CN105384729B - 替米沙坦酯类衍生物及其制备方法与应用 - Google Patents

替米沙坦酯类衍生物及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及替米沙坦酯类化合物及其制备方法与应用。所述替米沙坦酯类化合物应用于心脑血管系统疾病方面的治疗。所述化合物在体内代谢为替米沙坦从而发挥药理作用。这些化合物具有较好的缓释效果。与替米沙坦相比，其毒副作用更少，在体内的有效浓度时间更长，更有利于控制病人的血药浓度。

Description

替米沙坦酯类衍生物及其制备方法与应用
技术领域
本发明属药物化学技术领域，涉及替米沙坦酯类衍生物及其制备方法，还涉及该类衍生物在制备心血管系统药物中的应用。
背景技术
血管紧张素II是肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的主要血管收缩激素,它在多种慢性疾病的病理生理学中起着重要的作用。它存在于多种组织中,由血管扩张素转换酶(ACE)催化血管紧张素I形成。但血管扩张素转换酶(ACE)并非生成血管紧张素II的唯一酶,血管紧张素II也可以通过其他的酶,如糜蛋白酶、弹性蛋白酶等催化生成。血管扩张素转换酶抑制剂(ACEI)不能阻断由非ACE途径生成的血管紧张素II，其对肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的抑制作用是不完全的，长期应用血管扩张素转换酶抑制剂(ACEI)的患者其血管紧张素II水平会间歇性恢复或接近正常水平。血管紧张素II通过与血管紧张素II的受体亚型AT1及AT2结合产生其生化作用。AT1受体存在于脑、肾、心肌、血管及肾上腺组织，调节由心血管及肾功能产生的大多数应答；AT2受体存在于肾上腺髓组织、子宫及脑，当这些受体受到刺激时，它们可扩张血管而且能降低内皮增殖。替米沙坦通过选择性地阻断血管平滑肌的血管紧张素II-AT1受体，抑制血管紧张素II的缩血管作用。研究表明：替米沙坦是非竞争性的受体拮抗剂，升高血管紧张素II的水平对其治疗作用没有影响。如果延长替米沙坦在患者体内的作用时间对治疗作用不仅没有影响，还会给患者用药带来方便。
发明内容
本发明的目的在于提供取代的替米沙坦酯类衍生物，其制备方法和治疗心血管系统疾病医药用途。
具有通式(I)所示的替米沙坦酯类衍生物：
通式I
其中：
R为结构的杂环内酯或内酰胺基团，其中X1和X2为C、N或O，R1为氢、甲基、乙基或丙基；
或者为双酯结构的基团，其中R2为氢、甲基、乙基、丙基等，R3为甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、环己基等；
或者为苯并二噁烷、1,3-苯并二噁戊烷、哌啶醇、苯并噁唑酮、茚满环、己内酯环等。
本发明所述的替米沙坦酯类衍生物，其典型的化合物为：
I-01：4'-[[2-丙基-4-甲基-6(1-甲基苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基]甲基]-2-联苯羧酸(5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮-4-基)甲酯；
I-02：4'-[[2-丙基-4-甲基-6(1-甲基苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基]甲基]-2-联苯羧酸(4-甲基噁唑-2(3H)-酮-5-基)甲酯；
I-03：4'-[[2-丙基-4-甲基-6(1-甲基苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基]甲基]-2-联苯羧酸(4-甲基异噁唑-5(2H)-酮-3-基)甲酯；
I-04：4'-[[2-丙基-4-甲基-6(1-甲基苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基]甲 基]-2-联苯羧酸(1-(乙氧羰基氧基))乙酯；
I-05：4'-[[2-丙基-4-甲基-6(1-甲基苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基]甲基]-2-联苯羧酸(1-(甲氧羰基氧基))丙酯；
I-06：4'-[[2-丙基-4-甲基-6(1-甲基苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基]甲基]-2-联苯羧酸-4-羟甲基哌啶酯；
I-07：4'-[[2-丙基-4-甲基-6(1-甲基苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基]甲基]-2-联苯羧酸((苯并噁唑-2(3H)-酮)-6-基)甲酯；
