol-4-il) metilo ou um seu sal, o qual compreende a reacção de um derivado reactivo de ácido 2-ciclopropil-l-{[2,-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-1H-benzimidazol-7-carboxílico ou um seu sal, com 4-hidroximetil-5-metil-l,3-dioxol-2-ona ou um seu sal. 7. Um agente farmacêutico compreendendo o composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 4. 8. 0 agente farmacêutico da reivindicação 7, o qual é um antagonista de angiotensina II. 9. 0 agente farmacêutico da reivindicação 7, o qual é um agente para a profilaxia ou tratamento de doenças circulatórias. 10. Um sensibilizador de insulina compreendendo o composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 4. 5 11. Um melhorador de uma actividade hipoglicémica de um sensibilizador de insulina, o qual compreende o composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 4. 12. Um composto de acordo com a reivindicação 1 a 4 para sua utilização para antagonizar a angiotensina II num mamífero. 13. Utilização do composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 4 para a produção de um antagonista de angiotensina II. 14. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4 para sua utilização para prevenir ou tratar doenças circulatórias num animal. 15. Utilização do composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 4 para a produção de um agente para a profilaxia ou tratamento de doenças circulatórias. 16. Um composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 4 para sua utilização para produzir um sensibilizador de insulina. 17. Utilização do composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 4 para a produção de um sensibilizador de insulina. 18. Um composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 4 para sua utilização para produzir um melhorador de uma actividade hipoglicémica de um sensibilizador de insulina. 6 19. Utilização do composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 4 para a produção de um melhorador de uma actividade hipoglicémica de um sensibilizador de insulina. 0 composto da presente invenção apresenta um efeito profilático ou terapêutico superior em doenças circulatórias, tal como hipertensão e semelhantes, e doenças metabólicas, tal como diabetes e semelhantes.
Breve Descrição dos Desenhos A Fig. 1 apresenta um padrão de difracção de cristal de raios-X de pós do cristal obtido no Exemplo 3.
Melhor Modo de Realizar a Invenção 0 2-ciclopropil-l-{[2(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-lH-benzimidazol-7-carboxilato de (5-metil-2-oxo-l,3-dioxol-4-il)metilo (por vezes aqui a seguir referido como composto (I)) é representado pela fórmula:
(D 7
Na fórmula, um grupo representado pela fórmula:
(grupo 5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-ilo) inclui três tautómeros (a', b' e c') representados pelas fórmulas:
HN-0
c' e um grupo 5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-ilo abrange todos os acima mencionados a', b' e c'.
Um sal do composto (I) pode ser qualquer um desde que seja um sal farmacologicamente aceitável. Podem ser mencionados como um tal sal, sais do composto (I) com uma base inorgânica (e. g., metais alcalinos, tais como sódio, potássio e semelhantes; metais alcalino-terrosos, tais como cálcio, magnésio e semelhantes; etc.), uma base orgânica (e. g., aminas orgânicas, tais como trometamina[tris(hidroximetil)metilamina], etanolamina, trimetilamina, trietilamina, terc-butilamina, piridina, picolina, dietanolamina, trietanolamina, diciclo-hexilamina, N,N'-dibenziletilenodiamina e semelhantes; aminoácidos básicos, tais como arginina, lisina, ornitina e semelhantes; etc.), amónia e semelhantes.
Como um sal do composto (I), são preferidos sais de metal alcalino do composto (I) . Destes, um sal de potássio é particularmente preferido. 0 composto (I) pode ser marcado com um isótopo (e. g., 3H, 1 fl -2 c ioc C, S, I e semelhantes) e semelhantes. 0 composto (I) pode ser um cristal e pode ter uma forma de um cristal único ou uma forma de uma mistura de vários cristais. Os cristais podem ser produzidos por cristalização de acordo com um método de cristalização conhecido per se.
De um modo preferido, o composto (I) é um cristal e, particularmente, é preferido o cristal de Forma A, tendo um bom equilíbrio entre estabilidade e solubilidade e adequado para fabrico industrial. 0 composto (I) pode ser um solvato (e. g., hidrato, etc.) e o composto (I) abrange ambos solvato e não solvato (e. g., não hidrato, etc .) . Método de produção 0 composto (I) pode ser produzido de acordo com, por exemplo, métodos apresentados a seguir, um método análogo e esses e semelhantes.
Enquanto o rendimento do composto (I), obtido pelo seguinte método pode variar dependendo das condições reaccionais utilizadas, o composto (I) pode ser facilmente obtido, com elevada pureza, por meios convencionais de separação ou 9 purificação (e. g., recristalização, cromatografia em coluna e semelhantes) a partir do produto por tais métodos. 0 composto (I) pode ser produzido pela reacção de um derivado reactivo (por exemplo, um anidrido ácido misto, um haleto de ácido e semelhantes) de um composto representado pela fórmula (II) (composto A) ou um seu sal (por vezes, aqui a seguir referido como composto (I—I)) com o álcool correspondente (IV) (HO-R2) ou um seu sal. Método a
em que X é um átomo de halogéneo (cloro, bromo, iodo, etc.), R2 é um grupo (5-metil-2-oxo-l,3-dioxol-4-il)metilo, R12 é um grupo alquilo (e. g., um grupo alquiloCi_6, tais como metilo, etilo, propilo, terc-butilo e semelhantes), um grupo alcoxilo (e. g., um grupo alcoxiloCi_6, tais como metoxilo, etoxilo, isobutiloxilo e semelhantes) ou um grupo fenilo opcionalmente substituído com um átomo de halogéneo, um grupo alquiloCi_6, um grupo nitro e semelhantes, e R12’ é um grupo alquilo (e. g., um grupo alquiloCi-6, tais como metilo, etilo, propilo, terc-butilo e semelhantes) ou um grupo fenilo opcionalmente 10 substituído com um átomo de halogéneo, um grupo alquiloCi_6, um grupo nitro e semelhantes. 0 Método a compreende reagir o composto (II) com o agente de acilação (III), na presença de uma base, para dar um anidrido ácido misto e reagir o anidrido ácido misto com álcool (IV) (HO-R2), na presença de uma base, para permitir a esterificação. 0 anidrido ácido misto é produzido num solvente utilizando cerca de 1 - 3 mol de uma base e cerca de 1 - 3 mol de agente de acilação (III), relativamente a 1 mol de composto (II). Subsequentemente, o álcool (IV) é adicionado para permitir a reacção ou após uma remoção do sal por filtração (sal da base com H-X), concentrar o filtrado e diluir o resíduo com um solvente, são adicionados álcool (IV) e uma base para permitir a reacção, para, desse modo, realizar a esterificação. Na esterificação, a quantidade de álcool (IV) a ser utilizada é de cerca de 1 - 3 mol relativamente a 1 mol de composto (II) e a quantidade da base a ser utilizada é de cerca de 1 - 3 mol relativamente a 1 mol de composto (II).
Como base, podem ser utilizados trietilamina, di-isopropiletilamina, DBU, 4-dimetilaminopiridina, hidreto de sódio, terc-butóxido de potássio, carbonato de potássio, carbonato de sódio e semelhantes.
Como agente de acilação (III), são utilizados cloreto de pivaloílo, clorocarbonato de etilo, clorocarbonato de isobutilo ou haletos de ácido, tais como cloreto de 2,4,6-triclorobenzoílo, cloreto de 2,4-diclorobenzoílo, cloreto de 2,4,6-tribromobenzoílo, cloreto de 2,3,6-trimetil-4,5-dinitrobenzoílo e semelhantes; haletos de sulfonilo, tais como 11 cloreto de p-toluenossulfonilo, cloreto de metanossulfonilo e semelhantes e semelhantes, os quais estão descritos em Bulletin of the Chemical Society of Japan, vol. 52, pp. 1989-1993 (1979).
Como o solvente, podem ser geralmente utilizados diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, acetato de etilo, tetra-hidrofurano, tolueno, acetonitrilo, acetona, metil-etil-cetona, 1,4-dioxano, N,N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida, sulfóxido de dimetilo e semelhantes.
Enquanto as condições reaccionais para produzir o anidrido ácido misto variam dependendo da combinação da base, agente de acilação (III) e do solvente a serem utilizados, a reacção é geralmente realizada, de um modo preferido, a cerca de -30 °C até à temperatura ambiente, durante cerca de 1 - 10 h. Enquanto as condições reaccionais para a esterificação variam dependendo da combinação do anidrido ácido misto produzido e do solvente a serem utilizados, a reacção é geralmente realizada, de um modo preferido, a cerca de -30 °C até à temperatura de refluxo do solvente, durante cerca de 1 - 10 h. Método b
12 em que R2 é como definido acima. 0 Método b compreende a reacção do composto (II) com cloreto de tionilo ou cloreto de oxalilo, na presença de um catalisador, tais como DMF e semelhantes, para dar um cloreto de ácido, e reacção do cloreto de ácido com álcool (IV) (HO-R2), na presença de uma base para permitir a esterificação. 0 cloreto de ácido é produzido utilizando cerca de 1-3 mol de cloreto de tionilo ou cloreto de oxalilo relativamente a 1 mol de composto (II), na presença de uma quantidade catalítica de DMF, num solvente, se necessário. Após subsequente concentração, é adicionado um solvente e, em seguida, são adicionados o álcool (IV) e a base para permitir a reacção, para realizar a esterificação. Na esterificação, a quantidade de álcool (IV) a ser utilizada é de cerca de 1-3 mol relativamente a 1 mol de composto (II), e a quantidade da base a ser utilizada é de cerca de 1 - 3 mol relativamente a 1 mol de composto (II).
Como a base, são utilizadas as semelhantes às bases utilizadas no Método a e semelhantes.
Como o solvente, são utilizados os semelhantes aos solventes utilizados no Método a e semelhantes.
Enquanto as condições reaccionais para produzir o cloreto de ácido variam dependendo do solvente a ser utilizado, a reacção é geralmente realizada, de um modo preferido, a cerca de -30 °C até à temperatura de refluxo do solvente, durante cerca de 10 min. até 5 h. As condições reaccionais para a esterif icação 13 variam dependendo da combinação do cloreto de ácido produzido e do solvente a serem utilizados, a reacção é geralmente realizada, de um modo preferido, a cerca de -30 °C até à temperatura de refluxo do solvente, durante cerca de 1 a 10 h, Método c
(I) (Π) em que X' é um átomo de halogéneo (cloro, bromo, iodo, etc.) e R2 é como definido acima. O Método c compreende reagir o composto (II) (quando é um sal, de um modo preferido, um sal com um metal alcalino, tais como sódio, potássio e semelhantes; um sal com um metal alcalino terroso, tais como cálcio, magnésio e semelhantes; e semelhantes) com agente alquilante (V) (X'-R2), na presença de uma base para permitir a esterificação. A esterificação é realizada num solvente utilizando cerca de 1 - 3 mol de uma base e cerca de 1 - 3 mol de agente alquilante (V), relativamente a 1 mol de composto (II). 14
Como a base, são utilizadas as semelhantes às bases utilizadas no Método a e semelhantes.
Como o solvente, são utilizados os semelhantes aos utilizados no Método a e semelhantes.
Enquanto as condições reaccionais para a esterificação variam dependendo da combinação da base, agente alquilante (V) e do solvente a serem utilizados, a reacção é geralmente realizada, de um modo preferido, a cerca de -30 °C até à temperatura de refluxo do solvente, durante cerca de 30 min. a 10 h. Método d
em que R2 é como definido acima. O Método d compreende reagir o composto (II) com álcool (IV) (HO-R2), na presença de um agente de condensação para realizar a esterificação. 15 A esterificação é realizada num solvente utilizando cerca de 1 - 3 mol do agente de condensação e cerca de 1 - 3 mol de álcool (IV), relativamente a 1 mol de composto (II).
Como o agente de condensação, são utilizados DCC, WSC, reagentes de Mitsunobu e semelhantes.
