CZ144993A3

CZ144993A3 - Benzimidazoles, medicaments containing such compounds and process for preparing thereof

Info

Publication number: CZ144993A3
Application number: CZ931449A
Authority: CZ
Inventors: Norbert Dr Hauel; Uwe Dr Ries; Meel Jacques Dr Van; Wolfgang Dr Wienen; Michael Dr Entzeroth
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1992-07-22
Filing date: 1993-07-20
Publication date: 1994-03-16
Also published as: EP0581166A1; ZA93529B; HU9302115D0; TW229207B; NO932636L; SG43083A1; DE4224133A1; CA2100927A1; AU4209493A; FI933284A; JPH06179659A; PL299754A1; NO932636D0; IL106408A0; SK73293A3; NO300772B1; CN1050122C; RU2126401C1; HUT64955A; IL106408A

Description

jejich tautcmery a jejich soli, zeyména pro farmaceutické použití jejich fyziologicky přijatelné soli s anorganickými nebo organickými kyselina:

cazemi, a-e:

oenne angřotensin-a.otagonisty, zejr.ena angr orensrn-xx- i .oragcnisry, léčiva, ocsanující τ^το sloučeniny a způsob jejich výroby.

Ve výše uvedeném obecnem vzorci I znamená arem vodíku, fluoru, cnloru nebo bromu, alkylovou skupinu s 1 až 3 atom.y uhlíku, c.y kloaikyiovou skupinu se 3 až 7 atom./ uhlíku, fluormethylovou, difluormethylovou nebo triíluormethylovou skupinu, '

- cx taimmi n c— .<arach r í z β n £ methy— v hcmcf taliminocncu selo dvěma alkyloaxcmv unlíku, ₄ --------- ----- hernofta_imincskupinu, přičemž nylová skupina ve fxaliminoskupině může být n lenovou skupinou jakož n.exh.lenová skupir vé skupině muže býx subsxixuován vými skulinami s 1 až popripane ječnou nebo dvěma šikulovými skupinami vživ s 1 až 3 atomy uhlíku subsxixucvancu 5-, č- nebo 7- člennou sikylenininoskupinu, ve kxeré je jedna methylenová skupina nahrazena karbonylovcu nebo suiíonylcvcu skupinou, popřípadě alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy unlíku nebo fenylovou skupinou mono- nebo disubstixuovanou maleinimidoskupinu, přičemž substituentv mohou být stejné nebo rozdílné, popřípadě v poloze 1 alkvlovou skupinou s 1 až ž atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinou se ; až 5 atomy uhlíku substituovanou benzimidazol-2-yl- nebo 4,5,6,7-tetrah.vdrobenzimidazol-2-yl-skupinu, kde fen.vlové jádro jedné z uve děných cenzimidazolových skupin může dále být substituováno atomem fluoru, methylovou nebo trifluormethylovou skupinou, imidazo/2,1-b/xhiazol-6-.v 1-, imidazo/1,2-a/pyridin2-.yl-, 5,6,7,S-xetrah.vdroimidazo/1 ,2-a/pyridin-2-.yl-, 3-chlor5,6,7,8-tetrahydroinidazo/1 ,2-a/pyridin-2-yl- , imidazo/1,2-a/pyrimidin-2-yl-, imidazo/4,5-b/pyridin-2-yl-, imidazo/4,5-c/pyridin-2-yl- , imidazo/1 ,2-c/pjrimidin-2-yi- , imidazo/1,2-a/pyrazin-2-yl-, imidazo/1 ,2-b/pyridazin-2-yl-, imidazo/ 4,5-c/ pyridin-2-yl·; purin-S-yl-, imidazo/4,5-b/pvrazin-2-y 1-, imidazo/4,5-c/pyridazin-2-yl- nebo imidazo/4,5-d/p.vridazin2-,v 1-skupinu, přes atom uhlíku navázaný ρ /rrolidinový, piperidinový nebo pyridinový kruh, přičemž na pyridinový kruh může být přes dva sousedící atomy uhlíku nekondenzován fenylový zbytek a s axomem dusíku sousedící methylenová sku pina v pvrxolidinovém nebo piperidinovém kruhu může být nahrazena k<rbonylovou skupinou, nebo skupinu vzorce , kde eXC VUliU, ε J_.< ,2070u S.<d_I ε terny uhlíku, c/K^onexviovcu něco benzylovou skupinu, z představuje atom vod atomy uhlíku, all„. 1 i e ny levou s kup i nu, ku, alkvlcvou vcu, c./klohex aua ía představuje atom vodíku něco alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku něco «

řL· a R^ tvoří společně s atomem dusíku, ležícím mezi nimi, nerozvětvenou cyklickou alkyleniminoskupinu se 4. až 6 atomy uhlíku něco morfolinoskupinu něco

Rz-- ά Rz. společně představují alkylenovou skupinu se 2 nebo Q O ~ atomv uhlíku,

R^ představuje alkylovou skupinu s 1 až 5 stom./ uhlíku, c.vkloalkylovou skupinu se 5 až 5 stom_v uhlíku něco alkomyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a

R. představuje v poloze 1 nebo 2 skupinou R -CC-C-CíL·- substituovanou tetrazolylovou skupinu, R--CC-C-/R.CE/-O-CC-, R_aC-CC- nebo R^O-CC- C-/R CH/-C-CC-skupinu, kde

E„ představuje přímou nebo rozvětvenou alkviovou skupinu dl s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 5 až 7 v

atomy uhlíku, benzvlovou, 1-ienvlethviovou, 2-fenylethylovou, 3-fenylpropylovou, methoxymethviovou nebo cinnamv ·» v lovou skupinu,

R^ představuje přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkvlovou skupinu s 5 až 7 atomv uhlíku, fenvlovou, benz.ylovou, 1-fenylethylovou,

2- fenvlethýlovou nebo 3-íenylpropviovou skupinu a •B. představuje atom vodíku nebo-methylovou skupinu, nebo také když

4/1/ λ, a R₂ mají dříve uvedený význam a λ, mře;otavuje a xyskupinu, karboxv- , IE-tetrazcl.y 1- nebo 2Ξ-tetrezolylεkupinu nebo, když /ii/ F ’ . ^s. nnve uvezeny v/znam, R.- má výše uveder.v ννζηεη ε 1 z ' výjimkou l-methvl-benzimidazol-2-.yi-skupin^-/ a R., oředst: vuje cykloprop./lovou skupinu, kartoxvskupinu, nebe když /iii/ R^ a R^ mají dříve uvedený význam a P^ představuje butan suitám-1-yl-skupinu, kartoxvskupinu, nebo když /Iv/ IL| má dříve uvedený význam, představuje 1-methyl-5f luor-benzimidazol-2-yl- skupinu, a R^ znamená ethylovou skupinu, karboxy- , 1H- tetrazolyl- nebo 2Ή-tetrazolvlskupinu.

Pro definice zbytků R₁ až R^ přicházejí například v úvahu pro

R^ atomy vodíku nebo v poloze 4 atomy fluoru, chloru nebo bromu,'methylová, ethylová, n-propylová, isopropylová, cyklctrorylová, cyklobutylová, cyklctentylová, cyklohex/lová, cvkloheptylová, difluormethylcvá nebo trifluořmethylová

P... ftalimino, hemořtaliminc, 4,4-dimethyIhcmoftalimino- , 1-oxcisoindolin-2-yl-, 2-exo-pyrr olidiao- 2-oxo-pdteridiao-, 2-oxohexanethyleninino- ,propac.sultam- 1-yl- , butansultam- 1-yl- , maleinimido-, 2-methyl-maleinimido, 2-feny 1-maleinimido-, ,3-dimetnylmaleinimido- , 3-methyl-2-fenyl-maleinimido- , ,3-difenyl-maleinimido-, piperidin-2-yl-, piperidin-2-cn-1-yl-, chinolia-2-y 1-, isocninolin-1-j 1-, iscchinciin-3-yl-, pyri'din-2-yl-, benzimidazol-2-yl, 1-methyl-cenzimidazol-2-yl-,

1-ethyl-henzimidazol-2-yl- , 1-n-propyI-tenzimidazol-Z-yl- , 1-iscprcpyl-benzimidazcl-2-yl- , 1-n-butyl-benzimidazol-2-yl- ,

-51 -isobutyl-benzimidszol-2-yl-, 1-n-pentyl-benzimibazoi-2-yi-, 1 -n-hexyl-be.nzimic szol-2-vl-, 1 -cykiopropyl-benzimid azol2-yl, 1-cyklobutvl-benzimidazol-2-vl, 1 -cvkloper.tyl-benzimidazol-2-yi, 1-cyklohexyl-benzimidszol-2-yl-, b-flnor1 -methvi-be.nzinid szol-2-vl-, 5-f luor-1 -methyl-be.nzimišazol-2-yl·-, 5-triflaormethyi-be.nzinidazoi-2-yi-, 5-triíluometnyl-1-methvl-benzimidazol-2-yl-, imidazo/ι ,2-s/pyridin-2-yl-, 5,ó, 7,8-tetrahydro-imidazo/l,2-a/pyridin2-yl-, 3-chlor-p,6,7,8-tetrahydro-imicazo/l , 2-a/pyridin2-yl-, imidazo/1,2-a/pyrimidin-2-yl-, imidazo/4,5-b/pyridin-2-yl-, imidazo/4,5-c/pyridin-2-yl-, imidazo/2,1-b/~ thiazol-6-yl-, imidazo/1,2-c/pyrimidin-2-yl-, imidazo/1 ,2-a/-pyrazin-2-yl-, imidazo/1,2-b/pyridazin-2-yl-, imidazo/4,5-c/pyridin-2-yl-, purin-8-yl-, imidazo/4,5-b/pyrazin-2-yl-, imidazo/4,5-u/pyriaazin-2-yl-, imidazo/4,5-ď/pyridazin-2-yl-, aminokarbonylamino-, methylaminokar bonylamino-, dimethylaminokarbonylamino-, N-methylaminokarbony1-methylamino-, Ν'- (dimethylaminokarbonyl )methylamino-, N-dimethylaminokarbonylethylaaino-, N-dimethylaminokarbonyl-isoprop.ylamino-, N- (dimethylaminokarbonyl )-n-pentylamino-, N-methylaainokarbonylethylamino-, N-methylaminokarbonyl-n-pentylamino-, N-methylsminokarbonyl-n-hexylamino-, ii-rnethylaminokarbonyl-n-oktyiamino-, N-methylaminckarbonyl-cyklohexylamino-, ethylaminokarbcn.yl emino- , N-ethylaminokarbonyl-methylaaino- ,

N-ethyl smiř. ok ar bony 1-e thyl amino-, N-ethyl amino kar bony 1n-hexyiamino-, N-etřiylaminokarbonyl-n-hertylamir.o-,

E-ethylsminokarbonvl-cyklohexylamino-, diethylaminokarbonylamino-, N-(diethylaminokarbonyl)—methylamino-, N-(diethylaminokarbony1)-ethylamino-, N-(diethylaminokarbonyl )-n-butylamino-,. N- (diethylaminokarbonyl )-n-hex.ylamino-,· N-(diethylaminokarbonyl)-n-oktylamino-, isopropyl amino kar bony 1 amine-, N-isopropylaminokarbony1-methy1amino-, n-butylaminokarbonylamino-, N-(n-butylaminokarbonyl)-methylamino-, N-(n-butylaminokarbonyl)-ethylamino-,

