CZ144993A3 - Benzimidazoles, medicaments containing such compounds and process for preparing thereof - Google Patents
Benzimidazoles, medicaments containing such compounds and process for preparing thereof Download PDFInfo
- Publication number
- CZ144993A3 CZ144993A3 CZ931449A CZ144993A CZ144993A3 CZ 144993 A3 CZ144993 A3 CZ 144993A3 CZ 931449 A CZ931449 A CZ 931449A CZ 144993 A CZ144993 A CZ 144993A CZ 144993 A3 CZ144993 A3 CZ 144993A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- methyl
- imidazo
- pyridin
- benzimidazol
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 55
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 title claims abstract 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 17
- -1 imidazo [1,2-a] pyridin-2-yl- Chemical group 0.000 claims description 222
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 40
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 39
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 30
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 23
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 22
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 21
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 20
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 17
- 125000004173 1-benzimidazolyl group Chemical group [H]C1=NC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C2N1* 0.000 claims description 16
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 15
- ILYSAKHOYBPSPC-UHFFFAOYSA-N 2-phenylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ILYSAKHOYBPSPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 12
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 11
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 9
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 7
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 6
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 5
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 5
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 4
- 125000000490 cinnamyl group Chemical group C(C=CC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 4
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 4
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- JUINSXZKUKVTMD-UHFFFAOYSA-N hydrogen azide Chemical compound N=[N+]=[N-] JUINSXZKUKVTMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 claims description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- 238000001149 thermolysis Methods 0.000 claims description 3
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 claims description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004526 pyridazin-2-yl group Chemical group N1N(C=CC=C1)* 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- UWZYICUGNHLGSA-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazo[4,5-d]pyridazine Chemical compound N1=NC=C2NC=NC2=C1 UWZYICUGNHLGSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- UTCSSFWDNNEEBH-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C1=CC=CC2=NC=CN21 UTCSSFWDNNEEBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims 1
- 229940123073 Angiotensin antagonist Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000002369 angiotensin antagonist Substances 0.000 abstract description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 88
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 77
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 23
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 23
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 13
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 12
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 11
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 10
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 10
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 8
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 8
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 7
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 6
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 5
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 3
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- NNYANBOETKCDHT-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;oxirane Chemical group C1CO1.O=C=O NNYANBOETKCDHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical group 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 2
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000006705 (C5-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- PVHUJELLJLJGLN-INIZCTEOSA-N (S)-nitrendipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 PVHUJELLJLJGLN-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CN=C21 FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006218 1-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-ylmethoxy)ethanol Chemical compound OCCOCC1CCCO1 CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFFIEVAMVPCZNA-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(bromomethyl)phenyl]benzonitrile Chemical group C1=CC(CBr)=CC=C1C1=CC=CC=C1C#N LFFIEVAMVPCZNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004174 2-benzimidazolyl group Chemical group [H]N1C(*)=NC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 description 1
- BUWHUCZYLFRFPV-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-4-methyl-6-(1-methylbenzimidazol-2-yl)-1h-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2N(C)C(C=3C=C4N=C(NC4=C(C)C=3)OCC)=NC2=C1 BUWHUCZYLFRFPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAUKGXXCEDNJMU-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-6-(5-fluoro-1-methylbenzimidazol-2-yl)-4-methyl-1h-benzimidazole Chemical compound FC1=CC=C2N(C)C(C=3C=C4N=C(NC4=C(C)C=3)CC)=NC2=C1 PAUKGXXCEDNJMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZORGKHKVEAHWEJ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-6-phenylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1C(O)=O ZORGKHKVEAHWEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- WLPATYNQCGVFFH-UHFFFAOYSA-N 2-phenylbenzonitrile Chemical group N#CC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 WLPATYNQCGVFFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 2154-56-5 Chemical compound [CH2]C1=CC=CC=C1 SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 4-azabenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=N1 GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGOAFFUPJNIMOP-UHFFFAOYSA-N 5-(2-methyl-6-phenylphenyl)-2h-tetrazole Chemical group N1=NNN=C1C=1C(C)=CC=CC=1C1=CC=CC=C1 MGOAFFUPJNIMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQLAFUVKFLGFMI-UHFFFAOYSA-N 5-(2-phenylphenyl)-2-trityltetrazole Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN(C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)N=N1 QQLAFUVKFLGFMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJIBRSFAXRFPPN-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(Br)C=C1C=O IJIBRSFAXRFPPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNHBYKHXBCYPBJ-UHFFFAOYSA-N 5-ethynylimidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C#CC1=CC=CC2=NC=CN12 VNHBYKHXBCYPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 5-o-ethyl 3-o-methyl (4s)-4-(2,3-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- JBMKAUGHUNFTOL-UHFFFAOYSA-N Aldoclor Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NC=NS2(=O)=O JBMKAUGHUNFTOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 229940123413 Angiotensin II antagonist Drugs 0.000 description 1
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 description 1
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 1
- QIRDOFJHNJSZBR-UHFFFAOYSA-N CC1=CO[C-]=C1C Chemical compound CC1=CO[C-]=C1C QIRDOFJHNJSZBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 101100421144 Danio rerio selenoo1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 1
- 101100286286 Dictyostelium discoideum ipi gene Proteins 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 240000005979 Hordeum vulgare Species 0.000 description 1
- 235000007340 Hordeum vulgare Nutrition 0.000 description 1
- 206010020852 Hypertonia Diseases 0.000 description 1
- 108010007859 Lisinopril Proteins 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 101100202896 Mus musculus Selenoo gene Proteins 0.000 description 1
- 101100366940 Mus musculus Stom gene Proteins 0.000 description 1
- WPPONCHFOIIFIJ-UHFFFAOYSA-N N1N=NN=[C-]1 Chemical class N1N=NN=[C-]1 WPPONCHFOIIFIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000002853 Nelumbo nucifera Species 0.000 description 1
- 235000006508 Nelumbo nucifera Nutrition 0.000 description 1
- 235000006510 Nelumbo pentapetala Nutrition 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCTFWCDSFPMHHS-UHFFFAOYSA-M Tributyltin chloride Chemical compound CCCC[Sn](Cl)(CCCC)CCCC GCTFWCDSFPMHHS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHVZOJONCUEWAV-UHFFFAOYSA-N [K].CCO Chemical compound [K].CCO GHVZOJONCUEWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001243 acetic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005237 alkyleneamino group Chemical group 0.000 description 1
- YDPLDMLRERBXAV-UHFFFAOYSA-N aluminum;triazide Chemical compound [Al+3].[N-]=[N+]=[N-].[N-]=[N+]=[N-].[N-]=[N+]=[N-] YDPLDMLRERBXAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- NDTSRXAMMQDVSW-UHFFFAOYSA-N benzthiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(S(N2)(=O)=O)=C1N=C2CSCC1=CC=CC=C1 NDTSRXAMMQDVSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001541 benzthiazide Drugs 0.000 description 1
- 125000001743 benzylic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 235000008429 bread Nutrition 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- FPNITEHSRIFETD-UHFFFAOYSA-N butyl 2-[4-(bromomethyl)phenyl]benzoate Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=C(CBr)C=C1 FPNITEHSRIFETD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- RTFGZMKXMSDULM-UHFFFAOYSA-N chloromethyl ethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCCl RTFGZMKXMSDULM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- BOCUKUHCLICSIY-QJWLJZLASA-N cyclothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(S(N2)(=O)=O)=C1NC2C1[C@H](C=C2)C[C@H]2C1 BOCUKUHCLICSIY-QJWLJZLASA-N 0.000 description 1
- 229960003176 cyclothiazide Drugs 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMUFDTCJTJRWGL-UHFFFAOYSA-L dipotassium;carbonate;dihydrate Chemical compound O.O.[K+].[K+].[O-]C([O-])=O KMUFDTCJTJRWGL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- GRWZHXKQBITJKP-UHFFFAOYSA-L dithionite(2-) Chemical compound [O-]S(=O)S([O-])=O GRWZHXKQBITJKP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- ZYBWTEQKHIADDQ-UHFFFAOYSA-N ethanol;methanol Chemical compound OC.CCO ZYBWTEQKHIADDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229960003580 felodipine Drugs 0.000 description 1
- 239000011790 ferrous sulphate Substances 0.000 description 1
- 235000003891 ferrous sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPGCWEMNNLXISK-UHFFFAOYSA-N hydratropic acid Chemical group OC(=O)C(C)C1=CC=CC=C1 YPGCWEMNNLXISK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004551 isoquinolin-3-yl group Chemical group C1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N lisinopril Chemical compound C([C@H](N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- 229960002394 lisinopril Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N metoprolol Chemical compound COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002237 metoprolol Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 1
- 229960005425 nitrendipine Drugs 0.000 description 1
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N nitroxyl Chemical class O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100692 oral suspension Drugs 0.000 description 1
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011505 plaster Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N prazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N spironolactone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)SC(=O)C)C[C@@]21CCC(=O)O1 LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N 0.000 description 1
- 229960002256 spironolactone Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011135 tin Substances 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- PIILXFBHQILWPS-UHFFFAOYSA-N tributyltin Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)CCCC PIILXFBHQILWPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
- C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
jejich tautcmery a jejich soli, zeyména pro farmaceutické použití jejich fyziologicky přijatelné soli s anorganickými nebo organickými kyselina:
cazemi, a-e:
oenne angřotensin-a.otagonisty, zejr.ena angr orensrn-xx- i .oragcnisry, léčiva, ocsanující τ^το sloučeniny a způsob jejich výroby.
Ve výše uvedeném obecnem vzorci I znamená arem vodíku, fluoru, cnloru nebo bromu, alkylovou skupinu s 1 až 3 atom.y uhlíku, c.y kloaikyiovou skupinu se 3 až 7 atom./ uhlíku, fluormethylovou, difluormethylovou nebo triíluormethylovou skupinu, '
- cx taimmi n c— .<arach r í z β n £ methy— v hcmcf taliminocncu selo dvěma alkyloaxcmv unlíku, 4 --------- ----- hernofta_imincskupinu, přičemž nylová skupina ve fxaliminoskupině může být n lenovou skupinou jakož n.exh.lenová skupir vé skupině muže býx subsxixuován vými skulinami s 1 až popripane ječnou nebo dvěma šikulovými skupinami vživ s 1 až 3 atomy uhlíku subsxixucvancu 5-, č- nebo 7- člennou sikylenininoskupinu, ve kxeré je jedna methylenová skupina nahrazena karbonylovcu nebo suiíonylcvcu skupinou, popřípadě alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy unlíku nebo fenylovou skupinou mono- nebo disubstixuovanou maleinimidoskupinu, přičemž substituentv mohou být stejné nebo rozdílné, popřípadě v poloze 1 alkvlovou skupinou s 1 až ž atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinou se ; až 5 atomy uhlíku substituovanou benzimidazol-2-yl- nebo 4,5,6,7-tetrah.vdrobenzimidazol-2-yl-skupinu, kde fen.vlové jádro jedné z uve děných cenzimidazolových skupin může dále být substituováno atomem fluoru, methylovou nebo trifluormethylovou skupinou, imidazo/2,1-b/xhiazol-6-.v 1-, imidazo/1,2-a/pyridin2-.yl-, 5,6,7,S-xetrah.vdroimidazo/1 ,2-a/pyridin-2-.yl-, 3-chlor5,6,7,8-tetrahydroinidazo/1 ,2-a/pyridin-2-yl- , imidazo/1,2-a/pyrimidin-2-yl-, imidazo/4,5-b/pyridin-2-yl-, imidazo/4,5-c/pyridin-2-yl- , imidazo/1 ,2-c/pjrimidin-2-yi- , imidazo/1,2-a/pyrazin-2-yl-, imidazo/1 ,2-b/pyridazin-2-yl-, imidazo/ 4,5-c/ pyridin-2-yl·; purin-S-yl-, imidazo/4,5-b/pvrazin-2-y 1-, imidazo/4,5-c/pyridazin-2-yl- nebo imidazo/4,5-d/p.vridazin2-,v 1-skupinu, přes atom uhlíku navázaný ρ /rrolidinový, piperidinový nebo pyridinový kruh, přičemž na pyridinový kruh může být přes dva sousedící atomy uhlíku nekondenzován fenylový zbytek a s axomem dusíku sousedící methylenová sku pina v pvrxolidinovém nebo piperidinovém kruhu může být nahrazena k<rbonylovou skupinou, nebo skupinu vzorce , kde eXC VUliU, ε J_.< ,2070u S.<dI ε terny uhlíku, c/K^onexviovcu něco benzylovou skupinu, z představuje atom vod atomy uhlíku, all„. 1 i e ny levou s kup i nu, ku, alkvlcvou vcu, c./klohex aua ía představuje atom vodíku něco alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku něco «
řL· a R^ tvoří společně s atomem dusíku, ležícím mezi nimi, nerozvětvenou cyklickou alkyleniminoskupinu se 4. až 6 atomy uhlíku něco morfolinoskupinu něco
Rz-- ά Rz. společně představují alkylenovou skupinu se 2 nebo Q O ~ atomv uhlíku,
R^ představuje alkylovou skupinu s 1 až 5 stom./ uhlíku, c.vkloalkylovou skupinu se 5 až 5 stomv uhlíku něco alkomyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a
R. představuje v poloze 1 nebo 2 skupinou R -CC-C-CíL·- substituovanou tetrazolylovou skupinu, R--CC-C-/R.CE/-O-CC-, RaC-CC- nebo R^O-CC- C-/R CH/-C-CC-skupinu, kde
E„ představuje přímou nebo rozvětvenou alkviovou skupinu dl s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 5 až 7 v
atomy uhlíku, benzvlovou, 1-ienvlethviovou, 2-fenylethylovou, 3-fenylpropylovou, methoxymethviovou nebo cinnamv ·» v lovou skupinu,
R^ představuje přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkvlovou skupinu s 5 až 7 atomv uhlíku, fenvlovou, benz.ylovou, 1-fenylethylovou,
2- fenvlethýlovou nebo 3-íenylpropviovou skupinu a •B. představuje atom vodíku nebo-methylovou skupinu, nebo také když
4/1/ λ, a R2 mají dříve uvedený význam a λ, mře;otavuje a xyskupinu, karboxv- , IE-tetrazcl.y 1- nebo 2Ξ-tetrezolylεkupinu nebo, když /ii/ F ’ . ^s. nnve uvezeny v/znam, R.- má výše uveder.v ννζηεη ε 1 z ' výjimkou l-methvl-benzimidazol-2-.yi-skupin-/ a R., oředst: vuje cykloprop./lovou skupinu, kartoxvskupinu, nebe když /iii/ R^ a R^ mají dříve uvedený význam a P^ představuje butan suitám-1-yl-skupinu, kartoxvskupinu, nebo když /Iv/ IL| má dříve uvedený význam, představuje 1-methyl-5f luor-benzimidazol-2-yl- skupinu, a R^ znamená ethylovou skupinu, karboxy- , 1H- tetrazolyl- nebo 2Ή-tetrazolvlskupinu.