Como o solvente, são utilizados os semelhantes aos solventes utilizados no Método a e semelhantes.
Enquanto as condições reaccionais para a esterificação variam dependendo da combinação do agente de condensação e solvente a serem utilizados, a reacção é geralmente realizada, de um modo preferido, a cerca de -30 °C até à temperatura de refluxo do solvente, durante cerca de 30 min. a 24 h. O composto (II) pode ser produzido de acordo com o método descrito no documento JP-A-5-271228 e semelhantes.
Quando o composto (I) é obtido como uma forma livre, pode ser convertido num sal objecto de acordo com um método conhecido per se ou um seu método análogo. Reciprocamente, quando é obtido como um sal, pode ser convertido numa forma livre para um sal objecto diferente de acordo com um método conhecido per se ou um seu método análogo.
Quando o composto (I) é obtido como um amorfo, pode ser cristalizado de acordo com um método de cristalização conhecido per se ou um seu método análogo. O cristal de Forma A do composto (I) pode ser produzido por recristalização do composto (1) a partir de um único solvente 16 de um solvente aprótico de baixo peso molecular (e. g., acetonitrilo, acetona e semelhantes) ou um seu solvente misto com água para dar um cristal solvato do composto (I), e secagem do cristal solvato à temperatura ambiente - a cerca de 150 °C, de um modo preferido, a cerca de 80 °C - a cerca de 120 °C, durante 5 h -3 dias, de um modo preferido, 8 h - 15 h, sob pressão reduzida. O composto (I) e um seu sal (por vezes aqui a seguir referido como o composto da presente invenção) assim produzidos apresentam baixa toxicidade e são seguros (por outras palavras, superior como um agente farmacêutico relativamente a aspectos de toxicidade aguda, toxicidade crónica, toxicidade genética, toxicidade reprodutiva, toxicidade cardíaca, interacção com fármaco, carcinogenicidade e semelhantes), e rapidamente convertidos no composto A no corpo vivo de um animal, em particular, um mamífero (e. g., humano, macaco, gato, porco, cavalo, bovino, murganho, rato, cobaio, cão, coelho, etc.). O composto A ou um seu sal, ou um seu profármaco, tem uma actividade sensibilizadora de insulina. O sal do composto A pode ser qualquer um desde que seja um sal farmacologicamente aceitável e podem ser mencionados os semelhantes aos sais exemplificados para o composto (I).
Um profármaco do composto A é um composto que se converte no composto A devido à reacção pela enzima, ácido gástrico e semelhantes, sob as condições fisiológicas no corpo; ou seja, um composto que se converte no composto A por oxidação enzimática, redução, hidrólise e semelhantes, e um composto que se converte 17 no composto A por hidrólise e semelhantes, por ácido gástrico e semelhantes.
Exemplos de um profármaco de composto A incluem um composto, em que um grupo amino de composto A está acilado, alquilado ou fosforilado (e. g., um composto em que um grupo amino de composto A está eicosanoilado, alanilado, pentilaminocarbonilado, (5-metil-2-oxo-l,3-dioxol-4-il)metoxicarbonilado, tetra-hidrofuranilado, pirrolidilmetilado, pivaloiloximetilado ou terc-butilado e semelhantes); um composto em que um grupo hidroxilo de composto A está acilado, alquilado, fosforilado ou borado (e. g., um composto em que um grupo hidroxilo de composto A está acilado, palmitoilado, propanoilado, pivaloilado, succinilado, fumarilado, alanilado ou dimetilaminometilcarbonilado e semelhantes); um composto em que um grupo carboxilo de composto A está esterificado ou amidado (e. g., um composto em que um grupo carboxilo de composto A está etil-esterifiçado, fenil-esterificado, carboximetil-esterifiçado, dimetilaminometil-esterifiçado, pivaloiloximetil-esterifiçado, etoxicarboniloxietil-esterifiçado, ftalidil-esterifiçado, (5-metil-2-oxo-l,3-dioxol-4-il)metil-esterifiçado, ciclo-hexiloxicarboniletil-esterifiçado ou metilamidado e semelhantes) e semelhantes. Estes compostos podem ser produzidos a partir do composto A de acordo com um método conhecido per se.
Um profármaco de composto A pode ser um composto que se converte no composto A sob condições fisiológicas, como descrito em Development of Pharmaceutical Products, vol. 7, Molecule Design, 163-198, Hirokawa Shoten (1990) . 18 É preferido, como um profármaco de composto A, um composto em que um grupo carboxilo de composto A é (5-metil-2-oxo-l, 3-dioxol-4-il)metil-esterifiçado (i. e., composto (I)).
Quando um profármaco de composto A contém um isómero óptico, um estereoisómero, um isómero posicionai ou um isómero rotacional, estes também estão abrangidos num profármaco de composto A. Por exemplo, quando um profármaco de composto A tem um isómero óptico, um isómero óptico resolvido a partir de um composto racémico também está abrangido num profármaco de composto A. Estes isómeros podem ser obtidos como um único produto de acordo com um método sintético e método de separação conhecido per se (e. g., concentração, extracção, cromatografia em coluna, recristalização e semelhantes).
Um profármaco de composto A pode ser um cristal e pode ter uma forma de um único cristal ou uma forma de uma mistura de vários cristais. Os cristais podem ser produzidos por cristalização de acordo com um método conhecido per se.
Uma vez que o composto A normaliza o mecanismo de transdução de sinal de insulina intracelular, o qual provoca principalmente resistência à insulina, reduz, assim, a resistência à insulina e melhora a acção da insulina, e tem uma acção de melhoria de tolerância à glucose. Assim, o composto A, um seu sal ou um seu profármaco contendo o composto da presente invenção, pode ser utilizado para mamíferos (e. g., humano, macaco, gato, porco, cavalo, bovino, murganho, rato, cobaio, cão, coelho, etc.) como um agente melhorador ou um agente para a profilaxia e/ou tratamento das doenças, nas quais está envolvida a resistência à insulina. Como tais doenças, por exemplo, resistência à insulina, tolerância à glucose diminuída; 19 diabetes, tais como diabetes não dependente de insulina, diabetes do tipo II, diabetes do tipo II associada a resistência à insulina, diabetes do tipo II associada a tolerância à glucose diminuída, etc.; várias complicações, tais como hiperinsulinémia, hipertensão associada a resistência à insulina, hipertensão associada a tolerância à glucose diminuída, hipertensão associada a diabetes (e. g., diabetes do tipo II, etc.), associação de hipertensão com hiperinsulinémia, resistência à insulina ocorrendo em associação com hipertensão, tolerância à glucose diminuída ocorrendo em associação com hipertensão, diabetes ocorrendo em associação com hipertensão, hiperinsulinémia ocorrendo em associação com hipertensão, complicações diabéticas [e. g., microangiopatia, neuropatia diabética, nefropatia diabética, retinopatia diabética, catarata diabética, doença dos grandes vasos, osteopenia, coma hiperosmolar diabético, doenças infecciosas (e. g., doença infecciosa respiratória, doença infecciosa do tracto urinário, doença infecciosa digestiva, doença infecciosa do tecido mole dérmico, doença infecciosa do membro inferior, etc.), gangrena diabética, boca seca, sentido de audição diminuído, distúrbio cerebrovascular diabético, distúrbio hematogénico periférico diabético, hipertensão diabética e semelhantes], caquexia diabética e semelhantes; e podem ser mencionados as semelhantes. 0 composto A, um seu sal ou um seu profármaco, também podem ser utilizados para tratar doentes com tensão arterial normal elevada que desenvolveram diabetes.
Uma vez que o composto A tem uma forte actividade antagonista de angiotensina II, o composto da presente invenção é útil como um agente para a profilaxia ou tratamento de doenças desenvolvidas (ou doenças cujo início é promovido) pela contracção ou crescimento de vasos sanguíneos ou distúrbio de 20 órgão, que expressa via o receptor de angiotensina II ou devido à presença de angiotensina II, ou um factor induzido pela presença de angiotensina II, em mamíferos (e. g., humano, macaco, gato, porco, cavalo, bovino, murganho, cobaio, cão, coelho, etc.) .
Como tais doenças podem ser mencionadas, por exemplo, hipertensão, anomalia no ritmo circadiano da tensão arterial, doenças cardíacas (e. g., hipertrofia cardíaca, insuficiência cardíaca aguda, insuficiência cardíaca crónica incluindo insuficiência cardíaca congestiva, vasodilatação diminuída, miopatia cardíaca, angina de peito, miocardite, fibrilação atrial, arritmia, taquicardia, acidente vascular cerebral cardíaco, etc.), distúrbios cerebrovasculares (e. g., distúrbio cerebrovascular assintomático, isquemia cerebral transiente, apoplexia, demência cerebrovascular, encefalopatia hipertensiva, acidente vascular cerebral cerebral, etc.), edema cerebral, distúrbio circulatório cerebral, recorrência e sequela de distúrbios cerebrovasculares (e. g., sintoma neurótico, sintoma psíquico, sintoma subjectivo, distúrbio em actividades do dia a dia, etc.), distúrbio isquémico da circulação periférica, isquemia do miocárdio, insuficiência venosa, progressão de insuficiência cardíaca após acidente vascular cerebral cardíaco, doenças renais (e. g., nefrite, glomerulonefrite, glomeruloesclerose, insuficiência renal, vasculopatia trombótica, complicação de diálise, disfunção de órgão incluindo nefropatia por dano de radiação, etc.), arteriosclerose incluindo aterosclerose (e. g., aneurisma, arteriosclerose coronária, arteriosclerose cerebral, arteriosclerose periférica, etc.), hipertrofia vascular, hipertrofia ou obliteração vascular e distúrbios de órgão após intervenção (e. g., angioplastia coronária percutânea transluminal, colocação de endopróteses, 21 angioscopia coronária, ultra-som intravascular, terapia trombolitica "dounce", etc.), re-obliteração e restenose vascular após bypass, policitemia, hipertensão, distúrbio de órgão e hipertrofia vascular após transplante, rejeição após transplante, doenças oculares (e. g., glaucoma, hipertensão ocular, etc.), trombose, distúrbio de órgão múltiplo, disfunção endotelial, zumbido em hipertensão, outras doenças cardiovasculares (e. g., trombose venosa profunda, distúrbio circulatório periférico obstrutivo, arteriosclerose obliterante, tromboangite obstrutiva, distúrbio circulatório cerebral isquémico, doença de Raynaud, doença de Berger, etc.), distúrbios metabólicos e/ou nutricionais (e. g., obesidade, hiperlipidemia, hipercolesterolémia, hiperuricémia, hipercalémia, hipernatremia, etc.), doenças de degeneração nervosa (e. g., doença de Alzheimer, sindrome de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, encefalopatia da SIDA, etc.), distúrbios do sistema nervoso central (e. g., hemorragia cerebral, acidente vascular cerebral cerebral, suas sequelas e complicações, dano cerebral, dano espinal, edema cerebral, disfunção sensorial, distúrbio funcional sensorial, distúrbio do sistema nervoso autónomo, disfunção do sistema nervoso autónomo, esclerose múltipla, etc.), demência, falta de memória, distúrbio de consciência, amnésia, sintoma de ansiedade, sintoma catatónico, estado mental de desconforto, psicopatias (e. g., depressão, epilepsia, alcoolismo, etc.), doenças inflamatórias (e. g., artrite, tais como artrite reumatóide, osteoartrite, mielite reumatóide, periostite, etc.; inflamação após operação e dano; remissão de inchaço; faringite; cistite; pneumonia; dermatite atópica; doenças intestinais inflamatórias, tais como doença de Crohn, colite ulcerativa, etc.; meningite; doença ocular inflamatória; doença pulmonar inflamatória, tais como pneumonia, silicose pulmonar, sarcoidose pulmonar, tuberculose 22 pulmonar, etc.), doenças alérgicas (e. g., renite alérgica, conjuntivite, alergia gastrointestinal, polinose, anafilaxia, etc.), doença pulmonar obstrutiva crónica, pneumonia intersticial, pneumonia por pneumocystis carinnii, doenças de colagénio (e. g., lúpus eritematoso sistémico, esclerodermia, poliartrite, etc.), doenças hepáticas (e. g., hepatite incluindo hepatite crónica, cirrose hepática, etc.), hipertensão portal, distúrbios do sistema digestivo (e. g., gastrite, úlcera gástrica, cancro gástrico, distúrbio gástrico após operação, dispepsia, úlcera esofágica, pancreatite, pólipos do cólon, colelitiase, doença hemorroidal, rupturas de varizes do esófago e estômago, etc.), doenças do sangue e/ou mielopoiéticas (e. g., eritrocitose, púrpura vascular, anemia hemolítica auto-imune, sindrome de coagulação intravascular disseminada, mielopatia múltipla, etc.), doenças ósseas (e. g., fractura, refractura, osteoporose, osteomalacia, doença óssea de Paget, mielite esclerosante, artrite reumatóide, osteoartrite do joelho e disfunção do tecido de articulação e semelhantes, provocada por doenças semelhantes a estas, etc.), tumor sólido, tumores (e. g., melanoma maligno, linfoma maligno, cancro dos órgãos digestivos (e. g., estômago, intestino, etc.) etc.), cancro e caquexia após cancro, cancro metastático, endocrinopatia (e. g., doença de Addison, sindrome de Cushing, feocromocitoma, aldosteronismo primário, etc.), doença de Creutzfeldt-Jakob, doenças do órgão urinário e/ou do genital masculino (e. g., cistite, hipertrofia prostática, cancro prostático, doença sexual infecciosa, etc.), distúrbios femininos (e. g., distúrbio climatérico, gestose, endometriose, histeromioma, doença do ovário, doença da mama, doença sexual infecciosa, etc.), doença relacionada com ambiente e factores ocupacionais (e. g., perigo de radiação, perigo de radiação por ultravioleta, infravermelho ou raio laser, doença da altitude, etc.), doenças respiratórias 23 (e. g., síndrome gripal, pneumonia, asma, hipertensão pulmonar, trombose pulmonar e embolismo pulmonar, etc.), doenças infecciosas (e. g., doenças infecciosas virais com citomegalovirus, virus influenza, virus herpes, etc., riquetsiose, doença infecciosa bacteriana, etc.), toxemias (e. g., sépsia, choque séptico, choque endotóxico, sépsia Gram-negativa, síndrome de choque tóxico, etc.), doenças otorrinolaringológicas (e. g., síndrome de Meniere, zumbido, disgeusia, vertigem, desequilíbrio, disfagia, etc.), doenças de pele (e. g., quelóide, hemangioma, psoríase, etc.), hipotensão intradialítica, miastenia grave, doenças sistémicas, tais como síndrome da fadiga crónica e semelhantes.