I-08：4'-[[2-丙基-4-甲基-6(1-甲基苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基]甲基]-2-联苯羧酸5--苯并-1,3-二噁戊烷酯；
I-09：4'-[[2-丙基-4-甲基-6(1-甲基苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基]甲基]-2-联苯羧酸-5-茚满酯。
本发明进一步公开了替米沙坦酯类衍生物的制备方法，其特征在于按如下的步骤进行：
(1)化合物II与三乙胺反应生成化合物III；
(2)化合物III与化合物IV反应得到目标产物通式I；
或
(3)化合物IV与氯化亚砜反应生成化合物V；
(4)化合物V与化合物VI经过酯化反应得到目标产物通式I
其中化合物II和化合物VI均为市售化合物，化合物IV为市售替米沙坦原料药
其中R为结构的杂环内酯或内酰胺基团，其中X1和X2为C、N或O，R1为氢、甲基、乙基或丙基；
或者为双脂结构的基团，其中R2为氢、甲基、乙基、丙基等，R3为甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、环己基；
或者为苯并二噁烷、1,3-苯并二噁戊烷、哌啶醇、苯并噁唑酮、茚满环、己内酯环。
其中步骤
(1)是在有机溶剂中将化合物II和三乙胺以摩尔比为1:1.3混合，加入0.05倍量KI，室温下搅拌30分钟；
(2)在有机溶剂的碱性条件下，在室温条件下，将步骤(1)的化合物III与化合物VI以摩尔比为1:1.3混合，60℃反应5小时；
(3)将化合物IV与氯化亚砜的摩尔比为1:1.3混合，加热回流3小时；
(4)在有机溶剂的碱性条件下，在冰盐浴下，将步骤(3)的化合物V与化合物VI以摩尔比为1:1.3混合，冰盐浴下反应2小时，然后室温下反应两小时。
本发明典型的通式I化合物合成路线及制备方法如下：
(1)DMF，室温
(2)Et3N,DMF,60℃；
(3)吡啶，回流
(4)Et3N,CH2Cl2,冰盐浴；
R为结构的杂环内酯或内酰胺基团，其中X1和X2为C、N或O，R1为氢、甲基、乙基或丙基；
或者为双酯结构的基团，其中R2为氢、甲基、乙基、丙基等，R3为甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、环己基等；
或者为苯并二噁烷、1,3-苯并二噁戊烷、哌啶醇、苯并恶噁酮、茚满环、己内酯环等。
典型的制备方法如下：
(1)将1.3倍量的三乙加入单口瓶中，加入0.05倍量KI，将化合物II的DMF溶液滴入其中，室温下搅拌30分钟，得到化合物III的DMF溶液。
(2)将化合物VI加入单口瓶中，DMF溶解，三乙胺提供碱性环境，在室温条件下，加入化合物III(1.3倍量)的DMF溶液，60℃反应5小时，用二氯甲烷和水萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压回收溶剂至干，色谱柱纯化，得目标化合物I。
(3)将化合物VI和氯化亚砜(摩尔比＝1:1.3)加入到单口瓶中，加入一 滴吡啶，加热回流3小时，减压蒸馏除去氯化亚砜，得化合物V
(4)将1.3倍量的化合物VI加入双瓶中，二氯甲烷溶解，三乙胺提供碱性环境，冰盐浴下滴加化合物V的二氯甲烷溶液，滴完后，冰盐浴下反应2小时，室温下反应2小时，用二氯甲烷和水萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压回收溶剂至干，色谱柱纯化，得目标化合物I。
根据本发明的化合物可作为活性成分用于制备治疗心血管系统疾病的药物，本发明包括药物组合物，该组合物含有通式I所示的替米沙坦酯类衍生物，或其药学上可接受形式或水合物作为活性成分。
本发明更进一步公开了具有平稳的释放曲线的替米沙坦酯类衍生物在制备治疗心血管系统疾病药物中的应用。其中所述的心血管疾病指的是高血压、左心室肥大和血栓栓塞，特别是高血压。
实施例
下面通过实施例对本发明作进一步说明。应该理解的是，本发明实施例所述方法仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，在本发明的构思前提下对本发明制备方法的简单改进都属于本发明要求保护的范围。实施例中用到的所有原料(如化合物VI、II、VI)和溶剂均购自市售分析纯。
(一)中间体的制备实施例1：
1-(4-((6-溴-2-甲氧基喹啉基-3-基)(苯基)甲胺基)苯乙酮(M-02)
试剂及反应条件：二氯甲烷，吡啶，回流