Pro definice zbytků R1 až R^ přicházejí například v úvahu pro
R^ atomy vodíku nebo v poloze 4 atomy fluoru, chloru nebo bromu,'methylová, ethylová, n-propylová, isopropylová, cyklctrorylová, cyklobutylová, cyklctentylová, cyklohex/lová, cvkloheptylová, difluormethylcvá nebo trifluořmethylová
P... ftalimino, hemořtaliminc, 4,4-dimethyIhcmoftalimino- , 1-oxcisoindolin-2-yl-, 2-exo-pyrr olidiao- 2-oxo-pdteridiao-, 2-oxohexanethyleninino- ,propac.sultam- 1-yl- , butansultam- 1-yl- , maleinimido-, 2-methyl-maleinimido, 2-feny 1-maleinimido-, ,3-dimetnylmaleinimido- , 3-methyl-2-fenyl-maleinimido- , ,3-difenyl-maleinimido-, piperidin-2-yl-, piperidin-2-cn-1-yl-, chinolia-2-y 1-, isocninolin-1-j 1-, iscchinciin-3-yl-, pyri'din-2-yl-, benzimidazol-2-yl, 1-methyl-cenzimidazol-2-yl-,
1-ethyl-henzimidazol-2-yl- , 1-n-propyI-tenzimidazol-Z-yl- , 1-iscprcpyl-benzimidazcl-2-yl- , 1-n-butyl-benzimidazol-2-yl- ,
-51 -isobutyl-benzimidszol-2-yl-, 1-n-pentyl-benzimibazoi-2-yi-, 1 -n-hexyl-be.nzimic szol-2-vl-, 1 -cykiopropyl-benzimid azol2-yl, 1-cyklobutvl-benzimidazol-2-vl, 1 -cvkloper.tyl-benzimidazol-2-yi, 1-cyklohexyl-benzimidszol-2-yl-, b-flnor1 -methvi-be.nzinid szol-2-vl-, 5-f luor-1 -methyl-be.nzimišazol-2-yl·-, 5-triflaormethyi-be.nzinidazoi-2-yi-, 5-triíluometnyl-1-methvl-benzimidazol-2-yl-, imidazo/ι ,2-s/pyridin-2-yl-, 5,ó, 7,8-tetrahydro-imidazo/l,2-a/pyridin2-yl-, 3-chlor-p,6,7,8-tetrahydro-imicazo/l , 2-a/pyridin2-yl-, imidazo/1,2-a/pyrimidin-2-yl-, imidazo/4,5-b/pyridin-2-yl-, imidazo/4,5-c/pyridin-2-yl-, imidazo/2,1-b/~ thiazol-6-yl-, imidazo/1,2-c/pyrimidin-2-yl-, imidazo/1 ,2-a/-pyrazin-2-yl-, imidazo/1,2-b/pyridazin-2-yl-, imidazo/4,5-c/pyridin-2-yl-, purin-8-yl-, imidazo/4,5-b/pyrazin-2-yl-, imidazo/4,5-u/pyriaazin-2-yl-, imidazo/4,5-ď/pyridazin-2-yl-, aminokarbonylamino-, methylaminokar bonylamino-, dimethylaminokarbonylamino-, N-methylaminokarbony1-methylamino-, Ν'- (dimethylaminokarbonyl )methylamino-, N-dimethylaminokarbonylethylaaino-, N-dimethylaminokarbonyl-isoprop.ylamino-, N- (dimethylaminokarbonyl )-n-pentylamino-, N-methylaainokarbonylethylamino-, N-methylaminokarbonyl-n-pentylamino-, N-methylsminokarbonyl-n-hexylamino-, ii-rnethylaminokarbonyl-n-oktyiamino-, N-methylaminckarbonyl-cyklohexylamino-, ethylaminokarbcn.yl emino- , N-ethylaminokarbonyl-methylaaino- ,
N-ethyl smiř. ok ar bony 1-e thyl amino-, N-ethyl amino kar bony 1n-hexyiamino-, N-etřiylaminokarbonyl-n-hertylamir.o-,
E-ethylsminokarbonvl-cyklohexylamino-, diethylaminokarbonylamino-, N-(diethylaminokarbonyl)—methylamino-, N-(diethylaminokarbony1)-ethylamino-, N-(diethylaminokarbonyl )-n-butylamino-,. N- (diethylaminokarbonyl )-n-hex.ylamino-,· N-(diethylaminokarbonyl)-n-oktylamino-, isopropyl amino kar bony 1 amine-, N-isopropylaminokarbony1-methy1amino-, n-butylaminokarbonylamino-, N-(n-butylaminokarbonyl)-methylamino-, N-(n-butylaminokarbonyl)-ethylamino-,
-6N- (n-butylani.nok ony!) —isopropy!sni.no-, N-(n-bďtvlaninokarbonvl) n-hexylanino-, N-(di-(n-butyl ani .n o k ar oo ny — ) n-butylanino-, N-(n-butylaninoksrbonyl)N-(n-butyismi.nokarbcr.yl·)-cyklohexylaninc-, - sni no kar bony i )-sni.no-, N- (di (n-butyl )msthylsmino-, N-(di-(n-butyl)-aninok srb c η y 1) - e t hy i sni n o butylanino-, h'-(d , λ*- (di-(n-butyl)-aninok - (n-butyl)-aainokarbor.yl oony!)-nn-hexviami.no-, N-(n-pentylamínokarbonyl)-methylanino-, N-(npentylaninokarbonyl )-ethylanino-, N- (n-hexylani.nokarbonyl)-ethylanino-, n-hexylaninokarbonylanino-, n-heptylanino kar bonyl anino-, n-oktylaainokarbonylanino-, N-(nhexyleminokarbon.yl )-n-butylaaino-, N- (n-hex.ylaninokarbonyl)-n-pentylanino-, N-(n-hexylaninokarbonyl)-nhexylanino-, N-(n-hexylaninokarbonyl)-cyklohexylanino-, di-(n-hexyl)-aninokarbonylanino-, N-(di-(n-hexyl)aninokarbonyl)-methylanino-, N-((n-hexyl)-methylaminokarbonyl)-anino-, cyklohexylaainokarbonylanino-, N-cyklohexylaninokarbonyl-methvlanino-, N-cyklohexylaainokarbonyl-ethylaai.no-, N-cyklohexyl aninok ar bonyl-n- buty 1anino-, N-cyklohexylaninokarbonyl-isobutylanino-, N-cyklohexylaainoksrbonyl-n-pentylsaino-, N-cyklohexylaminok ar bony 1-n-hexylanino- , N-cyklohexylaninokarbonyl-c.yklohexylanino-, N-(ethyl-cyklohexylsminokarbonyl)-msth.ylanino-, N- (propy 1-cyklohexylaninoksrbon.yl)-methylanino-, N- (n-butyl-cyklohexylaninokarbonyl)-methylamino-, allylaninokarbonyl anino-, benzylsminokarbonylamino-, 5-benzyiaminokarbonvl-isobutylanino-, fenylaninokarbonyl anino-, pyrrolidinokarbonylani.no- , pyr ro 1 id ino k ar bonvlne thy lamino -, piperidinokarbon.ylanino- ,hexamethylenininokar bonyl anino-, morf o 1 ino kar bonvl anino- , 3,4,5,6-tetrahydro-2-p,yrinidon1-yl-, 3-methyl-3,4,5,č-tetrahydro-2-pyrimidon-1-yl-,
3-ethyl-3,4,5,ó-tet nahýčro-2-pyrimičos-1-yl-, 3-n-propy 1-3 ,4,5,6-tetrahydro-2-p.yrinidon_1 -yl-, 3-iaopropyl3,4,5,6-tetrahvdro-2-pyrimidon-l-yl-, 3-n-buty1-3,4,5,o-tetrahyd
2- pyri don-'3- cvkl xyl-:
ro-2-pyriaidca-l -yl-, 3-isobutyl-3, 4, 5,6- tetrahydroaidon-1-yl-, 3 - n - p e n t y 1 - 3,4,5,5 -t e t r sr. y d r o - 2 - ρ γ r i m i yl- , 3-n-hexyl-3,4,5, ó-tetrahydro-2-pyriaidon-1-yl-, □ centy 1-3,4,5,6-tetrahydro-2-pyrinidon-1 -yl- , 3-oyklo ,4,5, tyl-3,4,5,5- tet tetrahydro-2-pyr pyriaidon-1-yl-, o-tetranvc •ώ-py iidon-1-yl-, 3-ovklohepahydro-2-pyriaidon-1-yl-, 3-benzvl-3,4,5 , b aidon-ϊ-yl-, 3,4,5,ó-tetrahydro-2(1H)3-methyl-3,4,5, 5-tetrshydro-2 (1 H)-pyriaidon-1-yl-, 3-ethy1-3,4,5,6-tetrahydro-2(1 H)-pyriaidon-1-yl3-n-propyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyriaidon-1-yl-, 3-isopropyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidon-1-yl-, 3-benzyl3.4.5.6- tetrahydro-2(1H)-pyrimidon-1 -yl-, 3-(2-fenylethy1) —
3.4.5.6- tetrahydro-2(1Hl-pyriaidon-l-yl- nebo 3-(3-fen.ylprop.yl )-3,4,5,6-tetrshydro-2 (1 H)-pyriaidon-1 -yl-skupin a, pro R^ methylová, ethylová, n-propylová, isopropylová, n-bu tylová, isobutylová, terč.butylová, n-pentylové, 1-aiethyloutylová, 2-methyl-butylová, 3-aethylbutylová, cyklopropylová, cyklobut.ylová, cyklopentyl ové, me thoxy-, ethoxy, n-propoxy- nebo isopropoxyskupina a pro R^ hydroxykarbonyl-, aethcxykarbonyl-, ethoxykarbonyl-, n-propyloxykarbonyl-, isopropyloxykarbonyl-, n-butyloxyksrbcnyl-, isobutyloxykarbonyl-, terč.butyloxykarbonyl-, n-pen tyloxvkarbonvl-, isoaayloxyksrbonyl-, n-hexyloxykarbonvl-, cyklopentyloxykarbonyl-, cyklohexyloxykarbonyl-, benzyloxykarbonyl-, 1-fenylethyloxykaroonyl-, 2-fen.ylethyloxykarbonyl-, 3-fenylcropyloxyksrbonyl-, aethoxyaethoxykarbonyl- , cinnamyloxykarbonyl-, acetoxymethoxykarbonyl-, propionyloxymethoxykarbonyl-, n-butyryloxyaethoxykarbonyl-, isobutyryloxymethoxykarbonyl-, n-pentanoyloxyaethoxykarbonyl-, isopentanoyloxyaethcxykarbonyl-,pivaloyloxaaethoxykarbonyl-, n-hexano .'loxyaethoxykarbonyl-, cvklopentanoylorz.?.etncxykarbcnyl-, cyklohexanoyloxynethoxykar f enyl ace toxynethoxyk arbonyl- , 2-f e ηνίο r on i ony i o >onyl-, D-fer.yi-:
oxy-1 / o·» vpionvloxynethoxykarbonyl-, 4-f ?n ézrviorn:
XvkarOOnvl-, benzovlcxv;
“ Γ. V*7 a’ θ'» :cr.vl- , 1 -prooioxvloxvethoxvk ~ íO 3 Z 3Χ','Θ tílCTíVk ?Z 1 -n-butyryloxyethoxykarbon;’!-, 1-isobutyryloxysthoxvkarbonvi-, i-n-pentanoyloxyethoxykarbonyl-, 1-isopentancyloxyethoxykarbonvi-, 1-pivaloyloxyethoxykarbonyi-, 1-nhex anoyloxyethoxykarbonyl-, 1 - c.ykl op ent anoyl oxy e thoxyk arbonyl-, 1-cyklohexanoyloxyethoxykarbony1-, 1-fer.ylacatox.y ethoxykarbonyl-, 1 - (1 -fenylpropionyloxy )-e thoxy karbonyl-, 1 -(2-fenylpropionyloxy)-ethoxykarbonyl-, 1-(3-fenylbutyryloxy )-ethoxykarbonyl-, 1-benzoyloxyethoxyksrbonyl-, nethoxykarbonyloxyaethoxyksrbonyl-, ethoxykarbony1oxymethoxykarbonyl-, n-propyloxykarbonyloxynethoxykarbonyl-, isopropyloxykarbonyloxymethoxykarbonyi-, n-but,yloxykarbonyloxyaethoxykarbonyl-, isobutyloxykarbonyloxynethoxykarbonyl-, terč. bu tyl oxyk ar bony loxyrae thoxy karbonyl-, n-pentyloxykarbonyloxymethoxykarbonyl-, isoanyloxykar bony loxyraethoxykarbonyl-, n-hexyloxykar bonyloxyraetho xyksrbonyl-, cvklopentyloxykarbon.yloxyxethoxvkarbonyl-, cyklohexyloxy kar bony loxyrae thoxykarbonyl-, benzyloxykarbon.ylcxyraethoxykarbonyl-, 1-fenylethoxykarbonyíoxyraethoxykarbonvi-, 2-fenylethoxykarbonyloxynethoxykarbonyl-, 3f er.ylpropyloxykar bcnyloxyraethoxykarbonyl-, cinnarayloxyk ar bony loxyraethoxykarbonyl-, 1 -(nethoxykarbonyloxy)-ethoxykarbonyl-, 1 -(ethoxykarbonyloxy)-ethoxvkarbonyl-,
-(n-propyloxyksrbonyloxy)-ethoxykarbonyl-, 1 -(isopropyloxykarbonyloxy)-ethoxykarbonvl-, 1 -(n-butyloxyksrbonyloxy) ethoxykarbonyl-, 1 -(iscbutyloxykarbonyloxy)-ethoxykarbonyi-, 1 -(terč.butyloxykaroonyloxy)-ethoxykarbonyl-, 1-(npent.yl oxy karbonyl oxy )-ethoxykarbonvl-, 1 - (isosrnyloxykarbonyloxy )-ethcxykarbonyl-, 1 - (n-hexylox.ykarbonyloxy )-etho_c xykarbcnyi- , · - vcyklopentvloxykartonyioxy '-ethoxy .· nyl- , i - t. cvklohexyloxykarbony1oxy)-ethoxy karocny2 pentylkarbcnyloxymethcxykarbonyl- , 1 - (bsnzyloxyk areo · nyloxy )-ethoxyksrbonyl-, 1 - (1-fenylethoxyksrbenv2oxy )ethoxykarbonyl-, 1 - (2-f enylethoxykarbcnyloxy )-ethoxyksrbonyl-, 1 -G-fenylpropyloxyKarbonyloxy)-e thcxykaroonvl- ,
-vcinnamylcxykaroonyloxy)-ethoxykarbcnyl-, kysno-, i Htetrazolyl-1-triíenylmethyl-tetrazolyl-, 2-triíenylmethyltetrazolyl-, 1-acetoxamethyl-tetrazolyl-, 2-acetoxymethyltetrazolyl-, 1-propionyloxymethyl-tetrszolyl-, 2-propionyloxymethyl-tetrazolyl-, 1-butyryloxymethyl-tetrazolyl-, 2-butyryloxymethyltetrazolyl-, 1-isobutyryloxvmethyltetrazolyl-, 2-isobutyryloxymethyl-tetrazolyl-, 1-pivaloyloxytne thy 1-tetrazolyl- , 2-p i v alo.yl oxv methyl- tetrazolyl-,
-ethoxykarbonyloxymethyltetrazolyl, 2-ethoxykarbonyloxymeth.yl-tetrazolyl-, 1 -/1 - (ethoxykarbonylox.y)-ethyl/-tetrazolyl-, 2-/1 - (ethoxykarbon.yloxy )-ethyl/-tetrazolyl-,
1-/l-cyklohexyloxykarbonyloxy)-ethyl/-tetrazolyl-, 1-/1(cyklohexyloxykarbonyloxy)-ethyl/-tetrazolyl-, nebo 2-/1(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl/-tetrazolylová skupina.