Uma vez que o composto da presente invenção consegue manter uma acção hipotensiva constante, tanto de dia como de noite, é possível a redução da dose e frequência quando comparado com a administração do composto A. Além disso, pode suprimir eficazmente o particularmente problemático aumento na tensão arterial, antes e após, o aumento em doentes com hipertensão.
Além disso, por supressão sustida por período alargado da acção da angiotensina II, o composto da presente invenção melhora o distúrbio ou anomalia ou suprime a sua promoção na biofunção e acção fisiológica, que provoca distúrbios no adulto e várias doenças ligadas ao envelhecimento e semelhantes, que por seu lado, conduz à profilaxia primária e secundária de doenças ou estados clínicos provocados pelos mesmos ou supressão da sua progressão. Como o distúrbio ou anomalia na biofunção e acção fisiológica podem ser mencionados, por exemplo, distúrbio e anomalia na capacidade de controlo automático da circulação cerebral e/ou circulação renal, distúrbio da circulação (e. g., periférica, cerebral, microcirculação, etc.), distúrbio da 24 estado barreira hematoencefálica, susceptibilidade ao sal, anormal de coagulação e sistema de fibrinólise, estado anormal de sangue e componentes de células sanguíneas (e. g., acentuação da actividade de agregação plaquetária, deformabilidade do eritrócito, acentuação da aderência dos leucócitos, aumento da viscosidade sanguínea, etc.), produção e acentuação da função do factor de crescimento e citocinas (e. g., PDGF, VEGF, FGF, interleucina, TNF-α, MCP-1, etc.), acentuação da proliferação e infiltração de células inflamatórias, acentuação de produção de radical livre, acentuação de liposteatose, distúrbio da função endotelial, disfunção do endotélio, célula e órgão, edema, alteração de morfogénese celular do músculo liso, etc. (morfogénese a tipo de proliferação, etc.), produção e acentuação da função de substância vasoactiva e indutores de trombose (e. g., endotelina, tromboxano A2, etc.), constrição anormal de vaso sanguíneo, etc., distúrbio metabólico (e. g., anomalias nos lípidos do plasma, disglicemia, etc.), crescimento anormal da célula, etc., angiogénese (incluindo vasculogénese anormal durante a formação articular capilar anormal em revestimento adventício de arteriosclerose) e semelhantes. Destas, a presente invenção pode ser utilizada como um agente para a profilaxia primária e secundária ou tratamento de distúrbios de órgão associados a várias doenças (e. g., distúrbio cerebrovascular e distúrbio de órgão associado ao mesmo, distúrbio de órgão associado a doença cardiovascular, distúrbio de órgão associado a diabetes, distúrbio de órgão após intervenção, etc.). Em particular, uma vez que o composto A tem uma actividade em inibir a proteinúria, o composto da presente invenção pode ser utilizado como um agente para proteger o fígado. Assim, o composto da presente invenção pode ser vantajosamente utilizado quando os doentes com resistência à insulina, tolerância à glucose diminuída, diabetes ou 25 hiperinsulinémia desenvolveram simultaneamente as doenças ou estado clínico acima mencionados.
Uma vez que o composto A tem uma actividade de inibir o ganho de peso corporal, o composto da presente invenção pode ser utilizado como um inibidor de ganho de peso corporal em mamíferos. Os mamíferos alvo podem ser quaisquer mamíferos para os quais o ganho de peso corporal é para ser evitado.
Os mamíferos podem ter um risco de ganho de peso corporal de origem genética ou podem estar a sofrer de doenças relacionadas com o estilo de vida, tais como diabetes, hipertensão e/ou hiperlipidemia, etc. 0 ganho de peso corporal pode ser provocado por alimentação excessiva ou dieta sem equilíbrio de nutrientes, pode derivar do fármaco de combinação, por exemplo, sensibilizadores de insulina tendo actividade agonista de PPARy, tais como troglitazona, rosiglitazona, englitazona, ciglitazona, pioglitazona, etc e semelhantes. Além disso, o ganho de peso corporal pode ser preliminar à obesidade ou pode ser ganho de peso corporal de doentes de obesidade. Aqui, obesidade é definida como o BMI (índice de massa corporal; peso corporal (kg)/[altura (m)]2) ser de, pelo menos, vinte e cinco para os
Japoneses (critério pela Japan Society for the Study of Obesity) ou de, pelo menos, de trinta para os ocidentais (critério pela WHO) . A Japan Diabetes Society publicou um relatório sobre os novos critérios diabéticos em 1999.
De acordo com este relatório, a diabetes é um estado em que o nível de glucose no sangue em jejum (concentração de glucose em plasma venoso) não é inferior a 126 mg/dL, o valor de 2 horas (concentração de glucose em plasma venoso) do ensaio de 26 tolerância à glucose oral de 75 g (75 g OGTT) não é inferior a 200 mg/dL ou o nivel de glucose no sangue casual (concentração de glucose em plasma venoso) não é inferior a 200 mg/dL. Além disso, um estado que não cai na diabetes acima mencionada e que não é um "estado é que o nivel de glucose no sangue em jejum (concentração de glucose em plasma venoso) é inferior a 110 mg/dL ou o valor de 2 horas (concentração de glucose em plasma venoso) do ensaio de tolerância à glucose oral de 75 g (75 g OGTT) é inferior a 140 mg/dL" (tipo normal), é intitulado de "tipo linha de base".
Além disso, relativamente aos critérios de diagnóstico para a diabetes, novos critérios de diagnóstico foram documentados pela ADA (The American Diabetes Association) em 1997 e pela WHO em 1998.
De acordo com estes relatórios, a diabetes é um estado em que o nivel de glucose no sangue em jejum (concentração de glucose em plasma venoso) não é inferior a 126 mg/dL e o valor de 2 horas (concentração de glucose em plasma venoso) do ensaio de tolerância à glucose oral de 75 g não é inferior a 200 mg/dL.
Além disso, de acordo com os relatórios acima, a tolerância diminuída à glucose é um estado em que o nível de glucose no sangue em jejum (concentração de glucose em plasma venoso) é inferior a 126 mg/dL e o valor de 2 horas (concentração de glucose em plasma venoso) do ensaio de tolerância à glucose oral de 75 g não é inferior a 140 mg/dL e inferior a 200 mg/dL. Além disso, de acordo com o relatório da ada, um estado em que o nível de glucose no sangue em jejum (concentração de glucose em plasma venoso) não é inferior a 110 mg/dL e é inferior a 126 mg/dL, é intitulado IFG (Glucose Diminuída em Jejum). Por 27 outro lado, de acordo com o relatório da WHO, dos estados de IFG (Glucose Diminuída em Jejum), um estado em que o valor de 2 horas (concentração de glucose em plasma venoso) do ensaio de tolerância à glucose oral de 75 g é inferior a 140 mg/dL, é intitulado IFG (Glicémia Diminuída em Jejum). 0 composto da presente invenção pode ser utilizado como um agente melhorador ou um agente para a profilaxia ou tratamento de diabetes, do tipo "linha de base", tolerância à glucose diminuída, IFG (Glucose Diminuída em Jejum) e IFG (Glicémia Diminuída em Jejum) como definido pelos novos critérios acima mencionados. Além disso, o composto da presente invenção também pode ser utilizado como um agente terapêutico para hipertensão de doentes hipertensos apresentando um nível não inferior aos critérios de diagnóstico acima mencionados (e. g., nível de glucose no sangue em jejum de 126 mg/dL). Além disso, o composto da presente invenção também pode ser utilizado para prevenir a progressão do tipo "linha de base", tolerância à glucose diminuída, IFG (Glucose Diminuída em Jejum) ou IFG (Glicémia Diminuída em Jejum) a diabetes. O composto da presente invenção é útil como um agente para a supressão ou melhoria de depressão cardíaca, progressão de remodelação cardíaca e exacerbamento de sintomas ou um agente para a supressão do decréscimo da taxa de sobrevivência, de doentes com doença cardíaca (e. g., hipertrofia cardíaca, insuficiência cardíaca aguda, insuficiência cardíaca crónica incluindo insuficiência cardíaca congestiva, vasodilatação diminuída, miopatia cardíaca, angina de peito, miocardite, fibrilação atrial, arritmia, taquicardia, acidente vascular cerebral do miocárdio, etc.) em associação com diabetes. O composto da presente invenção é eficaz para a prevenção do 28 início de doenças cardíacas (e. g., hipertrofia cardíaca, insuficiência cardíaca aguda, insuficiência cardíaca crónica incluindo insuficiência cardíaca congestiva, vasodilatação diminuída, miopatia cardíaca, angina de peito, miocardite, fibrilação atrial, arritmia, taquicardia, acidente vascular cerebral do miocárdio, etc.) e distúrbios cerebrovasculares (e. g., distúrbio cerebrovascular assintomático, isquemia cerebral transiente, apoplexia, demência cerebrovascular, encefalopatia hipertensa, acidente vascular cerebral cerebral, etc.) de doentes diabéticos. 0 composto da presente invenção é útil como um agente para a profilaxia ou tratamento de síndrome metabólico. Devido a que doentes com síndrome metabólico têm uma incidência extremamente elevada de doenças cardiovasculares, quando comparado com doentes com apenas doenças relacionadas com o estilo de vida, a profilaxia ou tratamento de síndrome metabólico é bastante importante para prevenir doenças cardiovasculares.