-6N- (n-butylani.nok ony!) —isopropy!sni.no-, N-(n-bďtvlaninokarbonvl) n-hexylanino-, N-(di-(n-butyl ani .n o k ar oo ny — ) n-butylanino-, N-(n-butylaninoksrbonyl)N-(n-butyismi.nokarbcr.yl·)-cyklohexylaninc-, - sni no kar bony i )-sni.no-, N- (di (n-butyl )msthylsmino-, N-(di-(n-butyl)-aninok srb c η y 1) - e t hy i sni n o butylanino-, h'-(d , λ*- (di-(n-butyl)-aninok - (n-butyl)-aainokarbor.yl oony!)-nn-hexviami.no-, N-(n-pentylamínokarbonyl)-methylanino-, N-(npentylaninokarbonyl )-ethylanino-, N- (n-hexylani.nokarbonyl)-ethylanino-, n-hexylaninokarbonylanino-, n-heptylanino kar bonyl anino-, n-oktylaainokarbonylanino-, N-(nhexyleminokarbon.yl )-n-butylaaino-, N- (n-hex.ylaninokarbonyl)-n-pentylanino-, N-(n-hexylaninokarbonyl)-nhexylanino-, N-(n-hexylaninokarbonyl)-cyklohexylanino-, di-(n-hexyl)-aninokarbonylanino-, N-(di-(n-hexyl)aninokarbonyl)-methylanino-, N-((n-hexyl)-methylaminokarbonyl)-anino-, cyklohexylaainokarbonylanino-, N-cyklohexylaninokarbonyl-methvlanino-, N-cyklohexylaainokarbonyl-ethylaai.no-, N-cyklohexyl aninok ar bonyl-n- buty 1anino-, N-cyklohexylaninokarbonyl-isobutylanino-, N-cyklohexylaainoksrbonyl-n-pentylsaino-, N-cyklohexylaminok ar bony 1-n-hexylanino- , N-cyklohexylaninokarbonyl-c.yklohexylanino-, N-(ethyl-cyklohexylsminokarbonyl)-msth.ylanino-, N- (propy 1-cyklohexylaninoksrbon.yl)-methylanino-, N- (n-butyl-cyklohexylaninokarbonyl)-methylamino-, allylaninokarbonyl anino-, benzylsminokarbonylamino-, 5-benzyiaminokarbonvl-isobutylanino-, fenylaninokarbonyl anino-, pyrrolidinokarbonylani.no- , pyr ro 1 id ino k ar bonvlne thy lamino -, piperidinokarbon.ylanino- ,hexamethylenininokar bonyl anino-, morf o 1 ino kar bonvl anino- , 3,4,5,6-tetrahydro-2-p,yrinidon1-yl-, 3-methyl-3,4,5,č-tetrahydro-2-pyrimidon-1-yl-,

3-ethyl-3,4,5,ó-tet nahýčro-2-pyrimičos-1-yl-, 3-n-propy 1-3 ,4,5,6-tetrahydro-2-p.yrinidon_1 -yl-, 3-iaopropyl3,4,5,6-tetrahvdro-2-pyrimidon-l-yl-, 3-n-buty1-3,4,5,o-tetrahyd

2- pyri don-'3- cvkl xyl-:

ro-2-pyriaidca-l -yl-, 3-isobutyl-3, 4, 5,6- tetrahydroaidon-1-yl-, 3 - n - p e n t y 1 - 3,4,5,5 -t e t r sr. y d r o - 2 - ρ γ r i m i yl- , 3-n-hexyl-3,4,5, ó-tetrahydro-2-pyriaidon-1-yl-, □ centy 1-3,4,5,6-tetrahydro-2-pyrinidon-1 -yl- , 3-oyklo ,4,5, tyl-3,4,5,5- tet tetrahydro-2-pyr pyriaidon-1-yl-, o-tetranvc •ώ-py iidon-1-yl-, 3-ovklohepahydro-2-pyriaidon-1-yl-, 3-benzvl-3,4,5 , b aidon-ϊ-yl-, 3,4,5,ó-tetrahydro-2(1H)3-methyl-3,4,5, 5-tetrshydro-2 (1 H)-pyriaidon-1-yl-, 3-ethy1-3,4,5,6-tetrahydro-2(1 H)-pyriaidon-1-yl3-n-propyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyriaidon-1-yl-, 3-isopropyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidon-1-yl-, 3-benzyl3.4.5.6- tetrahydro-2(1H)-pyrimidon-1 -yl-, 3-(2-fenylethy1) —

3.4.5.6- tetrahydro-2(1Hl-pyriaidon-l-yl- nebo 3-(3-fen.ylprop.yl )-3,4,5,6-tetrshydro-2 (1 H)-pyriaidon-1 -yl-skupin a, pro R^ methylová, ethylová, n-propylová, isopropylová, n-bu tylová, isobutylová, terč.butylová, n-pentylové, 1-aiethyloutylová, 2-methyl-butylová, 3-aethylbutylová, cyklopropylová, cyklobut.ylová, cyklopentyl ové, me thoxy-, ethoxy, n-propoxy- nebo isopropoxyskupina a pro R^ hydroxykarbonyl-, aethcxykarbonyl-, ethoxykarbonyl-, n-propyloxykarbonyl-, isopropyloxykarbonyl-, n-butyloxyksrbcnyl-, isobutyloxykarbonyl-, terč.butyloxykarbonyl-, n-pen tyloxvkarbonvl-, isoaayloxyksrbonyl-, n-hexyloxykarbonvl-, cyklopentyloxykarbonyl-, cyklohexyloxykarbonyl-, benzyloxykarbonyl-, 1-fenylethyloxykaroonyl-, 2-fen.ylethyloxykarbonyl-, 3-fenylcropyloxyksrbonyl-, aethoxyaethoxykarbonyl- , cinnamyloxykarbonyl-, acetoxymethoxykarbonyl-, propionyloxymethoxykarbonyl-, n-butyryloxyaethoxykarbonyl-, isobutyryloxymethoxykarbonyl-, n-pentanoyloxyaethoxykarbonyl-, isopentanoyloxyaethcxykarbonyl-,pivaloyloxaaethoxykarbonyl-, n-hexano .'loxyaethoxykarbonyl-, cvklopentanoylorz.?.etncxykarbcnyl-, cyklohexanoyloxynethoxykar f enyl ace toxynethoxyk arbonyl- , 2-f e ηνίο r on i ony i o >onyl-, D-fer.yi-:

oxy-1 / o·» vpionvloxynethoxykarbonyl-, 4-f ?n ézrviorn:

XvkarOOnvl-, benzovlcxv;

“ Γ. V*7 a’ θ'» :cr.vl- , 1 -prooioxvloxvethoxvk ~ íO 3 Z 3Χ','Θ tílCTíVk ?Z 1 -n-butyryloxyethoxykarbon;’!-, 1-isobutyryloxysthoxvkarbonvi-, i-n-pentanoyloxyethoxykarbonyl-, 1-isopentancyloxyethoxykarbonvi-, 1-pivaloyloxyethoxykarbonyi-, 1-nhex anoyloxyethoxykarbonyl-, 1 - c.ykl op ent anoyl oxy e thoxyk arbonyl-, 1-cyklohexanoyloxyethoxykarbony1-, 1-fer.ylacatox.y ethoxykarbonyl-, 1 - (1 -fenylpropionyloxy )-e thoxy karbonyl-, 1 -(2-fenylpropionyloxy)-ethoxykarbonyl-, 1-(3-fenylbutyryloxy )-ethoxykarbonyl-, 1-benzoyloxyethoxyksrbonyl-, nethoxykarbonyloxyaethoxyksrbonyl-, ethoxykarbony1oxymethoxykarbonyl-, n-propyloxykarbonyloxynethoxykarbonyl-, isopropyloxykarbonyloxymethoxykarbonyi-, n-but,yloxykarbonyloxyaethoxykarbonyl-, isobutyloxykarbonyloxynethoxykarbonyl-, terč. bu tyl oxyk ar bony loxyrae thoxy karbonyl-, n-pentyloxykarbonyloxymethoxykarbonyl-, isoanyloxykar bony loxyraethoxykarbonyl-, n-hexyloxykar bonyloxyraetho xyksrbonyl-, cvklopentyloxykarbon.yloxyxethoxvkarbonyl-, cyklohexyloxy kar bony loxyrae thoxykarbonyl-, benzyloxykarbon.ylcxyraethoxykarbonyl-, 1-fenylethoxykarbonyíoxyraethoxykarbonvi-, 2-fenylethoxykarbonyloxynethoxykarbonyl-, 3f er.ylpropyloxykar bcnyloxyraethoxykarbonyl-, cinnarayloxyk ar bony loxyraethoxykarbonyl-, 1 -(nethoxykarbonyloxy)-ethoxykarbonyl-, 1 -(ethoxykarbonyloxy)-ethoxvkarbonyl-,

-(n-propyloxyksrbonyloxy)-ethoxykarbonyl-, 1 -(isopropyloxykarbonyloxy)-ethoxykarbonvl-, 1 -(n-butyloxyksrbonyloxy) ethoxykarbonyl-, 1 -(iscbutyloxykarbonyloxy)-ethoxykarbonyi-, 1 -(terč.butyloxykaroonyloxy)-ethoxykarbonyl-, 1-(npent.yl oxy karbonyl oxy )-ethoxykarbonvl-, 1 - (isosrnyloxykarbonyloxy )-ethcxykarbonyl-, 1 - (n-hexylox.ykarbonyloxy )-etho_c xykarbcnyi- , · - vcyklopentvloxykartonyioxy '-ethoxy .· nyl- , i - t. cvklohexyloxykarbony1oxy)-ethoxy karocny2 pentylkarbcnyloxymethcxykarbonyl- , 1 - (bsnzyloxyk areo · nyloxy )-ethoxyksrbonyl-, 1 - (1-fenylethoxyksrbenv2oxy )ethoxykarbonyl-, 1 - (2-f enylethoxykarbcnyloxy )-ethoxyksrbonyl-, 1 -G-fenylpropyloxyKarbonyloxy)-e thcxykaroonvl- ,

-vcinnamylcxykaroonyloxy)-ethoxykarbcnyl-, kysno-, i Htetrazolyl-1-triíenylmethyl-tetrazolyl-, 2-triíenylmethyltetrazolyl-, 1-acetoxamethyl-tetrazolyl-, 2-acetoxymethyltetrazolyl-, 1-propionyloxymethyl-tetrszolyl-, 2-propionyloxymethyl-tetrazolyl-, 1-butyryloxymethyl-tetrazolyl-, 2-butyryloxymethyltetrazolyl-, 1-isobutyryloxvmethyltetrazolyl-, 2-isobutyryloxymethyl-tetrazolyl-, 1-pivaloyloxytne thy 1-tetrazolyl- , 2-p i v alo.yl oxv methyl- tetrazolyl-,

-ethoxykarbonyloxymethyltetrazolyl, 2-ethoxykarbonyloxymeth.yl-tetrazolyl-, 1 -/1 - (ethoxykarbonylox.y)-ethyl/-tetrazolyl-, 2-/1 - (ethoxykarbon.yloxy )-ethyl/-tetrazolyl-,

1-/l-cyklohexyloxykarbonyloxy)-ethyl/-tetrazolyl-, 1-/1(cyklohexyloxykarbonyloxy)-ethyl/-tetrazolyl-, nebo 2-/1(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl/-tetrazolylová skupina.

Zvláště výhodné z výše uvedených sloučenin obecného vzorce 1 jsou ty, kde znamená atom vodíku nebo v ooloze 4 atom chloru, slkylovou skupinu s 1 až j atomy uhlíku nebo triíluormethylovou skupinu, ?2 znamená ftalimino- nebo homoftaliminoskupinu, přičemž karbonylová skupina ve ítaliminoskupině může být nahrazena methylenovou skupinou,

5-, c- nebo 7-člennou aikyleniminoskupinu, .ve které methy-10oonylovou nebo sulfonvlenová skupina je nahrazena k lovou skupinou,

hou být stejná nebo rozdílné, popřípadě v poloze 1- alkylovou skupinou s 1 až o atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinou substituovanou benzinidazol-2-yl- nebo 4,5,5,7-tetrah.ydrc-benzimidazol-2-yi-skupinu, přičemž fenylové jádro jedné z uvedených oenzimidszolových skupin může být navíc substituováno atomem fluoru, methyl- nebo trifluormethvlskupinou, imidazo/2,1-b/thiazol-6-yl-, imidazo/1,2-a/pyridin-2-yI-, 5,6,7,8-tetrahydro-imidszo/1,2-a/pyridin-2-yl-, 3-chlor-5,6,7,Stetrahydro-imidazo/1 ,2-a/p.yridin-2-.yl-, imidazo/1 ,2-a/pyrimidin-2-yl-, imidazo/4,5-b/pyridin-2-yl-, imidazo/4,5-c/pyridin-2-yl-, imidazo(1,2-c/pyrimidin-2-yl-, imidazo/1,2a/pyrazin-2-yl-, imidazo/1,2-b/pyridazin-2-yl-, imidazo/4,5-c/pyridin-2-yl-, purin-3-yl-, imidazo/4,5-b/p.yrazin2-.yl- ,imida2o/4,5-o/pyridazin-2-yl- nebo imidazo/4,5-d/pyridazin-2-yl-skupinu nebo

Ry-NRg-CO-Wa^-skupinu, kde

R- znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, cyklohexyl- nebo benzylskupinu, znamená atom vodíku, alkylovou skuoinu s 1 až 5 atomy uhlíku, allylovou, c.yklohexylpvou, benzylovcu nebo fenylovců skupinu, .