Zvláště výhodné z výše uvedených sloučenin obecného vzorce 1 jsou ty, kde znamená atom vodíku nebo v ooloze 4 atom chloru, slkylovou skupinu s 1 až j atomy uhlíku nebo triíluormethylovou skupinu, ?2 znamená ftalimino- nebo homoftaliminoskupinu, přičemž karbonylová skupina ve ítaliminoskupině může být nahrazena methylenovou skupinou,
5-, c- nebo 7-člennou aikyleniminoskupinu, .ve které methy-10oonylovou nebo sulfonvlenová skupina je nahrazena k lovou skupinou,
hou být stejná nebo rozdílné, popřípadě v poloze 1- alkylovou skupinou s 1 až o atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinou substituovanou benzinidazol-2-yl- nebo 4,5,5,7-tetrah.ydrc-benzimidazol-2-yi-skupinu, přičemž fenylové jádro jedné z uvedených oenzimidszolových skupin může být navíc substituováno atomem fluoru, methyl- nebo trifluormethvlskupinou, imidazo/2,1-b/thiazol-6-yl-, imidazo/1,2-a/pyridin-2-yI-, 5,6,7,8-tetrahydro-imidszo/1,2-a/pyridin-2-yl-, 3-chlor-5,6,7,Stetrahydro-imidazo/1 ,2-a/p.yridin-2-.yl-, imidazo/1 ,2-a/pyrimidin-2-yl-, imidazo/4,5-b/pyridin-2-yl-, imidazo/4,5-c/pyridin-2-yl-, imidazo(1,2-c/pyrimidin-2-yl-, imidazo/1,2a/pyrazin-2-yl-, imidazo/1,2-b/pyridazin-2-yl-, imidazo/4,5-c/pyridin-2-yl-, purin-3-yl-, imidazo/4,5-b/p.yrazin2-.yl- ,imida2o/4,5-o/pyridazin-2-yl- nebo imidazo/4,5-d/pyridazin-2-yl-skupinu nebo
Ry-NRg-CO-Wa^-skupinu, kde
R- znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, cyklohexyl- nebo benzylskupinu, znamená atom vodíku, alkylovou skuoinu s 1 až 5 atomy uhlíku, allylovou, c.yklohexylpvou, benzylovcu nebo fenylovců skupinu, .
Ry znamená atom· vodíku nebo alkylovou skupinu' s 1 siř 3 atomy uhlíku nebo
-1 ΐ R_ s R^ s+o1oXc.ě s mezi nimi ležíc 7 o znamenají alkvleniminoskuminu se 4 nebo moříolinoskupinu, nebo 2 sP°1l; znamenají alkylenovou s 3 atomy uhlíku,
0 Zl Tk C u o i U.
se z
R- znamená alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, cykloslkylovou skupinu se 3 θζ j atomy uhlíku nebo alkoxy skupinu se 2 až 3 atomy uhlíku a
R„ znamená v noloze 1 nebo 2 R_-CC-O-CH„- skuoinou substituovanou tetrezolylskupinu, R^-CO-O-(R CE)-O-CO-,
R_O-CO- nebo R, O-CC-O-(R CH)-O-CC-skusinu, ořižemž a o c . , Rq znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloslkylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, benzylovou, 1-íenylethylovou, 2-fenylethylovou, 3-íen.ylpropylovou, methoxymethylovou nebo cinnam.ylovou skupinu,
Rg znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 atomy uhlíku, cykloslkylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, fenylovou, benzylovou, 1-íenylethylovou, 2-fenylethylovou nebo 3-íenylprop.ylovou skupinu a
Rc znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, nebo také, když (i) R1 a niají uvedený význam a R^ znamená alkoxyskupinu, karboxy-, 1E-tetrazolyl-'nebo 2H-tetrazolylskupinu nebo, když
-1 2νΐι) 3. sá výše uvedený význam, ?lA má výše uvedenu ý ' 4 s vy3 imxo u 1 — yethyl— benzimid a zo' — 2—v7 — ~uo= v _ pylovou skupinu, karccxyskupinu, í:::) 3^ s 3, ms^í výše uvedený význam : cut ans ui t am- 1 -yi- skup inu, karboxyskuoin;
=vn:
(iv) R1 má dříve uvedený význam, zn í’luor-benziaidazol-2-yi-skupinu a 3^ e znamenají karboxy-, 1H-tetrszolyl- neb amená 'i-methyi-5thylovou skupinu, o 2H-tetrazolyicvou skupinu, jejich tautomery a jejich soli.
Zcela zvláště výhodné sloučeniny uvedeného obecného vzorce I jsou ty, kde
3^ znamená atom vodíku nebo v ooloze 4 methylovou skupinu, ?2 znamená imidazo/1,2-a/pyridin-2-yi-, 9,5,7,S-tetrahydroimidszo/1,2-a/pyridin-2-yl-, 3-chlor-5,5,7,6-tetrshydroimidazo/1,2-s/pyridin-2-vl-, 1-methyi-benzimidazol-2-yl-,
1-methy1-5-fluor-benzimidazol-2-y1- nebo butansultam-1-7Iskupinu,
3^ znamená alkylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, cykloprop.ylovou skupinu nebo alkoxyskupinu se 2 nebo 3 stomy uhlíku a
3^ znamená v poloze 1 nebo 2 skupinou Hg-CC-C-C^ substituovanou tetrazolylovou skupinu, 3^-00-0-(3 ΟΣΗ)-0-00-, BgC-CO- nebo 3&0-00-0-(3 CH)-O-CO-skupinu, kde
-13Ξ Znamená ρ 1 až 5 atomy sto.--/ uhlíku ethylovou, 3 ímcu nebo rozvě uhlíku, cykloel tvenou slkvlovo kvlovou skupinu benzylovou, 1-fenyieth.vlovouře.ovloroc metncxvme' ;V ovou skuoi s 5 až 7
2—f envl— vou něco
Λ.
znamená ořímou nebo rozvětvenou slkvlov:
až ó atomy uhlíku, c.yklo alkylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, fenylovou, benzylovou, 1-íenylethylovou, 2fenylethylovou nebo 3-fenylpropylovou skupinu a
Rc znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, jakož i sloučeniny ze skupiny, kterou tvoří kyselina 4 '-/(2-cyklopropyI-4-methyl-6-(4,5, β, 7-tetrahydro-imidazo/1,2-a/pyridin-2-yl)-benzimid azol-1-yl)methyl/-bifenyl-2-k arboxylová, kyselina 4 -/(2-ethoxy-4-methyl-6-(4,5,β,7-tetrahyčroimió azo/1,2-a/pyridin-2-yl)-benzimidazol-1-yl)-methyl/bifenyl-2-karboxylová, ·/(2-ethoxy-4-methvl-6-(4,5,6,7-tetrahydro-imidazc/l,2-a/ pyridin-2-yl)-benzimidazol-1-yl )-methyl/-2-(1Ξ-tetrazol5-yl)-bifenyl, kyselina 4 -/(2-cyklopropyl-4-methyl-6-(imidazo/1,2-a/pyr id in- 2 - v 1) - b en z imi d az o 1 -1 -yl) -me thy 1 /- b ifeny1-2 -k ar boxylová , kyselina 4 -/(2-ethoxy-4-methy.l-6-(imidazo/1 ,2-s/pyridin2-.yl )-benzimidazol-1 -yl )-methyl/-bif enyl-2-karbcxylová ,
-144 z-/(2-ethoxy-4-.nethyí-5- (inič ezo/1 , 2- e/pyridin-2-yl)- benzisid szol-1 -yl )-?.= tr.vl/-2f I H-tetrazol-5-yl)-bifenyl,
/1-5-( 1 -methyl-benzinidezol-l-yi )ethyl/-2-(1 H-tetrszol-o-vl)-hifenyl,
-/(2-ethyl-4-nethyl-5- (1 -methyl-5-fluor-benzinid azol2-yl )-benzi;nidazol-1 -yl )-xethyl/-2-(1 H-tetrezol-5-yl )bifenyl, kyselina 4 z-/(2-ethyl-4-:nethyl-5- (1 -cethyl-5-fluorbenzisid azol-2-yl )-benziaidazol-1 -yl )-sethyl/-bif enyl2-karboxylová a
-/(2-n-propyl-4-methyl-5- (butansu.ltas-1 -yl )-oenzisičazol-1 -yl )-oethyl/-bif enyl-2-karbox.ylová, jejich tautosery a jejich soli.
Zcela zvláště výhodné jsou následující sloučeniny:
Kyselina 4 —/(2—ethyl-4—methyl—6—(1-methyl-?—fluor—benz— imidszol-2-yl )-benzimidszol-1-yl)-methyl/-bifenyl-2-karboxylová, kyselina 4 -/(2-n-propyl-4-methyl-6-(butensultes-1-yl)benzicidazol-1-yl)-cethyl/-bifenyl-2-karbcxylová, kyselina 4 '-/(2-cykloprcpyl-4-methyl-6-(imidazo/1,2-s/pyridín-2-yl )-benzimidazol-1--1)-sethyl/-bifenyl-2-karboxylová, kyselina 4'-/(2-cyklcpropyi-4-methyl-č-(5,5,7,5-tetrshydro-imič szo/7 , 2- a/pyridin-2-y 1 )-benzimidazol-l -yl )metnyl/-bifenyi-2-karboxyiová a *-/(2-ethcxy-4-·aethyi-5-(1-metkyl-bsnzisidazol-2-yl)benzimidazol-1-yl)-methvl/-2-(1 H-tetrazol-5-yl)-bifenyl, jejich tautomerv a jejich soli.
?odle vynálezu se uvedené sloučeniny připraví následujícími způsoby:
a) cyklizací popřípadě v reakční směsi vytvořené sloučeniny obecného vzorce II
(II) ve kterém a asjí dříve definovaný význam, jeden ze zbytků X1 nebo Y1 zněměná skupinu obecného vzorce
a druhý zbytek X] nebo
2, n
kde Rj a 3^ mají dříve definovaný význam,
3- představuje atom vodíku nebo skupinu R^CC-, kde R^ má dříve uvedený význam,
Z. a Z^, které mohou být stejná nebo rozdílné, znamenají popřípadě alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku substituované aaino-, hydroxy nebo merkaptoskupiny nebo a ^2’ s?°^u a Pornem kyslíku nebo síry tvoří popřípadě alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku substituovanou iminoskupinu, alkylendioxy- nebo alkyler.dithioskupinu vždy se 2 nebo 3 atomy uhlíku.
Gyklizace se výhodně provádí v rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel jako je ethanů!, isopropanol, ledová kyselina octová, benzen, chlorbenzen, toluen, xylen., glykol, glykolmonomethylether, diethylenglykoldimethylether, sulíolan, dimethylformamid, tetralin. nebo v přebytku pro výrobu sloučeniny obecného vzorce II použitého acylačního činidla, např. v odoovídajícím nitrilu, anhydridu, halogenidu kyseliny, esteru nebo amidu, například při teplotě mezi 0 a 250 °C, výhodně však při teplotě varu reakční směsi, popřípadě za přítomnosti kondenzačního činidla jako oxychloridu fosforečného, thionylchloridu, sulfurylchloridu, kyseliny sírové, kyseliny p-toluensálfonové, kyseliny methansulfonové, kyseliny chlorovodíkové, kyseliny fosforečné, kyseliny polyfosforečné, anhydridu kyseliny octové nebo popřípadě také za přítomnosti báze jako je ethylát draselný nebo terc.butylát draselný. Gyklizace se však může provádět také bez přítomnosti rozpouštědla a/nebo kondenzačního činidla.
Následující redukce získaného N-oxidu vzorce I se výhodně provádí v rozpouštědle jako je veda, voda/ethanol methanol, ledová kyselina octová, ethylester kyseliny octové nebo dimethylformamid vodíkem za přítomnosti hydrogenaóních katalyzátorů jako je Raney-nikl, platina nebo palladium na uhlí, s kovy jako je železo, cín nebo zinek za přítomnosti kyseliny jako je kyselina octová, kyselina chlorovodíková nebe kyselina sírová, se solemi jako je síran železnatý, chlorid zinečnatý nebo dithionit sečný, nebo s hvdrazinem za přítomnosti Ranney-niklu při teplotách mezi 0 a 50 °C, výhodně vsak oři teplotě místnosti.
b) Reakcí benzimidazolu obecného vzorce 111 (111) má již definovaný význam a představuje odštěpitelnou skupinu jako je atom halogenu, např. atom chloru, bromu nebo jodu, nebo substituovanou sulfonyloxyskupinu, např. methansulfonyloxy-, fenylsulfony1oxy- nebo p-toluensulfonyloxyskupinu.
Reakce se výhodně provádí v rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel jako je methylenchlorid, diethylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethylsulfoxid, dimethylformamid nebo benzen popřípadě za přítomnosti prostředku, který váže kyselinu jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný, hydroxid sodný, terc.butylát draselný, h.yárid sodný, triethylamin nebo pyridin, přičemž oba poslední mohou být soušesně použity jako rozpouštědlo, výhodně při teplotě mezi 0 a 100 °0, např. při teplotách mezi teplotou místnosti a 50 °0.
Při reakci se výhodně získá směs 1- a 3-isomeri, které se potom rozdělí krystalizací nebo chromátograficky za použití nosiče, jako je siliksgel nebo oxid hlinitý, na odpovídající 1- a 3-isomery.
c) Pro výrobu, sloučeniny obecného vzorce 1, kde R, představuje karboxyskupinu;
se ořevede slouč enine obecného vzorce 7
kde
R1 až R, mají již definovaný význam a
R^ představuje pomocí hydrolýzy, termolýzy nebo hydrogenclýzou převeditelnou skupinu na karboxyskupinu.
x’apříklad mohou být funkční deriváty karboxy skupiny jako její nesubstituovaný nebo substituovaný amid, ester, thiolester, orthoester, iminoether, amidin nebo anhydrid, nitrilová skupina nebo tetrazolylskupina pomocí hvdrolýzv být převedena na karboxyskupinu, ester/^erciárními alkoholy, např. terč.butylester, pomocí termolýzy na karboxyskupinu a ester/cralkanol.y, např. benzylester, pomocí hydrogenolýzy na karboxylovou skupinu.