Os critérios para o diagnóstico de síndrome metabólico são anunciados pela WHO em 1999 e pela NCEP em 2001. De acordo com os critérios da WHO doentes com, pelo menos, duas de obesidade abdominal, dislipidémia (triglicéridos no plasma elevados ou colesterol HDL baixo), hipertensão além de hiperinsulinémia ou glucose no sangue em jejum são diagnosticados como síndrome metabólico (World Health Organization: Definition, Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus and Its Complications. Part I: Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus, World Health Organization, Genebra, 1999) . De acordo com os critérios de Adult Treatment. Panei III of National Cholesterol Education Program, que é um indicador para controlar doenças cardíacas isquémicas na América, doentes com, pelo menos, três de 29
colesterol HDL obesidade abdominal, triglicéridos elevados, baixo, hipertensão e glucose no sangue em jejum são diagnosticados como sindrome metabólico (National Cholesterol Education Program: Executive Summary of the Third Report of National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panei on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adults Treatment Panei III). The Journal of the American Medicai Association, Vol. 285, 2486-2497, 2001). O composto da presente invenção pode ser utilizado para tratar doentes de tensão arterial elevada com sindrome metabólico.
Uma vez que o composto A tem uma acção anti-inflamatória, o composto da presente invenção pode ser utilizado como um agente anti-inflamatório para prevenir ou tratar doenças inflamatórias. Exemplos de doenças inflamatórias incluem doenças inflamatórias devido a várias doenças, tais como artrite (e. g., artrite reumatóide, osteoartrite, mielite reumatóide, artrite gotosa, sinovite), asma, doenças alérgicas, arteriosclerose incluindo aterosclerose (aneurisma, esclerose coronária, esclerose arterial cerebral, esclerose arterial periférica, etc.), doença do tracto digestivo, tais como doença inflamatória do intestino (e. g., doença de Crohn, colite ulcerativa), complicação diabética (distúrbio nervoso diabético, distúrbio vascular diabético), dermatite atópica, doença pulmonar obstrutiva crónica, lúpus eritematoso sistémico, , doença inflamatória visceral (nefritica, hepatite), anemia hemolitica auto-imune, psoriase, doença degenerativa nervosa (e. g., doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, encefalopatia de SIDA), distúrbio nervoso central (e. g., distúrbio cerebrovascular, tal como hemorragia cerebral e 30 acidente vascular cerebral cerebral, traumatismo craniano, dano espinal, edema cerebral, esclerose múltipla), meningite, angina, acidente vascular cerebral do miocárdio; insuficiência cardiaca congestiva, hipertrofia ou oclusão vascular e distúrbio de órgão após intervenção (plastia coronária transdérmica, inserção de endopróteses, endoscopia coronária, ultra-som intravascular, trombólise intracoronária, etc.), re-oclusão ou restenose vascular após operação de bypass, distúrbio funcional endotelial, outra doença circulatória (claudicação intermitente, distúrbio circulatório periférico obstrutivo, arteriosclerose obstrutiva, angite trombótica obstrutiva, distúrbio circulatório cerebral isquémico, Doença de Leiner, doença de Buerger), doença ocular inflamatória, doença pulmonar inflamatória (e. g., pneumonia crónica, silicose, sarcoidose pulmonar, tuberculose pulmonar), endometrite, toxemia (e. g., sépsia, choque séptico, choque endotóxico, sépsia gram negativa, sindrome do choque tóxico), caquexia (e. g., caquexia devido a infecção, caquexia carcinomatosa, caquexia devido a sindrome de imunodeficiência adquirida), cancro, doença de Addison, doença de Creutzfeldt-Jakob, infecção por vírus (e. g., infecção de vírus, tais como citomegalovírus, vírus influenza, herpes, etc.), coagulação intravascular disseminada.
Além disso, uma vez que o composto A tem uma acção analgésica, o composto da presente invenção também pode ser utilizado como agente analgésico para prevenir ou tratar dor. Exemplos de doenças de dor incluem dor aguda devido a inflamação, dor associada a inflamação crónica, dor associada a inflamação aguda, dor após operação (dor incisional, dor profunda, dor de órgão, dor crónica após operação, etc.), dor muscular (dor muscular associada a doença de dor crónica, rigidez dos ombros, etc.), artralgia, dor de dentes, artralgia 31 maxilar, dor de cabeça (enxaqueca, dor de cabeça catatónica, dor de cabeça associada a febre, hipertensão associada a dor de cabeça), dor de órgão (dor cardíaca, dor de angina, dor abdominal, dor renal, dor ureteral, dor na bexiga), dor em áreas obstétricas (mittelschmerz, dismenorreica, dor de parto), neuralgia, (hérnia discai, dor da raiz do nervo, neuralgia após herpes zoster, neuralgia trigeminal), dor carcinomatosa, atrofia simpática reflexa, síndrome da dor local complexa e semelhantes. 0 composto da presente invenção é eficaz em aliviar directamente e rapidamente várias dores, tal como dor nervosa, dor carcinomatosa e dor inflamatória, e exibe o efeito analgésico particularmente excelente para doentes e patologias nas quais uma sensação de dor limite é diminuída. 0 composto da presente invenção é particularmente útil como um agente analgésico para dor associada a inflamação crónica ou dor associada a hipertensão, ou como um agente para prevenir ou tratar doença inflamatória ou dor devido a (1) arteriosclerose incluindo aterosclerose, (2) hipertrofia vascular, oclusão ou distúrbio de órgão após intervenção, (3) re-oclusão, restenose ou distúrbio funcional endotelial após operação de bypass, (4) claudicação intermitente, (5) distúrbio circulatório periférico oclusivo, (6) arteriosclerose oclusiva. 0 composto da presente invenção pode ser utilizado como um agente farmacêutico seguro em mamíferos (e. g., humano, macaco, gato, suídeos, cavalo, bovino, murganho, rato, cobaio, cão, coelho e semelhantes) na forma do composto como tal ou como uma composição farmacêutica após mistura com um veículo farmacologicamente aceitável de acordo com um método conhecido per se. 32
Como aqui utilizado, podem ser utilizadas, como o veiculo farmacologicamente aceitável, várias substâncias veiculo, orgânicas ou inorgânicas, normalmente utilizadas como materiais para preparações. Por exemplo, podem ser mencionados excipiente, lubrificante, ligante e desintegrante para preparações sólidas; solvente, auxiliares de dissolução, agente de suspensão, agente isotónico e tampão para preparações liquidas; e semelhantes. Quando necessário, também podem ser utilizados aditivos para preparação, tal como conservante, antioxidante, agente corante, agente edulcorante e semelhantes.
Exemplos preferidos de excipiente incluem lactose, sacarose, D-manitol, D-sorbitol, amido, amido pré-gelatinizado, dextrina, celulose cristalina, hidroxipropilcelulose pouco substituída, carboximetilcelulose de sódio, goma arábica, pululano, silicio anidro leve, silicato de aluminio sintético, aluminometassilicato de magnésio e semelhantes.
Exemplos preferidos de lubrificante incluem estearato de magnésio, estearato de cálcio, talco, silica coloidal e semelhantes.
Exemplos preferidos de ligante incluem amido pré-gelatinizado, sacarose, gelatina, goma arábica, metilcelulose, carboximetilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, celulose cristalina, sacarose, D-manitol, trealose, dextrina, pululano, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, polivinilpirrolidona e semelhantes.
Exemplos preferidos de desintegrante incluem lactose, sacarose, amido, carboximetilcelulose, carboximetilcelulose de cálcio, croscarmelose de sódio, carboximetilamido sódico, 33 silício anidro leve, hidroxipropilcelulose pouco substituída e semelhantes.
Exemplos preferidos de solvente incluem água para injecção, soro fisiológico, solução de Ringer, álcool, propilenoglicol, polietilenoglicol, óleo de sésamo, óleo de milho, azeite, óleo de semente de algodão e semelhantes.
Exemplos preferidos de auxiliares de dissolução incluem polietilenoglicol, propilenoglicol, D-manitol, trealose, benzoato de benzilo, etanol, tris-aminometano, colesterol, trietanolamina, carbonato de sódio, citrato de sódio, salicilato de sódio, acetato de sódio e semelhantes.
Exemplos preferidos de agente de suspensão incluem tensoactivos, tais como esteariltrietanolamina, laurilsulfato de sódio, laurilaminopropionato, lecitina, cloreto de benzalcónio, cloreto de benzetónio, monoestearato de glicerol, etc.; polímeros hidrófilos, tais como álcool polivinílico, polivinilpirrolidona, carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidroximetilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, etc.; polissorbatos, óleo de rícino hidrogenado de polioxietileno e semelhantes.
Exemplos preferidos de agente isotónico incluem cloreto de sódio, glicerina, D-manitol, D-sorbitol, glucose e semelhantes.
Exemplos preferidos de tampão incluem tampões, tais como fosfato, acetato, carbonato, citrato, etc. e semelhantes. 34
Exemplos preferidos de conservante incluem p-oxibenzoato, clorobutanol, álcool benzílico, álcool fenetílico, ácido desidroacético, ácido sórbico e semelhantes.
Exemplos preferidos de antioxidante incluem sulfito, ascorbato e semelhantes.
Exemplos preferidos de agente corante incluem corantes de alcatrão comestíveis solúveis em água (e. g., corantes alimentares, tais como Food Red N° 2 e 3, Food Yellow N° 4 e 5, Food Blue N° 1 e 2, etc.), corantes Lake insolúveis em água (e. g., sais de alumínio dos corantes de alcatrão comestíveis solúveis em água acima mencionados, etc.), corantes naturais (e. g., β-caroteno, clorofila, óxido de ferro vermelho, etc.) e semelhantes.
Exemplos preferidos de agente edulcorante incluem sacarina de sódio, glicirrizinato dipotássico, aspartamo, stevia e semelhantes. A forma de dosagem da composição farmacêutica inclui, por exemplo, agentes orais, tais como comprimido, cápsula (incluindo cápsula macia e microcápsula), grânulo, pó, xarope, emulsão, suspensão, preparação de libertação sustida e semelhantes, as quais podem ser, cada, administradas oralmente de forma segura. A composição farmacêutica pode ser preparada por métodos convencionais no campo da técnica de produção farmacêutica, tais como os métodos descritos em Japanese Pharmacopoeia e semelhantes. Os métodos de produção específicos para tais preparações são a seguir descritos em pormenor. 35
Por exemplo, um comprimido é produzido por adição de, por exemplo, um excipiente (e. g., lactose, sacarose, amido, D-manitol, etc.), um desintegrante (e. g., carboximetilcelulose de cálcio, etc.), um ligante (e. g., amido pré-gelatinizado, goma arábica, carboximetilcelulose, hidroxipropilcelulose, polivinilpirrolidona, etc.), um lubrificante (e. g., talco, estearato de magnésio, polietilenoglicol 6000, etc.) e semelhantes, ao ingrediente activo, moldagem por compressão e, quando necessário, aplicação de um revestimento por um método conhecido per se, utilizando uma base de revestimento conhecida per se para o propósito de conseguir o mascaramento de sabor, dissolução entérica ou libertação sustida. A cápsula pode ser preparada como uma cápsula dura enchida com um pó ou agente granular farmacêutico, ou uma cápsula macia enchida com um liquido ou liquido de suspensão. A cápsula dura é produzida por mistura e/ou granulação de um ingrediente activo com, por exemplo, um excipiente (e. g., lactose, sacarose, amido, celulose cristalina, D-manitol e semelhantes), um desintegrante (hidroxipropilcelulose pouco substituída, croscarmelose de cálcio, amido de milho, croscarmelose de sódio e semelhantes), um ligante (hidroxipropilcelulose, polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulose e semelhantes), um lubrificante (estearato de magnésio e semelhantes) e semelhantes, e encher a mistura ou grânulo numa cápsula formada a partir da gelatina, hidroxipropilmetilcelulose, acima mencionadas e semelhantes. A cápsula macia é produzida por dissolução ou suspensão do ingrediente activo numa base (óleo de soja, óleo de semente de algodão, triglicérido de ácido gordo de cadeia média, cera de abelha e semelhantes) e selagem da solução ou suspensão preparadas numa película de gelatina utilizando, 36 por exemplo, uma máquina de enchimento por rotação e semelhantes.