Ry znamená atom· vodíku nebo alkylovou skupinu' s 1 siř 3 atomy uhlíku nebo

-1 ΐ R_ s R^ s+o^1oXc.ě s mezi nimi ležíc 7 o znamenají alkvleniminoskuminu se 4 nebo moříolinoskupinu, nebo ^{2 s}P°^1l; znamenají alkylenovou s 3 atomy uhlíku,

0 Zl Tk C u o i U.

se z

R- znamená alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, cykloslkylovou skupinu se 3 θζ j atomy uhlíku nebo alkoxy skupinu se 2 až 3 atomy uhlíku a

R„ znamená v noloze 1 nebo 2 R_-CC-O-CH„- skuoinou substituovanou tetrezolylskupinu, R^-CO-O-(R CE)-O-CO-,

R_O-CO- nebo R, O-CC-O-(R CH)-O-CC-skusinu, ořižemž a o c . , R_q znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloslkylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, benzylovou, 1-íenylethylovou, 2-fenylethylovou, 3-íen.ylpropylovou, methoxymethylovou nebo cinnam.ylovou skupinu,

Rg znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 atomy uhlíku, cykloslkylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, fenylovou, benzylovou, 1-íenylethylovou, 2-fenylethylovou nebo 3-íenylprop.ylovou skupinu a

R_c znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, nebo také, když (i) R₁ a niají uvedený význam a R^ znamená alkoxyskupinu, karboxy-, 1E-tetrazolyl-'nebo 2H-tetrazolylskupinu nebo, když

-1 2νΐι) 3. sá výše uvedený význam, ?_lA má výše uvedenu ý ' 4 s vy3 imxo u 1 — yethyl— benzimid a zo' — 2—v⁷ — ~uo= v _ pylovou skupinu, karccxyskupinu, í:::) 3^ s 3, ms^í výše uvedený význam : cut ans ui t am- 1 -yi- skup inu, karboxyskuoin;

=vn:

(iv) R₁ má dříve uvedený význam, zn í’luor-benziaidazol-2-yi-skupinu a 3^ e znamenají karboxy-, 1H-tetrszolyl- neb amená 'i-methyi-5thylovou skupinu, o 2H-tetrazolyicvou skupinu, jejich tautomery a jejich soli.

Zcela zvláště výhodné sloučeniny uvedeného obecného vzorce I jsou ty, kde

3^ znamená atom vodíku nebo v ooloze 4 methylovou skupinu, ?2 znamená imidazo/1,2-a/pyridin-2-yi-, 9,5,7,S-tetrahydroimidszo/1,2-a/pyridin-2-yl-, 3-chlor-5,5,7,6-tetrshydroimidazo/1,2-s/pyridin-2-vl-, 1-methyi-benzimidazol-2-yl-,

1-methy1-5-fluor-benzimidazol-2-y1- nebo butansultam-1-7Iskupinu,

3^ znamená alkylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, cykloprop.ylovou skupinu nebo alkoxyskupinu se 2 nebo 3 stomy uhlíku a

3^ znamená v poloze 1 nebo 2 skupinou Hg-CC-C-C^ substituovanou tetrazolylovou skupinu, 3^-00-0-(3 ΟΣΗ)-0-00-, BgC-CO- nebo 3&0-00-0-(3 CH)-O-CO-skupinu, kde

-13Ξ Znamená ρ 1 až 5 atomy sto.--/ uhlíku ethylovou, 3 ímcu nebo rozvě uhlíku, cykloel tvenou slkvlovo kvlovou skupinu benzylovou, 1-fenyieth.vlovouře.ovloroc metncxvme' ;V ovou skuoi s 5 až 7

2—f envl— vou něco

Λ.

znamená ořímou nebo rozvětvenou slkvlov:

až ó atomy uhlíku, c.yklo alkylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, fenylovou, benzylovou, 1-íenylethylovou, 2fenylethylovou nebo 3-fenylpropylovou skupinu a

R_c znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, jakož i sloučeniny ze skupiny, kterou tvoří kyselina 4 '-/(2-cyklopropyI-4-methyl-6-(4,5, β, 7-tetrahydro-imidazo/1,2-a/pyridin-2-yl)-benzimid azol-1-yl)methyl/-bifenyl-2-k arboxylová, kyselina 4 -/(2-ethoxy-4-methyl-6-(4,5,β,7-tetrahyčroimió azo/1,2-a/pyridin-2-yl)-benzimidazol-1-yl)-methyl/bifenyl-2-karboxylová, ·/(2-ethoxy-4-methvl-6-(4,5,6,7-tetrahydro-imidazc/l,2-a/ pyridin-2-yl)-benzimidazol-1-yl )-methyl/-2-(1Ξ-tetrazol5-yl)-bifenyl, kyselina 4 -/(2-cyklopropyl-4-methyl-6-(imidazo/1,2-a/pyr id in- 2 - v 1) - b en z imi d az o 1 -1 -yl) -me thy 1 /- b ifeny1-2 -k ar boxylová , kyselina 4 -/(2-ethoxy-4-methy.l-6-(imidazo/1 ,2-s/pyridin2-.yl )-benzimidazol-1 -yl )-methyl/-bif enyl-2-karbcxylová ,

-144 ^z-/(2-ethoxy-4-.nethyí-5- (inič ezo/1 , 2- e/pyridin-2-yl)- benzisid szol-1 -yl )-?.= tr.vl/-2^f I H-tetrazol-5-yl)-bifenyl,

/1-5-( 1 -methyl-benzinidezol-l-yi )ethyl/-2-(1 H-tetrszol-o-vl)-hifenyl,

-/(2-ethyl-4-nethyl-5- (1 -methyl-5-fluor-benzinid azol2-yl )-benzi;nidazol-1 -yl )-xethyl/-2-(1 H-tetrezol-5-yl )bifenyl, kyselina 4 ^z-/(2-ethyl-4-:nethyl-5- (1 -cethyl-5-fluorbenzisid azol-2-yl )-benziaidazol-1 -yl )-sethyl/-bif enyl2-karboxylová a

-/(2-n-propyl-4-methyl-5- (butansu.ltas-1 -yl )-oenzisičazol-1 -yl )-oethyl/-bif enyl-2-karbox.ylová, jejich tautosery a jejich soli.

Zcela zvláště výhodné jsou následující sloučeniny:

Kyselina 4 —/(2—ethyl-4—methyl—6—(1-methyl-?—fluor—benz— imidszol-2-yl )-benzimidszol-1-yl)-methyl/-bifenyl-2-karboxylová, kyselina 4 -/(2-n-propyl-4-methyl-6-(butensultes-1-yl)benzicidazol-1-yl)-cethyl/-bifenyl-2-karbcxylová, kyselina 4 '-/(2-cykloprcpyl-4-methyl-6-(imidazo/1,2-s/pyridín-2-yl )-benzimidazol-1--1)-sethyl/-bifenyl-2-karboxylová, kyselina 4'-/(2-cyklcpropyi-4-methyl-č-(5,5,7,5-tetrshydro-imič szo/7 , 2- a/pyridin-2-y 1 )-benzimidazol-l -yl )metnyl/-bifenyi-2-karboxyiová a *-/(2-ethcxy-4-·aethyi-5-(1-metkyl-bsnzisidazol-2-yl)benzimidazol-1-yl)-methvl/-2-(1 H-tetrazol-5-yl)-bifenyl, jejich tautomerv a jejich soli.

?_odle vynálezu se uvedené sloučeniny připraví následujícími způsoby:

a) cyklizací popřípadě v reakční směsi vytvořené sloučeniny obecného vzorce II

(II) ve kterém a asjí dříve definovaný význam, jeden ze zbytků X₁ nebo Y₁ zněměná skupinu obecného vzorce

a druhý zbytek X_] nebo

2, ⁿ

kde Rj a 3^ mají dříve definovaný význam,

3- představuje atom vodíku nebo skupinu R^CC-, kde R^ má dříve uvedený význam,

Z. a Z^, které mohou být stejná nebo rozdílné, znamenají popřípadě alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku substituované aaino-, hydroxy nebo merkaptoskupiny nebo ^a ^2’ ^s?°^^{u a} Pornem kyslíku nebo síry tvoří popřípadě alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku substituovanou iminoskupinu, alkylendioxy- nebo alkyler.dithioskupinu vždy se 2 nebo 3 atomy uhlíku.

Gyklizace se výhodně provádí v rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel jako je ethanů!, isopropanol, ledová kyselina octová, benzen, chlorbenzen, toluen, xylen., glykol, glykolmonomethylether, diethylenglykoldimethylether, sulíolan, dimethylformamid, tetralin. nebo v přebytku pro výrobu sloučeniny obecného vzorce II použitého acylačního činidla, např. v odoovídajícím nitrilu, anhydridu, halogenidu kyseliny, esteru nebo amidu, například při teplotě mezi 0 a 250 °C, výhodně však při teplotě varu reakční směsi, popřípadě za přítomnosti kondenzačního činidla jako oxychloridu fosforečného, thionylchloridu, sulfurylchloridu, kyseliny sírové, kyseliny p-toluensálfonové, kyseliny methansulfonové, kyseliny chlorovodíkové, kyseliny fosforečné, kyseliny polyfosforečné, anhydridu kyseliny octové nebo popřípadě také za přítomnosti báze jako je ethylát draselný nebo terc.butylát draselný. Gyklizace se však může provádět také bez přítomnosti rozpouštědla a/nebo kondenzačního činidla.

Následující redukce získaného N-oxidu vzorce I se výhodně provádí v rozpouštědle jako je veda, voda/ethanol methanol, ledová kyselina octová, ethylester kyseliny octové nebo dimethylformamid vodíkem za přítomnosti hydrogenaóních katalyzátorů jako je Raney-nikl, platina nebo palladium na uhlí, s kovy jako je železo, cín nebo zinek za přítomnosti kyseliny jako je kyselina octová, kyselina chlorovodíková nebe kyselina sírová, se solemi jako je síran železnatý, chlorid zinečnatý nebo dithionit sečný, nebo s hvdrazinem za přítomnosti Ranney-niklu při teplotách mezi 0 a 50 °C, výhodně vsak oři teplotě místnosti.

b) Reakcí benzimidazolu obecného vzorce 111 (111) má již definovaný význam a představuje odštěpitelnou skupinu jako je atom halogenu, např. atom chloru, bromu nebo jodu, nebo substituovanou sulfonyloxyskupinu, např. methansulfonyloxy-, fenylsulfony1oxy- nebo p-toluensulfonyloxyskupinu.

Reakce se výhodně provádí v rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel jako je methylenchlorid, diethylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethylsulfoxid, dimethylformamid nebo benzen popřípadě za přítomnosti prostředku, který váže kyselinu jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný, hydroxid sodný, terc.butylát draselný, h.yárid sodný, triethylamin nebo pyridin, přičemž oba poslední mohou být soušesně použity jako rozpouštědlo, výhodně při teplotě mezi 0 a 100 °0, např. při teplotách mezi teplotou místnosti a 50 °0.

Při reakci se výhodně získá směs 1- a 3-isomeri, které se potom rozdělí krystalizací nebo chromátograficky za použití nosiče, jako je siliksgel nebo oxid hlinitý, na odpovídající 1- a 3-isomery.

c) Pro výrobu, sloučeniny obecného vzorce 1, kde R, představuje karboxyskupinu;

se ořevede slouč enine obecného vzorce 7

kde

R₁ až R, mají již definovaný význam a

R^ představuje pomocí hydrolýzy, termolýzy nebo hydrogenclýzou převeditelnou skupinu na karboxyskupinu.

^x’apříklad mohou být funkční deriváty karboxy skupiny jako její nesubstituovaný nebo substituovaný amid, ester, thiolester, orthoester, iminoether, amidin nebo anhydrid, nitrilová skupina nebo tetrazolylskupina pomocí hvdrolýzv být převedena na karboxyskupinu, ester/^erciárními alkoholy, např. terč.butylester, pomocí termolýzy na karboxyskupinu a ester/cralkanol.y, např. benzylester, pomocí hydrogenolýzy na karboxylovou skupinu.

Hydrolýza se výhodné provádí buď za přítomnosti kyseliny jako je kyselina chlorovodíková nebo kyselina trifluoroctová, za přítomnosti báze jako je hydroxid sodný

-20r.ebo hydroxid draselný ve vh voda, vods/methanol, ethsr.ol rar.ol, voda/dioxan, methylen teplotě mezi -10 °0 s 120 °0 lotos místnosti ε teplotou v lýze za přítomnosti crganick trichioroctová nebo kyselina popřípadě uvedené alkoholici převést na odpovídající acyl acetoxyskupina.

odném rozpouštědle jako je , vods/eth.snol, voda/isoorochlorid nebo chloroform oři

trifluorcooová se mohou é hydroxyskupiny současně oxyskupinu jako je triflucrJestliže R^ znamená vs sloučenině obecného vzorce 7 kysno- nebo aminokarbonylovou skupinu, mohou být tyto skupiny také pomocí dusitanu, např. dusitanu sodného, za přítomnosti kyseliny jako je kyselina sírová, přičemž tato se výhodně současně použije jako rozpouštědlo, při teplotě mezi 0 a 50 ^aC, převedeny na karboxyskupinu.