Hydrolýza se výhodné provádí buď za přítomnosti kyseliny jako je kyselina chlorovodíková nebo kyselina trifluoroctová, za přítomnosti báze jako je hydroxid sodný
-20r.ebo hydroxid draselný ve vh voda, vods/methanol, ethsr.ol rar.ol, voda/dioxan, methylen teplotě mezi -10 °0 s 120 °0 lotos místnosti ε teplotou v lýze za přítomnosti crganick trichioroctová nebo kyselina popřípadě uvedené alkoholici převést na odpovídající acyl acetoxyskupina.
odném rozpouštědle jako je , vods/eth.snol, voda/isoorochlorid nebo chloroform oři
trifluorcooová se mohou é hydroxyskupiny současně oxyskupinu jako je triflucrJestliže R^ znamená vs sloučenině obecného vzorce 7 kysno- nebo aminokarbonylovou skupinu, mohou být tyto skupiny také pomocí dusitanu, např. dusitanu sodného, za přítomnosti kyseliny jako je kyselina sírová, přičemž tato se výhodně současně použije jako rozpouštědlo, při teplotě mezi 0 a 50 aC, převedeny na karboxyskupinu.
Jestliže R^ ve sloučenině obecného vzorce 7 znamená například terč.butyloxykarbonylovou skupinu, může být terč butylová skupina odštěpena taká termicky popřípadě v inert ním rozpouštědle jako je methylenchlorid, chloroform, benzen, toluen, tetrahydrofuran nebo dioxan a výhodně za přítomnosti katalytického množství kyseliny jako je kyselina p-toluensulfonová, kyselina sírová, kyselina fosforečná nebo kyselina polyfosforečná, výhodně při teplotě varu použitého rozpouštědla, např. při teplotách mezi 40 0 a 100 °C.
Jestliže R^ znamená ve sloučenině obecného vzorce 7 například benzyloxykarbonylovou skupinu, může být benzylová skupina odštěpena také hvdrogenolyticky za přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru jako je palladium na
-21uhlí ve vhodném rozpouštědle jako je methanol, ethancl, ethanoi/vcds, ledová kyselina octová, iiny octové, dioxan nebe dinethyIform;
o ___x etnyiest;
;so tí to ser. teoiorě mis on; vodíku o,1 až 0,5 MPa.rři hydrogenoiýze mohou být současí jiné zbytky, např. nitroskupina na aninoskupinu, oenzyloxyskurina na hydrexyskupinu, vinylidenová skurina na odpovídající slkvlide.novou skupinu nebo skupina skořicoví kyseliny na odpovídající skupinu kyseliny fenyipropioncvé, redukovány nebo nahrazeny atomy vodíku, např. atom halogenu atomem vodíku.
d) Pro výrobu sloučeniny obecného vzorce I, kde R^ představuje 1H- tetrazolylskupinu:
Odštěpí se chránící zbytek ve sloučenině obecného vzorce; VI
(VI) kde R
R
R2 a R.} mají již uvedený význam a představuje v poloze 1 nebo 3 chránícím zbytkem chráněnou 1H-tetrazo^ylovou skupinu.
fc Γ 2 fl ί
c£ zoytek orichází tributylcín- r.ebo například v úvahu t r i í e ny 1 cí n s k u p i n a.
Odštěpení moužitéhc mrovádi za přítomnosti ncsti chlorovodíku, zs .cmo zoyzuu se vyr.c haloger.ovcdíkú, výhodně zs j-ť přítomnosti osze jaxo je nycroxim SOCny Ω600 £Í.í£CC.0Í 1 eký SfLOCisiC V° vhiOČflSX Γ 02Ό O Uc * c Óls ~ ko je aethylenchicrid, methanol, methanol/amoniak, ethanol nebo isopropanol při teplotách mezi O a 100 °C, výhodně vsak při teplotě místnosti, nebo taká, v případě reakce za přítomnosti alkoholického amoniaku, při zvýšených teplotách, například při teplotách mezi 100 a 150 °C, výhodně při teplotách mezi 120 a 140 °C.
e) Pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde R^_ představuje 1 H-tetrezolylskupinu:
Reakcí sloučeniny obecného vzorce VII
(VII) kde
R1 až Rj mají již definovaný význam, s kyselinovu aziáevodíkcvou nebo jejími solemi.
Reakce se výhodně provádí v | rozpouštědle jako | ·· o |
oenzen, toluen nebo dimethylform | amid při teplotách | X ° 2 i. |
Ξ0 a 150 °C, výhodně při 125 °G. | Přitom se výhodně | kyše |
lina iazi-noodíková uvolňuje | během reakce z azi | <, * |
i
:.<eho k:
íu sodr.en:
. — V —. . * W O V* slabé kyseliny’ jako je amcniumchlcrid nebo se v reakční směsi připraví při reakci se solí kyselinv azidovodíkcvě, výhodně s azidem hlinitým nebo tributylcínszidem, které mohou být mimoto výhodně vyroben?/ v reakční směsi reakcí chloridu hlinitého nebo tributylcínchloridu s azidem alkalického kovu jako je azid sodný, tetrazolidová sůl, kters se potom okyselením zředěnou kyselinou jako je 2N kyselina chlorovodíková, uvolní.
f) Pro výrobu sloučeniny obecného vzorce I, kde 3^ znamená v 1- nebo 2-poloze Rg-CC-O-CH^-skupinou substituovanou tetrazdjrlovou skupinu, RgC-CC-, Rb-CC-0-(3 CH)-v-CC- nebo R^O-CC-O-(RcCH)-O-CC-skupinu:
Sloučenina obecného vzorce VIZI
(Tlil) kde až 3- mají již definovaný význam a
-24t znamená karocxy-, 1 H-t-=trazolvl- meze 2H-te:razolylss sloučeninou ooseného vzoro:
2, - ϊ
-r k kde znamená R -CC-O-CE~-, R,-CC-C-(R CH)-, R, O-CC-C- (R„CH)d c d Q. C O nebo Ra-skuninu, kde Rg až Rc mají již definovaný význam a Z4 znamená nukleofilní odštěžitelnou skupinu jako je· atom halogenu, např. atom chloru nebo bromu, nebo také, když Ϊ představuje Rg-skupinu, hydroxyskuzinu.
Reakce se provádí výhodně esterifikací odpovídajícím alkoholem nebo odpovídajícím reakce schopným derivátem jako je halogenid, výhodně v rozpouštědle- nebo směsi rozpouštědel jako je voda, methylenchlorid, chloroform, ether, tetrshydrofuran, dioxan nebo dimethylformamid nebo v přebytku acy.l ač ní ho činidla jako rozpouštědla, popřípadě' za přítomnosti kyselinu aktivujícího nebo vodu odnímajícího činidla jako je thionylchloriď, s jejich anhydridy, estery nebo halogenidy, popřípadě za přítomnosti anorganické nebo terciární organické báze, jako je hydroxid sodný, uhličitan draselný, triethylamin nebo pyridin;, přičemž oba posledně uvedené současně mohou sloužit také jako rozpouštědlo, při teplotách mezi -25 a 100 °C, výhodně však při teplotách mezi -10 a £0 °C.
Při popsaných reakcích mohou být popřípadě ořítomné reaktivní skupiny jako je hydroxy- nebo iminoskupina během
-25reakce chráněna obvyklými chráníc se co reekci'opět odštěpí.
skusmeni, ;ere
Ί uvahu narrz.4.. chránící zbvtek tri. me thyi ová, e thylová hydropvrsnylová sku noskupir.u acetylova benzylová skupina.
ad přichází pro hydroxyskupinu jsac c L·.. y _c_4. /ÍOV ecetylová, oenzcyrnova, terč.butylcvá, benzylová nebo i.na a jako chránící zbytek pro benzoylová, ethoxykarbonylová nebo
Popřípadě po reakci prováděné odštěpení použitého chránícího zbytku se výhodně provádí hydrolyticky ve vodném rozpouštědle, např. ve vodě, isopropanolu/vodě, tetrahydrofuranu/vodě nebo dioxanu/vodě, za přítomnosti kyseliny jako je kyselina chlorovodíková nebo za přítomnosti báze alkalického kovu jako je hydroxid sodný nebo hydroxid draselný při teplotách mezi 0 a 100 °C, výhodně při teplotě varu reakční směsi. Odštěpení ber.zylového zbytku se však výhodně provádí hydrogenol.yticky, nep·. vodíkem za přítomnosti katalyzátoru jako je palladium na uhlí v rozpouštědle jako je methanol, ethanol, ethylester kyseliny octové nebo ledová kyselina octová, popřípadě za přídavku kyseliny jako je kyselina chlorovodíková při teplotách mezi 0 s 50 °C, výhodně při teplotě místnosti a tlaku vodíku od 0,1 až 0,7 MPa, výhodně však 0,3 až 0,5 liPa ·
Získaná směs isomerú sloučeniny obecného vzorce I se může popřípadě rozdělit výhodně cirometograficky za použití nosiče jako je siliksgel nebo oxid hlinitý.
Dále se mohou získané sloučeniny obecného vzorce I převést na své adiční soli s kyselinami, pro farmaceutické použití na své fyziologicky přijatelné soli s anorga-25Π Ί χ* ' rm Ί '»* C 'r o — ý tt /'v ^--- — — ς/ * <-* lina bromovodíková, kvsel kyselina fumarová, kvseii kyselic® citroneve, kvsel ý m y ó kými kyselin smi. íkl ad kyselina c =kc kvselinv
sinová, kyselina fcsf ' jantarová, k-selins mi := vinná nebo kyselin- r
Limoto se nechají takto získaná nové sloučeniny obecného vzorce I, v případě če tyto obsahují karboxy- nebo 1 H-tetrazolylovou skupinu, nakonec popřípadě převést na své soli s anorganickými nebo organickými bázemi, pro farmaceutické použití na své fyziologicky přijatelné soli. Jako báze přicházejí například v úvahu hydroxid sodný, hydroxid draselný, cyklohexylamin, ethanolamin, diethpnolamin a triethanolamin.
Sloučeniny obecných vzorců II až IX, používané jako výchozí látky, jsou z části známy z literatury nebo je možno je získat způsoby, které jsou z literatury známé.
Například sloučeniny obecného vzorce II se získá alkylací odpovídající o-aminoacylamino-sloučeniny se sloučeninou obecného vzorce 17. Potřebná o-amino-acylaminoslouče.nina se získá redukcí odpovídají cí o-nitro-acylamino-sloučeniny, která se získá nitrscí odpovídajícího acylaminoacetofenonu, potom převedením získaného o-nitroecetofenonu na odpovídající ry -bromacetofenon, potom c.yklizací /0 -brom-acetofenonu s odpovídajícím amidem kyseliny a redukcí nitroskupiny. Před redukcí' nitroskupiny se může takto získaná oxazol-4-yl-sloučenina převést odpovídajícím- aminem, výhodně amoniakem, zs tlaku na odpovídající imidezol-4-yl-sloučeninu, nebo se takto získaná v poloze? 1 nesubstituovaná imidazol-4-yl-slouč-enina může převést alkylací na odpovídající v poloze 1 alkylovanou imidazol-4-yl-sloučeninu.
-27'edusv hozí sloučenina obecného vzorce a cvklizaeí uvedené o-nitro-aeyl se získá c — 5_oučeni —
Výchozí slouč .nina obecného vzorce V, VI, VI se získá reakcí sloučeniny obecného vzorce III s o jící sloučeninou ocecr.ého vzorce IV.
'T~~ vis aNové sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli vykazují cenné farmakologické vlastnosti. Představují antagcnisty angiotensinu-II.
3yly například na svou biologickou účinnost zkoušeny následující sloučeniny:
A = kyselina 4#-/(2-ethyl-4-methyl-ó-(1-methyl-5-fluobenzimidazol-2-yl)-benzimidazol-1 -yl)-methyl/-bifenyl-2-karboxyicvá, = kyselina 4z-/(2-n-propyl-4-methyl-o-(butansultam-’yl·)-benzimidazol-1-yl)-methy1/-bifenyl-2-karboxylová,
C - kyselina 4 -/(2-cyklopropyi-4-methyl-6-(imicazo/1,2-a/ pyridin-2-yl)-benzimidazol-1-yl)-methyl/-bifeny1-2karboxylová,
D = kyselina 4z-/(2-cyklcpropyi-4-methyl-6-(5,5,7,S-tetr ahydro-imidazo/1 , 2- a/pyridin-2-vl)- benzimid azol1-yl)-methy1/-bifenyl-2-karboxylová a z . ,
-u = 4 -/k2-ethoxy-4-methyl-5-(1-methyl-benzimidazoi-2vl)-benzimidazol-1-yl)-methyl/-2-(1H-tetrazol-5-yl )bifenyl.
-2£ro:
'.i'· na ve-o;
η o •'‘O’ «. . ·* oru i zsn (kryse o. Tris, 150 rét sa 2v minu <50 mm ) se monomenizuje v tris-oufr·.
s -<· enmmoe v inkubsčním eufn imci tris ,
Tri ·u’~ 'J ?·' 7,42; 1:75, vztaženo na vimm:
hmotnost tkáně. Vždy 0,1 ml homogenitu se po 60 min při 37 °C inkubuje s 50 pN /125^/- sngiotenzinu Σι (ΝΞΝ, Lrei eich, SRN) a stoupající koncentrací testované substance v celkovém objemu 0,25 mi. inkubace se ukonči rychlou filtrací přes filtrační lože ze skleněných vláken. Filtr se promyje? vždy 4 ml ledově studeného pufru (25 mmol tris, 2,5 mmol šlgC^, 0,1 % 3SA, pH 7,40). Navázaná rádio aktivita se stanoví pomocí gamma-čítače. Hodnota IC-θ se atanoví z křivky dávka-účinnost.
Substance A až Ξ vykazují v popsaném testu následující IC^q hodnoty:
substance
A
C
D
7,4
0,9
1,7
1.3
3.3
Na základě svých farmakologických vlastností jsou nové sloučeniny a jejich fyziologicky přijatelné seli vhodné pro léčbu hypertonie a srdeční insuficience, dále pro ošetření ischemických peroferních poruch prokrvení, myokardiální ischemie íanginy), pro prevenci progrese srdeční nedostatečnosti po infarktu myokardu, pro ošetření diabetické nefropatie, glaukomu, onemocnění gastrointestinálního traktu a onemocnění ledvin.