Quando o composto da presente invenção é um sal e é preferido evitar o contacto do composto da presente invenção na forma de um sal com água, o composto da presente invenção é, de um modo preferido, misturado a seco com um excipiente e semelhantes, para dar uma cápsula dura. 0 teor do composto da presente invenção numa composição farmacêutica é, geralmente, cerca de 0,01 - cerca de 99,9 p%, de um modo preferido, cerca de 0,1 - cerca de 50 p%, relativamente à preparação inteira. A dose do composto da presente invenção é determinada tendo em consideração a idade, peso corporal, condição de saúde em geral, sexo, dieta, tempo de administração, método de administração, velocidade de libertação, combinação de fármacos, o nivel de doença para o qual o doente está então sob tratamento, e outros factores.
Apesar da dose variar dependendo da doença alvo, estado, sujeito de administração, método de administração e semelhantes, para administração oral como um agente terapêutico para hipertensão num adulto, a dose diária de 0,1 - 100 mg é, de um modo preferido, administrada numa dose unitária ou em 2 ou 3 porções.
Além disso, porque o composto da presente invenção é superior em segurança, pode ser administrado durante um longo período de tempo. 37 0 composto da presente invenção pode ser utilizado em combinação com agentes farmacêuticos, tais como um agente terapêutico para diabetes, um agente terapêutico para complicações diabéticas, um agente anti-hiperlipidemia, um agente anti-arteriosclerótico, um agente anti-hipertensor, um agente anti-obesidade, um diurético, um agente anti-gota, um agente antitrombótico, um agente anti-inflamatório, um agente quimioterapêutico, um agente imunoterapêutico, um agente terapêutico para osteoporose, um agente anti-demência, um agente melhorador da disfunção eréctil, um agente terapêutico para incontinência urinária/frequência urinária e semelhantes (a seguir a ser abreviado como um fármaco de combinação) . Em tais ocasiões, o momento de administração do composto da presente invenção e o facto do fármaco de combinação não estar limitado, desde de que o composto da presente invenção e o fármaco de combinação sejam combinados. Como o modo de tal administração podem ser mencionados, por exemplo, (1) administração de uma preparação unitária obtida por formulação simultânea do composto da presente invenção e um fármaco de combinação, (2) administração simultânea de dois tipos de preparações obtidas por formulação separada do composto da presente invenção e um fármaco de combinação, por uma via de administração única, (3) administração alternada no tempo de dois tipos de preparações obtidas por formulação separada do composto da presente invenção e um fármaco de combinação, pela mesma via de administração, (4) administração simultânea de dois tipos de preparações obtidas por formulação separada do composto da presente invenção e um fármaco de combinação, por vias de administração diferentes, (5) administração alternada no tempo de dois tipos de preparações obtidas por formulação separada do composto da presente invenção e um fármaco de combinação, por vias de administração diferentes, tal como administração na ordem de, o composto da 38 presente invenção e, em seguida, o fármaco de combinação, ou administração na ordem inversa e semelhantes. A dose do fármaco de combinação pode ser apropriadamente determinada com base na dose clinicamente empregue. A razão de mistura do composto da presente invenção e o fármaco de combinação pode ser adequadamente seleccionada de acordo com o sujeito de administração, via de administração, doença alvo, estado, combinação, e outros factores. Em casos em que o sujeito de administração é humano, por exemplo, o fármaco de combinação pode ser utilizado numa quantidade de 0,01 a 100 partes em peso por parte em peso do composto da presente invenção.
Como o agente terapêutico para diabetes podem ser mencionados, por exemplo, preparações de insulina (e. g., preparações de insulina animal extraídas do pâncreas de bovino ou suínos; preparações de insulina humana sintetizadas por uma técnica de engenharia genética utilizando E. coli ou uma levedura e semelhantes), outros sensibilizadores de insulina (e. g., cloridrato de pioglitazona, troglitazona, rosiglitazona, GI-262570, JTT-501, MCC-555, YM-440, KRP-297, CS-011, FK-614, etc.), inibidores de α-glucosidase (e. g., voglibose, acarbose, miglitol, emiglitato, etc.), biguanidas (e. g., fenformina, metformina, buformina, etc.), secretagogos de insulina [e. g., sulfonilureias (e. g., tolbutamida, glibenclamida, gliclazida, clorpropamida, tolazamida, aceto-hexamida, gliclopiramida, glimepirida, glipizida, glibuzole, etc.), repaglinida, senaglinida, nateglinida, mitiglinida ou o seu hidrato de sal de cálcio, GLP-1, etc.], agonistas de amirina (e. g., pramlintida, etc.), inibidores de fosfotirosina fosfatase (e. g., ácido vanídico, etc.), inibidores de dipeptidilpeptidase IV (e. g., NVP-DPP-278, PT-100, P32/98, etc.), agonistas β3 (e. g., CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, SB-226552, AJ-9677, 39 BMS-196085, AZ40140, etc.), inibidores de gluconeogénese (e. g., inibidor de glicogénio fosforilase, inibidor de glucose-6-fosfatase, antagonista de glucagon, etc.), inibidores de SGLT (co-transportador de sódio-glucose) (e. g., T-1095, etc.) e semelhantes.
Como os agentes terapêuticos para complicações diabéticas podem ser mencionados, por exemplo, inibidores de aldose reductase (e. g., tolrestat, epalrestat, zenarestat, zopolrestat, minalrestat, fidarestat, SNK-860, CT-112, etc.), factores neurotróficos (e. g., NGF, NT-3, BDNF, etc.), inibidores de PKC (e. g., LY-333531, etc.), inibidores de AGE (e. g., ALT946, pimagedina, piratoxatina, brometo de N-fenaciltiazólio (ALT766), exo-226, etc.), armadilhas de oxigénio activo (e. g., ácido tióctico, etc.), vasodilatadores cerebrais (e. g., tiaprida, mexiletina, etc.) e semelhantes.
Como os agentes anti-hiperlipidemia podem ser mencionados, por exemplo, compostos de estatina, os quais são inibidores da sintese de colesterol (e. g., cerivastatina, pravastatina, simvastatina, lovastatina, atorvastatina, fluvastatina, itavastatina, ou seus sais, (e. g., sal de sódio, etc.) etc.), inibidores de esqualeno sintetase (e. g., TAK-475, etc.), compostos de fibrato tendo um efeito de abaixamento de triglicérido (e. g., bezafibrato, clofibrato, simfibrato, clinofibrato, etc.), EPA, DHA e semelhantes.
Como os agentes anti-arterioscleróticos podem ser mencionados, por exemplo, um inibidor de acil-Coenzima A-colesterol aciltransferase (ACAT) (e. g., melinamida, CS-505, etc.), um agente regressor de placas ricas em lipidos (e. g., 40 compostos descritos nos documentos W002/06264, W003/059900 e semelhantes.
Como os agentes anti- hipertensores podem ser mencionados, por exemplo , inibidores de enzima que converte a angiotensina (e. g., captopril, enalapril, delapril, etc.), antagonistas de angiotensina II (e. g., candesartan cilexetil, candesartan, losartan, losartan de potássio, eprosartan, valsartan, termisartan, irbesartan, tasosartan, olmesartan, olmesartan medoxomil, etc.), antagonistas de cálcio (e. g., manidipina, nifedipina, amlodipina, efonidipina, nicardipina, etc.), bloqueador β (e. g., metoprolol, atenolol, propranolol, carvedilol, pindolol, etc.), , clonidina e semelhantes,
Como os agentes anti-obesidade podem ser mencionados, por exemplo, agente anti-obesidade de actuação central (e. g., dexfenfluramina, fenfluramina, fentermina, sibutramina, anfepramona, dexanfetamina, mazindol, fenilpropanolamina, clobenzorex, etc.), inibidores de lipase pancreática (e. g., orlistat etc.), agonista β3 (e. g., CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, SB-226552, AJ-9677, BMS-196085, AZ40140, etc.), péptidos anorécticos (e. g., leptina, CNTF (factor neurotrófico ciliário), etc.), agonistas de colecistocinina (e. g., lintitript, FPL-15849, etc.) e semelhantes.
Como os diuréticos podem ser mencionados, por exemplo, derivados de xantina (e. g., teobromina e salicilato de sódio, teobromina e salicilato de cálcio, etc.), preparações de tiazida (e. g., etiazida, ciclopentiazida, triclorometiazida, hidroclorotiazida, hidroflumetiazida, benzil-hidroclorotiazida, penflutiazida, politiazida, meticlotiazida, etc.), preparações de anti-aldosterona (e. g., espironolactona, triamtereno, etc.), 41 inibidores de anidrase carbónica (e. g., acetazolamida, etc.), preparações de clorobenzenossulfonamida (e. g., clorotalidona, mefrusida, indapamida, etc.), azosemida, isossorbida, ácido etacrinico, piretanida, bumetanida, furosemida e semelhantes.
Como os agentes anti-gota podem ser mencionados, por exemplo, alopurinol, probenecida, colchicina, benzobromarona, febuxostato, citrato e semelhantes.
Como os agentes anti-trombóticos podem ser mencionados, por exemplo, agente anticoagulante [e. g., heparina sódica, heparina de potássio, varfarina de potássio (varfarina), inibidor do factor X de coagulação do sangue activado (e. g., compostos descritos no documento WO 2004/048363, etc.)], agente trombolitico [e. g., tPA, uroquinase], agente antiplaquetário [e. g., aspirina, sulfinpirazona (anturan), dipiridamol (persantin), ticlopidina (panaldine), cilostazol (pletal), antagonistas GPllb/llla (ReoPro), clopidogrel, etc.] e semelhantes.
Como os agentes anti-inflamatórios podem ser mencionados, por exemplo, agentes anti-inflamatórios não esteroidais, tais como acetaminofeno, fenasetina, etenzamida, sulpirina, antipirina, migrenina, aspirina, ácido mefenâmico, ácido flufenâmico, diclofenac de sódio, loxoprofeno de sódio, fenilbutazona, indometacina, ibuprofeno, cetoprofeno, naproxeno, oxaprozina, flurbiprofeno, fenbufeno, pranoprofeno, floctafenina, epirizol, cloridrato de tiaramida, zaltoprofeno, mesilato de gabexato, mesilato de camostato, ulinastatin, colchicina, probenecida, sulfinpirazona, benzbromarona, alopurinol, tiomalato sódico de ouro, hialuronato de sódio, salicilato de sódio, cloridrato de morfina, ácido salicílico, 42 atropina, scopolamina, morfina, petidina, levorfanol, cetoprofeno, naproxeno, oximorfona e seus sais, etc. e semelhantes.
Como os agentes quimioterapêuticos podem ser mencionados, por exemplo, agentes alquilantes (e. g., ciclofosfamida, ifosfamida, etc.), antagonistas metabólicos (e. g., metotrexato, 5-fluorouracilo, etc.), antibióticos anti-cancro (e. g., mitomicina, adriamicina, etc.), agentes anti-cancro derivados de plantas (e. g., vincristina, vindesina, taxol, etc.), cisplatina, carboplatina, etoposido e semelhantes. Destes, furtulon, neofurtulon, etc., que são derivados de 5-fluorouracilo e semelhantes, são preferidos.