实验操作：在100mL的单口瓶中依次加入8g(0.016mol)替米沙坦 (编号：M-01)、50mL二氯甲烷、两滴吡啶和2.48g(0.021mol)氯化亚砜，加热回流反应4小时。蒸干溶剂，得8.3g油状物。4-{[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基]甲基}联苯基-2-酰氯(M-02)4.70克，收率90.1％。
(二)部分目标产物的制备
实施例I-01：
4'-[[2-丙基-4-甲基-6(1-甲基苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基]甲基]-2-联苯羧酸-(5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮-4-基)甲酯
试剂及反应条件：Et3N，DMF，60℃
实验操作：在50ml单口瓶中加入转子，加入2.66g(0.026mol)三乙胺，20ml N,N-二甲基甲酰胺，开启搅拌，室温下滴加3g(0.020mol)DMDOCl，滴加完后搅拌20min，溶液变为红棕色，得到DMDO的季铵盐溶液。另取100ml三口瓶，加入转子，装上温度计，恒压低液漏斗，加入7.8g(0.016mol)替米沙坦，30ml N,N-二甲基甲酰胺，开启搅拌，加入2.1g(0.021mol)三乙胺，将得到的季铵盐溶液用恒压低液漏斗慢慢滴入其中，滴加完后装上回流管加热至60℃反应5h。冷却至室温，加入150ml二氯甲烷，用450ml水分三次萃取(150ml×3)，取有机相，用饱和食盐水萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂。残留物用柱色谱分离，洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚，得目标产物白色固体7.7g，收率81％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.90(t,3H,CH3),1.65(m,2H,CH2),1.92(s,3H,CH3),2.51(s,3H,CH3),2.87(q,2H,CH2),3.95(s,3H,NCH3),4.92(s,2H,CH2),7.22(m,2H,ArH),7.28(m,1H,ArH),7.52(dd,1H,ArH),7.59(d,2H,ArH),7.68(d,2H,ArH),7.69(d,1H,ArH),7.72(dd,1H,ArH), 7.73(s,1H,ArH),7.79(d,2H,ArH),8.45(d,1H,ArH).HR-MS:Calcd forC37H32N4O5612.67,found 612.24。
按照类似于实施例I-01的合成方法，选择适当的反应原料及中间体，即可分别制得实施例I-02～I-06的衍生物。
实施例I-02：
4'-[[2-丙基-4-甲基-6(1-甲基苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基]甲基]-2-联苯羧酸(4-甲基噁唑-2(3H)-酮-5-基)甲酯
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.90(t,3H,CH3),1.65(m,2H,CH2),1.92(s,3H,CH3),2.26(s,3H,CH3),2.87(q,2H,CH2),3.95(s,3H,NCH3),4.92(s,2H,CH2),7.22(m,2H,ArH),7.28(m,1H,ArH),7.52(dd,1H,ArH),7.59(d,2H,ArH),7.68(d,2H,ArH),7.69(d,1H,ArH),7.72(dd,1H,ArH),7.73(s,1H,ArH),7.79(d,2H,ArH),8.01(s,1H,NH),8.45(d,1H,ArH).HR-MS:Calcd for C37H33N5O4611.25,found 611.34。
实施例I-03：
4'-[[2-丙基-4-甲基-6(1-甲基苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基]甲基]-2-联苯羧酸(4-甲基异噁唑-5(2H)-酮-3-基)甲酯
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.90(t,3H,CH3),1.65(m,2H,CH2),1.92(s,3H,CH3),2.05(s,1H,NH),2.43(s,3H,CH3),2.87(q,2H,CH2),3.95(s,3H,NCH3),4.92(s,2H,CH2),7.22(m,2H,ArH),7.28(m,1H,ArH),7.52(dd,1H,ArH),7.59(d,2H,ArH),7.68(d,2H,ArH),7.69(d,1H,ArH),7.72(dd,1H,ArH),7.73(s,1H,ArH),7.79(d,2H,ArH),8.45(d,1H,ArH).HR-MS:Calcd for C37H33N5O4611.25,found 611.42。