-29£3 Λ * Ί Λ & ί r γ» ' .Λ Ί ~ Τ ν'-ν-*'*“ — /— — w — — —.] „ale jsou nova s.cučeniny přijatelné soli vhodné k léčbě fl £ 3 2? · Ό Σ i C fl jí Ít O Θ Č Θ 2?. u s c 'r n o n i c k > 4 ' f5 */ :ro trsven} Γ\ ς ·» r n
O3vr.ior. sten co ocerooioh
---t i ok c cP.aiSDc tie. 7a základě ovlivňován:
t.yloholinu a dopa.minu er.giotenzinem v mezku jsou také noví antsgcnisté angiotenzinu vhodní pro léčbu poruch centrálního nervstva, např. depresí, ALzheimerovy choroby, Parkinsonova syndromu, bulimie jakož i poruch kognitivních funkcí.
Pro dosažení odpovídající účinnosti u dospělích činí dávka účelně při intravenozním podání 0,5 až 100 mg, výhodně 1 až 70 mg a při orálním podání 0,1 až 200 mg, výhodně 1 až 100 mg, vždy 1 až jx denně, i tomuto účelu se sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I, popřípadě v kombinaci s dalšími účinnými substancemi jako např. látkami snižujícími krevní tlak, áCS-potlačujíčími látkami, diuretiky a/nebo antagonistv kalcia, zpracovávají spolu s jedním nebo více inertními obvyklými nosiči a/nebo ředidla, např. s kukuřičným škrobem, mléčným cukrem, třtinovým cukrem, mikrokrystalickou celulózou, steerátem hořečnatý, polyvinylpyrrclidonea, kyselinou citrónovou, kyselinou vinnou, vodou, vodou/ethanolem, vodou/glycerinem, vodou/ sorbitem, vodou/polyethylenglykolea, propylenglvkolea, cetylstesrvlalkoholem, karboxvmethvleelulozou nebe substancemi, obsahujícími tuk jako je ztužený tuk nebo jejich vhodnými směsmi, na obvyklé galenické přípravky, jako jsou tablety, dražé, kapsle, prášky, suspenze nebo čípky.
Pro výše uvedené kombinace přicházejí v úvahu jako další účinné substance například bendroflumethiszid, chlorthiazid, hydrochlorthiazid, spironolakton., benzthiazid, cyklothiazid, kyselina ethakrinová, furosemid, metoprolol, prazosin, atenolo, propranolo, (di)hydralazin-hydrochlo-30i ' r anr» η
A. — x- j - Cw s..u j i?in, míecipin, dipi.n, r.itrendipin, kaptopril, enalapril, iisinopril, cilazsrril, cuinsrril, ^osinoc”' 1 s o^^io7'!!. E^vka prc tyto účinné substs.n.o? činí výhodně 1/5 běžné doporučené nepr.ižží děvky sž 1/1 normální doporučen r* sr? ρϋΐ 9či 1 5 s2 2CC ís2? o*”ZÍč j? 1 25 chlcrthiszidu, 15 nž 200 mg kyseliny ethakrinové, 5 až SO mg furosemidu, 20 až 450 mg proprsnololu, 5 až 50 mg felodipinu, 5 sž 50 mg nifedioinu nebo 5 sž 50 mg nitrendipinu.
Následující příklady slouží k bližšímu osvětlení předloženého vynalezu.
Příklady provedeni vynálezu
Příklad 1
Kyselina 4 *-/(2-ethyi-4-methyl-ó-(1-methyi-5-fluoc-benzimidazol-2-yl)-benzimidazol-l-yl)-methyl/-bifenyl-2-karboxylová
a) 2-£thyl-4-methyl-5-(1-methyl-5-íluor-benzinidazol-2yl/-benzimidazol
Směs 4,5 g (21 mmol) 1-methylaaino-2-amino-4-fluorbenzen-dih.ydrochloridu a 4,3 g (21 mmol) kyseliny 2-ethyl4-methyl-benzimidazol-c-yi-karboxylové se míchá čtyři hodiny při 140 °G ve 100 g kyseliny polyfosforečné, potom se rozmíchá v asi 300 g ledové vody a zalkalizuje se koncentrovaným roztokem amoniaku. Vyloučený surový produkt se odsaje, suší-.a potom se přečistí sloupcovou chromatografií (300 g silikagel, methylenchlorid/ethanol = 55:5). Výtěžek; 3,1 g (48 % teorie),
Rp-hodnota: 0,24 (silikagel, methylenchlorid/ethanol = i 9:1 )
-31Terč.butyles methyl-5-flu ter kyseliny 4z-/(2-ethyl-4-methyl-6-(1or-be.ozinid azol-2-yl )-benzimidazol-1 -yl )methyl/-bifenyl-2-ksrooxylové
K rozteku 1,55 g (5 mmol) 2-ethyi-4-methyl-ó- (1-metný i-5-fluor-benzinidazcl-2-yi)-benzinidazciu ve 30 ml dimethylsulfoxidu se přidá 5lo mg (5,5 mmol) terc.butylátu draselného a 15 minut se míchá při teplotě místnosti. Potom se přidá ke směsi 1,9 g (5,5 rpnol) tero. butylesteru kyseliny 4 *-brommethyl-bifenyl-2-karboxylové s míchá se dalších 20 hodin při teplotě místnosti. Potom se směs rozmíchá v asi 80 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vyloučený surový produkt se odsaje a přečistí sloupcovou chromatografií (150 g silikagelu, eluční činidlo: methylen chloriď/ethanol = 98:2).
Výtěžek: 1,4 g (50 3 teorie)
Rx.-hodn.ota: 0,47 (silikegal, methylenchlorid/ethanol= 19:1 )
c) Kyselina 4'-/(2-ethyl-4-methyl-ó-(1-aethyl-5-fluorbenzimidazol-2-yl )-benzimidazol-1 -yl)-methy l/-bifen.yl2-ksrboxylová
Roztok 1,4 g (2,4 mmol) terč.butylesteru kyseliny
-/<2-ethy1-4-nethyl-c-(1-methyl-5-fluor-benzimiaazci2-yl)-benzzmidaso1-1-yl)-methyl/-bifenyl-2-karboxylove a 15 ml kyseliny trifluoroctová ve 30 ml methylenchloriduse 14 hodin míchá při teplotě místnosti, potom se odpaří, zbytek se smísí s asi 30 ml vody a alkalizuje se 2K hydroxidem sodným. Po dvojnásobné extrakci vždy 30 ml diethyletheru se vodná fáze okyselí 203 kyselinou citrónovou.
-32se
7’ylouČený surový produkt se odsaje e vcu chromatografií (100 g silikagelu methyienchloriá/ethsncl = ?5:4). Výtěžek: 850 mg (6? :i teorie) Teplota tání: 245 - 245 °0
elementární analýza pro | ,-n ^32' | 0“. £ ! | • T z-* V' | (51 | ||
vypeč zeno 74,11 Z | c, 5, | 25 -= | J | 10,80 | /0 | N |
nalezeno 73,95 % | C, 5, | 34 % | Τ» *· 1 | 10,80 | v | N |
Hmotové spektrum: | m/e = | 515 |
Příklad 2
Kyselina 4z-/(2-n-propyl-4-methyl-č-(butansultam-1-yl)benzimidazol-1-yl)-methyl/-biíenyl-2-karboxylová
Vyrobí se analogicky podle příkladu 1 z terc.butylesteru kyseliny 4z-/(2-n-propyl-4-methyl-ó-(butansultam1 -yl)-benzimidazol-1-yl)-methyi/-biíenyl-2-ksrboxylové a kyseliny triíluoroctové.
Výtěžek: 87 % teorie
Teplota tání: 259 až 271 °C.
Elementární analýza pro C^E^N-jC^S (517,55) vypočteno 67,29 ?ó C, 6,04 ί E, 5,12 % N nalezeno 67,56 X C, 5,12 E, 5,25 % N
R^-hodnota: 0,39 (silikagel, methylenchlorid/ethsnol = 9:.i )
Hmotové spektrum: m/e =517
Příklad 3
Kyselina 4z-/(2-cvklopropyl-4-methyl-ó-(imidazo/1,2-a/py ridin-2-yl )-benzimidazol-1-yl)-m’ethyl/-bifenyl-2vkarboxylová
Vyrobí se analogicky příkladu 1 z terč.butylesteru kyseliny 4z-/(2-cyklopropyI-4-aetňyl-5-(imidazo/i,2-a/pyridin-2-yl)-benzimidazol-1 -yl )-methvl/-biíenyl-2-karboxylové a kyselinv triílucroctové.
Výtěžek: 50 Σ teorie
Teplota tání: 245-245 °0
Elementární analýzy pro O^H^N^ (498,59) vypočteno 77,0? 3 C, 5,25 % H, 11,24 N nalezeno 75,58 ?s C, 5,37 H, 11,30 č N
Rx.-hodnota: 0,53 (silikagel, methylenchlorid/ethsnol = )
Hmotové spektrum : m/e = 498.
Příklad 4
Kyselina 4 z-/(cyklopropyl-4-methyl-6- (5, c, 7,8-tetrahydroimidazo/1 ,2-a/pyridin-2-yl)-benzimidazol-1 -yl )-methyl/-bi fenyl-2-kar boxylová
Vyrobí se analogicky příkladu 1 z terč.butylesteru kyseliny 4z-/(2-cyklopropyl-4-methyl-o-(5,5,7,8-tetrahydro-imidazo/i,2-a/pyridin-2-yl)-benzimidazňl-1-yl)-methyl/ biíenyl-2-karboxylové a kyseliny triíluoroctové.
Výtěžek: 310-3í2 °G
Elementární analýza pro Ο^2Ξ^θΝ/,Ο2 (502,52) vypočteno 75,47 0, 5,02 % H, 11,15 % M nalezeno 75,23 C, 5,97 % H, 10,55 3 N
3r-hodnota: 0,17 (silikagel, methylencbloriď/ethanol =
9~: 1 )
Hmotové spektrum: m/e = 502
-34Příklad 5
-/(2-Pthyl-4-methvi 2-vl)-benzimidazol-1 bif envl
SO.
z ..1 v
S) .ethyl-5- (1-methyl-5-f luor-ber.zimidazol-2-yl )-benzimidazol-1-yl)-methyl/-2-kyano-bifenyl
K roztoku 1,55 g (5 mmol) 2-eth.yl-4-meth.yl-6-(1methyl-5-fluor-benzimidazol-2-yl)-benzimidazolu ve 30 ml dimethylsulfoxidu se přidá 61 6 g (5,5 mmol) terc.butylátu draselného a míchá se 15 minut při teplotě místnosti. Potom se přidá 1,5 g (5,5 mmol) 4'-bromnethy1-2kyano-biíenylu a míchá se dalších 20 hodin při teplotě místnosti. Potom se směs rozmíchá v asi £0 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vyloučený surový produkt se odsaje a přečistí se sloupcovou chromátografií (150 g silikagel, eluční Činidlo: methylenchloríd/ethanol = 97:3).
Výtěžek: 1,9 g (76 % teorie)
R^-hodnota: 0,43 (silikagel, methylenchlorid/ethanol = 19:1 )
b) 4'-/(2-Pthyl-4-aethyl-6-(1-methy1-5-fluor-benzimidazol-2-yl)-benzinidazol-1-yl)-methyl/-2-(1H-tetrazol5-yl)-bifenyl
Roztok 1,9 g (3,6 mmol) 4*-/(2-ethyl-4-methvl-6-(1methy1-5-fluor-benzimidazol-2-yl)-benzimidazol-1 -yl)-methyl/ 2-kyano-bifenylu, 4,1 g (76 mmol) chloridu amonného a 4.9 g (76 mmol) azidu sodného-ve 30 ml dimethylformsmidu se zahřívá 15 hodin na 140 °C, potom se ještě jednou cdného s zai
chloriď/ethanoi = 15:1). Výtěžek: 1,25 g (61 ;á teorie) Teplota tání: 267 až 269 °C. Elementární analýza pro C
vypočteno 70,54 % 0, 5,02 ,¾ H, 20,65 í® lí nalezeno 70,52 % C, 5,04 % H, 20,82 % N
Rjp-hcdnota: 0,60 (silikagel, methylenchlorid/ethanol=
5:1 )
Hmotové spektrum: m/e = 542.
Příklad 6 *-/(2-Ethoxy-4-methyl-6- (1 -methyl-benzimidazol-2-yl)benzimidazol-1 -yl)-methyl/-2-(1 K-tetrazol-5-yl)-bifenyl
a) 4'-/(2-Ethox.y-4-methyl-6- (1 -methyl-benzimidazol-2-yl )benzimidazol-1 -yl)-methyl/-2- (2-trifenylmethyl-tetrazol-5-yl)-bifenyl
K roztoku 570 mg (1,86 mmol) 2-ethoxy-4-methyl-6-(1methyl-benzimidazol-2-yl)-benzimidazolu ve 20 ml dimethylsulfoxidu se přidá 224 mg (2,0 mmol) terč.butylátu draselného a míchá se 15 minut při teplotě místnosti. Potom se přidá 1,11 g (2,0 mmol) 4 ,-brommethyl-2-(2-trifenylmethyltetrazol-5-yl)-bifenylu a míchá se při teplotě místnosti další tři hodiny. Potom se směs rozmíchá v asi 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vyloučený surový produkt se odsaje a přečistí se sloupcovou chromatografií
-3ó(i OC g siliksgel, eluční činidlo: ester kyseliny netrolether = 4:1).
Výtěžek: 650 .ove,
OC ··4 ai*O t 3» 0 , > O k . i4 * e ther= 4:1) ?1, ester kvselinv octové/zeoroΙ4/(2-Ethoxy-4-nethy1-6-(1-ne benzimid szol-1-yl)-nethyl/-2-( thyl-benzimidszol-2-yl )lH-tetrszol-5-yl)-bifenvl
Směs z 630 mg (1,06 mmol) 4z-/(2-ethoxy-4-methyi-5(1 -methyl-beazinidezol-2-yl)-benzinidazol-1-yl)-methyl/—
2-(2-trifenylmethyl-tetrazol-5-yl)-bifenylu, 2,5 al IN hydroxidu sodného a 20 ml ethanolu se míchá 2 hodiny při SO C. Roztok se pak odpaří, zbytek se zředí asi 30 al vody a upraví na slabě kyselý ledovou kyselinou octovou. Potom se třikrát extrahuje asi vždy 20 ml methylenchloridu spojené organické extrakty se promyjí 20 ml vod?/ a odpaří. Získaný surový produkt se přečistí sloupcovou chromatografií (50 g silikagel, methylenchloriď/ethanol = 57:3). Výtěžek: 430 mg (75 & teorie), teplota tání: 154 až 157 c0
Elementární analýza pro C^^oNgC1 (540,50) vypočteno 71,1; C, 5,22 H, 20,73 3 N nalezeno 55,55 C, 5,36 'ί H, 20,54 5 N
Hmotové spektrum: m/e = 540
Příklad 7
Hydrát kyselin?/ 4*-/(2-ethoxy-4-methy 1-5- (inidszo/1 ,2-a/py ridin-2-yl)-benzimidazol-1-yl)-methyl/-bifenyl-2-karboxylové
Vyrobí se analogicky příkladu 1 z terč.butylesteru
-37kyseliny 4 -/(2-etkox''-4-netkyl-5-(inidezoZl ,2-a/pyridin2—y 1) — b~nzinídezcl— 1 — v 1)—m.e tkvi/— oif °r.y 1— 2 - k ar bc xy 1 o vé a >73eiir.y triflucrcctová :r.v z enor.i or icu.