Como os agentes imunoterapêuticos podem ser mencionados, por exemplo, microrganismos ou componentes bacterianos (e. g., derivado de dipéptido de muramilo, picibanil, etc.), polissacáridos tendo actividade imuno-estimulante (e. g., lentinan, esquizofilano, crestina, etc.), citocinas obtidas por técnicas de engenharia genética (e. g., interferão, interleucina (IL), etc.), factor estimulante de colónia (e. g., factor estimulante de colónia granulocitica, eritropoietina, etc.) e semelhantes, com preferência dada a IL-1, IL-2, IL-12 e semelhantes.
Como os agentes terapêuticos para osteoporose podem ser mencionados, por exemplo, alfacalcidol, calcitriol, elcaltonina, calcitonina de salmão, estriol, ipriflavona, pamidronato didsódico, alendronato de sódio hidratado, incadronato dissódico e semelhantes. 43
Como os agentes anti-demência podem ser mencionados, por exemplo, tacrina, donepezilo, rivastigmina, galantamina e semelhantes.
Como os agentes que melhoram a disfunção eréctil podem ser mencionados, por exemplo, apomorfina, citrato de sildenafil e semelhantes.
Como o agente terapêutico para incontinência urinária/frequência urinária podem ser mencionados, por exemplo, cloridrato de flavoxato, cloridrato de oxibutinina, cloridrato de propiverina e semelhantes.
Além disso, agente farmacêuticos tendo um efeito melhorador de caquexia confirmado em modelos animais e situações clinicas, que incluem inibidores de ciclo-oxigenase (e. g., indometacina, etc.) [Câncer Research, Vol. 49, pp. 5935-5939, 1989], derivados de progesterona (e. g., acetato de megestrol) [Journal of Clinicai Oncology, Vol. 12, pp. 213-225, 1994], glucocorticóides (e. g., dexametasona, etc.), agentes farmacêuticos de metoclopramida, agentes farmacêuticos de tetra-hidrocanabinol (as publicações são as mesmas como acima), agente melhorador do metabolismo de gorduras (e. g., ácido eicosapentanóico, etc.) [British Journal of Câncer, Vol. 68, pp. 314-318, 1993], hormona de crescimento, IGF-1 e anticorpos contra TNF-α, LIF, IL-6 e oncostatina M, os quais induzem caquexia e semelhantes, também podem ser utilizados em combinação com o agente farmacêutico da presente invenção. A combinação de fármaco inclui, de um modo preferido, um diurético, uma preparação de insulina, um sensibilizador de insulina, um inibidor de α-glucosidase, um agente de biguanida, 44 um secretagogo de insulina (de um modo preferido, agente sulfonilureia) e semelhantes. Em particular, são preferidos um diurético, tal como hidroclorotiazida e semelhantes, e um sensibilizador de insulina, tal como cloridrato de pioglitazona e semelhantes. A combinação de fármaco acima mencionada pode ser uma combinação de dois ou mais tipos dos mesmos combinados em razões apropriadas.
Uma vez que o composto A melhora actividade hipoglicémica de outros sensibilizadores de insulina, uma utilização combinada de composto A, um seu sal ou um seu profármaco (em particular, o composto da presente invenção) e outros sensibilizadores de insulina (de um modo preferido, cloridrato de pioglitazona) melhora nitidamente um efeito profilático e/ou terapêutico contra doenças nas quais está envolvida resistência à insulina, tal como diabetes do tipo II e semelhantes.
Exemplos A presente invenção é explicada em pormenor por referência aos seguintes Exemplos, Exemplos de Preparação e Exemplos Experimentais. No entanto, estes Exemplos são apenas formas de realização práticas e não limitam a presente invenção. A presente invenção pode ser modificada desde que o âmbito da invenção não seja desviado. A eluição por cromatografia em coluna nos Exemplos foi realizada sob observação por TLC (cromatografia em camada fina). Na observação por TLC, foi utilizado 60F254 (fabricado por Merck) 45 como a placa de TLC, o solvente utilizado como um solvente de eluição na cromatografia em coluna foi utilizado como o solvente de revelação e foi utilizado detector de UV para detecção. Foi utilizada, como sílica gel para cromatografia em coluna, Kieselgel 60 (malha de 70-230) ou Kieselgel 60 (malha de 230-400), fabricado por Merck. Foi utilizada, como sílica gel básica, Chromatorex (NH) (malha de 100-200) fabricado por FUJI SILSIA CHEMICAL LTD. Os espectros de RMN foram medidos por Bruker AVANCE 300 (300 MHz) utilizando tetrametilsilano como um padrão interno ou externo, e o desvio químico é expresso em valor δ e a constante de acoplamento é expressa em Hz. A difracção de cristal de raios-X de pós foi medida utilizando um RINT2100 Ultima+/PC [raios de cukoí (λ=1,5418 Â) ] fabricado por Rigaku Corporation. Os símbolos nos Exemplos significam o seguinte. s : singuleto d : dupleto t : tripleto q : quarteto dd : duplo dupleto m : multipleto J : constante de acoplamento THF : tetra-hidrofurano DMF : N,N-dimetilformamida DMSO : dimetilsulfóxido DBU : 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno DMAP : 4-dimetilaminopiridina JP1 : Farmacopeia Japonesa (Décima quarta edição) solução 1 de ensaio de desintegração JP2 : Farmacopeia Japonesa (Décima quarta edição) solução 2 de ensaio de desintegração 46 GCDC/JP2 : Farmacopeia Japonesa solução 2 de ensaio de desintegração contendo ácido glicoquenodesoxicólico
Exemplo de Referência 1 1-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-2-ciclopropil-lH-benzimidazol-7-carboxilato de metilo
3-Amino-2-{[(2'-cianobifenil-4-il)metil]amino}benzoato de metilo (42 g) foi dissolvido em acetato de etilo (420 mL) e foi adicionada trietilamina (19,7 mL) . Foi adicionado, gota a gota, a 0 °C, cloreto de ciclopropanocarbonilo (12,2 mL) e a mistura foi agitada durante 6 h. Foi adicionada água e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi sucessivamente lavada com hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada. O resíduo foi dissolvido em etanol (380 mL), em seguida, foi adicionado ácido clorídrico concentrado (42 mL) e a mistura foi agitada a 80 °C, durante 5 h. Foi adicionada solução aquosa de hidróxido de sódio para neutralizar a mistura e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e 47 concentrada. Os cristais obtidos foram lavados com éter di-isopropilico para dar o composto em epígrafe (46,2 g, 96%). RMN de XH (300 MHz , CDC13) δ ppm 1,05· -1,14 (m, 2H), 1,22 -1,30 (m, 2H), 1,93- 2,05 (m, 1H), 3 ,73 (s, 3H), 5,97 (s, 2H), 7,06 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,19-7 ,29 (m, 1H), 7,38-7,50 (m, 4H) , 7, 57 -7,69 (m, 2H), 7,72-7,78 (m, 1H) , 7, 89 (dd, J = 7,91, 1,13 Hz, 1H).
Exemplo de Referência 2 2-ciclopropil-l-{[2(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-lH-benzimidazol-7-carboxilato de metilo
Foi dissolvido cloridrato de hidroxilamina (78,8 g) em DMSO (500 mL) e foi adicionado hidrogenocarbonato de sódio (114 g) e a mistura foi agitada a 50 °C, durante 50 min. O composto (46,2 g) obtido no Exemplo de Referência 1 foi adicionado e a mistura foi agitada, a 80 °C, durante 12 h. Foi adicionada água à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada. O resíduo foi dissolvido em THF (436 mL) e foram adicionados carbonildiimidazol (19,3 g) e DBU (11,9 mL) e a 48 mistura foi agitada durante 30 min. Foi adicionada água e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel básica para dar o composto em epígrafe (44,0 g, 83%). RMN de ΧΗ (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,99-1,12 (m, 4H), 2,20-2,32 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 5,86 (s, 2H), 6,96 (d, J = 8,10 Hz, 2H), 7,18-7,29 (m, 3H), 7,44-7,59 (m, 3H), 7,62-7,71 (m, 2H), 7,79 (d, J = 7,91 Hz, 1H) , 12,39 (s, 1H) .
Exemplo de Referência 3 ácido 2-ciclopropil-l-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro- 1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-lH-benzimidazol-7-carboxílico
O composto (31,8 g) obtido no Exemplo de Referência 2 foi dissolvido em solução aquosa de hidróxido de sódio a 0,4 N (673 mL) e a mistura foi agitada a 70 °C, durante 5 h. Foi adicionado, gota a gota, ácido clorídrico a 1 N (270 mL) e 49 os cristais precipitados foram recolhidos por filtração para dar o composto em epigrafe (30,8 g, 97%). RMN de (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,95-1,08 (m, 4H), 2,17-2,30 (m, 1H), 6,03 (s, 2H), 6,99 (d, J = 8,29 Hz, 2H), 7,19-7,26 (m, 3H), 7,43-7,70 (m, 5H), 7,76 (dd, J = 7,91, 1,13 Hz, 1H).
Exemplo 1 2-ciclopropil-l-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-lH-benzimidazol-7-carboxilato de (5-metil-2-oxo-l,3-dioxol-4-il)metilo
O composto (4,20 g) obtido no Exemplo de Referência 3 foi dissolvido em THF (42 mL) e foram adicionados trietilamina (1,42 mL) e cloreto de 2,4,6-triclorobenzoilo (1,52 mL) e a mistura foi agitada durante 12 h. Os materiais insolúveis foram removidos por filtração e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (42 mL) e foram adicionados álcool de medoxomil (1,45 g) e DMAP (1,36 g) e a mistura foi agitada durante 12 h. A mistura reaccional foi diluída com clorofórmio, lavada sucessivamente com ácido clorídrico a 1 N, hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A camada orgânica foi seca sobre 50 sulfato de magnésio e concentrada para dar o composto em epígrafe (3,08 g, 59%). RMN de XH (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,97-1,10 (m, 4H) , 2,14 (s, 3H), 2,18-2,31 (m, 1H) , 5,11 (s, 2H) , 5,89 (s, 2H), 6,96 (d, J = 8,29 Hz, 2H), 7,18-7,31 (m, 3H), 7,44-7,71 (m, 5H) , 7,82 (dd, J = 8,01, 1,04 Hz, 1H), 12,38 (s, 1H).
Exemplo 2 3—{4' — [ (2-ciclopropil-7-{[(5-metil-2-oxo-l,3-dioxol-4-il)metoxi]carbonil}-lH-benzimidazol-l-il)metil]bifenil-2-il}-1,2,4-oxadiazol-5-ato de potássio
O composto (1,00 g) obtido no Exemplo 1 foi dissolvido em acetona (20 mL), foi adicionado 2-etil-hexanoato de potássio (0, 323 g) e a mistura foi agitada, durante 4 h e 30 min. Os cristais precipitados foram recolhidos por filtração, para dar o composto em epígrafe (0,581 g, 54%). RMN de XH (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,08 (d, 4H, J = 6,2 Hz), 2,15 (s, 3H) , 2,25-2,34 (m, 1H), 5,09 (s, 2H) , 5,84 (s, 2H) , 6,82 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,18-7,28 (m, 4H), 7,29-7,42 (m, 2H), 51 7,45-7,50 (m, 1H), 7,53 (dd, 1H, J (dd, 1H, J = 7,9, 1,1 Hz) . 7,5, 1,1 Hz), 7, 80
Exemplo 3 cristal de 2-ciclopropil-l-{[2(5-oxo-4,5-di-hidro-l, 2, 4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-lH-benzimidazol-7-carboxilato de (5-metil-2-oxo-l,3-dioxol-4-il)metilo O composto obtido no Exemplo 1 foi recristalizado a partir de acetonitrilo para dar um cristal solvato contendo acetonitrilo. Este foi seco, de um dia para o outro, a 100 °C sob pressão reduzida para dar o cristal de Forma A, o qual é estável ao calor e prático. O cristal obtido tinha um padrão de difracção de cristal de raios-X de pós apresentado na Fig. 1 e, aproximadamente, os seguintes ângulos de difracção.