Jestliže R^ ve sloučenině obecného vzorce 7 znamená například terč.butyloxykarbonylovou skupinu, může být terč butylová skupina odštěpena taká termicky popřípadě v inert ním rozpouštědle jako je methylenchlorid, chloroform, benzen, toluen, tetrahydrofuran nebo dioxan a výhodně za přítomnosti katalytického množství kyseliny jako je kyselina p-toluensulfonová, kyselina sírová, kyselina fosforečná nebo kyselina polyfosforečná, výhodně při teplotě varu použitého rozpouštědla, např. při teplotách mezi 40 ⁰a 100 °C.

Jestliže R^ znamená ve sloučenině obecného vzorce 7 například benzyloxykarbonylovou skupinu, může být benzylová skupina odštěpena také hvdrogenolyticky za přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru jako je palladium na

-21uhlí ve vhodném rozpouštědle jako je methanol, ethancl, ethanoi/vcds, ledová kyselina octová, iiny octové, dioxan nebe dinethyIform;

o ____x etnyiest;

;so tí to ser. teoiorě mis on; vodíku o,1 až 0,5 MPa.rři hydrogenoiýze mohou být současí jiné zbytky, např. nitroskupina na aninoskupinu, oenzyloxyskurina na hydrexyskupinu, vinylidenová skurina na odpovídající slkvlide.novou skupinu nebo skupina skořicoví kyseliny na odpovídající skupinu kyseliny fenyipropioncvé, redukovány nebo nahrazeny atomy vodíku, např. atom halogenu atomem vodíku.

d) Pro výrobu sloučeniny obecného vzorce I, kde R^ představuje 1H- tetrazolylskupinu:

Odštěpí se chránící zbytek ve sloučenině obecného vzorce; VI

(VI) kde R

R

R₂ a R.} mají již uvedený význam a představuje v poloze 1 nebo 3 chránícím zbytkem chráněnou 1H-tetrazo^ylovou skupinu.

fc Γ 2 fl ί

c£ zoytek orichází tributylcín- r.ebo například v úvahu t r i í e ny 1 cí n s k u p i n a.

Odštěpení moužitéhc mrovádi za přítomnosti ncsti chlorovodíku, zs .cmo zoyzuu se vyr.c haloger.ovcdíkú, výhodně zs j-ť přítomnosti osze jaxo je nycroxim SOCny Ω600 £Í.í£CC.0Í 1 eký SfLOCisiC V° vhiOČflSX Γ 02Ό O Uc * c Óls ~ ko je aethylenchicrid, methanol, methanol/amoniak, ethanol nebo isopropanol při teplotách mezi O a 100 °C, výhodně vsak při teplotě místnosti, nebo taká, v případě reakce za přítomnosti alkoholického amoniaku, při zvýšených teplotách, například při teplotách mezi 100 a 150 °C, výhodně při teplotách mezi 120 a 140 °C.

e) Pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde R^_ představuje 1 H-tetrezolylskupinu:

Reakcí sloučeniny obecného vzorce VII

(VII) kde

R₁ až Rj mají již definovaný význam, s kyselinovu aziáevodíkcvou nebo jejími solemi.

Reakce se výhodně provádí v	rozpouštědle jako	·· o
oenzen, toluen nebo dimethylform	amid při teplotách	X ° 2 i.
Ξ0 a 150 °C, výhodně při 125 °G.	Přitom se výhodně	kyše
lina iazi-noodíková uvolňuje	během reakce z azi	<, *

i

:.<eho k:

íu sodr.en:

. — V —. . * W O V* slabé kyseliny’ jako je amcniumchlcrid nebo se v reakční směsi připraví při reakci se solí kyselinv azidovodíkcvě, výhodně s azidem hlinitým nebo tributylcínszidem, které mohou být mimoto výhodně vyroben?/ v reakční směsi reakcí chloridu hlinitého nebo tributylcínchloridu s azidem alkalického kovu jako je azid sodný, tetrazolidová sůl, kters se potom okyselením zředěnou kyselinou jako je 2N kyselina chlorovodíková, uvolní.

f) Pro výrobu sloučeniny obecného vzorce I, kde 3^ znamená v 1- nebo 2-poloze Rg-CC-O-CH^-skupinou substituovanou tetrazdjrlovou skupinu, R_gC-CC-, R_b-CC-0-(3 CH)-v-CC- nebo R^O-CC-O-(R_cCH)-O-CC-skupinu:

Sloučenina obecného vzorce VIZI

(Tlil) kde až 3- mají již definovaný význam a

-24t znamená karocxy-, 1 H-t-=trazolvl- meze 2H-te:razolylss sloučeninou ooseného vzoro:

2, - ϊ

-r k kde znamená R -CC-O-CE~-, R,-CC-C-(R CH)-, R, O-CC-C- (R„CH)d c d Q. C O nebo R_a-skuninu, kde R_g až R_c mají již definovaný význam a Z₄ znamená nukleofilní odštěžitelnou skupinu jako je· atom halogenu, např. atom chloru nebo bromu, nebo také, když Ϊ představuje R_g-skupinu, hydroxyskuzinu.

Reakce se provádí výhodně esterifikací odpovídajícím alkoholem nebo odpovídajícím reakce schopným derivátem jako je halogenid, výhodně v rozpouštědle- nebo směsi rozpouštědel jako je voda, methylenchlorid, chloroform, ether, tetrshydrofuran, dioxan nebo dimethylformamid nebo v přebytku acy.l ač ní ho činidla jako rozpouštědla, popřípadě' za přítomnosti kyselinu aktivujícího nebo vodu odnímajícího činidla jako je thionylchloriď, s jejich anhydridy, estery nebo halogenidy, popřípadě za přítomnosti anorganické nebo terciární organické báze, jako je hydroxid sodný, uhličitan draselný, triethylamin nebo pyridin;, přičemž oba posledně uvedené současně mohou sloužit také jako rozpouštědlo, při teplotách mezi -25 a 100 °C, výhodně však při teplotách mezi -10 a £0 °C.

Při popsaných reakcích mohou být popřípadě ořítomné reaktivní skupiny jako je hydroxy- nebo iminoskupina během

-25reakce chráněna obvyklými chráníc se co reekci'opět odštěpí.

skusmeni, ;ere

Ί uvahu narrz.4.. chránící zbvtek tri. me thyi ová, e thylová hydropvrsnylová sku noskupir.u acetylova benzylová skupina.

ad přichází pro hydroxyskupinu jsac c L·.. y _c_4. /ÍOV ecetylová, oenzcyrnova, terč.butylcvá, benzylová nebo i.na a jako chránící zbytek pro benzoylová, ethoxykarbonylová nebo

Popřípadě po reakci prováděné odštěpení použitého chránícího zbytku se výhodně provádí hydrolyticky ve vodném rozpouštědle, např. ve vodě, isopropanolu/vodě, tetrahydrofuranu/vodě nebo dioxanu/vodě, za přítomnosti kyseliny jako je kyselina chlorovodíková nebo za přítomnosti báze alkalického kovu jako je hydroxid sodný nebo hydroxid draselný při teplotách mezi 0 a 100 °C, výhodně při teplotě varu reakční směsi. Odštěpení ber.zylového zbytku se však výhodně provádí hydrogenol.yticky, nep·. vodíkem za přítomnosti katalyzátoru jako je palladium na uhlí v rozpouštědle jako je methanol, ethanol, ethylester kyseliny octové nebo ledová kyselina octová, popřípadě za přídavku kyseliny jako je kyselina chlorovodíková při teplotách mezi 0 s 50 °C, výhodně při teplotě místnosti a tlaku vodíku od 0,1 až 0,7 MPa, výhodně však 0,3 až 0,5 liPa ·

Získaná směs isomerú sloučeniny obecného vzorce I se může popřípadě rozdělit výhodně cirometograficky za použití nosiče jako je siliksgel nebo oxid hlinitý.

Dále se mohou získané sloučeniny obecného vzorce I převést na své adiční soli s kyselinami, pro farmaceutické použití na své fyziologicky přijatelné soli s anorga-25Π Ί χ* ' rm Ί '»* C 'r o — ý tt /'v ^--- — — ς/ * <-* lina bromovodíková, kvsel kyselina fumarová, kvseii kyselic® citroneve, kvsel ý m y ó kými kyselin smi. íkl ad kyselina c =kc kvselinv

sinová, kyselina fcsf ' jantarová, k-selins mi := vinná nebo kyselin- r

Limoto se nechají takto získaná nové sloučeniny obecného vzorce I, v případě če tyto obsahují karboxy- nebo 1 H-tetrazolylovou skupinu, nakonec popřípadě převést na své soli s anorganickými nebo organickými bázemi, pro farmaceutické použití na své fyziologicky přijatelné soli. Jako báze přicházejí například v úvahu hydroxid sodný, hydroxid draselný, cyklohexylamin, ethanolamin, diethpnolamin a triethanolamin.

Sloučeniny obecných vzorců II až IX, používané jako výchozí látky, jsou z části známy z literatury nebo je možno je získat způsoby, které jsou z literatury známé.

Například sloučeniny obecného vzorce II se získá alkylací odpovídající o-aminoacylamino-sloučeniny se sloučeninou obecného vzorce 17. Potřebná o-amino-acylaminoslouče.nina se získá redukcí odpovídají cí o-nitro-acylamino-sloučeniny, která se získá nitrscí odpovídajícího acylaminoacetofenonu, potom převedením získaného o-nitroecetofenonu na odpovídající ry -bromacetofenon, potom c.yklizací /0 -brom-acetofenonu s odpovídajícím amidem kyseliny a redukcí nitroskupiny. Před redukcí' nitroskupiny se může takto získaná oxazol-4-yl-sloučenina převést odpovídajícím- aminem, výhodně amoniakem, zs tlaku na odpovídající imidezol-4-yl-sloučeninu, nebo se takto získaná v poloze? 1 nesubstituovaná imidazol-4-yl-slouč-enina může převést alkylací na odpovídající v poloze 1 alkylovanou imidazol-4-yl-sloučeninu.

-27'edusv hozí sloučenina obecného vzorce a cvklizaeí uvedené o-nitro-aeyl se získá c — 5_oučeni —

Výchozí slouč .nina obecného vzorce V, VI, VI se získá reakcí sloučeniny obecného vzorce III s o jící sloučeninou ocecr.ého vzorce IV.

'T~~ vis aNové sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli vykazují cenné farmakologické vlastnosti. Představují antagcnisty angiotensinu-II.

3yly například na svou biologickou účinnost zkoušeny následující sloučeniny:

A = kyselina 4^#-/(2-ethyl-4-methyl-ó-(1-methyl-5-fluobenzimidazol-2-yl)-benzimidazol-1 -yl)-methyl/-bifenyl-2-karboxyicvá, = kyselina 4^z-/(2-n-propyl-4-methyl-o-(butansultam-’yl·)-benzimidazol-1-yl)-methy1/-bifenyl-2-karboxylová,

C - kyselina 4 -/(2-cyklopropyi-4-methyl-6-(imicazo/1,2-a/ pyridin-2-yl)-benzimidazol-1-yl)-methyl/-bifeny1-2karboxylová,

D = kyselina 4^z-/(2-cyklcpropyi-4-methyl-6-(5,5,7,S-tetr ahydro-imidazo/1 , 2- a/pyridin-2-vl)- benzimid azol1-yl)-methy1/-bifenyl-2-karboxylová a z . ,

-u = 4 -/k2-ethoxy-4-methyl-5-(1-methyl-benzimidazoi-2vl)-benzimidazol-1-yl)-methyl/-2-(1H-tetrazol-5-yl )bifenyl.

-2£ro:

'.i'· na ve-o;

η o •'‘O’ «. . ·* oru i zsn (kryse o. Tris, 150 rét sa 2v minu <50 mm ) se monomenizuje v tris-oufr·.

s -<· enmmoe v inkubsčním eufn imci tris ,

Tri ·^u’~ '^J ?·' 7,42; 1:75, vztaženo na vimm:

hmotnost tkáně. Vždy 0,1 ml homogenitu se po 60 min při 37 °C inkubuje s 50 pN /125^/- sngiotenzinu Σι (ΝΞΝ, Lrei eich, SRN) a stoupající koncentrací testované substance v celkovém objemu 0,25 mi. inkubace se ukonči rychlou filtrací přes filtrační lože ze skleněných vláken. Filtr se promyje? vždy 4 ml ledově studeného pufru (25 mmol tris, 2,5 mmol šlgC^, 0,1 % 3SA, pH 7,40). Navázaná rádio aktivita se stanoví pomocí gamma-čítače. Hodnota IC-θ se atanoví z křivky dávka-účinnost.