实施例I-04：
4'-[[2-丙基-4-甲基-6(1-甲基苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基]甲基]-2-联苯羧酸(1-(乙氧羰基氧基))乙酯
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.90(t,3H,CH3),1.29(t,3H,CH3),1.65(m,2H,CH2),1.78(d,3H,CH3)1.92(s,3H,CH3),2.87(q,2H,CH2),3.95(s,3H,NCH3),4.25(q,2H,CH2),6.61(q,1H,CH),7.22(m,2H,ArH), 7.28(m,1H,ArH),7.52(dd,1H,ArH),7.59(d,2H,ArH),7.68(d,2H,ArH),7.69(d,1H,ArH),7.72(dd,1H,ArH),7.73(s,1H,ArH),7.79(d,2H,ArH),8.45(d,1H,ArH).HR-MS:Calcd for C37H36N4O5616.27,found 616.31。
实施例I-05：
4'-[[2-丙基-4-甲基-6(1-甲基苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基]甲基]-2-联苯羧酸(1-(甲氧羰基氧基))丙酯
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.90(t,6H,CH3),1.65(m,2H,CH2),1.78(d,3H,CH3),1.92(s,3H,CH3),2.03(m,2H,CH2),3.79(s,2H,CH2),3.95(s,3H,NCH3),6.43(t,1H,CH),7.22(m,2H,ArH),7.28(m,1H,ArH),7.52(dd,1H,ArH),7.59(d,2H,ArH),7.68(d,2H,ArH),7.69(d,1H,ArH),7.72(dd,1H,ArH),7.73(s,1H,ArH),7.79(d,2H,ArH),8.45(d,1H,ArH).HR-MS:Calcd for C37H36N4O5616.27,found 616.58。
实施例I-06：
4'-[[2-丙基-4-甲基-6(1-甲基苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基]甲基]-2-联苯羧酸-4-羟甲基哌啶酯
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.90(t,3H,CH3),1.65(m,2H,CH2),1.92(s,3H,CH3),2.04(m,4H,CH2),2.46(m,4H,CH2),2.87(t,2H,CH2),3.65(s,1H,OH),3.95(s,3H,NCH3),4.60(s,2H,CH2),5.22(m,1H,CH),7.22(m,2H,ArH),7.28(m,1H,ArH),7.52(dd,1H,ArH),7.59(d,2H,ArH),7.68(d,2H,ArH),7.69(d,1H,ArH),7.72(dd,1H,ArH),7.73(s,1H,ArH),7.79(d,2H,ArH),8.45(d,1H,ArH).HR-MS:Calcd for C38H39N5O3613.31,found 613.59。
实施例I-07：
4'-[[2-丙基-4-甲基-6(1-甲基苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基]甲基]-2-联苯羧酸((苯并噁唑-2(3H)-酮)-6-基)甲酯
试剂及反应条件：二氯甲烷，三乙胺，冰盐浴