Tabela 1 Ângulo de difracção (2Θ) Intensidade relativa 5, 08 34 10,10 62 11,52 38 11,62 38 14, 76 50 15,56 41 52 (continuação) Ângulo de difracção (2Θ) Intensidade relativa 15, 68 59 17,10 100 17,20 76 19, 74 4 6 21, 00 59 21,18 60 21,30 63 23,50 51 23, 82 41 23, 94 50 24,12 63 24,20 44 25, 02 43 25, 44 60 25, 76 42 25, 86 51
Exemplo 4 cristal de 2-ciclopropil-l-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-lH-benzimidazol-7-carboxilato de (5-metil-2-oxo-l,3-dioxol-4-il)metilo 0 ácido 2-ciclopropil-l-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-lH-benzimidazol-7-carboxilico (1 kg) foi dissolvido em N, N-dimetilacetamida (10 L) e foi 53 adicionada 4-hidroximetil-5-metil-l,3-dioxol-2-ona (345 g) . Após arrefecimento a não mais do que 10 °C, foram adicionados cloreto de p-toluenossulfonilo (463 g), 4-dimetilaminopiridina (54 g) e carbonato de potássio (397 g) e a mistura foi agitada a não mais do que 20 °C, durante cerca de 3 h. Foi adicionado ácido clorídrico a 0,5 N para ajustar o pH a 4 e água (10 L) para permitir a cristalização. Os cristais precipitados foram recolhidos por filtração sob pressão reduzida e lavados sucessivamente com N,N-dimetilacetamida (2 L) e acetona contendo água a 70% (2 L) . Os cristais isolados foram suspensos em acetona contendo água a 14% (6 L) e a suspensão foi dissolvida por aquecimento a 50 °C. Foi adicionado carbono activado (30 g) e a mistura foi agitada durante 10 min. 0 carbono activado foi removido por filtração e lavado com acetona contendo água a 14% (1 L) . O filtrado foi arrefecido a cerca de 25 °C para permitir a precipitação de cristais e a mistura foi agitada, à mesma temperatura, durante 1 h. Foi adicionada água (13 L) e a mistura foi novamente agitada durante 1 h. A mistura foi arrefecida a não mais do que 10 °C e novamente agitada durante 1 h. Os cristais precipitados foram isolados e lavados com acetona contendo água a 70% (6 L) para dar um cristal solvato contendo acetona. O cristal foi seco a 90 °C sob pressão reduzida para dar o cristal de Forma A (903 g, rendimento: 80%). 54
Exemplo 5 cristal de 2-ciclopropil-l-{[2(5-OXO-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-lH-benzimidazol-7-carboxilato de (5-metil-2-oxo-l,3-dioxol-4-il)metilo O ácido 2-ciclopropil-l-{[2(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-lH-benzimidazol-7-carboxílico (15,00 kg) foi dissolvido em N,N-dimetilacetamida (150 L) e foi adicionada 4-hidroximetil-5-metil-l, 3-dioxol-2-ona (5,18 kg). Após arrefecimento a não mais do que 10 °C, foram adicionados cloreto de p-toluenossulfonilo (6,95 kg), 4-dimetilaminopiridina (0,81 kg) e carbonato de potássio (5,96 kg) e a mistura foi agitada a não mais do que 20 °C, durante cerca de 3 h. Foi adicionado ácido cloridrico a 0,5 N para ajustar o pH a 4 e foi adicionada água (150 L) para permitir a cristalização.
Os cristais solvatos cristalizados foram recolhidos por filtração sob pressão reduzida e lavados sucessivamente com N,N-dimetilacetamida (30 L) e acetona contendo água a 70% (30 L) . Os cristais isolados foram suspensos em acetona contendo água a 40% (225 L) e a suspensão foi dissolvida por aquecimento a 50 °C. A solução foi descontaminada por filtração e lavada com acetona contendo água a 50% (30 L) . O filtrado foi arrefecido a cerca de 25 °C para permitir a precipitação de cristais e a mistura foi agitada, à mesma temperatura, durante 1 h. Foi adicionada água (45 L) e a mistura foi novamente agitada durante 1 h. A mistura foi arrefecida a não mais do que 10 °C e novamente agitada a 1 h. Os cristais precipitados foram isolados e lavados com acetona contendo água a 50% (30 L) para dar um cristal solvato contendo acetona. O cristal foi seco a 95 °C sob pressão reduzida para dar o cristal de Forma A (15,73 kg, rendimento: 84%). 55
Exemplos de Formulação
Quando o composto da presente invenção é para ser utilizado como um agente terapêutico para doenças circulatórias, tais como hipertensão, doença cardíaca, acidente vascular cerebral, nefrite e semelhantes, por exemplo, pode ser utilizada a seguinte formulação.
Na seguinte formulação, podem ser utilizados como os componentes (aditivo) além do ingrediente activo, os apresentados na Japanese Pharmacopoeia, na Japanese Pharmacopoeia quasi drugs ou aditivos padrão para produtos farmacêuticos e semelhantes. 1. Comprimido (1) Composto obtido no Exemplo 4 10 mg (2) Lactose 35 mg (3) Amido de milho 150 mg (4) Celulose microcristalina 30 mg (5) Estearato de magnésio 5 mg 1 comprimido 230 mg (D , (2), (3), 2/3 de (4) e 1/2 de (5) são misturados e granulados. Ao mesmo são adicionados os restantes (4) e (5) e a mistura é comprimida para dar comprimidos. 56 2. Cápsula (1) Composto obtido no Exemplo 2 10 mg (2) Lactose 69,5 mg (3) Silício anidro leve 0,2 mg (4) Estearato de magnésio 0,3 mg 1 cápsula 80 mg (D , (2), (3) e (4) foram misturados a seco e enchidos em cápsula de HPMC (N° 1). 3. Comprimido O composto (I) (17,24 g), manitol (3342 g) e celulose microcristalina (663 g) foram uniformemente misturados num secador de granulação de leito fluidizado e a mistura foi granulada no secador por pulverização de uma solução aquosa de hidroxipropilcelulose (132,6 g) e, então, seca. Os grânulos obtidos foram pulverizados com um tela de punção de 1,5 ΐΜΐφ utilizando um moinho de potência para dar um pó de tamanho particular. Foram adicionados, ao pó de tamanho particular (3788 g), croscarmelose de sódio (Ac-Di-Sol) (201,5 g) e estearato de magnésio (40,3 g) e foram misturados para dar grânulos para fazer comprimidos. Os grânulos foram comprimidos por uma máquina de fazer comprimidos com punção de 7,0 mm(|) para dar comprimidos lisos pesando 130 mg por comprimido. Uma solução de hidroxipropilmetilcelulose 2910 obtida por dispersão de óxido de titânio e óxido férrico amarelo e dissolução de polietilenoglicol 8000 foi pulverizada nos comprimidos lisos obtidos numa máquina de revestimento com película para dar cerca de 25000 comprimidos revestidos por 57 película tendo a formulação teórica apresentada na Tabela 2, a qual contém 0,5 mg de composto (I) por comprimido.
Tabela 2
Composição Quantidade adicionada (mg) Composto (I) 0,5 Manitol 98,3 Celulose microcristalina 19,5 Hidroxipropilcelulose 3,9 Croscarmelose de sódio 6,5 Esteararto de magnésio 1,3 Comprimido liso 130 Hidroxipropilmetilcelulose 2910 3, 735 Polietilenoglicol 8000 0, 75 Óxido de titânio 0,5 Óxido férrico amarelo 0,015 Total 135 4. Comprimido 0 composto (I) (172,4 g), manitol (3187 g) e celulose microcristalina (663 g) foram uniformemente misturados num secador de granulação de leito fluidizado e a mistura foi granulada no secador por pulverização de uma solução aquosa de hidroxipropilcelulose (132,6 g) e, então, seca. Os grânulos obtidos foram pulverizados com uma tela de punção de 1,5 mmij) utilizando um moinho de potência para dar um pó de tamanho particular. Foram adicionados, ao pó de tamanho particular (3788 g), croscarmelose de sódio (Ac-Di-Sol) (201,5 g) e estearato de magnésio (40,3 g) e foram misturados para dar 58 grânulos para fazer comprimidos. Os grânulos foram comprimidos por uma máquina de fazer comprimidos com um punção de 7,0 mm(j) para dar comprimidos lisos pesando 130 mg por comprimido. Uma solução de hidroxipropilmetilcelulose 2910 obtida por dispersão de óxido de titânio e óxido férrico amarelo e dissolução de polietilenoglicol 8000 foi pulverizada nos comprimidos lisos obtidos numa máquina de revestimento com pelicula para dar cerca de 25000 comprimidos revestidos por pelicula tendo a formulação teórica apresentada na Tabela 3, a qual contém 5 mg de composto (I) por comprimido.
Tabela 3
Composição Quantidade adicionada (mg) Composto (I) 5 Manitol 93,8 Celulose microcristalina 19,5 Hidroxipropilcelulose 3,9 Croscarmelose de sódio 6,5 Esteararto de magnésio 1,3 Comprimido liso 130 Hidroxipropilmetilcelulose 2910 3, 735 Polietilenoglicol 8000 0, 75 Óxido de titânio 0,5 Óxido férrico amarelo 0, 015 Total 135 59 5. Comprimido 0 composto (I) (689, 7 g), manitol (2670 g) e celulose microcristalina (663 g) foram uniformemente misturados num secador de granulação de leito fluidizado e a mistura foi granulada no secador por pulverização de uma solução aquosa de hidroxipropilcelulose (132,6 g) e, então, seca. Os grânulos obtidos foram pulverizados com uma tela de punção de 1,5 mm<|) utilizando um moinho de potência para dar um pó de tamanho particular. Foram adicionados, ao pó de tamanho particular (3788 g), croscarmelose de sódio (Ac-Di-Sol) (201,5 g) e estearato de magnésio (40,3 g) e foram misturados para dar grânulos para fazer comprimidos. Os grânulos foram comprimidos por uma máquina de fazer comprimidos com um punção de 7,0 ιτιπιφ para dar comprimidos lisos pesando 130 mg por comprimido. Uma solução de hidroxipropilmetilcelulose 2910 obtida por dispersão de óxido de titânio e óxido férrico amarelo e dissolução de polietilenoglicol 8000 foi pulverizada nos comprimidos lisos obtidos numa máquina de revestimento com película para dar cerca de 25000 comprimidos revestidos por película tendo a formulação teórica apresentada na Tabela 4, a qual contém 20 mg de composto (I) por comprimido. 60
Tabela 4
Composição Quantidade adicionada (mg) Composto (I) 20 Manitol 78,8 Celulose microcristalina 19,5 Hidroxipropilcelulose 3,9 Croscarmelose de sódio 6,5 Esteararto de magnésio 1,3 Comprimido liso 130 Hidroxipropilmetilcelulose 2910 3, 735 Polietilenoglicol 8000 0, 75 Óxido de titânio 0,5 Óxido férrico amarelo 0,015 Total 135 6. Comprimido O composto (I) (3,4 g), lactose (311,4 g) e amido de milho (88,4 g) foram uniformemente misturados num secador de granulação de leito fluidizado e a mistura foi granulada no secador por pulverização de uma solução aquosa de hidroxipropilcelulose (13,26 g) e, então, seca. Os grânulos obtidos foram pulverizados com uma tela de punção de 1,5 mm<|) utilizando um moinho de potência, para dar um pó de tamanho particular. Foram adicionados, ao pó de tamanho particular (306,3 g), croscarmelose de sódio (Ac-Di-Sol) (16,25 g) e estearato de magnésio (2,5 g) e foram misturados para dar grânulos para fazer comprimidos. Os grânulos foram comprimidos por uma máquina de fazer comprimidos, com um punção de 7,0 mm<|> 61 para dar comprimidos lisos pesando 130 mg por comprimido. Uma solução de hidroxipropilmetilcelulose 2910, obtida por dispersão de óxido de titânio e óxido férrico amarelo e dissolução de polietilenoglicol 8000, foi pulverizada nos comprimidos lisos obtidos numa máquina de revestimento com película, para dar cerca de 900 comprimidos revestidos por película, tendo a formulação teórica apresentada na Tabela 5, a qual contém 1 mg de composto (I) por comprimido.