Substance A až Ξ vykazují v popsaném testu následující IC^q hodnoty:

substance

A

C

D

7,4

0,9

1,7

1.3

3.3

Na základě svých farmakologických vlastností jsou nové sloučeniny a jejich fyziologicky přijatelné seli vhodné pro léčbu hypertonie a srdeční insuficience, dále pro ošetření ischemických peroferních poruch prokrvení, myokardiální ischemie íanginy), pro prevenci progrese srdeční nedostatečnosti po infarktu myokardu, pro ošetření diabetické nefropatie, glaukomu, onemocnění gastrointestinálního traktu a onemocnění ledvin.

-29£3 Λ * Ί Λ & ί r γ» ' .Λ ^Ί ~ Τ ν'-ν^-*'*“ — /— — w — — —.] „ale jsou nova s.cučeniny přijatelné soli vhodné k léčbě fl £ 3 2? · Ό Σ i C fl jí Ít O Θ Č Θ 2?. u s c '^{r n} o ⁿ i c k > 4 ' f⁵ */ :ro trsven} Γ\ ς ·» r n

O3vr.ior. sten co ocerooioh

---t i ok c cP.aiSDc tie. 7a základě ovlivňován:

t.yloholinu a dopa.minu er.giotenzinem v mezku jsou také noví antsgcnisté angiotenzinu vhodní pro léčbu poruch centrálního nervstva, např. depresí, ALzheimerovy choroby, Parkinsonova syndromu, bulimie jakož i poruch kognitivních funkcí.

Pro dosažení odpovídající účinnosti u dospělích činí dávka účelně při intravenozním podání 0,5 až 100 mg, výhodně 1 až 70 mg a při orálním podání 0,1 až 200 mg, výhodně 1 až 100 mg, vždy 1 až jx denně, i tomuto účelu se sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I, popřípadě v kombinaci s dalšími účinnými substancemi jako např. látkami snižujícími krevní tlak, áCS-potlačujíčími látkami, diuretiky a/nebo antagonistv kalcia, zpracovávají spolu s jedním nebo více inertními obvyklými nosiči a/nebo ředidla, např. s kukuřičným škrobem, mléčným cukrem, třtinovým cukrem, mikrokrystalickou celulózou, steerátem hořečnatý, polyvinylpyrrclidonea, kyselinou citrónovou, kyselinou vinnou, vodou, vodou/ethanolem, vodou/glycerinem, vodou/ sorbitem, vodou/polyethylenglykolea, propylenglvkolea, cetylstesrvlalkoholem, karboxvmethvleelulozou nebe substancemi, obsahujícími tuk jako je ztužený tuk nebo jejich vhodnými směsmi, na obvyklé galenické přípravky, jako jsou tablety, dražé, kapsle, prášky, suspenze nebo čípky.

Pro výše uvedené kombinace přicházejí v úvahu jako další účinné substance například bendroflumethiszid, chlorthiazid, hydrochlorthiazid, spironolakton., benzthiazid, cyklothiazid, kyselina ethakrinová, furosemid, metoprolol, prazosin, atenolo, propranolo, (di)hydralazin-hydrochlo-30i ' r anr» η

A. — x- j - Cw s..u j i?in, míecipin, dipi.n, r.itrendipin, kaptopril, enalapril, iisinopril, cilazsrril, cuinsrril, ^osinoc”' 1 s o^^io⁷'!!. E^vka prc tyto účinné subst^s.ⁿ.o? činí výhodně 1/5 běžné doporučené nepr.ižží děvky sž 1/1 normální doporučen r* sr? ρϋΐ 9či 1 5 s2 2CC ís2? o*”ZÍč j? 1 25 chlcrthiszidu, 15 nž 200 mg kyseliny ethakrinové, 5 až SO mg furosemidu, 20 až 450 mg proprsnololu, 5 až 50 mg felodipinu, 5 sž 50 mg nifedioinu nebo 5 sž 50 mg nitrendipinu.

Následující příklady slouží k bližšímu osvětlení předloženého vynalezu.

Příklady provedeni vynálezu

Příklad 1

Kyselina 4 *-/(2-ethyi-4-methyl-ó-(1-methyi-5-fluoc-benzimidazol-2-yl)-benzimidazol-l-yl)-methyl/-bifenyl-2-karboxylová

a) 2-£thyl-4-methyl-5-(1-methyl-5-íluor-benzinidazol-2yl/-benzimidazol

Směs 4,5 g (21 mmol) 1-methylaaino-2-amino-4-fluorbenzen-dih.ydrochloridu a 4,3 g (21 mmol) kyseliny 2-ethyl4-methyl-benzimidazol-c-yi-karboxylové se míchá čtyři hodiny při 140 °G ve 100 g kyseliny polyfosforečné, potom se rozmíchá v asi 300 g ledové vody a zalkalizuje se koncentrovaným roztokem amoniaku. Vyloučený surový produkt se odsaje, suší-.a potom se přečistí sloupcovou chromatografií (300 g silikagel, methylenchlorid/ethanol = 55:5). Výtěžek; 3,1 g (48 % teorie),

Rp-hodnota: 0,24 (silikagel, methylenchlorid/ethanol = i 9:1 )

-31Terč.butyles methyl-5-flu ter kyseliny 4^z-/(2-ethyl-4-methyl-6-(1or-be.ozinid azol-2-yl )-benzimidazol-1 -yl )methyl/-bifenyl-2-ksrooxylové

K rozteku 1,55 g (5 mmol) 2-ethyi-4-methyl-ó- (1-metný i-5-fluor-benzinidazcl-2-yi)-benzinidazciu ve 30 ml dimethylsulfoxidu se přidá 5lo mg (5,5 mmol) terc.butylátu draselného a 15 minut se míchá při teplotě místnosti. Potom se přidá ke směsi 1,9 g (5,5 rpnol) tero. butylesteru kyseliny 4 *-brommethyl-bifenyl-2-karboxylové s míchá se dalších 20 hodin při teplotě místnosti. Potom se směs rozmíchá v asi 80 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vyloučený surový produkt se odsaje a přečistí sloupcovou chromatografií (150 g silikagelu, eluční činidlo: methylen chloriď/ethanol = 98:2).

Výtěžek: 1,4 g (50 3 teorie)

Rx.-hodn.ota: 0,47 (silikegal, methylenchlorid/ethanol= 19:1 )

c) Kyselina 4'-/(2-ethyl-4-methyl-ó-(1-aethyl-5-fluorbenzimidazol-2-yl )-benzimidazol-1 -yl)-methy l/-bifen.yl2-ksrboxylová

Roztok 1,4 g (2,4 mmol) terč.butylesteru kyseliny

-/<2-ethy1-4-nethyl-c-(1-methyl-5-fluor-benzimiaazci2-yl)-benzzmidaso1-1-yl)-methyl/-bifenyl-2-karboxylove a 15 ml kyseliny trifluoroctová ve 30 ml methylenchloriduse 14 hodin míchá při teplotě místnosti, potom se odpaří, zbytek se smísí s asi 30 ml vody a alkalizuje se 2K hydroxidem sodným. Po dvojnásobné extrakci vždy 30 ml diethyletheru se vodná fáze okyselí 203 kyselinou citrónovou.

-32se

7’ylouČený surový produkt se odsaje e vcu chromatografií (100 g silikagelu methyienchloriá/ethsncl = ?5:4). Výtěžek: 850 mg (6? ^:i teorie) Teplota tání: 245 - 245 °0

elementární analýza pro	,-n ^32'	0“. £ !	• T z^-* V'	(51
vypeč zeno 74,11 Z	^c, 5,	25 -=	J	10,80	/0	N
nalezeno 73,95 %	C, 5,	34 %	Τ» *· 1	10,80	v	N
Hmotové spektrum:	m/e =	515

Příklad 2

Kyselina 4^z-/(2-n-propyl-4-methyl-č-(butansultam-1-yl)benzimidazol-1-yl)-methyl/-biíenyl-2-karboxylová

Vyrobí se analogicky podle příkladu 1 z terc.butylesteru kyseliny 4^z-/(2-n-propyl-4-methyl-ó-(butansultam1 -yl)-benzimidazol-1-yl)-methyi/-biíenyl-2-ksrboxylové a kyseliny triíluoroctové.

Výtěžek: 87 % teorie

Teplota tání: 259 až 271 °C.

Elementární analýza pro C^E^N-jC^S (517,55) vypočteno 67,29 ?ó C, 6,04 ί E, 5,12 % N nalezeno 67,56 X C, 5,12 E, 5,25 % N

R^-hodnota: 0,39 (silikagel, methylenchlorid/ethsnol = 9^:.i )

Hmotové spektrum: m/e =517

Příklad 3

Kyselina 4^z-/(2-cvklopropyl-4-methyl-ó-(imidazo/1,2-a/py ridin-2-yl )-benzimidazol-1-yl)-m’ethyl/-bifenyl-2vkarboxylová

Vyrobí se analogicky příkladu 1 z terč.butylesteru kyseliny 4^z-/(2-cyklopropyI-4-aetňyl-5-(imidazo/i,2-a/pyridin-2-yl)-benzimidazol-1 -yl )-methvl/-biíenyl-2-karboxylové a kyselinv triílucroctové.

Výtěžek: 50 Σ teorie

Teplota tání: 245-245 °0

Elementární analýzy pro O^H^N^ (498,59) vypočteno 77,0? 3 C, 5,25 % H, 11,24 N nalezeno 75,58 ?_s C, 5,37 H, 11,30 č N

Rx.-hodnota: 0,53 (silikagel, methylenchlorid/ethsnol = )

Hmotové spektrum : m/e = 498.

Příklad 4

Kyselina 4 ^z-/(cyklopropyl-4-methyl-6- (5, c, 7,8-tetrahydroimidazo/1 ,2-a/pyridin-2-yl)-benzimidazol-1 -yl )-methyl/-bi fenyl-2-kar boxylová

Vyrobí se analogicky příkladu 1 z terč.butylesteru kyseliny 4^z-/(2-cyklopropyl-4-methyl-o-(5,5,7,8-tetrahydro-imidazo/i,2-a/pyridin-2-yl)-benzimidazňl-1-yl)-methyl/ biíenyl-2-karboxylové a kyseliny triíluoroctové.

Výtěžek: 310-3í2 °G

Elementární analýza pro Ο^₂Ξ^θΝ_/,Ο₂ (502,52) vypočteno 75,47 0, 5,02 % H, 11,15 % M nalezeno 75,23 C, 5,97 % H, 10,55 3 N

3_r-hodnota: 0,17 (silikagel, methylencbloriď/ethanol =

9~: 1 )

Hmotové spektrum: m/e = 502

-34Příklad 5

-/(2-Pthyl-4-methvi 2-vl)-benzimidazol-1 bif envl

SO.

z ..1 v

S) .ethyl-5- (1-methyl-5-f luor-ber.zimidazol-2-yl )-benzimidazol-1-yl)-methyl/-2-kyano-bifenyl

K roztoku 1,55 g (5 mmol) 2-eth.yl-4-meth.yl-6-(1methyl-5-fluor-benzimidazol-2-yl)-benzimidazolu ve 30 ml dimethylsulfoxidu se přidá 61 6 g (5,5 mmol) terc.butylátu draselného a míchá se 15 minut při teplotě místnosti. Potom se přidá 1,5 g (5,5 mmol) 4'-bromnethy1-2kyano-biíenylu a míchá se dalších 20 hodin při teplotě místnosti. Potom se směs rozmíchá v asi £0 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vyloučený surový produkt se odsaje a přečistí se sloupcovou chromátografií (150 g silikagel, eluční Činidlo: methylenchloríd/ethanol = 97:3).

Výtěžek: 1,9 g (76 % teorie)

R^-hodnota: 0,43 (silikagel, methylenchlorid/ethanol = 19:1 )

b) 4'-/(2-Pthyl-4-aethyl-6-(1-methy1-5-fluor-benzimidazol-2-yl)-benzinidazol-1-yl)-methyl/-2-(1H-tetrazol5-yl)-bifenyl

Roztok 1,9 g (3,6 mmol) 4*-/(2-ethyl-4-methvl-6-(1methy1-5-fluor-benzimidazol-2-yl)-benzimidazol-1 -yl)-methyl/ 2-kyano-bifenylu, 4,1 g (76 mmol) chloridu amonného a 4.9 g (76 mmol) azidu sodného-ve 30 ml dimethylformsmidu se zahřívá 15 hodin na 140 °C, potom se ještě jednou cdného s zai

chloriď/ethanoi = 15:1). Výtěžek: 1,25 g (61 ;á teorie) Teplota tání: 267 až 269 °C. Elementární analýza pro C

vypočteno 70,54 % 0, 5,02 ,¾ H, 20,65 í® lí nalezeno 70,52 % C, 5,04 % H, 20,82 % N

Rjp-hcdnota: 0,60 (silikagel, methylenchlorid/ethanol=

5:1 )

Hmotové spektrum: m/e = 542.