Výtěžek: 72 u teorie -eolota taní: 207 ež
Pienentárni analýza prc rjl *25' ;,C- x H,C (520, % J 1 vypočteno 71,52 V 0, 5,42
10,7( nalezeno 71,22 % C, 5,37 # K, 10,75 Có M ^-hodnota: 0,36 (silikagel, methylenchiorid/ethanol = 19:1 )
Příklad 8
Směs
-/(2-n-propyl-4-aethyl-6- (butansultam-1-yl)-benzimidazol-1 -yl)-methy 1/-2-/1 - (pivaloyloxymethyl)-tetrazol-5-yl/bif en.ylu a
-/(2-n-propyl-4-aethyl-6-(butansultam-1-yl)-benzisidazol-1 -yl )-methyl/-2-/2- (pivalo.yloxymethyl)-tetrazol-5-yl/bif en.ylu
Roztok 400 mg (0,74 mmol) 4z-/(2-n-propyl-4-methyl6- (butansultaa-1-yl)-benzimidezol-1-yl)-methyl/-2-(1Htetrazol-5-yl) bifenylu, 0,15 ml (1,1 mmol) chlcrmethylesteru kyseliny pivalové a 194 mg (1,1 mmol) dihydrátu uhličitanu draselného v 1 0 ml dimethylformamidu se míchá při teplotě místnosti 14 hodin, potom se rozmíchá v asi 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a třikrát se extrahuje vždy asi 20 ml methylenchloridu. Spojené organické •extrakty se promyjí vodou a odpaří. Získaný surový produkt se přečistí sloupcovou chromatografií (50 g silikagel, eluční činidlo methylenchiorid/ethanol = 98:2).
Výtěžek: 400 mg (82 ?o teorie)
-eplota tání: amorfní
-35p CS1 - r ·* c, *> r* π -- 'Ί z” ' *·*-*^· v** — e·· — J υ
J? t i vypočteno 54,1 nalezeno 53,?
□ 7
Λ^» — *.*.v vc · v j
13:1) :, 2,30
-· >
I
I T
4,95 > ~ > -- **>
. s i 1 i k ar e 1, m e * (655,50-) ,c O .5 3
Příklad 9
Směs
-/(2-n-propvl-4-methyl-6-(5,6,7,3-tetrahydro-imidazo/1 ,2-a/-pyridin-2-yl)-benzimidszol-1-yl)-methvl/-2-/l (pivaloyloxymethyl )-tetrazol-5-yl/-bifenylu a 4 *-/(2-n-propyl-4-methyl-6-(5,6,7,8-tetrahydro-imidazo/1 , 2-a/pyridin-2-yl)-benzimidazol-1 -yl)-methy1/-2-/2- (píval oy loxy methyl )-tetrazol-5-yl/-bifenylu
Vyrobí se analogicky příkladu 8 ze 4*-/(2-n-propyl4-methyl-o-(5,6,7,5-tetrahydro-imídazo/1,2-a/pyridin2-yl)-benzimidazol-1-yl)-methyl/-2-(1H-tetrazol-5-yl )bifenylu a chlormethylesteru kyseliny pivalové.
Výtěžek: 75 % teorie
Teplota tání: 20 j až 205 °C elementární analýza pro C^gH^2No02 (642,50) vypočteno 71,00 ;í- G, 6,59 H, 17,43 * N nalezeno 70,85 -- G, 6,53 5 H, 17,43 ;e N ?^-hodnota: 0,43 (silikagel, cethylenchloriď/ethanol 19:1)
Hmotové spektrum: m/e = 642
-32Pří kisd z-/(2-n-?ropyl-4-m~thyi-5-(5,o,7,8-tetr /1 , 2 - s / ρ y r i d i n - 2 - y 1) - z a n z i ~ i d s z o 1 - 1 - y 1)i o h exy i o xy k ar b o ny 1 o xy) - e thy i oxy k ar bony 1 /' snycro-emi' /_c_ /:
l·! »» ♦“} — οmethyl·-6- (5,5,7,8-te tr ahydro-imidszo/1 , 2-a/-pyrid: benzimidazol-1-yl)-nethyl/-biřenyi-2-ksr_bcxylové 1 -(cyklohexyloxyksrbonyloxy)-ethyljodidu a 350 mg n-2-yl )500 mg uhličitanu draselného ve 25 ml dimethylsulfoxidu se 14 hodin míchá při teplotě místnosti., potom se rozmíchá v asi 70 mi nasyceného roztoku chloridu sodného a třikrát se extrahuje vždy asi 30 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty se promyjí vodou a odpaří. Získá se surový produkt, který se přečistí sloupcovou chromatografií (100 g silikagelu, eluční činidlo: methylenchloriď/ethanol - 98:2).
Výtěžek: 325 mg (48 fS teorie)
Teplota tání: 162 až 164 °C
Elementární analýza pro C^H^N^O- (674,85 ) vypočteno 72,57 3 C, 6,87 3 H, 8,30 3 N nalezeno 72,53 % C, 6,77 z> H, 8,17 ;ó N
Rx.-hodnota: 0,52 (silikagel, methylenchlorid/ethanol =
19:1)
Hmotové spektrum: m/e = 674
Příklad 11 *-/(2-n-Propyl-4-methyl-6-(5,6,7,8-tetrahydro-imidazo/1,2a/pyridin-2-.yi )-benzimidazol-1 -ylJ-meth.yl/-2- (piveloyloxymethyloxykarbonyl)-bifenyl
Vyrobí se analogicky příkladu 8 z kyseliny 4*-/(2-npropyl-4-methyl-o- (5,5,7,8-tetrahydro-imidazo/1,2-a/pyridin-402-yl)-benzimid azol-1-yl)-zethyl/-bif err.rl-2-karbcxvlzé 2
(531,80 )
ΓΤ, 5,08 % 3 7, 5,34 ?o S nalezeno 73,50 ,3 C, 5,92 )4 K, 9,17 z> N
RF-hod.nota: 0,40 (siiikagel, aethylenchlorid/ethanol = *-/(2-n-?ropyl-4-methyl-6- (butansultam-1-yl)-benzimidazol-1 -yl )-methyl/-2- (pivaloylox.ymethyloxyksrbonyl )-bifenyl
Vyrobí se analogicky příkladu 8 z kyseliny 4*-/(2-npropyI-4-aethyl-6- (butansůltam-l-yD-benzimidazol-l -yl )methyl/-bifenyl-2-karboxylové a chlcrmethylesteru kyselin?/ pivalové v dimethylformamidu.
Výtěžek: 70 's teorie
Teplota tání: olej
Elementární analýza oro .N,CAS
JO 41 j o vypočteno 55,54 76 0, 5,54 70 H, 5,65 -í Ϊ H, 5,54 70
R^-hodnota: 0,49 (siiikagel, methylenchloriď/ethanol=
19:1)
Hmotové spektrum: m/e = 531
'yrobí se analogicky oř
isdu c z kyselin;/ 4’-/(2-npropyl-4-nethyl-o- (5,6,7,8-t5trahydro-imidazo/i , 2-a/p.yriáin-2-yl )-bsnzinid32ol-1-yl)-rethyl/-biíenvl-2-karboxyiové a 1-(ethoxykarbonyloxy)-methylchloridu v dimethylf crnanidu·. Výtěžek: 38,5 / teorie
Teplota tání: 123 až 125 aC
Elementární analýza dto C,7n.nN.O- (620,76)
Jí 4v 4 3 ’ vypočteno 71,55 3 C, 6,50 % K, 5,03 % H nalezeno 71,57 S C, 6,58 H, 5,03 3 Ν’
R<.-hodnota: 0,33 (silikagel, methylenchlorid/ethanol =
15:1 )
Hmotové spektrum: m/e = 620
Příklad 14 z-/(2-2thoxy-4-methyl-6-(imidaz benzimidazci-í-yl)-me thyi/-2-(1 H o/l,2-a/pyridin-2-yi)-tetrazci-5-.yl )-bif enyl
Vyrobí se analogicky příkladu 6 ze 4z-/(2-ethoxy-4methyl-β-(imidazo/1,2-a/pyridin-2-yl)-benzimidazol-1-yl )methy1/-2- (2-trifenylmethyl-tetrazol-5-yl)-bifenylu a hydroxidu sodného v ethanolu.
Příklad 15 '-/(2-Ethox.y-4-methyl-5- (5,6,7,8-tetrahydro-imidazo/l , 2-a/pyridin-2-yl)-benzimidazo1-1-yl)-methyl/-2-(1H-tetrazol5-yl)-bifenyl
ϊ ο
Kyselina 4 '-/(2-2tioxy-4-netiby 1-5 imidazo/1 ,2-a/pyricin-2-yl )-ber.zi bifenyl-2-karboxylová
5,5,7, .o azo
P_ · •rl 7 ihyironě thy i/Vyrobí se analogicky příkladu 1 z terč., butylesteru kyseliny 4 *-/(2-ethoxy-4-aethyl-6-(5,5,7,5-tetrahydroitaidazo/i,2-a/-pyridin-2-yl)-benziridazol-1 -yl)-nethyl/biíenyl-2-karboxylové a kyseliny trifluoroctové v nethyle.nchl oridu.
Výtěžek: 63 '5 teorie teplota tání: 238 sž 240 °C
P^-hodnota: 0,52 (silikagel, nethylenchlorid/ethanol = /: 1 )
Příklad 17
Kysel benzi na 4*-/ idazol2-ethyl-4-methyl-ó- ' butansultam- 1 -yl )-yl)-aethyi/-bií enyl-2-karboxylová
Vyrobí se analogicky příkladu 1 z terč.butylesteru kyseliny 4 '-/(2-ethyl~4-aethyl-ó-(but ansultam-1-yl )benzimidazol-1-yl)-aethyl/-biíenvl-2-karboxvIové a kyseliny trifluoroctové v methylenchloridu.
Výtěžek.: 58 ?s teorie
Teolota tání: 240 °C
-43Příklad 18
methyl/-biíenyi-2-karboxylová
Vyrobí se analogicky příkladu 1 z tero.butylesteru kyseliny 4 *-/(2-ethyl-4-methyl-6- (3-chlor-5,6,7, S-rtetrahydro-imidazol/1,2-a/-pyridín-2-yl)-benzimidazol-1 -yl )methyl/-bifenyl-2-karboxylové a kyseliny triíluoroctové v methylenchloridu.
Výtěžek: 43 % teorie
Teplota tání: 295 až 297 °C
Elementární analýza pro E2gClir4O2 (525,06) vypočteno 70,91 % C, 5,57% H, 10,67% N, 6,75 % Cl nalezeno 70,81 % C, 5,54 % H, 10,55 % ÍT, 6,83 % Cl
V následujících farmaceutických příkladech použití může být jako účinná látka použita každá vhodná sloučenina vzorce I, zejména takové sloučeniny, kde R^ znamená v poloze 1 nebo 2 skupinou R -C0-0-CEo- substituovanou tetrazolylovou skupinu, karboxy-, 1 E-tetrazolyl-, SaO-CQRtE-CO-O-(RcCH)-O-CO- nebo Η&0-00-0-(3 CE)-O-CO-skupinu:
Příklad I ánpule, obsahující 50 mg účinné látky na 5 ml účinná látka 50 mg
KEo?0.
4
Na2EPO4 x 2 H20 NaCl voda pro injekce' do mg mg 12 mg ml
-44Výroba:
části vody se rozpustí tlumící složky a ísctonika. Přidá se účinná látka a po úplném rozpuštění se roztok do plní vodou na uvedený objem.
Příklad II
ámpule, obsahující 100 mg | účinné | látky |
účinná látka | 100 | mg |
methylglukamin | 35 | mg |
glykofurol | 1000 | mg |
blokový polymer polyethy- | ||
lenglykol-polypropylenglykol 250 | mg | |
voda pro injekce do | 5 | ml |
Výroba:
V části vody se rozpustí methylglukamin a účinná látka se uvede do roztoku za míchání a ohřívání. Po přídavku rozpouštědla se doplní vodou na uvedený objem.
Přiklaď HI
Tablety, obsahující 50 mg účinné látky účinná látka 50,0 mg fosforečnan, vápenatý 70,0 mg mléčný cukr 40,0 mg kukuřičný škrob 35»0 mg polyvinylpyrrolidon 3,5 mg stearát horečnatý 1,5 mg
200,0 mg
Výroba:
účinná látka, CaHPO^, mléčný cukr a kukuřičný škrob se současně zvlhčí vodným roztokem PVP. Hmota se pro-45tlačí 2-ma sítem, znovu se prošije.
suší se při 50 °O ve větrané sušárně a
Po přimíšení kluzného orostředku se sranulát lisuje
na tabletovacím zařízení. | ||
Příklad 17 | ||
Dražé, obsahující 50 mg účinné | látky | |
účinná látka | 50,0 | mg |
lysin | 25,0 | mg |
mléčný cukr | 60,0 | mg |
kukuřičný škrob | 34,0 | mg- |
želatina | 10,0 | mg |
stearát horečnatý | 1.0 | mg |
100,0 | mg | |
Výrobai |
Účinná látka se smísí s pomocnými látkami a zvlhči se vodným roztokem želatiny. Po proseti a sušení se granulát smísí se stearátem horečnatým a lisuje na jádra
Takto vyrobená jádra se známými způsoby potáhnou obalem. Dražovací suspenze nebo roztok může obsahovat přídavek barviva.
Příklad V
Dražé, obsahující 100 mg účinné látky účinná látka lysin
100,0 mg 50,0 mg
mléčný cukr | 86,0 | mg |
kukuřičný škrob | 50,0 | mg |
polyvínylpyrrolidon. | 2,S | ng |
mikrokrystalická celulóza | 60,0 | mg |
stearát hořečnatý | 1 ,2 | ms |
350,0 mg
Výroba:
účinná látka se smísí s pomocnými látkami a zvlhčí se vodným roztokem PV?. Vlhká hmota se protlačí 1,5-nua. sítem, a suší se při 45 °C. Po sušení se znovu prošije a přimísí se stearát hořečnatý. Tato směs se slisuje na jádra.
Takto vyrobená ládra se známými způsoby potáhnou obalem. Dražovací suspenze nebo roztok mohou obsahovat jaká přídavek barviva.
Příklad VI
Kapsle, obsahující 250 mg účinné látky účinná látka 259,0 mg kukuřičný škrob 68,5 mg stearát hořečnatý _1 ,5 mg
320,0 mg
Výroba:
Účinná látka a kukuřičný škrob se smísí a zvlhčí se vodou. Vlhká hmota se prošije a suší. Suchý granulát se prošije a smísí se stearátem hořečnatý, Konečná směs se plní do tvrdých želatinových kapslí velikosti 1.