Tabela 5
Composição Quantidade adicionada (mg) Composto (I) 1 Lactose 91,6 Amido de milho 26 Hidroxipropilcelulose 3,9 Croscarmelose de sódio 6,5 Esteararto de magnésio 1 Comprimido liso 130 Hidroxipropilmetilcelulose 2910 3, 735 Polietilenoglicol 8000 0, 75 Óxido de titânio 0,5 Óxido férrico amarelo 0,015 Total 135 62
Exemplo Experimental 1
Efeito inibidor do composto da presente invenção na acção vasopressora induzida por angiotensina II (AII) em rato
Ratos SD machos com 11 semanas de idade (JCL: SD, CLEA Japan, Inc.) foram anestesiados com pentobarbital (50 mg/kg, i.p.), a artéria femoral e veia femoral foram isoladas; e um tubo de polietileno enchido com soro fisiológico contendo heparina (200 U/mL) foi ai colocado. O cateter foi fixo de um modo subcutâneo na parte de trás do pescoço. Após o período de recobro, os ratos foram submetidos ao ensaio. O cateter arterial foi ligado a um transdutor de pressão (2238, NEC San-ei Instruments) e os sinais foram disponibilizados num gravador tipo "pen" (RECTI-HORIZ 8K, NEC San-ei Instruments) via um amplificador para tensão arterial. Após a acção vasopressora de AII (100 ng/kg, i.v.) ter estabilizado, foi administrado um composto de ensaio numa dose equimolar ao composto A. Após 24 h, foi administrada AII, foi medido um aumento na tensão arterial e foi calculada uma taxa de inibição relativamente ao valor antes da administração do fármaco. Todos os compostos foram suspensos em metilcelulose a 0,5% e administrados oralmente a um volume de 2 mL/kg.
Os resultados são apresentados como média ± SEM (Tabela 6). O significado entre o grupo de administração de composto (I) e outro grupo de administração de composto foi determinada pelo teste t de Student (**: p < 0,01, *: p < 0,05). 63
Tabela 6 taxa de supressão a 24 h após administração Composto (I) [0,12 mg/kg, p.o. (n = 5)] 26,2 ± 3,2% Composto A [0,10 mg/kg, p.o. (n = 5)] -6,0 ± 3,5% ** Composto B [0,10 mg/kg, p.o. (n = 5)] 2,6 ± 4,8%
Como é evidente a partir dos resultados, o composto da presente invenção apresenta uma forte e sustida acção farmacológica por administração oral.
Exemplo Experimental 2
Efeito melhorador do composto da presente invenção na sensibilidade à insulina em rato
Foram utilizados ratos machos espontaneamente hipertensos com 24 semanas de idade (SLC: SHR/Izm, Japan SLC, Inc.). 0 peso corporal, tensão arterial sistólica, nivel de glucose no sangue em jejum, nivel de insulina no plasma e nivel de triglicéridos no plasma dos ratos foram medidos e os ratos foram divididos em grupos de administração de veiculo (solução de metilcelulose a 0,5%) e grupos de administração de composto (I) (0,12, 0,37 e 1,23 mg/kg) utilizando os mesmos como indices. O composto (I) foi suspenso em solução de metilcelulose a 0,5% e administrado oralmente a um volume de 2 mL/kg durante 2 semanas. 64 A sensibilidade à insulina foi avaliada pela técnica de "clamp" de glucose. Para ser especifico, os ratos, após jejum, de um dia para o outro, foram anestesiados com pentobarbital de sódio (injecção de Nembutal, Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd., 50 mg/kg i.p.) e cateteres (SP45, Natume Seisakusho Co., Ltd.) para amostragem de sangue, infusão de insulina (novolin R/100, Novo Nordisk Pharma Co., Ltd.) e infusão de glucose (Otsuka Glucose Injection 50%, Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.) foram colocados, cada, na artéria carótida direita comum, veia femoral esquerda e veia femoral direita. Após injecção intravenosa única de 25 mU/kg de insulina, foi mantido um estado elevado de insulina por infusão, utilizando uma bomba de infusão (KDS100, KDS) a uma velocidade de injecção de 4 mU/kg/min. Além disso, foi realizada infusão intravenosa de glucose numa quantidade necessária para manter o nivel de glucose no sangue normal utilizando uma bomba de infusão diferente (KDS100, KDS) . A injecção intravenosa de glucose foi iniciada 10 min após o inicio da injecção de insulina, e a velocidade de injecção de glucose foi alterada após determinação de glucose no sangue, realizada a cada 5 min. O nivel de glucose no sangue foi então rapidamente medido utilizando um simples aparelho de determinação de glucose no sangue (ACCU-CHEK Comfort, Roche diagnostics). Foi realizada a infusão de glucose durante 90 min., o valor médio da velocidade de injecção de glucose foi calculada durante 40 min (de 50 min. a 90 min. após o inicio da injecção) e utilizado como um indice (valor M) de sensibilidade à insulina.
Os resultados são apresentados como média ± SEM (Tabela 7). Para comparação do grupo de administração de veiculo e o grupo de administração de composto (I), foi utilizado o ensaio de Williams (*: p < 0,025). 65
Tabela 7
Valor M Grupo de administração de veiculo (n = 11) 6,7 ± 0,7 Composto (I) [0,12 mg/kg, p.o. (n = 12)] co o +1 C\1 co Composto (I) [0,37 mg/kg, p.o. (n = 12)] 9,0 ± 0,6 * Composto (I) [1,23 mg/kg, p.o. (n = 11)] 9,8 ± 0,8 *
Como é evidente a partir dos resultados, o composto da presente invenção apresenta uma forte acção melhoradora de sensibilidade à insulina por administração oral.
Exemplo Experimental 3
Avaliação de solubilidade e permeabilidade de membrana por teste de permeação com membrana artificial (Parallel Artificial Membrane Permeability Assay; PAMPA) (1) Solubilidade
Cerca de 2 mg de amostras foram suspensas em 2 mL de JP1, JP2 e 20 mmol/L GCDC/JP2. A suspensão foi equilibrada, a 37 °C, durante 2 h e filtrada. A concentração nas soluções foi determinada por HPLC sob as seguintes condições. 66
Condições de HPLC
Detector: Coluna: Fase Móvel A: Fase Móvel B Programa Gradiente:
Temp. da Coluna: Velocidade do Fluxo: Vol. de injecção: UV 254 mm CAPCELLPAK C18 MG 75 x 4,6 mm 0,05 mol/L tampão formato de amónio (pH 3) /MeCN =9:1 0,05 mol/L tampão formato de amónio (pH 3) /MeCN =1:9 0^10 min 0^100% B) 10-*15 min 100% B) 15,l->20 min 0% B)
40 °C
1 mL/min 10 pL (2) Permeabilidade da membrana A permeabilidade com a membrana artificial foi determinada por PAMPA sob as seguintes condições.
Membrana lipidica: medida de comprimento de onda: tempo de incubação: temperatura de incubação: Dador: pH: concentração do composto:
modo GIT (pION) 250-400 nm 3 h 25 °C tampão contendo DMSO a 10% 3 pontos de 7,4, 6,0, 5,5 50 pmol/L
Os resultados de solubilidade e permeabilidade do composto X (cristal de Forma A do composto (I)), composto A e composto B são apresentados na Tabela 8. 67
Tabela 8 T-N° Solubilidade (pg/mL) PAMPA (nm/s) JP1 JP2 GCDC/JP2 pH 7, 4 pH 6,2 pH 5,5 Composto X 27 8,3 52 95 190 210 Composto A 130 470 680 0 6,3 130 Composto B 160 2,8 27 89 200 460
Em comparação com o composto X, o composto A foi mais solúvel mas menos permeável e o composto B foi mais permeável mas menos solúvel. Considera-se que o composto A provoca pouca absorção oral devido à baixa permeabilidade. Também se considera que o composto B provoca fraca absorção oral devido à baixa solubilidade limitante da velocidade.
Assim, espera-se que o composto X consiga maior absorção oral quando comparado com o composto A e composto B.
Aplicabilidade industrial 0 composto da presente invenção é útil como um fármaco para a profilaxia ou tratamento de doenças circulatórias, tais como hipertensão e semelhantes, e doenças metabólicas, tais como diabetes e semelhantes e semelhantes.
Lisboa, 12 de Novembro de 2010 68

Claims (19)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. 2-Ciclopropil-l-{[2(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-lH-benzimidazol-7-carboxilato de (5-metil-2-oxo-l,3-dioxol-4-il)metilo.
  2. 2. Sal de 2-ciclopropil-l-{[2(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4- oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-lH-benzimidazol-7-carboxilato de (5-metil-2-oxo-l,3-dioxol-4-il)metilo.
  3. 3. Sal de potássio de 2-ciclopropil-l-{[2'-(5-oxo-4,5-di- hidro-l , 2, 4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-1H-benzimidazol-7-carboxilato de (5-metil-2-oxo-l,3-dioxol-4- il)metilo.
  4. 4. Solvato de 2-ciclopropil-l-{[2(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-lH-benzimidazol-7-carboxilato de (5-metil-2-oxo-l,3-dioxol-4-il)metilo.
  5. 5. Cristal do composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 4.
  6. 6. Método para produzir 2-ciclopropil-l-{[2(5-oxo-4,5-di-hidro-l, 2, 4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-lH-benzi-midazol-7-carboxilato de (5-metil-2-oxo-l, 3-dioxol-4-il)metilo ou um seu sal, o qual compreende a reacção de um derivado reactivo de ácido 2-ciclopropil-l-{[2(5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-1H-benzimidazol-7-carboxilico ou um seu sal, com 4-hidro-ximetil-5-metil-l,3-dioxol-2-ona ou um seu sal. 1
  7. 7. Agente farmacêutico compreendendo o composto de qualquer das reivindicações 1 a 4.
  8. 8. Agente farmacêutico da reivindicação 7, o qual é um antagonista de angiotensina II.
  9. 9. Agente farmacêutico da reivindicação 7, o qual é um agente para a profilaxia ou tratamento de doenças circulatórias.
  10. 10. Sensibilizador de insulina compreendendo o composto de qualquer das reivindicações 1 a 4.
  11. 11. Melhorador de uma actividade hipoglicémica de um sensibilizador de insulina, o qual compreende o composto de qualquer das reivindicações 1 a 4.
  12. 12. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4 para sua utilização para antagonizar a angiotensina II num mamifero.
  13. 13. Utilização do composto de qualquer das reivindicações 1 a 4 para a produção de um antagonista da angiotensina II.
  14. 14. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4 para sua utilização para prevenir ou tratar doenças circulatórias num animal.
  15. 15. Utilização do composto de qualquer das reivindicações 1 a 4 para a produção de um agente para a profilaxia ou tratamento de doenças circulatórias. 2
  16. 16. Composto de qualquer das reivindicações 1 a 4 para sua utilização para produzir um sensibilizador de insulina.
  17. 17. Utilização do composto de qualquer das reivindicações 1 a 4 para a produção de um sensibilizador de insulina.
  18. 18. Composto de qualquer das reivindicações 1 a 4 para sua utilização para produzir um melhorador de uma actividade hipoglicémica de um sensibilizador de insulina.
  19. 19. Utilização do composto de qualquer das reivindicações 1 a 4 para a produção de um melhorador de uma actividade hipoglicémica de um sensibilizador de insulina. Lisboa, 12 de Novembro de 2010 3
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