Příklad 6 *-/(2-Ethoxy-4-methyl-6- (1 -methyl-benzimidazol-2-yl)benzimidazol-1 -yl)-methyl/-2-(1 K-tetrazol-5-yl)-bifenyl

a) 4'-/(2-Ethox.y-4-methyl-6- (1 -methyl-benzimidazol-2-yl )benzimidazol-1 -yl)-methyl/-2- (2-trifenylmethyl-tetrazol-5-yl)-bifenyl

K roztoku 570 mg (1,86 mmol) 2-ethoxy-4-methyl-6-(1methyl-benzimidazol-2-yl)-benzimidazolu ve 20 ml dimethylsulfoxidu se přidá 224 mg (2,0 mmol) terč.butylátu draselného a míchá se 15 minut při teplotě místnosti. Potom se přidá 1,11 g (2,0 mmol) 4 ^,-brommethyl-2-(2-trifenylmethyltetrazol-5-yl)-bifenylu a míchá se při teplotě místnosti další tři hodiny. Potom se směs rozmíchá v asi 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vyloučený surový produkt se odsaje a přečistí se sloupcovou chromatografií

-3ó(i OC g siliksgel, eluční činidlo: ester kyseliny netrolether = 4:1).

Výtěžek: 650 .ove,

OC ··4 ai*O t 3» 0 , > O k . i4 * e ther= 4:1) ?1, ester kvselinv octové/zeoroΙ4/(2-Ethoxy-4-nethy1-6-(1-ne benzimid szol-1-yl)-nethyl/-2-( thyl-benzimidszol-2-yl )lH-tetrszol-5-yl)-bifenvl

Směs z 630 mg (1,06 mmol) 4^z-/(2-ethoxy-4-methyi-5(1 -methyl-beazinidezol-2-yl)-benzinidazol-1-yl)-methyl/—

2-(2-trifenylmethyl-tetrazol-5-yl)-bifenylu, 2,5 al IN hydroxidu sodného a 20 ml ethanolu se míchá 2 hodiny při SO C. Roztok se pak odpaří, zbytek se zředí asi 30 al vody a upraví na slabě kyselý ledovou kyselinou octovou. Potom se třikrát extrahuje asi vždy 20 ml methylenchloridu spojené organické extrakty se promyjí 20 ml vod?/ a odpaří. Získaný surový produkt se přečistí sloupcovou chromatografií (50 g silikagel, methylenchloriď/ethanol = 57:3). Výtěžek: 430 mg (75 & teorie), teplota tání: 154 až 157 ^c0

Elementární analýza pro C^^oNgC¹ (540,50) vypočteno 71,1; C, 5,22 H, 20,73 3 N nalezeno 55,55 C, 5,36 'ί H, 20,54 5 N

Hmotové spektrum: m/e = 540

Příklad 7

Hydrát kyselin?/ 4*-/(2-ethoxy-4-methy 1-5- (inidszo/1 ,2-a/py ridin-2-yl)-benzimidazol-1-yl)-methyl/-bifenyl-2-karboxylové

Vyrobí se analogicky příkladu 1 z terč.butylesteru

-37kyseliny 4 -/(2-etkox''-4-netkyl-5-(inidezoZl ,2-a/pyridin2—y 1) — b~nzinídezcl— 1 — v 1)—m.e tkvi/— oif °r.y 1— 2 - k ar bc xy 1 o vé a >73eiir.y triflucrcctová :r.v z enor.i or icu.

Výtěžek: 72 u teorie -eolota taní: 207 ež

Pienentárni analýza prc rjl *25' ;,C- x H,C (520, % J 1 vypočteno 71,52 V 0, 5,42

10,7( nalezeno 71,22 % C, 5,37 # K, 10,75 Có M ^-hodnota: 0,36 (silikagel, methylenchiorid/ethanol = 19:1 )

Příklad 8

Směs

-/(2-n-propyl-4-aethyl-6- (butansultam-1-yl)-benzimidazol-1 -yl)-methy 1/-2-/1 - (pivaloyloxymethyl)-tetrazol-5-yl/bif en.ylu a

-/(2-n-propyl-4-aethyl-6-(butansultam-1-yl)-benzisidazol-1 -yl )-methyl/-2-/2- (pivalo.yloxymethyl)-tetrazol-5-yl/bif en.ylu

Roztok 400 mg (0,74 mmol) 4^z-/(2-n-propyl-4-methyl6- (butansultaa-1-yl)-benzimidezol-1-yl)-methyl/-2-(1Htetrazol-5-yl) bifenylu, 0,15 ml (1,1 mmol) chlcrmethylesteru kyseliny pivalové a 194 mg (1,1 mmol) dihydrátu uhličitanu draselného v 1 0 ml dimethylformamidu se míchá při teplotě místnosti 14 hodin, potom se rozmíchá v asi 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a třikrát se extrahuje vždy asi 20 ml methylenchloridu. Spojené organické •extrakty se promyjí vodou a odpaří. Získaný surový produkt se přečistí sloupcovou chromatografií (50 g silikagel, eluční činidlo methylenchiorid/ethanol = 98:2).

Výtěžek: 400 mg (82 ?o teorie)

-eplota tání: amorfní

-35p CS1 - r ·* c, *> r* π -- 'Ί ^z” ' *·*-*^· v** — ^e·· — _J υ

J? t i vypočteno 54,1 nalezeno 53,?

□ 7

Λ^» — *.*.v vc · v j

13:1) ^:, 2,30

-· >

I

I T

4,95 > ~ > -- **>

. s i 1 i k ar e 1, m e * (655,50-) ,c O .5 3

Příklad 9

Směs

-/(2-n-propvl-4-methyl-6-(5,6,7,3-tetrahydro-imidazo/1 ,2-a/-pyridin-2-yl)-benzimidszol-1-yl)-methvl/-2-/l (pivaloyloxymethyl )-tetrazol-5-yl/-bifenylu a 4 *-/(2-n-propyl-4-methyl-6-(5,6,7,8-tetrahydro-imidazo/1 , 2-a/pyridin-2-yl)-benzimidazol-1 -yl)-methy1/-2-/2- (píval oy loxy methyl )-tetrazol-5-yl/-bifenylu

Vyrobí se analogicky příkladu 8 ze 4*-/(2-n-propyl4-methyl-o-(5,6,7,5-tetrahydro-imídazo/1,2-a/pyridin2-yl)-benzimidazol-1-yl)-methyl/-2-(1H-tetrazol-5-yl )bifenylu a chlormethylesteru kyseliny pivalové.

Výtěžek: 75 % teorie

Teplota tání: 20 j až 205 °C elementární analýza pro C^_gH^₂N_o0₂ (642,50) vypočteno 71,00 ;í- G, 6,59 H, 17,43 * N nalezeno 70,85 -- G, 6,53 5 H, 17,43 ;e N ?^-hodnota: 0,43 (silikagel, cethylenchloriď/ethanol 19:1)

Hmotové spektrum: m/e = 642

-32Pří kisd ^z-/(2-n-?ropyl-4-m~thyi-5-(5,o,7,8-tetr /1 , 2 - s / ρ y r i d i n - 2 - y 1) - z a n z i ~ i d s z o 1 - 1 - y 1)i o h exy i o xy k ar b o ny 1 o xy) - e thy i oxy k ar bony 1 /' snycro-emi' /_c_ /:

l·! »» ♦“} — οmethyl·-6- (5,5,7,8-te tr ahydro-imidszo/1 , 2-a/-pyrid: benzimidazol-1-yl)-nethyl/-biřenyi-2-ksr_bcxylové 1 -(cyklohexyloxyksrbonyloxy)-ethyljodidu a 350 mg n-2-yl )500 mg uhličitanu draselného ve 25 ml dimethylsulfoxidu se 14 hodin míchá při teplotě místnosti., potom se rozmíchá v asi 70 mi nasyceného roztoku chloridu sodného a třikrát se extrahuje vždy asi 30 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty se promyjí vodou a odpaří. Získá se surový produkt, který se přečistí sloupcovou chromatografií (100 g silikagelu, eluční činidlo: methylenchloriď/ethanol - 98:2).

Výtěžek: 325 mg (48 fS teorie)

Teplota tání: 162 až 164 °C

Elementární analýza pro C^H^N^O- (674,85 ) vypočteno 72,57 3 C, 6,87 3 H, 8,30 3 N nalezeno 72,53 % C, 6,77 z> H, 8,17 ;ó N

Rx.-hodnota: 0,52 (silikagel, methylenchlorid/ethanol =

19:1)

Hmotové spektrum: m/e = 674

Příklad 11 *-/(2-n-Propyl-4-methyl-6-(5,6,7,8-tetrahydro-imidazo/1,2a/pyridin-2-.yi )-benzimidazol-1 -ylJ-meth.yl/-2- (piveloyloxymethyloxykarbonyl)-bifenyl

Vyrobí se analogicky příkladu 8 z kyseliny 4*-/(2-npropyl-4-methyl-o- (5,5,7,8-tetrahydro-imidazo/1,2-a/pyridin-402-yl)-benzimid azol-1-yl)-zethyl/-bif err.^rl-2-karbcxvlzé 2

(531,80 )

ΓΤ, 5,08 % 3 7, 5,34 ?o S nalezeno 73,50 ,3 C, 5,92 )4 K, 9,17 z> N

R_F-hod.nota: 0,40 (siiikagel, aethylenchlorid/ethanol = *-/(2-n-?ropyl-4-methyl-6- (butansultam-1-yl)-benzimidazol-1 -yl )-methyl/-2- (pivaloylox.ymethyloxyksrbonyl )-bifenyl

Vyrobí se analogicky příkladu 8 z kyseliny 4*-/(2-npropyI-4-aethyl-6- (butansůltam-l-yD-benzimidazol-l -yl )methyl/-bifenyl-2-karboxylové a chlcrmethylesteru kyselin?/ pivalové v dimethylformamidu.

Výtěžek: 70 's teorie

Teplota tání: olej

Elementární analýza oro .N,C_AS

JO 41 j o vypočteno 55,54 76 0, 5,54 70 H, 5,65 -í Ϊ H, 5,54 70

R^-hodnota: 0,49 (siiikagel, methylenchloriď/ethanol=

19:1)

Hmotové spektrum: m/e = 531

'yrobí se analogicky oř

isdu c z kyselin;/ 4’-/(2-npropyl-4-nethyl-o- (5,6,7,8-t5trahydro-imidazo/i , 2-a/p.yriáin-2-yl )-bsnzinid32ol-1-yl)-rethyl/-biíenvl-2-karboxyiové a 1-(ethoxykarbonyloxy)-methylchloridu v dimethylf crnanidu·. Výtěžek: 38,5 / teorie

Teplota tání: 123 až 125 ^aC

Elementární analýza dto C,₇n._nN.O- (620,76)

Jí 4v 4 3 ’ vypočteno 71,55 3 C, 6,50 % K, 5,03 % H nalezeno 71,57 S C, 6,58 H, 5,03 3 Ν’

R<.-hodnota: 0,33 (silikagel, methylenchlorid/ethanol =

15:1 )

Hmotové spektrum: m/e = 620

Příklad 14 ^z-/(2-2thoxy-4-methyl-6-(imidaz benzimidazci-í-yl)-me thyi/-2-(1 H o/l,2-a/pyridin-2-yi)-tetrazci-5-.yl )-bif enyl

Vyrobí se analogicky příkladu 6 ze 4^z-/(2-ethoxy-4methyl-β-(imidazo/1,2-a/pyridin-2-yl)-benzimidazol-1-yl )methy1/-2- (2-trifenylmethyl-tetrazol-5-yl)-bifenylu a hydroxidu sodného v ethanolu.

Příklad 15 '-/(2-Ethox.y-4-methyl-5- (5,6,7,8-tetrahydro-imidazo/l , 2-a/pyridin-2-yl)-benzimidazo1-1-yl)-methyl/-2-(1H-tetrazol5-yl)-bifenyl

ϊ ο

Kyselina 4 '-/(2-2tioxy-4-netiby 1-5 imidazo/1 ,2-a/pyricin-2-yl )-ber.zi bifenyl-2-karboxylová

5,5,7, .o azo

P_ · •rl 7 ihyironě thy i/Vyrobí se analogicky příkladu 1 z terč., butylesteru kyseliny 4 *-/(2-ethoxy-4-aethyl-6-(5,5,7,5-tetrahydroitaidazo/i,2-a/-pyridin-2-yl)-benziridazol-1 -yl)-nethyl/biíenyl-2-karboxylové a kyseliny trifluoroctové v nethyle.nchl oridu.

Výtěžek: 63 '5 teorie teplota tání: 238 sž 240 °C

P^-hodnota: 0,52 (silikagel, nethylenchlorid/ethanol = /: 1 )

Příklad 17

Kysel benzi na 4*-/ idazol2-ethyl-4-methyl-ó- ' butansultam- 1 -yl )-yl)-aethyi/-bií enyl-2-karboxylová

Vyrobí se analogicky příkladu 1 z terč.butylesteru kyseliny 4 '-/(2-ethyl~4-aethyl-ó-(but ansultam-1-yl )benzimidazol-1-yl)-aethyl/-biíenvl-2-karboxvIové a kyseliny trifluoroctové v methylenchloridu.

Výtěžek.: 58 ?s teorie

Teolota tání: 240 °C

-43Příklad 18

methyl/-biíenyi-2-karboxylová

Vyrobí se analogicky příkladu 1 z tero.butylesteru kyseliny 4 *-/(2-ethyl-4-methyl-6- (3-chlor-5,6,7, S-rtetrahydro-imidazol/1,2-a/-pyridín-2-yl)-benzimidazol-1 -yl )methyl/-bifenyl-2-karboxylové a kyseliny triíluoroctové v methylenchloridu.

Výtěžek: 43 % teorie

Teplota tání: 295 až 297 °C

Elementární analýza pro E₂gClir₄O₂ (525,06) vypočteno 70,91 % C, 5,57% H, 10,67% N, 6,75 % Cl nalezeno 70,81 % C, 5,54 % H, 10,55 % ÍT, 6,83 % Cl

V následujících farmaceutických příkladech použití může být jako účinná látka použita každá vhodná sloučenina vzorce I, zejména takové sloučeniny, kde R^ znamená v poloze 1 nebo 2 skupinou R -C0-0-CE_o- substituovanou tetrazolylovou skupinu, karboxy-, 1 E-tetrazolyl-, S_aO-CQR_tE-CO-O-(R_cCH)-O-CO- nebo Η&0-00-0-(3 CE)-O-CO-skupinu:

Příklad I ánpule, obsahující 50 mg účinné látky na 5 ml účinná látka 50 mg

KE_o?0.

4

Na₂EPO₄ x 2 H₂0 NaCl voda pro injekce' do mg mg 12 mg ml

-44Výroba:

části vody se rozpustí tlumící složky a ísctonika. Přidá se účinná látka a po úplném rozpuštění se roztok do plní vodou na uvedený objem.

Příklad II

ámpule, obsahující 100 mg	účinné	látky
účinná látka	100	mg
methylglukamin	35	mg
glykofurol	1000	mg
blokový polymer polyethy-
lenglykol-polypropylenglykol 250	mg
voda pro injekce do	5	ml

Výroba:

V části vody se rozpustí methylglukamin a účinná látka se uvede do roztoku za míchání a ohřívání. Po přídavku rozpouštědla se doplní vodou na uvedený objem.

Přiklaď HI

Tablety, obsahující 50 mg účinné látky účinná látka 50,0 mg fosforečnan, vápenatý 70,0 mg mléčný cukr 40,0 mg kukuřičný škrob 35»0 mg polyvinylpyrrolidon 3,5 mg stearát horečnatý 1,5 mg

200,0 mg

Výroba:

účinná látka, CaHPO^, mléčný cukr a kukuřičný škrob se současně zvlhčí vodným roztokem PVP. Hmota se pro-45tlačí 2-ma sítem, znovu se prošije.

suší se při 50 °O ve větrané sušárně a

Po přimíšení kluzného orostředku se sranulát lisuje

na tabletovacím zařízení.
Příklad 17
Dražé, obsahující 50 mg účinné	látky
účinná látka	50,0	mg
lysin	25,0	mg
mléčný cukr	60,0	mg
kukuřičný škrob	34,0	mg-
želatina	10,0	mg
stearát horečnatý	1.0	mg
	100,0	mg
Výrobai

Účinná látka se smísí s pomocnými látkami a zvlhči se vodným roztokem želatiny. Po proseti a sušení se granulát smísí se stearátem horečnatým a lisuje na jádra

Takto vyrobená jádra se známými způsoby potáhnou obalem. Dražovací suspenze nebo roztok může obsahovat přídavek barviva.

Příklad V

Dražé, obsahující 100 mg účinné látky účinná látka lysin

100,0 mg 50,0 mg

mléčný cukr	86,0	mg
kukuřičný škrob	50,0	mg
polyvínylpyrrolidon.	2,S	ng
mikrokrystalická celulóza	60,0	mg
stearát hořečnatý	1 ,2	ms

350,0 mg

Výroba:

účinná látka se smísí s pomocnými látkami a zvlhčí se vodným roztokem PV?. Vlhká hmota se protlačí 1,5-nua. sítem, a suší se při 45 °C. Po sušení se znovu prošije a přimísí se stearát hořečnatý. Tato směs se slisuje na jádra.

Takto vyrobená ládra se známými způsoby potáhnou obalem. Dražovací suspenze nebo roztok mohou obsahovat jaká přídavek barviva.

Příklad VI

Kapsle, obsahující 250 mg účinné látky účinná látka 259,0 mg kukuřičný škrob 68,5 mg stearát hořečnatý _1 ,5 mg

320,0 mg

Výroba:

Účinná látka a kukuřičný škrob se smísí a zvlhčí se vodou. Vlhká hmota se prošije a suší. Suchý granulát se prošije a smísí se stearátem hořečnatý, Konečná směs se plní do tvrdých želatinových kapslí velikosti 1.

-47Příklad VII

Orální suspenze, obsahující 50 ng účinná látky na 5 ni

účinná látka	50,0	mg
hydroxyethylcelulóza	50,0	mg
kyselina sorbová	5,0	mg
sorbit 70%	600,0	mg
glycerin	200,0	mg
aroma	15,0
voda do	5,0	ml

Výroba;

Destilovaná voda se zahřeje na 70 °C. Za míchání se v ní rozpustí hydroxyethylceluloza. Přídavkem roztoku sorbitu a glycerinu se ochladí na teplotu místnosti. Při teplotě místnosti se přidají kyselina sorbová, aroma a účinná látka. Pro odvzdušnění se suspenze za míchání evakuuje. Jedna dávka = 50 mg je obsažena v 5,0 ml.

Přiklaď VIII

Čípky, obsahující 100 mg účinné látky účinná látka adeps solidus

100,0 mg 1600,0 mg

700,0 mg·

Výroba:

Ztužený tuk se roztaví. Při 40 ^σ0 se v tavenině homogenně disperguje účinná substance. Ochladí se na 38 °c a nalije do slabě předchlazených čípkových forem.

<-<L

-48PATENT0 7É S /Η O Κ ϊ

Claims

1 . Eensimidazoly obecného vzorce T kde

R.j znamená atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, cykloslkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, fluormethylovou, difluormethylovou nebo trifluormethylovou skupinu,

R2 znamená ftaiimino- nebo fcomoftalimínoskupinu, kde karbonylová skupina ve ftaliminoskupině může být nahrazena methylovou skupinou jakož i methylová skupina v homoftaliminoskupině může být substituována jednou nebo dvěma alkylovými skupinami vždy s 1 až 3 atomy uhlíku, popřípadě jednou nebo dvěma alkylovými skupinami vždy s 1 až 3 atomy uhlíku substituovanou 5-, 6- nebo 7-člennou alkyleniminoskupinu, kde je methylenová skupina nahrazena karbonylovou nebo sulfonylovou skupinou,·

-49poořípadě- alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinou mono- nebo disubstituovanou msleiaiaidoskupinu, přičemž substituenty mohou být stejné nebo rozdílné, popřípadě v poloze 1 alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cyklo alkylovou skupinou se 3 5 atomy uhlíku substituovaná benziaidazol-2-yl- nebo

4.5.6.7- tetrahydro-benzimidazol-2-yl-skupinu, přičemž fenylové jádro jedné z uvedených benzimidazolových skupin může navíc.· být substituováno atomem fluoru, methylovou nebo trifluormethylovou skupinou, imidazo/2,1-b/t£iazol-6-yI-, imidazo/1 ,2-a/pyridin-2-yl-,

5.6.7.8- tetrahydro-imidazo/1 ,2-a/pyridin-2-yl-,

3-chlor-5,6,7,8-tetrahydroimidazo/1 ,2-a/pyridin-2-yl-, imidazo/1 ,2-a/pyrixidin-2-yl-, imidazo/4,5-b/pyridin.2-yl-, imidazo/4,5-c/pyridin-2-yl-, imidazo/1,2-c/pyrimidin-2-yl-, imidazo/1,2-a/p.yrazin-2-yl-, imidazo/1 ,2-b/pyridazin-2-yl-, imidazo/4,5-c/pyridin-2-yl-, purin-8-yl-, imidazo/4,5-b/pyrazin-2-yl-, imidazo/4,5o/pyridazin-2-yl- nebo imidazo/4,5-d/pyridazin-2-yl-sku* / n pina, pres atom aavazany pyrrolidinový, piperidinový nebo pyridinový kruh, přičemž pyridinový kruh je nakondezován na fenylový zbytek přes dva sousedící atomy uhlíku a s N-atomem sousedící methylenová skupina v pyrrolidinovém nebe piperidinovém kruhu může být nahrazena karbonylovou skupinou, nebo

R^-NRg-CO-NR^-skupinu, kde

Rj. znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, cyklohexylovou nebo benzylovou skupinu,

Hg znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6

-50atomy uhlíku, allylovou, cyklohexylovou, benzylovou nebo fenylovou skupinu,

Ry znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 ato my uhlíku nebo

Rg a R? znamená dohromady s atomem dusíku, který leží mezi nimi nerozvětvenou cyklickou alkyleniminoskupinu se 4 až 6 atomy uhlíku nebo morfolinoskupinu nebo

Rg ^{a s}P°^lu ^Toří alkylenovou skupinu se 2 nebo 3 atomy uhlíku·,

R^ znamená alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3- až 5 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a

R4 znamená v poloze' 1 nebo 2 skupinou R_a-CO-O-CK2substituovanou tetrazolylovou skupinu, R^-CO-O-(ΗθΟΕ)-O-CO-, R_aO-CO- nebo RgO-GO-O- (R CH)-O-CO-, kde znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skuoinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, benzylovou, 1-fenylethylovou, 2-feny1ethylovou, 3-fenylpropylovou, methoxymethylovou nebo cinnamylovou skupinu,

Rg znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až. 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, fenylovou, benzylovou, 1 -fenylethylovou, 2-fenylethylovou nebo 3-fenylpropylovou skupinu a

R_q znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, nebo také, když

-51(i) a ?₂ mají dříve definovaný význam a R^ představuje alkoxyskupinu; karboxy, 1H-tetrazolyl- nebo 2H-tetrazolylskupinu nebo, když (ii) R^ má dříve uvedený význam, ^s výjimkou 1-methylbenzimidazol-2-yl-skupiny má dříve uvedený význam a Rpředstavuje cyklopropylovou skupinu; karboxyskupinu nebo, když (iii) R^ a R^ mejí dříve uvedený význam a R2 znamená butansultam-1-yl-skupinu; karboxyskupinu nebo, když (iv) má dříve uvedený význam, R^ znamená 1-methy1-5fluor-benzimidazol-2-ylovou skupinu a R^ znamená ethylovou skupinu; karboxy- 1H-tetrazolyl- nebo 2H-tetrazolylskupínu, jejich tautomery a jejich soli.

2. °enzimidazoly obecného vzorce I podle nároku 1, kde

R₁ znamená atom vodíku nebo v poloze 4 atom chloru, alkylovoui skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo trifluomethylovou skupinu,

R2 znamená ftalimino- nebo homoftaliminoskupinu, kde¹jedna karbonylová skupina ve ftaliminoskupině může být nahrazena methylenovou skupinu,

5-, 6- nebo 7-členn.ou aikyleniminoskupinu, ve které methylenová skupina je nahrazena karbonylovou nebo sulfonylovou skupinou,

-52popřípadě methylovou nebo fen.ylovou skupinou mono- nebo ds-substituovanou maleinimidoskupinu, kde substituenty mohou být stejné nebo rozdílné, popřípadě v poloze 1 alkylovou skupinou s 1 až δ atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinou substituovanou benziaidazol-2-yl- nebo 4,5,6,7-tetrahydro-benzimidazol-2-ylskupinu, kde= fenylové jádro jedné z uvedených benziaidatolových skupin může navíc být substituováno atomem fluoru, methylovou nebo trifluormethylovou skupinou, imidazo/2,1-b/thiazol-6-yl-, imidazo/1 , 2-a/pyrldin-2-yi_,

5.6.7.8- tetrahydro-imidazo/1,2-a/pyridin-2-yl-, 3-chlor5.6.7.8- tetrahydro-imidazo/1,2-a/pyridin-2-yl-,imidazo/1 , 2-a/pyrimidin-2-yl-, imidazo/4,5-b/pyridin-2-yl-, imidazo/4,5-c/pyridin-2-yl-, imidazo/1,2-c/pyrimiďin-2-yi-, imidazo/1 ,2-a/pyrasin-2-.yl-, imidazo/1 ,2-b/p.yridazin2-yl-, imidazo/4,5-c/pyridin-2-yl-, purin-S-yl-, imidazo/4,5-b/p.yrazÍn-2-yl-, imidazo/4,5-c/pyridazin-2-yl- nebo imidazo/4,5-d/pyridazin-2-yI-skupinu nebo

Ry-NHg-íCO-NR^-skupinu, kde znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, cyklohexyl- nebo benzylovou skupinu,

Hz znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, allylovou, cyklohexylovou, benzylovou nebo fenylovou skupinu, znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo a spolu s mezi nimi ležícím atomem dusíku znamenají u I ^F přímou alkyl enimino skup inu se 4 až 6 atomy uhlíku nebo

-53morfolinoskupinu nebo

R^ a Rg dohromady představují alkylenovou skupinu se 2 nebo 3 atomy uhlíku,

R^ znamená alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku nebo alkoxys kup inu se 2 až 3 atom?/ uhlíku a

R^ znamená v poloze 1 nebo 2 skupinou R_a-CO-O-CK2substituovanou tetrazolylovou skupinu, R^-CO-C-(R_cCH)-O-CO-, S_QO-CO- nebo R^O-CO-O-(H_cCH)-O-CO-skupinu, kde

R_g znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, benzylovou, 1-fenylethylovou, 2-fenylethylovou, 3-fenylpropylovou, methoxymethylovou nebo cinnamylovou skupinu,

R^ znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu sr.

1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 5 až. 7 atomy uhlíku, fenylovrou, benzylovou, 1-fenylethylovou, 2-fenylethylovou nebo 3-fenylpropylovou skupinu a

R představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu, nebo také, když (i) R₁ a R^ mají výše definovaný význam, a R^ představuje alkoxyskupinu; karboxy-, 1 H-tetrazoyl- nebo 2H-tetrazol,ylskupinu, nebo když

-54(ii) R^ má výše uvedený význam, R^ aá s výjimkou 1-meth.ylbenzimidazol-2-yiové skupiny má dříve definovaný význam a R^ představuje cyklopropylskupinu; karboxyskupinu, nebo když (iii) R. a R^ mají již definovaný význam a R^ představuje butansultam-1-yl-skupinu; karboxyskupinu, nebo když (iv) R.j má jíž definovaný význam, R^ znamená l-methyl-5fluor-benziaidazol-2-yl-skupínu aR^ představuje ethylovou skupinu; karboxyskuDinu, 1H-tetrazoyl- nebo 2H-tetrszolylskupinu, jejich tautomecy a jejich soli.

3. ^enzimidazoly obecného vzorce I podle nároku 1, kde

R^ znamená atom vodíku nebo v poloze 4 methylovou skupinu, ^2 znamená imidazo/1,2-a/pyridin-2-yl-, 5,δ,7,8-tetrshydroimidazo/1,2-a/pyridin-2-yl-, 3-chlor-5,δ,7,8tetrahydraimidazo/1,2-a/pyridin-2-yl-, 1-methyl-benzimi d az ol- 2-.yl-, 1 -me thyl- 5-f luor- benz imid azol-2-ylnebo butansultam-1-yl-skupinu,

R-j znamená alkylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, cyklopropylovou skupinu nebo alkoxyskupinu se 2 nebo 3 atomy uhlíku a

R^ znamená v poloze 1 nebo 2 R^CO-O-C^- skupinou substituovanou tetrazoýlylovou skupinu, R^-CO-O-(R_cCH)-0-CO-,

R O-CO- nebo R.C-CC-O-(R CH)-0-CO-skuoinu, kde a O c · ’

-55S znamená přímou něco rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až ó atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, benzylovou, 1-fenylethylovou, 2-fenylethylovou, 3-fenylpropylovou, methoxymethylovou nebo cínnamylovou skupinu,

R^. znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, fenylov.cu, benzylovou, 1-fenylethylovou, 2-f enylethylovou nebo 3-fen.yIpropylovou akupinu a

R^ znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, jakož i sloučeniny, kterými jsou kyselina 4*-/(2-cyklopropyl-4-aethyl-6-(4,5,6,7-tetrahydro-imidazo/1,2-a/pyridin-2-yl)-benzimidazol-1-yl)methyl/- bifenyl-2-karboxylová, kyselina 4*-/(2-ethoxy-4-methyl-6-(4,5,6,7-tetrahydroimidazo/1,2-a/pyridin-2-yl)-benzimidazol-1 -yl)-methyl/bifenyl-2-karboxylová,

4 *-/(2-ethoxy-4-methyl-6-(4,5,6,7-tetrahydro-imidaz-o/l , 2-a/ pyridin-2-yl)-benzimidazol-1-yl)-methyl/-2-(1H-tetrazol5-yl)-bifenyl, kyselina 4 *-/(2-cyklopropyl-4-methyl-6-(imidazo/1,2-a/pyridIn-2-yl)-benzimidazol-1-yl)-methyl/-bifenyl-2-karboxylová, kyselina 4*-/(2-ethoxy-4-methy1-6-(imidazo/1,2-a/pyridin2-yl)-benzimidazol-1-yl)-methyl/-bifeny1-2-karboxylová,

4 *-/(2-ethoxy-4-methyl-6-(imidazo/1,2-a/pyridin-2-yl )benzimidazol-1-yl4-methyl/-2-(1H-tetrazol-5-yl)-bifenyl,

-564 *-/(2-ethoxy-4-methyl-ó-(1-methyl-benziaidazol-2-yl )benzimidazol-1-yl)-methyl/-2-(1H-tetrazol-5-yl)-bífenyl_ř

4 *-/(2-stňyl-4-aethyl~5-(1-aethyl-5-fiuor-benzimidazol2-yl)-benzimidazol-1-yl)-methyl/-2-(1 H-tstrazol-5-yl)bifenyl, kyselina 4*-/(2-ethyl-4-aethyi-6-(1-aethyl-5-fluor-benzimidazol-2-yl)-benzimidazol-1-yl)-methyl/-bifeny1-2karboxylové a kyselina 4 *-/(2-n-propyl-4-aethyl-6-(butansultam-1-yl) benzimidazol-1-yl)-aethyl/-bifeayl-2-karboxylová, e jejich tautoaery a jejich sole.

4. Sloučeniny obecného vzorce 1 podle nároku 1, kterými jsou

a) kyselina 4*-/(2-ethyl-4-aethyl-6-(1-methyl-5-fluorbenzimidazol-2-yl)-benziaidazol-1-yl)-methyl/-bifeny12-karboxylová,

b) kyselina 4*-/(2-n-propyl-4-methyl-6- (butansultaa-1-yl) benzimidazol-1-yl)-methyl/-bifenyl-2-karboxylová,

c) kyselina 4*-/(2-cyklopropyl-4-methyl-6-(imidazo/*,2-a/pyridin-2-yl)-benzimidazol-1-yl)-methyl/-bifenyl-2karboxylová,

d) kyselina 4*-/(2-cyklopropyl-4-methyl-6-(5,5,7,8-tetra-57hydro-imidazo/1,2 -a/pyridin-2-yl)-benzimidazol-1-yl)-methyl/bifenyI-2-karboxylová a

e) 4 -/(2-etho:cy-4-methyi-ó-(1 -methyl-benzimídazol-2-yl)benzimidazol-1-yl)-aethyl/-2-(1H-tetrazol-5-yl)-bif er.yl, jejich tautomery a jejich sole.

5. Fyziologicky přijatelné sole* sloučenin podle alespoň jednoho z nároků 1 až 4 s anorganickými nebo organickými kyselinami nebo bázemi.

6. Léčivo, obsahující sloučeninu podle nejméně jednoho z nároků 1 až 4 nebo fyziologicky přijatelnou sůl podle nároku 5 vedle popřípadě jednoho nebo více inertních nosičů a /nebo ředidel.

7. Použití sloučeniny podle alespoň jednoho z nároků 1 až 5 pro výrobu léčiva s angiotensin-antagonéstickým účinkem.

**

8. Způsob výroby léčiva podle nároku 6, v y z n a č uj i c í se t í m, že se nechemickou cestou zpracuje sloučenina podle alespoň jednoho z nároků 1 až 5 do jednoho neba více inertních nosičů a /nebo ředidel.

9. Způsob výroby benzimidazolů podle nároků 1 až 5 vyznačující se tím, že se

a) popřípadě v reakční směsi vytvořená sloučenina obecného vzorce II (ΣΙ) kde a R^ ^a£jí význam definovaný v nárocích 1 až 4, jeden ze zbytků X. nebo Y^ znamená skupinu obecného vzorce

-NR5-CH„ run a druhý ze zbytků X^ a Y₁ znamená skupinu obecného vzorce

-n:

R kde

R^ a R^ jsou definovány v nárocích 1 až 4,

R^ znamená atom vodíku nebo R^CO-skupinu, kde R^ má dříve definovaný význam,

Z₁ a Z?, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají popřípadě alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku substituované amino-, hydroxy- nebo merkaptoskupiny nebo

-59Zj a Z2 spolu.tvoří atom kyblíku nebo atom síry, popřípadě alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku substituo vanou iminoskupinu, alkylendioxy- nebo alkylendithiosku pinu se vždy 2 nebo 3 atomy uhlíku, cyklizuje a popřípadě se takto získaný N-oxid redukuje, nebo

b) se benzimidazol obecného vzorce III kde

R.j až R^ mají význam definovaný v nárocích 1 až 4, ^s bifenylovou sloučeninou obecného vzorce IV (IV)

-60kde

R^ má význam definovaný v nárocích 1 až 4 a Z^ představuje nukleofilní odštěpítelnou skupinu, nechá reagovat, nebo

c) pro výrobu sloučeniny obecného vzorce 1, kde R^ představuje karboxyskupinu, se sloučenina obecného vzorce V kde Rj až R^ mají význam definovaný v nárocích 1 až 4 a R^ představuje pomoci hydrolýzy, termolýzy nebo hydrogenolýzy na karboxylovou skupinu převeditelnou skupina, převede na odpovídající karboxyskupinu nebo

d) pro výrobu sloučeniny obecného vzorce I, kde R^ představuje 1H-tetrazoylskupinu, se odštěpí chránící zýytek ze sloučeniny obecného vzorce VI kde , Sg-' ^a ^3 aají definovaný v nárocích 1 až 4- a

R£ znamená v poloze í nebo 3 chránícím zbytkem chráněnou

1 H-tetrazolylovou skupinu, nebo

e) pro výrobu sloučeniny obecného vzorce I, kde R^ představuje 1H-tetrazolylovou skupinu, se sloučenina obecného vzorce VII (VII) kde

R^ až R^ jsou definovány v nárocích 1 až 4, nechá reagovat s kyselinou azidovodíkovou nebo jejími solemi, nebo

f) pro výrobu sloučeniny obecného vzorce I, kde B. znamená , ’ 4 v poloze 1 nebo 2 skupinou R -C0-0-CH_o- substituovanou

-52tetrazolylovou skupinu, R 0-C0-, R^-GC-C-(?^CH)-O-CCη*ασ R^C-CO-O-(R_cGH)-O-GC-skupinu, se sloučenina obecného vzorce Tlil kde

R^ až R^ má význam, uvedený v nárocích 1 až 4 a

RJ* znamená karboxy-, 1H-tetrazolyl- nebo. 2H-tetrazolylskupinu, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce IX ^z4 “ *₂ (IX) kde

Y₂ znamená skupinu R^CO-O-C^-, R_b-CC-O-(R CH)-,

R^O-CO-O-(R_cCH)- nebo R_a~, kde R_Q až R^ mají význam definovaný v nárocích 1 až 4 a ^Z4 představuje nukleofilní odštěpitelnou skupinu nebo také, když Y představuje Rg-skupinu, hydroxyskupinu a popřípadě se v případě potřeby odštěpí během reakce a) až

f) pro chránění reaktivních skupin použité chránící zbytky a/nebo

-63se popřípadě takto získaná směs 1-,3-isoaerů sloučeniny obecného vzorce I pomocí dělení isomer! rozdělí na své 1- a 3-isomery nebo se takto získaná sloučenina obecného vzorce 1 převede na svoji sůl, zejména pro farmaceutické použití na svojí fyziologicky přijatelnou sůl s anorganickou nebo organickou kyselinou nebo bází.