-47Příklad VII
Orální suspenze, obsahující 50 ng účinná látky na 5 ni
účinná látka | 50,0 | mg |
hydroxyethylcelulóza | 50,0 | mg |
kyselina sorbová | 5,0 | mg |
sorbit 70% | 600,0 | mg |
glycerin | 200,0 | mg |
aroma | 15,0 | |
voda do | 5,0 | ml |
Výroba;
Destilovaná voda se zahřeje na 70 °C. Za míchání se v ní rozpustí hydroxyethylceluloza. Přídavkem roztoku sorbitu a glycerinu se ochladí na teplotu místnosti. Při teplotě místnosti se přidají kyselina sorbová, aroma a účinná látka. Pro odvzdušnění se suspenze za míchání evakuuje. Jedna dávka = 50 mg je obsažena v 5,0 ml.
Přiklaď VIII
Čípky, obsahující 100 mg účinné látky účinná látka adeps solidus
100,0 mg 1600,0 mg
700,0 mg·
Výroba:
Ztužený tuk se roztaví. Při 40 σ0 se v tavenině homogenně disperguje účinná substance. Ochladí se na 38 °c a nalije do slabě předchlazených čípkových forem.
<-<L
-48PATENT0 7É S /Η O Κ ϊ
Claims (9)
1 . Eensimidazoly obecného vzorce T kde
R.j znamená atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, cykloslkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, fluormethylovou, difluormethylovou nebo trifluormethylovou skupinu,
R2 znamená ftaiimino- nebo fcomoftalimínoskupinu, kde karbonylová skupina ve ftaliminoskupině může být nahrazena methylovou skupinou jakož i methylová skupina v homoftaliminoskupině může být substituována jednou nebo dvěma alkylovými skupinami vždy s 1 až 3 atomy uhlíku, popřípadě jednou nebo dvěma alkylovými skupinami vždy s 1 až 3 atomy uhlíku substituovanou 5-, 6- nebo 7-člennou alkyleniminoskupinu, kde je methylenová skupina nahrazena karbonylovou nebo sulfonylovou skupinou,·
-49poořípadě- alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinou mono- nebo disubstituovanou msleiaiaidoskupinu, přičemž substituenty mohou být stejné nebo rozdílné, popřípadě v poloze 1 alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cyklo alkylovou skupinou se 3 5 atomy uhlíku substituovaná benziaidazol-2-yl- nebo
4.5.6.7- tetrahydro-benzimidazol-2-yl-skupinu, přičemž fenylové jádro jedné z uvedených benzimidazolových skupin může navíc.· být substituováno atomem fluoru, methylovou nebo trifluormethylovou skupinou, imidazo/2,1-b/t£iazol-6-yI-, imidazo/1 ,2-a/pyridin-2-yl-,
5.6.7.8- tetrahydro-imidazo/1 ,2-a/pyridin-2-yl-,
3-chlor-5,6,7,8-tetrahydroimidazo/1 ,2-a/pyridin-2-yl-, imidazo/1 ,2-a/pyrixidin-2-yl-, imidazo/4,5-b/pyridin.2-yl-, imidazo/4,5-c/pyridin-2-yl-, imidazo/1,2-c/pyrimidin-2-yl-, imidazo/1,2-a/p.yrazin-2-yl-, imidazo/1 ,2-b/pyridazin-2-yl-, imidazo/4,5-c/pyridin-2-yl-, purin-8-yl-, imidazo/4,5-b/pyrazin-2-yl-, imidazo/4,5o/pyridazin-2-yl- nebo imidazo/4,5-d/pyridazin-2-yl-sku* / n pina, pres atom aavazany pyrrolidinový, piperidinový nebo pyridinový kruh, přičemž pyridinový kruh je nakondezován na fenylový zbytek přes dva sousedící atomy uhlíku a s N-atomem sousedící methylenová skupina v pyrrolidinovém nebe piperidinovém kruhu může být nahrazena karbonylovou skupinou, nebo
R^-NRg-CO-NR^-skupinu, kde
Rj. znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, cyklohexylovou nebo benzylovou skupinu,
Hg znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6
-50atomy uhlíku, allylovou, cyklohexylovou, benzylovou nebo fenylovou skupinu,
Ry znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 ato my uhlíku nebo
Rg a R? znamená dohromady s atomem dusíku, který leží mezi nimi nerozvětvenou cyklickou alkyleniminoskupinu se 4 až 6 atomy uhlíku nebo morfolinoskupinu nebo
Rg a sP°lu ^Toří alkylenovou skupinu se 2 nebo 3 atomy uhlíku·,
R^ znamená alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3- až 5 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a
R4 znamená v poloze' 1 nebo 2 skupinou Ra-CO-O-CK2substituovanou tetrazolylovou skupinu, R^-CO-O-(ΗθΟΕ)-O-CO-, RaO-CO- nebo RgO-GO-O- (R CH)-O-CO-, kde znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skuoinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, benzylovou, 1-fenylethylovou, 2-feny1ethylovou, 3-fenylpropylovou, methoxymethylovou nebo cinnamylovou skupinu,
Rg znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až. 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, fenylovou, benzylovou, 1 -fenylethylovou, 2-fenylethylovou nebo 3-fenylpropylovou skupinu a
Rq znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, nebo také, když
-51(i) a ?2 mají dříve definovaný význam a R^ představuje alkoxyskupinu; karboxy, 1H-tetrazolyl- nebo 2H-tetrazolylskupinu nebo, když (ii) R^ má dříve uvedený význam, s výjimkou 1-methylbenzimidazol-2-yl-skupiny má dříve uvedený význam a Rpředstavuje cyklopropylovou skupinu; karboxyskupinu nebo, když (iii) R^ a R^ mejí dříve uvedený význam a R2 znamená butansultam-1-yl-skupinu; karboxyskupinu nebo, když (iv) má dříve uvedený význam, R^ znamená 1-methy1-5fluor-benzimidazol-2-ylovou skupinu a R^ znamená ethylovou skupinu; karboxy- 1H-tetrazolyl- nebo 2H-tetrazolylskupínu, jejich tautomery a jejich soli.
2. °enzimidazoly obecného vzorce I podle nároku 1, kde
R1 znamená atom vodíku nebo v poloze 4 atom chloru, alkylovoui skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo trifluomethylovou skupinu,
R2 znamená ftalimino- nebo homoftaliminoskupinu, kde1 jedna karbonylová skupina ve ftaliminoskupině může být nahrazena methylenovou skupinu,
5-, 6- nebo 7-členn.ou aikyleniminoskupinu, ve které methylenová skupina je nahrazena karbonylovou nebo sulfonylovou skupinou,
-52popřípadě methylovou nebo fen.ylovou skupinou mono- nebo ds-substituovanou maleinimidoskupinu, kde substituenty mohou být stejné nebo rozdílné, popřípadě v poloze 1 alkylovou skupinou s 1 až δ atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinou substituovanou benziaidazol-2-yl- nebo 4,5,6,7-tetrahydro-benzimidazol-2-ylskupinu, kde= fenylové jádro jedné z uvedených benziaidatolových skupin může navíc být substituováno atomem fluoru, methylovou nebo trifluormethylovou skupinou, imidazo/2,1-b/thiazol-6-yl-, imidazo/1 , 2-a/pyrldin-2-yi_,
5.6.7.8- tetrahydro-imidazo/1,2-a/pyridin-2-yl-, 3-chlor5.6.7.8- tetrahydro-imidazo/1,2-a/pyridin-2-yl-,imidazo/1 , 2-a/pyrimidin-2-yl-, imidazo/4,5-b/pyridin-2-yl-, imidazo/4,5-c/pyridin-2-yl-, imidazo/1,2-c/pyrimiďin-2-yi-, imidazo/1 ,2-a/pyrasin-2-.yl-, imidazo/1 ,2-b/p.yridazin2-yl-, imidazo/4,5-c/pyridin-2-yl-, purin-S-yl-, imidazo/4,5-b/p.yrazÍn-2-yl-, imidazo/4,5-c/pyridazin-2-yl- nebo imidazo/4,5-d/pyridazin-2-yI-skupinu nebo
Ry-NHg-íCO-NR^-skupinu, kde znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, cyklohexyl- nebo benzylovou skupinu,
Hz znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, allylovou, cyklohexylovou, benzylovou nebo fenylovou skupinu, znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo a spolu s mezi nimi ležícím atomem dusíku znamenají u I F přímou alkyl enimino skup inu se 4 až 6 atomy uhlíku nebo
-53morfolinoskupinu nebo
R^ a Rg dohromady představují alkylenovou skupinu se 2 nebo 3 atomy uhlíku,
R^ znamená alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku nebo alkoxys kup inu se 2 až 3 atom?/ uhlíku a
R^ znamená v poloze 1 nebo 2 skupinou Ra-CO-O-CK2substituovanou tetrazolylovou skupinu, R^-CO-C-(RcCH)-O-CO-, SQO-CO- nebo R^O-CO-O-(HcCH)-O-CO-skupinu, kde
Rg znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, benzylovou, 1-fenylethylovou, 2-fenylethylovou, 3-fenylpropylovou, methoxymethylovou nebo cinnamylovou skupinu,
R^ znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu sr.
1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 5 až. 7 atomy uhlíku, fenylovrou, benzylovou, 1-fenylethylovou, 2-fenylethylovou nebo 3-fenylpropylovou skupinu a
R představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu, nebo také, když (i) R1 a R^ mají výše definovaný význam, a R^ představuje alkoxyskupinu; karboxy-, 1 H-tetrazoyl- nebo 2H-tetrazol,ylskupinu, nebo když
-54(ii) R^ má výše uvedený význam, R^ aá s výjimkou 1-meth.ylbenzimidazol-2-yiové skupiny má dříve definovaný význam a R^ představuje cyklopropylskupinu; karboxyskupinu, nebo když (iii) R. a R^ mají již definovaný význam a R^ představuje butansultam-1-yl-skupinu; karboxyskupinu, nebo když (iv) R.j má jíž definovaný význam, R^ znamená l-methyl-5fluor-benziaidazol-2-yl-skupínu aR^ představuje ethylovou skupinu; karboxyskuDinu, 1H-tetrazoyl- nebo 2H-tetrszolylskupinu, jejich tautomecy a jejich soli.
3. ^enzimidazoly obecného vzorce I podle nároku 1, kde
R^ znamená atom vodíku nebo v poloze 4 methylovou skupinu, ^2 znamená imidazo/1,2-a/pyridin-2-yl-, 5,δ,7,8-tetrshydroimidazo/1,2-a/pyridin-2-yl-, 3-chlor-5,δ,7,8tetrahydraimidazo/1,2-a/pyridin-2-yl-, 1-methyl-benzimi d az ol- 2-.yl-, 1 -me thyl- 5-f luor- benz imid azol-2-ylnebo butansultam-1-yl-skupinu,
R-j znamená alkylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, cyklopropylovou skupinu nebo alkoxyskupinu se 2 nebo 3 atomy uhlíku a
R^ znamená v poloze 1 nebo 2 R^CO-O-C^- skupinou substituovanou tetrazoýlylovou skupinu, R^-CO-O-(RcCH)-0-CO-,
R O-CO- nebo R.C-CC-O-(R CH)-0-CO-skuoinu, kde a O c · ’
-55S znamená přímou něco rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až ó atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, benzylovou, 1-fenylethylovou, 2-fenylethylovou, 3-fenylpropylovou, methoxymethylovou nebo cínnamylovou skupinu,
R^. znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, fenylov.cu, benzylovou, 1-fenylethylovou, 2-f enylethylovou nebo 3-fen.yIpropylovou akupinu a
R^ znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, jakož i sloučeniny, kterými jsou kyselina 4*-/(2-cyklopropyl-4-aethyl-6-(4,5,6,7-tetrahydro-imidazo/1,2-a/pyridin-2-yl)-benzimidazol-1-yl)methyl/- bifenyl-2-karboxylová, kyselina 4*-/(2-ethoxy-4-methyl-6-(4,5,6,7-tetrahydroimidazo/1,2-a/pyridin-2-yl)-benzimidazol-1 -yl)-methyl/bifenyl-2-karboxylová,
4 *-/(2-ethoxy-4-methyl-6-(4,5,6,7-tetrahydro-imidaz-o/l , 2-a/ pyridin-2-yl)-benzimidazol-1-yl)-methyl/-2-(1H-tetrazol5-yl)-bifenyl, kyselina 4 *-/(2-cyklopropyl-4-methyl-6-(imidazo/1,2-a/pyridIn-2-yl)-benzimidazol-1-yl)-methyl/-bifenyl-2-karboxylová, kyselina 4*-/(2-ethoxy-4-methy1-6-(imidazo/1,2-a/pyridin2-yl)-benzimidazol-1-yl)-methyl/-bifeny1-2-karboxylová,
4 *-/(2-ethoxy-4-methyl-6-(imidazo/1,2-a/pyridin-2-yl )benzimidazol-1-yl4-methyl/-2-(1H-tetrazol-5-yl)-bifenyl,
-564 *-/(2-ethoxy-4-methyl-ó-(1-methyl-benziaidazol-2-yl )benzimidazol-1-yl)-methyl/-2-(1H-tetrazol-5-yl)-bífenylř
4 *-/(2-stňyl-4-aethyl~5-(1-aethyl-5-fiuor-benzimidazol2-yl)-benzimidazol-1-yl)-methyl/-2-(1 H-tstrazol-5-yl)bifenyl, kyselina 4*-/(2-ethyl-4-aethyi-6-(1-aethyl-5-fluor-benzimidazol-2-yl)-benzimidazol-1-yl)-methyl/-bifeny1-2karboxylové a kyselina 4 *-/(2-n-propyl-4-aethyl-6-(butansultam-1-yl) benzimidazol-1-yl)-aethyl/-bifeayl-2-karboxylová, e jejich tautoaery a jejich sole.
4. Sloučeniny obecného vzorce 1 podle nároku 1, kterými jsou
a) kyselina 4*-/(2-ethyl-4-aethyl-6-(1-methyl-5-fluorbenzimidazol-2-yl)-benziaidazol-1-yl)-methyl/-bifeny12-karboxylová,
b) kyselina 4*-/(2-n-propyl-4-methyl-6- (butansultaa-1-yl) benzimidazol-1-yl)-methyl/-bifenyl-2-karboxylová,
c) kyselina 4*-/(2-cyklopropyl-4-methyl-6-(imidazo/*,2-a/pyridin-2-yl)-benzimidazol-1-yl)-methyl/-bifenyl-2karboxylová,
d) kyselina 4*-/(2-cyklopropyl-4-methyl-6-(5,5,7,8-tetra-57hydro-imidazo/1,2 -a/pyridin-2-yl)-benzimidazol-1-yl)-methyl/bifenyI-2-karboxylová a
e) 4 -/(2-etho:cy-4-methyi-ó-(1 -methyl-benzimídazol-2-yl)benzimidazol-1-yl)-aethyl/-2-(1H-tetrazol-5-yl)-bif er.yl, jejich tautomery a jejich sole.