实验操作：在250mL三口瓶中加入3.3g(0.020mol)6-羟基苯并噁唑-2(3H)-酮，加入30mL二氯甲烷溶解，加入3.11g(0.031mol)三乙胺，冰盐浴下降温。取8g1-(4-((6-溴-2-甲氧基喹啉基-3-基)(苯基)甲胺基)苯乙酮(M-02)溶于80mL二氯甲烷溶液中，将该溶液滴入上述6-羟基苯并恶唑-2(3H)-酮溶液中，冰盐浴下搅拌2小时，升至室温，搅拌2小时，加入80mL水，用二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸干溶剂，柱层析纯化得白色固体目标产物8.2克，收率84.1％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.90(t,3H,CH3),1.65(m,2H,CH2),1.92(s,3H,CH3),2.87(t,2H,CH2),3.95(s,3H,NCH3),7.16(d,1H,ArH),7.22(m,2H,ArH),7.25(s,1H,ArH),7.30(m,1H,ArH),7.52(dd,1H,ArH),7.59(d,2H,ArH),7.68(d,2H,ArH),7.69(d,1H,ArH),7.72(dd,1H,ArH),7.73(s,1H,ArH),7.79(d,2H,ArH),8.06(s,1H,NH),8.35(s,1H,ArH),8.45(d,1H,ArH).HR-MS:Calcd for C39H31N5O4633.69,found 633.54。
按照类似于实施例I-07的合成方法，选择适当的反应原料及中间体，即可分别制得实施例I-08～I-9的衍生物。
实施例I-08：
4'-[[2-丙基-4-甲基-6(1-甲基苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基]甲基]-2-联苯羧酸5--苯并-1,3-二噁戊烷酯
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.90(t,3H,CH3),1.65(m,2H,CH2),1.92(s,3H,CH3),2.87(t,2H,CH2),3.95(s,3H,NCH3),6.06(s,2H,CH2),6.81(d,1H,ArH),6.89(s,1H,ArH),6.98(d,1H,ArH),7.22(m,2H,ArH),7.30(m,1H,ArH),7.52(dd,1H,ArH),7.59(d,2H,ArH),7.68(d,2H,ArH), 7.69(d,1H,ArH),7.72(dd,1H,ArH),7.73(s,1H,ArH),7.79(d,2H,ArH),8.45(d,1H,ArH).HR-MS:Calcd for C39H32N4O4620.24,found 620.49。
实施例I-09：
4'-[[2-丙基-4-甲基-6(1-甲基苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基]甲基]-2-联苯羧酸-5-茚满酯
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.90(t,3H,CH3),1.65(m,2H,CH2),1.92(s,3H,CH3),1.99(m,2H,CH2),2.76(t,4H,CH2),2.87(t,2H,CH2),3.95(s,3H,NCH3),6.96(s,1H,ArH),7.04(d,1H,ArH),7.22(d,2H,ArH),7.26(d,1H,ArH),7.30(m,1H,ArH),7.52(dd,1H,ArH),7.59(d,2H,ArH),7.68(d,2H,ArH),7.69(d,1H,ArH),7.72(dd,1H,ArH),7.73(s,1H,ArH),7.79(d,2H,ArH),8.45(d,1H,ArH).HR-MS:Calcd for C41H36N4O2616.28,found 616.42。
生测实验：
下面通过药理实验进一步说明本发明化合物在治疗心血管系统疾病尤其是高血压疾病方面的可行性及其与市售替米沙坦相比的优势。
1.活性实验
(1)、实验原理
本品在口服进入机体后会经体内水解酶催化或自行水解释放出替米沙坦进而发挥药效，而替米沙坦作为降血压药已经应用于临床多年，其降压活性已经被得到广泛的证实。我们设计了一系列实验，测定实验动物各个时间段血液中的替米沙坦含量，用实验动物各个时间段血液中替米沙坦的浓度来表征这些化合物的生物活性。用替米沙坦的药时曲线下面积(AUC)来表征其药代动力学性质。并用市售替米沙坦作为对照。用相对生物利用度(Fr)来表征替米沙坦酯类衍生物(B)和替米沙坦(A)的药代动力学性质的差异。其中Fr可以由如下公式计算
Fr(100％)＝[AUC0～t(B)/AUC0～t(A)]*100％
(2)、实验材料
替米沙坦(台州中荣化工有限公司)、替米沙坦酯类衍生物(实验室制备)、替米沙坦片辅料、比格犬、LC-20A岛津高效液相色谱仪、TD4F台式过滤离心机等。
(3)、试验方法
将六只体重在10～12公斤的雄性比格犬分为两组，随机分为两组，标号为A1、A2、A3和B1、B2、B3。A组为替米沙坦对照组，B组为替米沙坦脂类衍生物实验组。将替米沙坦原料药和替米沙坦酯类衍生物按照市售片剂的原辅料配比制备对照替米沙坦片和替米沙坦酯类衍生物片剂，其中对照替米沙坦片每片含量为40mg，替米沙坦酯类衍生物片中化合物的量为与40mg替米沙坦的摩尔量相同。在实验前12小时对比格犬禁食，但可以喂食相同量的水。用填喂法口服给药，其中A组给含替米沙坦量为40mg的对照替米沙坦片，B组喂食含相应含量的化合物的替米沙坦酯类衍生物片。给药完成后各喂食20ml水来促进吞咽，4小时后比格犬可以自由进食。从开始喂食药品后的0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、3、4、6、8、12、24、48和72小时时采集血样，每次采血量为1.5mL，采血器中应有少量的肝素。
将采集的血样经过离心后取上清液，0℃下保存，直到高效液相色谱检测完毕。收集高效液相检测到血样中的替米沙坦量的数据进行分析。
(4)、实验结果和结论
化合物I-01和替米沙坦的药时关系如表1所示，虽然I-01的最大血药浓度Cmax较替米沙坦对照组略低，但该血药浓度在有效浓度以上，并不影响药物发挥药效。而且，对这些数据进行作图求得药时曲线下面积AUC，再按照上述公式求得I-01相对于对照组替米沙坦的Fr为176％即I-01的药时曲线下面积是对照组替米沙坦的1.76倍，其生物利用度得到了较大的提高，作图会发现I-01组体内替米沙坦的血药浓度随时间的降低较替米沙坦对照组要缓慢的多。即化合物I-01与替米沙坦相比有着较好的生物利用度，并在较长时间内保持体内替米沙坦的血药浓度在一个较高的浓度范围之内。
表1 化合物I-01和替米沙坦的药时关系
时间t(h) 0.25 0.5 0.75 1 1.5 2 3
A组浓度c(ng/ml) 238.1 621.4 1031.5 1728.2 1906.1 1436.2 749.7
B组浓度c(ng/ml) 110.3 453.4 823.1 1264.8 1531.9 1582.1 1390.7
时间t(h) 4 6 8 12 24 48 72
A组浓度c(ng/ml) 364.8 189.1 124.2 87.5 46.0 15.2 3.1
B组浓度c(ng/ml) 1071.8 679.7 501.9 338.2 182.4 76.9 9.49
按照同样的方法得到了其他化合物的Fr
表2 化合物I-02～I-09的Fr值
药物 Fr(％) 药物 Fr(％)
I-02 163 I-06 152
I-03 138 I-07 169
I-04 166 I-08 142
I-05 177 I-09 133
这些化合物的相对生物利用度均较其对照实验组有显著提高，是由于药物吸收后慢慢水解释放出替米沙坦，减缓替米沙坦的代谢，从 而使血药浓度随着时间降低的速度大大减慢。延长药物的有效浓度时间。达到缓控释的目的。同时相同剂量下本发明的化合物药时曲线较平稳，更有利于控制病人的血药浓度。
2.毒性试验
(1)、实验原理
我们设计了一系列的实验，以昆明种小鼠作为受试对象，用替米沙坦作为对照组，未给药组作为空白组，以相同摩尔量的替米沙坦酯类衍生物作为实验组。测定各个化合物的半数致死量(LD50)，以LD50来表征各个化合物的毒性。
(2)、实验材料
替米沙坦(台州中荣化工有限公司)、替米沙坦酯类衍生物(实验室制备)、昆明种小鼠(雌雄各半，健康适龄，18～22g，由沈阳药科大学赠送)。
(3)、试验方法
取110只健康适龄的昆明种小鼠，雌雄各半，禁食12小时，随后将这些小鼠分成11组，编号0～10，每组10只，各自编号。0组为空白对照组，正常喂食鼠食和水；1～5组每天分别喂食替米沙坦5.0mg/Kg、10.0mg/Kg、20.0mg/Kg、30.0mg/Kg、50.0mg/Kg并正常喂食鼠食和水；6～10组每天分别喂食与替米沙坦对照组相同摩尔量的替米沙坦酯类衍生物，例如6组应喂食化合物I-016.1mg/Kg，7组应喂食化合物I-0112.2mg/Kg，8组应喂食化合物I-0124.4mg/Kg，9组应喂食化合物I-0136.6mg/Kg，10组应喂食化合物I-0161.0mg/Kg， 正常喂食鼠食和水。喂食三周，并记下死亡小鼠的个数，以给药量和死亡小鼠个数做图，分别得到替米沙坦和替米沙坦酯类衍生物的LD50，对比LD50值的大小来表征毒性的大小。
(4)实验结果
替米沙坦的实验结果如下表所示：
表3 替米沙坦毒性数据
化合物I-01的实验结果如下表所示：
表4 替米沙坦酯类衍生物I-01毒性数据
用浓度对死亡个数作图，求得替米沙坦的LD50约为21.0mg/Kg， 替米沙坦酯类化合物的LD50约为33.5mg/Kg，摩尔数相当于27.5mg/Kg替米沙坦的量。即与替米沙坦相比，替米沙坦酯类衍生物具有较高的LD50值，较低的毒性。
按照同样的方法得到了其他化合物的LD50值
表5 化合物I-02～I-09的LD50值
药物 LD<sub>50</sub>(mg/Kg) 药物 LD<sub>50</sub>(mg/Kg)
I-02 36.2 I-06 37.6
I-03 34.6 I-07 37.4
I-04 42.1 I-08 35.7
I-05 39.5 I-09 33.8
这些化合物的LD50值与替米沙坦的LD50值相比均较高。即本专利的替米沙坦酯类衍生物均有较高的LD50值，毒性均低于替米沙坦。同时，替米沙坦酯类衍生物没有像替米沙坦一样含有暴露的羧基，因此理论上对胃肠道的刺激性应低于替米沙坦。

Claims (9)

1.一种替米沙坦酯类衍生物，其特征在于以通式I所示：
其中：
R为结构的杂环内酯或内酰胺基团，其中X1、X2、X3和X4独立选自C、N或O，R1和R2独立选自氢、甲基、乙基或丙基；
或者为苯并二噁烷、1,3-苯并二噁戊烷、哌啶醇、苯并噁唑酮、茚满环、己内酯环。
2.根据权利要求1所述的替米沙坦酯类衍生物，其特征在于所述化合物为：
I-01：4'-[[2-丙基-4-甲基-6(1-甲基苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基]甲基]-2-联苯羧酸(5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮-4-基)甲酯；
I-02：4'-[[2-丙基-4-甲基-6(1-甲基苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基]甲基]-2-联苯羧酸(4-甲基噁唑-2(3H)-酮-5-基)甲酯；
I-03：4'-[[2-丙基-4-甲基-6(1-甲基苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基]甲基]-2-联苯羧酸(4-甲基异噁唑-5(2H)-酮-3-基)甲酯；
I-06：4'-[[2-丙基-4-甲基-6(1-甲基苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基]甲基]-2-联苯羧酸-4-羟甲基哌啶酯；
I-07：4'-[[2-丙基-4-甲基-6(1-甲基苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基]甲基]-2-联苯羧酸((苯并噁唑-2(3H)-酮)-6-基)甲酯；
I-08：4'-[[2-丙基-4-甲基-6(1-甲基苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基]甲基]-2-联苯羧酸5--苯并-1,3-二噁戊烷酯；
I-09：4'-[[2-丙基-4-甲基-6(1-甲基苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基]甲基]-2-联苯羧酸-5-茚满酯。
3.权利要求1所述替米沙坦酯类衍生物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)化合物II与三乙胺反应生成化合物III；
(2)化合物III与化合物IV反应得到目标产物通式I；
(1)DMF，室温；
(2)Et3N,DMF,60℃。
4.权利要求1所述替米沙坦酯类衍生物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
(3)化合物IV与氯化亚砜反应生成化合物V；
(4)化合物V与化合物VI经过酯化反应得到目标产物通式I；
(3)吡啶，回流；
(4)Et3N,CH2Cl2,冰盐浴。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)将化合物II和三乙胺以摩尔比为1:1.3混合，加入相当于化合物II0.05倍量的KI，室温下搅拌30分钟；
(2)在室温下，将步骤(1)制备得到的化合物III与化合物IV以摩尔比为1:1.3混合，60℃反应5小时。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
(3)将化合物IV与氯化亚砜的摩尔比为1:1.3混合，加热回流3小时；
(4)冰盐浴中，将步骤(3)制备得到的化合物V与化合物VI以摩尔比为1:1.3混合，冰盐浴下反应2小时，然后室温下反应两小时。
7.权利要求1或2的替米沙坦酯类衍生物在制备治疗心血管疾病药物中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用，其中所述心血管疾病是高血压、左心室肥大和血栓栓塞。
9.一种药物组合物，其特征在于其含有权利要求1或2所述的化合物，以及药物上可接受的助剂。
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