5. Fyziologicky přijatelné sole* sloučenin podle alespoň jednoho z nároků 1 až 4 s anorganickými nebo organickými kyselinami nebo bázemi.
6. Léčivo, obsahující sloučeninu podle nejméně jednoho z nároků 1 až 4 nebo fyziologicky přijatelnou sůl podle nároku 5 vedle popřípadě jednoho nebo více inertních nosičů a /nebo ředidel.
7. Použití sloučeniny podle alespoň jednoho z nároků 1 až 5 pro výrobu léčiva s angiotensin-antagonéstickým účinkem.
**
8. Způsob výroby léčiva podle nároku 6, v y z n a č uj i c í se t í m, že se nechemickou cestou zpracuje sloučenina podle alespoň jednoho z nároků 1 až 5 do jednoho neba více inertních nosičů a /nebo ředidel.
9. Způsob výroby benzimidazolů podle nároků 1 až 5 vyznačující se tím, že se
a) popřípadě v reakční směsi vytvořená sloučenina obecného vzorce II (ΣΙ) kde a R^ a£jí význam definovaný v nárocích 1 až 4, jeden ze zbytků X. nebo Y^ znamená skupinu obecného vzorce
-NR5-CH„ run a druhý ze zbytků X^ a Y1 znamená skupinu obecného vzorce
-n:
R kde
R^ a R^ jsou definovány v nárocích 1 až 4,
R^ znamená atom vodíku nebo R^CO-skupinu, kde R^ má dříve definovaný význam,
Z1 a Z?, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají popřípadě alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku substituované amino-, hydroxy- nebo merkaptoskupiny nebo
-59Zj a Z2 spolu.tvoří atom kyblíku nebo atom síry, popřípadě alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku substituo vanou iminoskupinu, alkylendioxy- nebo alkylendithiosku pinu se vždy 2 nebo 3 atomy uhlíku, cyklizuje a popřípadě se takto získaný N-oxid redukuje, nebo
b) se benzimidazol obecného vzorce III kde
R.j až R^ mají význam definovaný v nárocích 1 až 4, s bifenylovou sloučeninou obecného vzorce IV (IV)
-60kde
R^ má význam definovaný v nárocích 1 až 4 a Z^ představuje nukleofilní odštěpítelnou skupinu, nechá reagovat, nebo
c) pro výrobu sloučeniny obecného vzorce 1, kde R^ představuje karboxyskupinu, se sloučenina obecného vzorce V kde Rj až R^ mají význam definovaný v nárocích 1 až 4 a R^ představuje pomoci hydrolýzy, termolýzy nebo hydrogenolýzy na karboxylovou skupinu převeditelnou skupina, převede na odpovídající karboxyskupinu nebo
d) pro výrobu sloučeniny obecného vzorce I, kde R^ představuje 1H-tetrazoylskupinu, se odštěpí chránící zýytek ze sloučeniny obecného vzorce VI kde , Sg-' a ^3 aají definovaný v nárocích 1 až 4- a
R£ znamená v poloze í nebo 3 chránícím zbytkem chráněnou
1 H-tetrazolylovou skupinu, nebo
e) pro výrobu sloučeniny obecného vzorce I, kde R^ představuje 1H-tetrazolylovou skupinu, se sloučenina obecného vzorce VII (VII) kde
R^ až R^ jsou definovány v nárocích 1 až 4, nechá reagovat s kyselinou azidovodíkovou nebo jejími solemi, nebo
f) pro výrobu sloučeniny obecného vzorce I, kde B. znamená , ’ 4 v poloze 1 nebo 2 skupinou R -C0-0-CHo- substituovanou
-52tetrazolylovou skupinu, R 0-C0-, R^-GC-C-(?^CH)-O-CCη*ασ R^C-CO-O-(RcGH)-O-GC-skupinu, se sloučenina obecného vzorce Tlil kde
R^ až R^ má význam, uvedený v nárocích 1 až 4 a
RJ* znamená karboxy-, 1H-tetrazolyl- nebo. 2H-tetrazolylskupinu, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce IX z4 “ *2 (IX) kde
Y2 znamená skupinu R^CO-O-C^-, Rb-CC-O-(R CH)-,
R^O-CO-O-(RcCH)- nebo Ra~, kde RQ až R^ mají význam definovaný v nárocích 1 až 4 a Z4 představuje nukleofilní odštěpitelnou skupinu nebo také, když Y představuje Rg-skupinu, hydroxyskupinu a popřípadě se v případě potřeby odštěpí během reakce a) až
f) pro chránění reaktivních skupin použité chránící zbytky a/nebo
-63se popřípadě takto získaná směs 1-,3-isoaerů sloučeniny obecného vzorce I pomocí dělení isomer! rozdělí na své 1- a 3-isomery nebo se takto získaná sloučenina obecného vzorce 1 převede na svoji sůl, zejména pro farmaceutické použití na svojí fyziologicky přijatelnou sůl s anorganickou nebo organickou kyselinou nebo bází.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE4224133A DE4224133A1 (de) | 1992-07-22 | 1992-07-22 | Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ144993A3 true CZ144993A3 (en) | 1994-03-16 |
Family
ID=6463804
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ931449A CZ144993A3 (en) | 1992-07-22 | 1993-07-20 | Benzimidazoles, medicaments containing such compounds and process for preparing thereof |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0581166A1 (cs) |
JP (1) | JPH06179659A (cs) |
KR (1) | KR940005584A (cs) |
CN (1) | CN1050122C (cs) |
AU (1) | AU675433B2 (cs) |
CA (1) | CA2100927A1 (cs) |
CZ (1) | CZ144993A3 (cs) |
DE (1) | DE4224133A1 (cs) |
FI (1) | FI933284A7 (cs) |
HU (1) | HUT64955A (cs) |
IL (1) | IL106408A (cs) |
MX (1) | MX9304424A (cs) |
NO (1) | NO300772B1 (cs) |
NZ (1) | NZ248217A (cs) |
PL (1) | PL172929B1 (cs) |
RU (1) | RU2126401C1 (cs) |
SG (1) | SG43083A1 (cs) |
SK (1) | SK73293A3 (cs) |
TW (1) | TW229207B (cs) |
ZA (1) | ZA93529B (cs) |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE4233590A1 (de) * | 1992-10-06 | 1994-04-07 | Thomae Gmbh Dr K | Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
DE4304455A1 (de) * | 1993-02-15 | 1994-08-18 | Bayer Ag | Heterocyclisch substituierte Phenyl-cyclohexan-carbonsäurederivate |
DE4324580A1 (de) * | 1993-07-22 | 1995-01-26 | Thomae Gmbh Dr K | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
DE19503160A1 (de) * | 1995-02-01 | 1996-08-08 | Bayer Ag | Verwendung von Phenylcyclohexylcarbonsäureamiden |
CN1211238A (zh) * | 1995-12-28 | 1999-03-17 | 藤泽药品工业株式会社 | 苯并咪唑衍生物 |
TW453999B (en) * | 1997-06-27 | 2001-09-11 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Benzimidazole derivatives |
RU2185171C2 (ru) * | 1999-06-25 | 2002-07-20 | Институт нефтехимии и катализа АН РБ и УНЦ РАН | Способ профилактики реокклюзий при операциях на магистральных сосудах |
HU222773B1 (hu) * | 2000-04-21 | 2003-10-28 | Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. | Eljárás egy ismert tetrazolszármazék előállítására |
WO2005011736A1 (ja) * | 2003-07-30 | 2005-02-10 | Tohoku Techno Arch Co., Ltd. | アルツハイマー病の予防および/または治療剤 |
DE102004060699A1 (de) * | 2004-12-16 | 2006-06-22 | Ratiopharm Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Candesartan |
RU2427574C2 (ru) * | 2009-07-16 | 2011-08-27 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Астраханский государственный университет" (АГУ) | Моногидрохлориды и натриевые соли таутомерных 5(6)-алкоксикарбониламинопроизводных 2-арил-1-гидроксибензимидазол-3-оксида с высокой противогрибковой активностью и способ их получения |
CN101891735B (zh) * | 2009-11-25 | 2012-07-18 | 北京理工大学 | 联苯磺胺异噁唑类化合物、合成方法及用途 |
CN101921265B (zh) * | 2009-11-25 | 2012-07-04 | 北京理工大学 | 联苯酰胺四唑类化合物、合成方法及用途 |
US8722676B2 (en) * | 2011-11-03 | 2014-05-13 | Genentech, Inc. | Bicyclic piperazine compounds |
CN105820125B (zh) * | 2015-01-09 | 2018-12-07 | 北京中医药大学 | 一种用于治疗高血压的化合物及其制备方法和用途 |
CN105384729B (zh) * | 2015-07-09 | 2019-02-19 | 天津青松华药医药有限公司 | 替米沙坦酯类衍生物及其制备方法与应用 |
CN106749220B (zh) * | 2017-01-18 | 2019-08-06 | 东华大学 | 一种6’-取代苯并咪唑-4-取代甲基吲哚衍生物及其制备和应用 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3928177A1 (de) * | 1989-04-08 | 1991-02-28 | Thomae Gmbh Dr K | Benzimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
EP0515535A4 (en) * | 1990-02-13 | 1996-01-17 | Merck & Co Inc | Angiotensin ii antagonists incorporating a substituted benzyl element |
RU1836357C (ru) * | 1990-07-23 | 1993-08-23 | Др.Карл Томэ ГмбХ | Производные бензимидазола, их изомеры, смеси изомеров, гидраты или их физиологически переносимые соли, обладающие антагонистическими в отношении ангиотензина свойствами |
SI9210098B (sl) * | 1991-02-06 | 2000-06-30 | Dr. Karl Thomae | Benzimidazoli, zdravila, ki te spojine vsebujejo, in postopek za njihovo pripravo |
DE4237656A1 (de) * | 1992-06-13 | 1993-12-16 | Merck Patent Gmbh | Benzimidazolderivate |
-
1992
- 1992-07-22 DE DE4224133A patent/DE4224133A1/de not_active Withdrawn
-
1993
- 1993-06-12 TW TW082104675A patent/TW229207B/zh active
- 1993-07-12 SK SK732-93A patent/SK73293A3/sk unknown
- 1993-07-20 SG SG1996003403A patent/SG43083A1/en unknown
- 1993-07-20 CA CA002100927A patent/CA2100927A1/en not_active Abandoned
- 1993-07-20 EP EP93111581A patent/EP0581166A1/de not_active Ceased
- 1993-07-20 CZ CZ931449A patent/CZ144993A3/cs unknown
- 1993-07-20 CN CN93108085A patent/CN1050122C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-07-20 IL IL10640893A patent/IL106408A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-07-21 KR KR1019930013764A patent/KR940005584A/ko not_active Ceased
- 1993-07-21 NZ NZ248217A patent/NZ248217A/en unknown
- 1993-07-21 NO NO932636A patent/NO300772B1/no not_active IP Right Cessation
- 1993-07-21 JP JP5179485A patent/JPH06179659A/ja active Pending
- 1993-07-21 PL PL93299754A patent/PL172929B1/pl unknown
- 1993-07-21 ZA ZA93529A patent/ZA93529B/xx unknown
- 1993-07-21 FI FI933284A patent/FI933284A7/fi unknown
- 1993-07-21 HU HU9302115A patent/HUT64955A/hu unknown
- 1993-07-21 AU AU42094/93A patent/AU675433B2/en not_active Expired
- 1993-07-22 MX MX9304424A patent/MX9304424A/es unknown
- 1993-07-22 RU RU93049407A patent/RU2126401C1/ru active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NO932636D0 (no) | 1993-07-21 |
CN1050122C (zh) | 2000-03-08 |
RU2126401C1 (ru) | 1999-02-20 |
SK73293A3 (en) | 1994-04-06 |
FI933284A7 (fi) | 1994-01-23 |
IL106408A (en) | 1998-08-16 |
AU4209493A (en) | 1994-01-27 |
DE4224133A1 (de) | 1994-01-27 |
TW229207B (cs) | 1994-09-01 |
KR940005584A (ko) | 1994-03-21 |
JPH06179659A (ja) | 1994-06-28 |
SG43083A1 (en) | 1997-10-17 |
NO932636L (no) | 1994-01-24 |
FI933284A0 (fi) | 1993-07-21 |
CA2100927A1 (en) | 1994-01-23 |
MX9304424A (es) | 1994-01-31 |
NZ248217A (en) | 1996-06-25 |
PL299754A1 (en) | 1994-03-21 |
PL172929B1 (pl) | 1997-12-31 |
HUT64955A (en) | 1994-03-28 |
ZA93529B (en) | 1995-01-23 |
CN1083812A (zh) | 1994-03-16 |
AU675433B2 (en) | 1997-02-06 |
IL106408A0 (en) | 1993-11-15 |
NO300772B1 (no) | 1997-07-21 |
HU9302115D0 (en) | 1993-10-28 |
EP0581166A1 (de) | 1994-02-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ144993A3 (en) | Benzimidazoles, medicaments containing such compounds and process for preparing thereof | |
FI105547B (fi) | Menetelmä valmistaa farmaseuttisesti käyttökelpoisia bentsimidatsoleja | |
ES2675583T3 (es) | Bencimidazoles moduladores de TNF-alfa | |
FI103971B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pyrrolo- ja pyrido£2,3-d|pyrimidinonijohdannaisten valmistamiseksi | |
AU2013271733B2 (en) | Compounds and compositions for modulating EGFR activity | |
JP3343359B2 (ja) | 二置換二環式複素環化合物、これらの調製及び医薬組成物としてのこれらの使用 | |
US6469039B1 (en) | Disubstituted bicyclic heterocycles, the preparation and the use thereof as pharmaceutical compositions | |
US5128356A (en) | Benzimidazole derivatives and their use | |
FI105811B (fi) | Menetelmä valmistaa farmakologisesti käyttökelpoisia bentsimidatsoleja | |
Abdel‐Aziz et al. | Facile synthesis and in‐vitro antitumor activity of some pyrazolo [3, 4‐b] pyridines and pyrazolo [1, 5‐a] pyrimidines linked to a thiazolo [3, 2‐a] benzimidazole moiety | |
WO1993017682A1 (en) | Angiotensin ii receptor antagonists | |
DE4408497A1 (de) | Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
JPH061771A (ja) | 置換ビフェニリル誘導体、これらの化合物を含む医薬組成物及びそれらの調製法 | |
SK32493A3 (en) | Benzimidazole derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions with their contents | |
AU660209B2 (en) | Heteroaryl substituted biphenylmethyl benzimidazoles | |
CZ94297A3 (en) | Novel heterocyclic substituted imidazoloquinoxalinones, process of their preparation and use | |
KR100218820B1 (ko) | 벤즈이미다졸 및 당해 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 | |
CZ322192A3 (en) | Substituted pyrimidine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised |