HUT64955A - Method for producing benzimidazoles and one for preparing pharmaceutical preparatives containing them - Google Patents

Method for producing benzimidazoles and one for preparing pharmaceutical preparatives containing them Download PDF

Info

Publication number
HUT64955A
HUT64955A HU9302115A HU9302115A HUT64955A HU T64955 A HUT64955 A HU T64955A HU 9302115 A HU9302115 A HU 9302115A HU 9302115 A HU9302115 A HU 9302115A HU T64955 A HUT64955 A HU T64955A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
methyl
group
imidazo
benzimidazol
pyridin
Prior art date
Application number
HU9302115A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9302115D0 (en
Inventor
Norbert Hauel
Uwe Ries
Jacques Meel
Wolfgang Wienen
Michael Entzeroth
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of HU9302115D0 publication Critical patent/HU9302115D0/hu
Publication of HUT64955A publication Critical patent/HUT64955A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Eljárás benzimidazolok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészít mények előállítására
Dr. Kari Thomae GmbH, BIBERACH/RISS,
NÉMET SZÖVETSÉGI KÖZTÁRSASÁG
Feltalálók: dr. HAUEL Norbert, SCHEJMMERHOFEN, dr. RIES Uwe, BIBERACH, dr. van MEEL Jacques, MITTELBIBERACH, dr. WIENEN Wolfgang, ÁPFINGEN, dr. ENTZEROTH Michael, WARTHAUSEN,
NÉMET SZÖVETSÉGI KÖZTÁRSASÁG
A bejelentés napja: 1993. 07. 2-2.
Elsőbbsége: 1992. 07. 22. (P 42 24 133.2)
NÉMET SZÖVETSÉGI KÖZTÁRSASÁG
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletü, értékes farmakológiai tulajdonságokkal bíró, angitenzin antagonista, elsősorban angiotenzin II antagonista hatású, új benzimidazol-származék — a tautomereket is beleértve — és sóik, mindenekelőtt a gyógyszerészetben felhasználható, fiziológiásán elfogadható szerves vagy szervetlen savakkal, illetve bázisokkal képzett sóik, továbbá e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
Az (I) általános képletben jelentése hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, illetve fluor-metil-, difluor-metil- vagy trifluor-metil-csoport;
R2 jelentése ftálimido- vagy homoftálimidocsoport, ahol a ftálimidocsoport karbonilcsoportja helyén metiléncsoport állhat, és a homoftálimidocsoport metiléncsoportja egy vagy két 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált lehet ;
5-, 6- vagy 7-tagú, adott esetben egy vagy két 1-3 szénatomos alkilcsoporttal, a nitrogénatomot gyűrűtagként magában foglaló, ciklusos aminocsoport, ahol a gyűrű valamely metiléncsoportját karbonil- vagy szulfonilcsoport helyettesítheti;
adott esetben 1-3 szénatomos alkilcsoporttal vagy fenilcsoporttal mono-, illetve, azonos vagy különböző szubsztituenseket megengedve, diszubsztituált maleinimidocsoport;
adott esetben 1-helyzetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy 3-5 szénatomos cikloalkilcsoporttal szubsztituált benzimidazol-2-il- vagy 4,5,6,7-tetrahidro-benzimidazol-2-il-csoport, ahol a benzimidazolilcsoport 6-tagú gyűrűje fluoratommal, illetve metil- vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált lehet; továbbá imidazo[2,1-b]tiazol-6-il-, imidazo[1,2-a]piridin-2-il-, 5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,2-a]piridin-2-il-, 5,6,7,8-tetrahidro-3-klór-imidazo [1,2-a]piridin-2-il-, imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il-, imidazo[4,5-b]piridin-2-il-, imidazo[4,5-c]piridin-2-il-, imidazo[1,2-c]pirimidin-2-il-, imidazo[1,2-a]pirazin-2-il-, imidazo[1,2-b]pirazin-2-il-, imidazo[4,5-c]piridin-2-il-,
8-purinil-, imidazo[4,5-b]pirazin-2-il-, imidazo[4,5-c]pirazidin-2-il-, vagy imidazo[4,5-d]piridazin-2-il-csoport, illetve a szabad vegyértékét valamely szénatomján viselő pirrolidinil-, piperidinil- vagy piridilcsoport, ahol a piridingyűrű két szomszédos szénatomjához benzolgyűrű kapcsolódhat, kondenzált gyűrűrendszert képezve, és a pirrolidin- vagy piperidingyűrű valamely, a nitrogénatommal szomszédos metiléncsoportja helyén karbonilcsoport állhat; vagy
R7-NRg-CO-NR^- általános képletü csoport, amely általános képletben
R5 jelentése hidogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport, illetve ciklohexil- vagy benzilcsoport;
Rg jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, illetve allil-, ciklohexil-, benzil- vagy fenilcso- 4 - ......
port; és
R7 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport ; vagy
Rg és Rg együttes jelentése 4-6 szénatomos, elágazatlan láncú alkiléncsoport, amely a közös csatlakozási pontként szolgáló nitrogénatommal együtt ciklusos aminocsoportot vagy morfolinocsoportot képez;
vagy
Rg és Rg együttes jelentése 2 vagy 3 szénatomos alkiléncsoport ;
R3 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, 3-5 szénatomos cikloalkilcsoport vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoport; és
R4 jelentése 1- vagy 2-helyzetben egy Ra-CO-O-CH2- általános általános képletű csoporttal szubsztituált tetrazolilcsoport, illetve R^-CO-O —CHRc-O-CO-, RaO-CO- vagy RjdO-CO-O-CHRc-O-CO- általános képletű csoport, ahol
Ra jelentése 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport, illetve benzil-, fenetil-, 1-fenil-etil-, 3-fenil-propil-, metoxi-metil- vagy cinnamilcsoport.;
Rb jelentése 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport, illetve fenil-, benzil-, fenetil·-, 1-fenil-etil- vagy
3-fenil-propil-csoport; és
Rc jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; valamint
R4 jelentése továbbá,
i) ha R-^ és R2 az előzőekben meghatározott jelentésűek,
R3 alkoxicsoportot jelent, karboxi-, lH-tetrazolil- vagy 2H-tetrazolil-csoport;
ii) ha Rj_ jelentése azonos az előzőekben megadottak valamelyikével, R2 az l-metil-benzimidazol-2-il-csoport kivételével szintén az előzőekben meghatározott szubsztituensek valamelyikét jelenti, és R3 ciklopropilcsoportot jelent, karboxicsoport;
iii) ha Rj. és R3 az előzőekben megadott jelentésűek, és
R2 butánszultám-1-il-csoportot jelent, karboxicsoport; és iv) ha R*l jelentése az előbb felsoroltak valamelyikével azonos, R2 jelentése 5-fluor-l-metil-benzimidazol-2-il-csoport, és R3 etilcsoportot jelent, karboxi-, lH-tetrazolil-csoport is lehet.
Az Rlr R2, R3 és R4 szimbólumok jelentését a fentiek alapján közelebbről is meghatározhatjuk, miszerint például
R^ jelentése hidrogénatom, illetve 4-helyzetű fluor-, klórvagy brómatom, továbbá metil-, etil-, propil-, izopropil-, ciklopropil·-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, difluor-metilvagy trifluor-metil-csoport;
R2 jelentése ftálimido-, homoftálimido-, 4,4-dimetil-homoftálimido-, l-oxo-izoindolin-2-il-, 2-oxo-pirrolidin-l-il-, 2-oxo-piperidino-, 2-oxo-perhidroazepin-l-il-, propánszultám-l-il-, butánszultám-1-il-, pentánszultám-1-il-, maleinimido-, 2-metil-maleinimido-, 2-fenil-maleinimido-, 2,3-dimetil-maleinimido-, 2-fenil-3-metil-maleinimido-, 2,3-difenil-maleinimido-, 2-piperidinil-, 2-inolil-, 1-izokinolil-, 3-izokinolil-, 2-piridil-, 2-benzimidazolil-, l-metil-benzimidazol-2-il-, 1-etil-benzimi dazol-2-il-, l-propil-benzimidazol-2-il-, 1-izopropil-benzimidazol-2-il-, l-butil-benzimidazol-2-il-, 1-izobutil-benzimidazol-2-il-, l-pentil-benzimidazol-2-il-, l-hexil-benzimidazol-2-il-, l-ciklopropil-benzimidazol-2-il-, l-ciklobutil-benzimidazol-2-il-, l-ciklopentil-benzimidazol-2-il-, l-ciklohexil-benzimidazol-2-il-,
5-fluor-1-metil-benzimidazol-2-il-, 6-fluor-1-metil-benzimidazol-2-il-, 5-(trifluor-metil)-benzimidazol-2-il-, l-metil-5-(trifluor-metil)-benzimidazol-2-il-, imidazo[1,2-a]piridin-2-il-,
5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,2-a]piridin-2-il-, 5,6,7,8-tetrahidro- 3-klór-imidazo[1,2-a]piridin-2-il-, imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il-, imidazo[4,5-b]piridin-2-il-, imidazo[4,5-c]piridin-2-il-, imidazo[2,1-b]tiazo-6-il-, imidazo[1,2-c]pirimidin-2-il-, imidazo[1,2-a]pirazin-2-il-, imidazo [1,2-b]piridiazin-2-il-, imidazo[4,5-c]piridin-2-il-, 8-purinil-, imidazo[4,5-b]pirazin-2-il-, imidazo[4,5-c]piridazin-2-il-, imidazo[4,5-d]piridazin-2-il-, ureido-, 3-metil-ureido-, 3,3-dimetil-ureido-, 1,3-dimetil-ureido-, 1,3,3-trimetil-ureido-, l-etil-3,3-dimetil-ureido-, l-izopropil-3,3-dimetil-ureido- , 3,3-dimetil-l-perlkl-ureido- , l-etil-3-metil-ureido-, 3-metil-l-pentil-ureido-, l-hexil-3-metil-ureido-, 3-metil-1-oktil-ureido-, l-ciklohexil-3-metil-ureido-, 3-etil-ureido-, 3-etil-1-inetil-ureido-, 1,3-dietil-ureido-, 3-etil-l-hexil-ureido-, 3-etil-1-heptil-ureido-, 1-ciklohexil-3-etil-ureido-, 3,3-dietil-ureido-, 3,3-dietil-l-metil-ureido-, 1,3,3-trietil-ureido-, l-butil-3,3-dietil-ureido-,
3,3-dietil-1-hexil-ureido-, 3,3-dietil-l-oktil-ureido-, 3-izopropil-ureido-, 3-izopropil-1-metil-ureido-, 3-butil-ureido-, 3-butil-1-metil-ureido-, 3-butil-1-etil-ureido-, 3-butil-1-izopro7 pil-ureido-, 1,3-dibutil-ureido-, 3-butil-l-hexil-ureido-, 3-butil-l-ciklohexil-ureido-, 3,3-dibutil-ureido-, 3,3-dibutil-1-inetil-ureido-, 3 , 3-dibutil-etil-ureido-, 1,3,3-tributil-ureido-, 3,3-dibutil-1-hexil-ureido-, l-metil-3-pentil-ureido-, l-etil-3-pentil-ureido-, l-etil-3-hexil-ureido-,3-hexil-ureido-,
3-heptil-ureido-, 3-oktil-ureido-, l-butil-3-hexil-ureido-, 3-hexil-l-pentil-ureido-, 1,3-dihexil-ureido-, 1-ciklohexil-3-hexil-ureido-, 3,3-dihexil-ureido-, 3,3-dihexil-l-metil-ureido-, 3-hexil-3-metil-ureido-, 3-ciklohexil-ureido-, 3ciklohexil-1-metil-ureido-, 3-ciklohexil-1-etil-ureido-, 1-butil-3-ciklohexil-ureido-, 3-ciklohexil-l-izobutil-ureido-, 3-ciklohexil-l-pentil-ureido-, 3-ciklohexil-l-hexil-ureido-,
1,3-diciklohexil-ureido-, 3-ciklohexil-3-etil-l-metil-ureido-, 3-ciklohexil-1-metil-3-propil-ureido-, 3-butil-3-ciklohexil-1-metil-ureido-, 3-allil-ureido-, 3-benzil-ureido-, 3-benzil-1-izobutil-ureido-, 3-fenil-ureido-, (1-pirrolidinil-kar- bonil)-amino-, N-metil-N-(1-pirrolidinil-karbonil)-amino-, (piperidino-karbonil)-amino-, (1-perhidroazepinil-karbonil)-amino-, (morfolino-karbonil)-amino-, 3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-piridimidinon-1-il-, 3,4,5,6-tetrahidro-3-metil-2(1H)-pirimidinon-1-il-, 3-etil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinon-1-il-, 3,4,5,6-tetrahidro-3-propil-2(1H)-pirimidinon-1-il- , 3,4,5,6-tetrahidro-3-izopropil-2(1H)-pirimidinon-1-il-, 3-butil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinon-1-il-, 3,4,5,6-tetrahidro-3-izobutil-2(1H)-pirimidinon-1-il-, 3,4,5,6-tetrahidro-3-pentil-2(1H)-pirimidinon-1-il-, 3-hexil-3,4,5,6-tét
- 8 rahidro-2(1H)-pirimidinon-1-il-, 3-ciklopentil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinon-1-il-, 3-ciklohexil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinon-1-il-, 3-cikloheptil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinon-1-il-, 3-benzil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinon-1-il-, 3-fenetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinon-l-il-, vagy 3-(3-fenil-propil)-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinon-1-il-csoport;
R3 jelentése metil-, etil- propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, terc-butil-, pentil-, 1-metil-butil-, 2-metil-butil-, izopentil-, ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, metoxi-, etoxi-, propoxi- vagy izopropoxicsoport; és
R4 jelentése karboxi-, metoxi-, karbonil-, etoxi-karbonil-, propoxi-karbonil-, izopropoxi-karbonil-, butoxi-karbonil-, izobutoxi-karbonil-, terc-butoxi-karbonil-, pentil-oxi-karbonil-, izopentil-oxi-karbonil-, hexil-oxi-karbonil-, ciklopentil-oxi-karbonil-, ciklohexil-oxi-karbonil-, benzil-oxi-karbonil-, (1-fenil-etoxi)-karbonil-, fenetil-oxi-karbonil-, (3-fenil-propoxi)-karbonil-, (metoxi-metoxi)-karbonil-, cinnamil-oxi-karbonil-, (acetoxi-metoxi)-karbonil-, [(propionil-oxi)-metoxi]-karbonil-, [(butiril-oxi)-metoxi]-karbonil-, [(izobutiril-oxi)-metoxi] -karbonil-, [(valeril-oxi)-metoxi]-karbonil-, [(izovaleril-oxi) -metoxi]-karbonil-, [(pivaloil-oxi)-metoxi]-karbonil-, [(kaproil-oxi)-metoxi]-karbonil-, {[(ciklopentil-karbonil)-oxi]metoxi}-karbonil-, { [ (ciklohexil-karbonil)-oxi]-metoxi]-karbonil- , [(fenil-acetoxi)-metoxi]-karbonil-, {[(2-fenil-propionil)-oxi]-metoxi]-karbonil-,{[(3-fenil-propinil)-oxi]-metoxi]-karbonil- , {[(4-fenil-butiril-oxi]-metoxi]-karbonil-, [(benzoil-oxi)-metoxi]-karbonil-, (1-acetoxi-etoxi)-karbonil-, [1-(propionil-oxi)-etoxi]-karbonil-, [1-(butiril-oxi)-etoxi]-karbonil-, [1-(izobutiril-oxi)-etoxi]-karbonil-, [1-(valeril-oxi)-etoxi]-karbonil- , [1-(izovaleril-oxi)-etoxi]-karbonil-, [1-(pivaloil-oxi)etoxi]-karbonil-, [1-(kaproil-oxi)-etoxi]-karbonil-, {1- [ (ciklopentil-karbonil)-oxi]-etoxi]-karbonil-, {1-[(ciklohexil-karbonil)-oxi]-etoxi]-karbonil-, [1-(fenil-acetoxi-etoxi]-karbonil-, {1-[(1-fenil-propionil(-oxi]-etoxi]-karbonil-, {1-[(2-fenil-propionil)-oxi]-etoxi]-karbonil-, {1-[(3-fenil-butiril)-oxi]-etoxi]-karbonil-, [1-(benzoil-oxi)-etoxi]-karbonil-, { [ (metoxi-karbonil)-oxi]-metoxi]-karbonil-, {[(etoxi-karbonil)-oxi]-metoxi]-karbonil-, {[(propoxi-karbonil)-oxi]-metoxi]-karbonil-, { [ (izopropoxi-karbonil)-oxi]-metoxi]-karbonil-, {[(butoxi-karbonil) -oxi]-metoxi]-karbonil-, {[(izobutoxi-karbonil)-oxi]-metoxi]-karbonil-, { [ (terc-butoxi-karbonil)-oxi]-metoxi]-karbonil-, {[(pentil-oxi-karbonil)-oxi]-metoxi]-karbonil-, {[(izopentil-oxi-karbonil)-oxi]-metoxi]-karbonil-, {[(hexil-oxi-karbonil)-oxi]-metoxi]-karbonil-, {[(ciklopentil-oxi-karbonil)-oxi]-metoxi} -karbonil-, {[(ciklohexil-oxi-karbonil)-oxi]-metoxi]-karbonil-, {[(benzil-oxi-karbonil)-oxi]-metoxi]-karbonil-, [{[(1-fenil-etoxi)-karbonil)-oxi]-metoxi]-karbonil-, {[(fenetil-oxi-karbonil)-oxi]-metoxi}-karbonil-, [ {[(3-fenil-propoxi-karbonil)-oxi]-metoxi}-karbonil-, {[(cinnamil-oxi-karbonil)-oxi]-metoxi}-karbonil-, {1-[(metoxi-karbonil)-oxi]-etoxi}-karbonil-, {1 - [ (e toxi-karbonil)-oxi]-etoxi}-karbonil-, {1-[(propoxi-karbonil) -oxi]-etoxi}-karbonil-, {1-[(izopropoxi-karbonil)-oxi]-etoxi]-karbonil-, {1- [ (butoxi-karbonil)-oxi]-etoxi}-karbonil-, {1-[(i- 10 zobutoxi-karbonil)-oxi]-etoxi}-karbonil-, {1-[(terc-butoxi-karbonil)-oxi]-etoxi}-karbonil-, {1-[(pentil-oxi-karbonil)-oxi]-etoxi}-karbonil-, {1-[(izopentil-oxi-karbonil)-oxi]-etoxi}-karbonil-, {1-[(hexil-oxi-karbonil)-oxi]-etoxi}-karbonil-, {1-[(ciklohexil-oxi-karbonil)-oxi]-etoxi}-karbonil-, {[(ciklopentil-karbonil)-oxi]-metoxi}-karbonil-, {1-[benzil-oxi-karbonil)-oxi]-etoxi}-karbonil-, [1-{[(1-fenil-etoxi)-karbonil]-oxi}-etoxi]-karbonil-, {1-[(fenetil-oxi-karbonil)-oxi]-etoxi}-karbonil- , {1-{[(3-fenil-propoxi)-karbonil]-oxi}-etoxi]-karbonil-, {1-[(cinnamil-oxi-karbonil)-oxi]-etoxi}-karbonil-, ciano-, 1H-tetrazolil-, 1-(trifenil-metil)-oxi-tetrazolil-, 2-(acetoxi-metil)-tetrazolil-, 1-[(propionil-oxi)-metil]-tetrazolil-, 2-[(propionil-oxi)-metil]-tetrazolil-, 1-[(butiril-oxi)-metil]-tetrazolil- , 2-[(butiril-oxi)-metil]-tetrazolil-, 1-[(izobutiril-oxi)-metil]-tetrazolil-, 2-[(izobutiril-oxi)-metil]-tetrazolil-,
1- [(pivaloil-oxi)-metil]-tetrazolil-, 2-[(pivaloil-oxi)-metil]-
-tetrazolil-, 1-{[(etoxi-karbonil)-oxi]-metil}-tetrazolil-,
2- {[(etoxi-karbonil)-oxi]-metil}-tetrazolil-, 1-{-[(etoxi-karbonil) -oxi]-etil}-tetrazolil-, 2-(1-( (etoxi-karbonil)-oxi]-etil}-tetrazolil-, 1-(1-((ciklohexil-oxi-karbonil)-oxi]-etil}tetrazolil-, vagy 2-{1-[(ciklohexil-oxi-karbonil)-oxi]-etil}-tetrazolil-csoport lehet.
Kiemelkedő jelentőségűek azok az (I) általános képletű vegyületek - a tautomereket és a sókat is beleértve -, amelyek képletében jelentése hidrogénatom, illetve 4-helyzetű klóratom
1-3 szénatomos alkilcsoport vagy trifluor-metil-csoport;
• »
R2 jelentése ftálimido- vagy homoftálimidocsport, ahol a ftálimidocsoport karbonilcsoportja helyén adott esetben metiléncsoport áll;
5-, 6- vagy 7-tagú, a nitrogénatomot gyűrűtagként magában foglaló ciklusos aminocsoport, ahol a gyűrű valamely metiléncsoport j át adott esetben karbonil- vagy szulfonilcsoport helyettesíti;
adott esetben metil- vagy fenilcsoporttal mono-, illetve azonos vagy különböző szubsztituenseket megengedve, diszubsztituált maleinimidocsoport;
adott esetben 1-helyzetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy ciklohexilcsoporttal szubsztituált 2-benzimidazolilvagy 4,5,6,7-tetrahidro-benzimidazol-2-il-csoport, ahol a benzimidazolcsoport 6-tagú gyűrűje fluoratommal, illetve metil- vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált lehet; továbbá imidazo[2,1-b]tiazol-6-il-, imidazo[1,2-a]piridin-2-il-, 5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,2-a]piridin-2-il-,
5,6,7,8-tetrahidro-3-klór-imidazo[1,2-a]piridin-2-il-, imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il imidazo[4,5-c]piridin-2-il- , imidazo[1,2-a]pirazin-2-il-, imidazo[4,5-b]pirazin-2-il- , ridazin-2-il- vagy imidazo[4
-, imidazo[4,5-b]piridin-2-il-, imidazo[1,2-c]pirimidin-2-il-, imidazo[1,2-b]piridazin-2-il-,
8-purinil-, imidazo[4,5-c]pi- ,5-d]piridazin-2-il-csoport;
vagy
R7-NRg-CO-NR5- általános képletü csoport, amely általános képletben
R5 jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport, il• * • · e · · · • ··· ··· ·· «· • «· ·· ···♦·
- 12 letve ciklohexil- vagy benzilcsoport;
Rg jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, illetve allil-, ciklohexil-, benzil- vagy fenilcsoport; és
R7 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport; vagy
Rg és R7 együttes jelentése 4-6 szénatomos, elágazatlan láncú alkiléncsoport, amely a közös kapcsolódási pontként szolgáló nitrogénatommal együtt ciklusos aminocsoportot vagy morfolinocsoportot képez; vagy
Rg és Rg együttes jelentése 2 vagy 3 szénatomos alkiléncsoport;
Rg jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, 3-5 szénatomos cikloalkilcsoport, illetve 2 vagy 3 szénatomos alkoxicsoport; és
R4 jelentése 1- vagy 2-helyzetben egy Ra-C0-C-CH2- általános képletű csoporttal szubsztituált tetrazolilcsoport, illetve Rb-CO-O-CHRc-O-CO-, Ra-O-CO vagy Rb-O-CO-O-CHRc-0-C0- általános képletű csoport, ahol
Ra jelentése egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport, illetve benzil-, fenetil-, 1-fenil-etil-, 3-fenil-propil-, metoxi-metil- vagy cinnamilcsoport;
Rb jelentése 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport, illetve fenil-, benzil-, fenetil-, 1-fenil-etil- vagy 3-fenil-propil-csoport; és • ·
Rc jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; vagy
R4 jelentése továbbá,
i) ha és R2 az előzőekben meghatározott jelentésűek, és R3 alkoxicsoportot jelent, karboxi-, lH-tetrazolilvagy 2H-tetrazolil-csoport;
ii) ha R-l jelentése azonos az előzőekben megadottakkal,
R2 az l-metil-benzimidazol-2-il-csoport kivételével szintén az előzőekben meghatározott szubsztituensek valamelyikét jelenti, és R3 ciklopropilcsoportot jelent, karboxicsöpört;
iii) ha R]_ és R3 az előzőekben megadott jelentésűek, és R2 butánszultám-1-il-csoportot jelent, karboxicsoport; és iv) ha R·^ jelentése az előzőekben felsoroltak valamelyikével azonos, R2 jelentése 5-fluor-l-metil-benzimidazol-2-il-csoport, és R3 etilcsoportot jelent, karboxi-, 1H-tetrazolil- vagy 2H-tetrazolil-csoport.
Különösen kiemelkedő jelentőségűek azok az (I) általános képletü vegyületek — a tautomereket és a sókat is beleértve —, amelyek képletében
R]_ jelentése hidrogénatom vagy 4-helyzetű metilcsoport;
R2 jelentése imidazo[1,2-a]piridin-2-il-, 5,6,7,8-tetra-imiadzol [1,2-a]piridin-2-il-, 5,6,7,8-tetrahidro-3-klór-imidazo[1,2-a]piridin-2-il-, l-metil-benzimidazol-2-il-, 5-fluor-l-metil-benzimidazol-2-il- vagy butánszultám-1-il-csoport;
R3 jelentése 2-4 szénatomos alkilcsoport, cikloalkilcsoport, illetve 2 vagy 3 szénatomos alkoxicsoport; és • · « » Λ « · · ·<♦· · ·« · <β · « · ·*
- 14 R4 jelentése 1- vagy 2-helyzetben egy Ra-CO-O-CH2- általános képletü csoporttal szubsztituált tetrazolilcsoport, illetve Rb-CO-O-CHRc-O-CO-, Ra~O-CO vagy Rb-O-CO-O-CHRc-0-C0- általános képletü csoport, ahol
Ra jelentése 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport, illetve benzil-, fenetil-, 1-fenil-etil-, 3-fenil-propil-, metoxi-metil- vagy cinnamilcsoport;
Rb jelentése 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport, illetve fenil-, benzil-, fenetil-, 1-fenil-etil- vagy 3-fenil-etil- vagy 3-fenil-propil-csoport; és
Rc jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;
továbbá név szerint a következők:
4'-{[2-ciklopropil-4-metil-6-(4,5,6,7-tetrahidro-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-benzimidazol-l-il]-metil}-2-bifenilkarbonsav,
4'-{[2-etoxi-4-metil-6-(4,5,6,7-tetrahidro-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-benzimidazol-l-il]-metil]-2-bifenilkarbonsav,
4'-{[2-etoxi-4-metil-6-(4,5,6,7-tetrahidro-imidazo[1,2-a] piridin-2-il)-benzimidazol-l-il]-metil]-2-(lH-tetrazol-5-il) -bifenil,
4'-{[2-ciklopropil-4-metil-6-(imidazo[1,2-a]-piridin-2-il)-benzimidazol-l-il]-metil}-2-bifenilkarbonsav,
4'-{[2-etoxi-4-metil-6-(imidazo[1,2-a]-piridin-2-il)-benzimidazol-l-il]-metil}-2-bifenilkarbonsav,
4'-{[2-etoxi-4-metil-6-(imidazo[1,2-a]-piridin-2-il)-benzimidazol-l-il]-metil}-2-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil, • · 4 »·· 4 ·« · ♦ « 4 4 · ♦ ♦ ·· ·* * ·· ·· ·· · ··
- 15 4'-{[2-etoxi-4-metil-6-(l-metil-benzimidazol-2-il)-benzimidazol-l-il]-metil}-2-(1H-terazol-5-il)-bifenil,
4'-{[2-etil-6-(5 - fluor-l-metil-benzimidazol-2-il)-4-metil-benzimidazol-1-il]-metil}-2-(lH-terazol-5-il)-bifenil,
4'-{[2-etil-6-(5-fluor-l-metil-benzimidazol-2-il)-4-metil-benzimidazol-1-il]-metil}-2-bifenilkarbonsav és
4'-{[6-(butánszultám-l-il)-4-metil-propil-benzimidazol-l-il]metil}-2-bifenilkarbonsav.
Az (I) általános képlettel jellemezhető vegyületek közül a legfontosabbak:
4'-{[2-etil-6-(5-fluor-l-metil-benzimidazol-2-il)-4-metil-benzimidazol-1-il]-metil}-2-bifenilkarbonsav,
4' - { [6- (butánszultám-l-il) -4-metil-2-propil-benzimidazol-l-il] -metil}-2-bifenilkarbonsav,
4'-{[2-ciklopropil-6-(imidazo[1,2-a]priidin-2-il)-4-metil-benzimidazol-1-il]-metil}-2-bifenilkarbonsav,
4'-{[2-ciklopropil-4-metil-6-(5,6,7,8-tetrahidro-imidazo-[1,2-a] -piridin-2-il)-benzimidazol-1-il]-metil}-2-bifenilkarbonsav és
4'-{[2-etoxi-4-metil-6-(l-metil-benzimidazol-2-il)-benzimidazol-1-il]-metil}-2-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil, valamint ezek tautomerjei és sói.
A találmány szerint az (I) általános képletü vegyületeket a következőképpen állítjuk elő.
a) Egy — adott esetben a reakcióelegyben képződő — (II) általános képletü vegyületet, amelynek a képletében az R-^ és R2 szimbólumok a bevezetőben megadott jelentésűek, Xés Y χ egyike egy (a) általános képletü csoportot, a másik pedig egy ··«· «« (b) általános képletű csoportot jelent, amely általános képletekben R3 és R4 jelentése a bevezetőben felsoroltak valamelyikével azonos; R5 jelentése hidrogénatom vagy egy R3-COáltalános képletű csoport, ahol R3 a korábban megadott jelentésű; és Zj_ és Z2 — azonos vagy különböző jelentést megengedve — jelenthet adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztitutált amino-, hidroxi- vagy merkaptocsoportot; vagy Z^ és Z2 együttesen oxigén- vagy kénatomot, illetve adott esetben 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált iminocsoportot, valamint 2 vagy 3 szénatomos alkilén-dioxi- vagy alkilén-ditio-csoportot jelent, ciklizálunk.
A ciklizálást célszerűen valamilyen oldószerben vagy oldószerelegyben, például etanolban, izopropil-alkoholban, ecetsavban, benzolban, klór-benzolban, toluolban, xilolban, etilénglikolban, etilénglikol-monometil-éterben, dietilénglikol-dimetil-éterben, szulfolánban, N,N-dimetil-formamidban vagy tetralinban, illetve a (II) általános képletű vegyület előállításához használt acilezőszer, vagyis a megfelelő nitril, anhidrid, savhalogenid, észter vagy savamid feleslegében, általában a 0 és 250 °C közötti hőmérséklet-tartományban, előnyösen a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten, adott esetben valamilyen kondenzálószer, így foszfor-triklorid-oxid, szulfinil-klorid, szulfonil-klorid, kénsav, p-toluolszulfonsav, metánszulfonsav, sósav, foszforsav, polifoszforsav, ecetsavanhidrid, továbbá adott esetben valamilyen bázis, például kálium-etilát vagy kálium-(terc-butilát) jelenlétében végezzük. Mindazonáltal a ciklizálás kivitelezhető oldószer és/vagy kondenzáló···· 41 • · *” !
• ··* ··· 9 · « «V · · * *·♦·
4· ·* 9
- 17 99 «
·· szer alkalmazása nélkül is.
Különösen előnyös az eljárásnak egy olyan kiviteli módja, amikor a megfelelő (II) általános képletü vegyületet egy orto-nitro-amino-vegyület redukciójával, adott esetben egy R3-COOH általános képletü karbonsav jelenlétében, vagy egy orto-diamino-vegyület acilezésével magában a reakcióelegyben állítjuk elő. Ha a nitrocsoport redukcióját hidroxil-amin fázisban megállítjuk, akkor a ciklizálás a megfelelő (I) általános képletü vegyület N-oxidját eredményezi. Az így kapott N-oxidot azután egy redukciós lépés beiktatásával alakítjuk át a kívánt (I) általános képletü vegyületté. Ez utóbbi lépés, azaz a kapott N-oxid redukciója célszerűen valamilyen oldószerben, például vízben, víz és etanol elegyében, metanolban, ecetsavban, etil-acetátban vagy Ν,Ν-dimetil-formamidban, valamilyen hidrogénező katalizátor, például Raney-nikkel, csontszenes platina- vagy palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogéngázzal; vagy fémekkel, például vassal, ónnal, cinkkel, valamilyen sav, így ecetsav, sósav vagy kénsav jelenlétében; illetve alkalmas sókkal, például vas(II)-szulfáttal, ón(II)-kloriddal vagy nátrium-ditionittal; továbbá Raney-nikkel jelenlétében hidrazinnal, 0 és 50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten történhet.
b) Egy (III) általános képletü benzimidazolt, amelynek képletében R·^, R2 és R3 a bevezetőben meghatározott jelentőségűek, egy (IV) általános képletü bifenilszármazékkal — a képletben R4 jelentése a bevezetőben megadottakkal azonos, Z3 pedig egy nukleofil kilépő csoportot, így klór-, bróm- vagy jódatomot, illetve szubsztituált szulfonil-oxi-csoportot, például metil-szulfonil-oxi-, fenil-szulfonil-oxi- vagy p-toluolszulfonil-oxi-csoportot jelent — reagáltatunk.
Célszerűen a reagáltatást valamilyen oldószerben — ez lehet például metilén-diklorid, dietil-éter, aceton, tetrahidrofurán, dioxán, dimetil-szulfoxid, Ν,Ν-dimetil-formamid vagy benzol — vagy oldószerek elegyében, valamilyen savmegkötő szer, például nátrium-karbonát, kálium-karbonát, nátrium-hidroxid, kálium-(terc-butilát), trietil-amin vagy piridin — az utóbbi kettő egyben reakcióközegként is szolgálhat — jelenlétében, előnyösen 0 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten, például a szobahőmérséklettől 50 °C-ig terjedő hőmérséklet-tartományban végezzük.
A reakciótermék többnyire az 1- és 3-izomerek elegyéből áll. Az izomerek szétválasztása kívánt esetben a reagáltatás végeztével kristályosítással vagy kromatográfiás eljárásokkal, például szilikagélen vagy alumínium-oxidon történhet.
c) Azokat az (I) általános képletü vegyületeket, amelyek képletében R4 jelentése karboxicsoport, egy (V) általános képletű vegyületből — a képletben R 4, R2és R3 a bevezetőben megadott jelentésűek, R4' pedig egy hidrolízis, termolízis vagy hidrogenolízis által karboxicsoporttá alakítható csoportot jelent — állíthatjuk elő úgy, hogy a vegyületet karbonsavvá alakítjuk át. Karboxicsoporttá alakítható csoportot találunk a savszármazékokban, ilyen például a helyettesítetlen vagy helyettesített savamid, észter, tioészter, ortoészter, imino-észter, amidin, anhidrid vagy nitril, illetve ilyen csoport a tetrazolilcsoport, amelyekből hidrolízissel; ilyenek a tercier alkoholokkal képzett észterek, köztük a terc-butil-észterek, amelyekből termolízissel; valamint bizonyos aril-alkanolokkal képzett észterek, például a benzil-észterek, amelyekből hidrogenolízissel kapjuk a kívánt karbonsavat.
A hidrolízist végezhetjük sav, például sósav, kénsav, foszforsav, triklór-ecetsav vagy trifluor-ecetsav, illetve bázis, például nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid jelenlétében, alkalmas oldószerben, így vízben, víz és metanol elegyében, etanolban, valamint víz és etanol, víz és izopropil-alkohol vagy víz és dioxán elegyében, -10 és +120 °C közötti hőmérsékleten, például a szobahőmérséklettől egészen a reakcióelegy forráspontjáig terjedő tartományban. Ha a hidrolízist valamilyen szerves sav, például triklór-ecetsav vagy trifluor-ecetsav jelenlétében hajtjuk végre, akkor — adott esetben — a molekulában található alkoholos hidroxicsoportok egyidejűleg a megfelelő acil-oxi-csoporttá, például trifluor-acetoxi-csoporttá alakulhatnak át.
Ha az (V) általános képletben R4' jelentése ciano- vagy karbamoilcsoport, akkor ezeket a csoportokat oly módon is átalakíthatjuk karboxicsoporttá, hogy egy (V) általános képletű vegyületet sav, például kénsav jelenlétében, amely célszerűen egyidejűleg oldószerként is szolgálhat, 0 és 50 °C közötti hőmérsékleten valamilyen nitrittel, például nátrium-nitrittel reagáltatunk.
Ha egy olyan (V) általános képletű vegyületbol indulunk ki, amelynek képletében R4' például terc-butoxi-csoportot jelent, akkor a terc-butil-csoportot adott esetben valamilyen inért oldószerben, például metilén-dikloridban, kloroformban, benzolban, toluolban, tetrahidrofuránban vagy dioxánban, előnyösen katalitikus mennyiségű sav, például p-toluolszulfonsav, kénsav, foszforsav vagy polifoszforsav jelenlétében, célszerűen az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő, például 40 és 100 °C közötti hőmérsékleten, termikusán is lehasíthatjuk.
Ha az (V) általános képletben R4' például benzil-oxi-karbonil-csoportot jelent, akkor a benzilcsoport lehasítása hidrogenolízissel is történhet. A hidrogenolizist célszerűen alkalmas oldószerben, például metanolban, etanolban, etanol-víz elegyben, ecetsavban, etil-acetátban, dioxánban vagy N,N-dimetil-formamidban, valamilyen hidrogénező katalizátor, például csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében, előnyösen 0 és 50 °C közötti hőmérsékleten, például szobahőmérsékleten, 1-5 bar nyomású hidrogéngáz atmoszférában végezzük. Számolnunk kell viszont azzal, hogy a benzil-oxi-karbonil-csoport hidrogenolízisével egyidejűleg más csoportok is redukálódhatnak, illetve hidrogenolizist szenvedhetnek, így például a nitrocsoportból aminocsoport, a benzil-oxi-csoportból hidroxicsoport, és a vinilidéncsoportból a megfelelő alkilidéncsoport lesz, vagy a fahéj savnak megfelelő molekularész fenil-propionsawá alakul, illetve a halogénatomok hidrogénatomokra cserélődnek.
d) Azokat az (I) általános képletü vegyületeket, amelyek képletében R4 jelentése lH-tetrazolil-csoport, a megfelelő (VI) általános képletü vegyületből — a képletben Rp R2 és
R3 jelentése a bevezetőben meghatározottakkal azonos, R4'' pedig 1- vagy 3-helyzetben védőcsoportot viselő lH-tetrazolil-csoportot jelent — a védőcsoport lehasításával állítjuk elő.
A védocsoport — amely például tritil-, tributil-ón- vagy trifenil-ón-csoport lehet — lehasítása előnyösen valamilyen hidrogén-halogenid, mindenekelőtt hidrogén-klorid, illetve valamilyen bázis, például nátrium-hidroxid vagy alkoholos ammóniaoldat jelenlétében, alkalmas oldószerben, például metilén-dikloridban, metanolban, metanolos ammóniaoldatban, etanolban vagy izopropil-alkoholban, 0 és 100 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten, vagy alkoholos ammóniaoldatot alkalmazva reagensként, magasabb, például 100 és 150 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 120-140 °C-on történhet.
e) Az (I) általános képletü vegyületeket, amelyek képletében R4 lH-tetrazolil-csoportot jelent, úgy is előállíthatjuk, hogy egy (VII) általános képletü vegyületet, amelynek képletében , R2 és R3 a bevezetőben megadott jelentésűek, hidrogén-aziddal — adott esetben valamilyen só formájában — reagáltatunk.
A reagáltatást általában valamilyen oldószerben, például benzolban, toluolban vagy N,N-dimetil-formamidban, 80 és 150 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 125 °C-on végezzük. Célszerű úgy eljárni, hogy a hidrogén-azidot valamilyen alkálifém-azidból, például nátrium-azidból, reagáltatás közben, magában a reakcióelegyben szabadítjuk fel valamilyen gyenge savval, például ammónium-kloriddal, vagy pedig a hidrogén-azidot valamilyen só formájában, célszerűen alumínium-azid vagy tribu til-ón-azid formájában — ezek előállítása célszerűen ugyancsak a reakióelegyben magában, alumínium-kloridból vagy tributil-ón-kloridból, valamilyen alkálifém-aziddal, például nátrium-aziddal történhet — reagáltatjuk, majd az így kapott tetrazolsóból híg savval, például 2 M sósavval vagy 2 M kénsavval szabadítjuk fel a kívánt terméket.
f) Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R4 jelentése 1- vagy 2-helyzetben egy Ra-CO-O-CH2általános képletű csoporttal szubsztituált tetrazolilcsoport, illetve RaO-CO-, Rb-CO-O~CHRc-O-CO- vagy
Rb-O-CO-O-CHRc-O-CO- általános képletű csoport, úgy állítjuk elő, hogy egy (VIII) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R^, R2 és Rg a bevezetőben megadott jelentésnek, R4''' pedig karboxi-, ΙΗ-tetrazolil- vagy 2H-tetrazolil-csoportot jelent, egy (IX) általános képletű vegyülettel — a képletben Y2 jelentése Ra-CO-O-CH2-, Rb-CO-O-CHRc-, RbO-CO-O~CHRc- vagy R&- általános képletű csoport, ahol Ra, Rb és Rc jelentése a bevezetőben meghatározottakkal azonos, és Z4 egy nukleofil kilépő csoportot, például halogénatomot, így klór- vagy brómatomot, illetve, ha Y2 jelentése Ra- általános képletű csoport, esetleg hidroxicsoportot jelent — reagáltatunk.
A reagáltatást célszerűen a megfelelő alkohollal, illetve valamilyen reaktív származékkal, például halogenidel, előnyösen valamilyen oldószerben vagy oldószerelegyben, például vízben, metilén-dikloridban, kloroformban, dietil-éterben, tetrahidrofuránban, dioxánban vagy Ν,Ν-dimetil-formamidban, illetve az a cilezőszer feleslegét alkalmazva oldószerként, adott esetben valamilyen a savat aktiváló vagy vízelvonó szer, például szulfinil-klorid jelenlétében, vagy a megfelelő savszármazékot, például anhidridet, észtert vagy halogenidet reagáltatva, adott esetben valamilyen szervetlen, illetve szerves, tercier amin típusú bázis, így nátrium-hidroxid, kálium-karbonát, trietil-amin vagy piridin — az utóbbi kettő egyúttal reakcióközegként is szolgálhat — jelenlétében, -25 és +100 °C, előnyösen -10 és +80 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
A felsorolt kémiai átalakítások során, a molekulában található reaktív csoportokat, ilyenek például a hidroxi- vagy az iminocsoport, adott esetben a reagáltatás időtartamára a szokásos védőcsoportokkal védhetjük meg, amely védőcsoportokat azután a reagáltatást követően el kell a molekulából távolítanunk.
A védocsoportok közül példaként említhetjük a hidroxicsoport megvédésére a trimetil-szilil-, acetil-, benzoil-, metil-, etil-, terc-butil-, benzil- és tetrahidropiranilcsoportot, az iminocsoport megvédésére pedig az acetil-, benzoil-, etoxi-karbonil- vagy benzilcsoportot.
A reagáltatást követően, adott esetben a védocsoportok lehasítását előnyösen hidrolitikus úton végezhetjük, például valamilyen vizes oldószerben, így vízben, víz és izopropil-alkohol, víz és tetrahidrofurán vagy víz és dioxán elegyében, valamilyen sav, például sósav vagy kénsav, illetve alkáliák, például nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid jelenlétében, 0 és 100 °C közötti, előnyösen a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten. A benzilcsoport lehasításának mindazonáltal a legelőnyösebb módja a hidrogenolízis, amelynek kivitelezése valamilyen katalizátor, például csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében, alkalmas oldószerben, így metanolban, etanolban, etil-acetátban vagy ecetsavban, adott esetben valamilyen sav, például sósav hozzáadásával, 0 és 50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten, 1-7 bar, előnyösen 3-5 bar nyomású hidrogéngáz atmoszférában történhet.
Az (I) általános képletű vegyületeknek a fenti eljárások valamelyikével kapott izomer elegyei kívánt esetben előnyösen kromatográfiás módszerekkel, szilikagél vagy alumínium-oxid adszorbensen választhatjuk szét tiszta izomerekre.
A kapott (I) általános képletű vegyületekből továbbá savaddíciós sókat, mindenekelőtt a gyógyászatban felhasználható, fiziológiásán elviselhető, szervetlen vagy szerves savakkal képzett sókat állíthatunk elő. E célra megfelelő sav például a sósav, a hidrogén-bromid, a kénsav, a foszforsav, a fumársav, a borostyánkősav, a tej sav, a citromsav, a borkősav vagy a maleinsav.
Azonfelül, ha a kapott új (I) általános képletű vegyület molekulájában karboxicsoport vagy 1H-tetrazolil-csoport található, kívánt esetben a vegyületet szerves vagy szervetlen bázisokkal sókká, elsősorban gyógyszerészeti célokra alkalmas, fiziológiásán elviselhető sókká alakíthatjuk. Ez esetben a bázis lehet például nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, ciklohexil-amin, 2-hidroxi-etil-amin, bisz(2-hidroxi-etil)-amin és trisz(2-hidroxi-etil)-amin.
A találmány szerinti eljárás kiindulási vegyületei, amelyeket itt a leírásban a (II)-(IX) általános képletekkel adtunk meg, részben ismertek a szakirodalomból, részben könynyen előállíthatok ismert, a szakirodalomban közölt eljárásokkal .
A (II) általános képletü vegyületeket például úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő orto-amino-(acil-amino)-vegyületet egy (IV) általános képletü vegyülettel alkilezzük. Az itt kiindulási anyagként említett orto-amino-(acil-amino)-vegyületet megkaphatjuk, ha a megfelelő orto-nitro-(acil-amino) -vegyületet redukáljuk, amely viszont egy (acil-amino)-acetofenon nitrálásával, a kapott orto-nitro-(acil-amino)-acetofenon -bróm-acetofenonná alakításával, majd a brómszármazék egy megfelelő savamiddal történő ciklozálásával, végül a nitrocsoport redukciójával állítható elő. A nitrocsoport redukcióját megelőzően egy, a fentiek szerint kapott 4-oxazolil-vegyület a megfelelő aminnal, előnyösen ammóniával nyomás alatt reagáltatva a megfelelő 4-imidazolil-vegyületté alakítható át, illetve az így kapott 1-helyzetben szubsztituálatlan 4-imidazol-vegyület alkilezése a megfelelő 1-helyzetben alkilezett 4-imidazolil-vegyületet adj a.
A (III) általános képletü kiindulási vegyületek az imént említett orto-nitro-(acil-amino)-vegyületek redukciójával és ciklizálásával állíthatók elő.
Az (V), (VI), (VII) és (VIII) általános képletü vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (III) általános kép letű vegyületet a megfelelő (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk.
Az (I) általános képletű, új vegyületek és fiziológiásán elviselhető sóik értékes farmakológiai tulajdonságaik miatt érdemelnek megkülönböztetett figyelmet, ezek a vegyületek ugyanis angiotenzin antagonista hatást, elsősorban angiotenzin II antagonista hatást mutatnak.
A fentiek illusztrálására az alábbi vegyületek biológiai hatását vizsgáltuk:
A = 4 ' -{[2-etil-6-(5-fluor-l-metil-benzimidazol-2-il)-4-metil-benzimidazol-l-il]-metil}-2-bifenilkarbonsav,
B = 4'-{[6-(butánszultám-l-il)-4-metil-2-propil-benzimidazol-1-il]-metil·}-2-bifenilkarbonsav,
C = 4 ' -{[2-ciklopropil-6-(imidazo[1,2-a)piridin-2-il)-4-metil-benzimidazol-1-il]-metil}-2-bifenilkarbonsav,
D = 4 ' -{[2-ciklopropil-4-metil-6-(5,6,7,8-tetrahidro imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-benzimidazol-1-il]-metil}-2-bifenilkarbonsav és
E = 4'-{[2-etoxi-4-metil-6-(l-metil-benzimidazol-2-il)-benzimidazol-1-il]-metil}-2-(1H-tetrazol-5-ilj-bifenil.
A biológiai hatás megállapítására az angiotenzin II receptorkötődési teszt szolgált. A vizsgálat menete a következő:
Patkánytüdőt TRIS pufferoldatban (50 mM TRIS, 150 mM nátrium-klorid, 5 mM EDTA, pH = 7,40) homogenizálunk, és a homogenizátum kétszer 20 percig 20 000 g-vel centrifugáljuk. Az így kapott pelletet inkubációs pufferoldatban (50 mM TRIS, 5 mM mag nézium-klorid, 0,2 % BSA, pH = 7,40) a nedves szövet tömegére számítva 1:75 arányban ismét felszuszpendáljuk. Ebből a szuszpenzióból mindig 0,1 ml homogenizátumot mérünk be, és 50 pM [ 125j] angiotenzin II (NEN, Dreiech, Német Szövetségi Köztársaság) jelenlétében az összegen 0,25 ml térfogatú, a vizsgálandó anyagot növekvő koncentrációban tartalmazó mintákat 60 percig 37 °C-on inkubáljuk. Az inkubálást követően a reakcióelegyet üveggyapotból készült szűrőágyon gyorsan megszűrjük, a szűrőt 4 ml hideg pufferoldattal (25 mM TRIS, 2,5 mM magnézium-klorid, 0,1 % BSA, pH = 7,40) átmossuk, majd a megkötött radioaktivitást gamma-számlálóban megmérjük. Az adatok alapján, a dózis-hatás görbéből kiszámítjuk az IC50-értékeket.
Az előzőekben név szerint felsorolt, A-tói E-ig nagybetűkkel jelölt, egyes hatóanyagokra a talált IC50-értékeket az 1. táblázatban adjuk meg.
1. táblázat
Hatóanyag
IC50 (nM)
7,4
0,9
1,7
1,3
3,3
- 28 Farmakológia! tulajdonságaik alapján az új vegyületeket és fiziológiásán elviselhető sóikat tehát jól hasznosíthatjuk a magasvérnyomás-betegség és szívelégtelenség kezelésében, továbbá a perifériás keringés okozta isémiás zavarok és a szívizom isémiás begtegségeinek (angina) kezelésében, szívinfarktust követően a szívelégtelenség progressziójának megelőzésében, valamint a cukorbajos vesemegbetegedés, a glaukoma, a gyomor-bél csatorna és a húgyhólyag begtegséeinek a kezelésében.
Az új vegyületek és fiziológiásán elviselhető sóik alkalmasak továbbá a tüdő bizonyos betegségei, például a tüdővizenyő és a krónikus hörghurut kezelésére, érsebészeti beavatkozásokat követően az artériaszukület kiújulásaának, az érfal megvastagodásának megakadályozására, valamint az érelmeszesedés és a cukorbajos érbetegségek megelőzésére. Az angiotenzinnek az agyban az acetilkolin és dopamin felszabadítására gyakorolt befolyása révén az új vegyületeket alkalmazhatjuk a központi idegrendszer különböző zavarainak a kiküszöbölésére, vagyis szerepük lehet például az Alzheimer-betegség, a Parkonson-szindróma, a farkaséhség (bulimia), valamint a kognitív funkciók zavarainak kezelésében.
A kívánt hatás elérése végett a hatóanyagok dózisai felnőtteknek, intravénás alkalmazás esetében általában 0,5 és 100 mg, előnyösen 1 és 70 mg között lehetnek, orálisan pedig 0,1 és 200 mg, előnyösen 1 és 100 mg közötti dózisban, napi 1-3 alkalommal adhatók.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletü vegyületek — adott esetben más hatóanyagokkal, például vérnyomáscsökkentőkkel, ACE-inhibitorokkal, vizeletelhajtokkal és/vagy kalcium-antagonistákkal kombinálva — egy vagy több, a gyógyszerészetben általánosan alklamazott, közömbös vivő-, hígító- és/vagy egyéb segédanyag, például kukoricakeményítő, tejcukor, szacharóz, mikrokristályos cellulóz, magnézium-sztearát, poli(vinil-pirrolidon), citromsav, borkősav, víz, víz és etanol, víz és glicerin, valamint víz és polietilénglikol elegye, szorbit vizes oldata, propilénglikol, cetil-sztearil-alkohol, (karboxi-metil)-cellulóz, továbbá zsírtartalmú anyagok, például keményzsír, vagy a felsoroltak megfelelő keverékeinek felhasználásával, ezekkel ismert módon összedolgozva alakíthatók a szokásos galenikus gyógyszerformák — ilyen például a tabletta, a drazsé, a kapszula, a por, a szuszpenzió és a kúp — valamelyikévé.
Az imént említett, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületekkel kombinációban használható további hatóanyagok például a következők: bendroflumetiazid, klorotiazid, hidroklorotiazid, spironolakton, benztiazid, ciklotiazid, etakrinsav, furoszemid, metropolol, prazozin, nolol, (di)hidralazin-hidroklorid, diltiazem, atenolol, proprafelodipin, nikardipin, nifedipin, nizoldipin, nitrendipin, kaptopril, enalapril, lizinopril, cilazapril, kinapril, fozinopril és ramipril.
Ezeknek a hatóanyagoknak a dózisait célszerű úgy megállapítani, hogy az az egyébként szokásos legkisebb adag ötödrésze és a normálisan ajánlott adag közötti tartományba essék. Példaképpen néhány hatóanyagra vonatkozóan megadjuk ezeket a határértékeket, amelyek a következők: 15-200 mg hid roklorotiazid, 125-2000 mg klorotiazid, 15-200 mg etakrinsav, 5-80 mg furoszemid, 20-480 mg propranolol, 5-60 mg felodipin, 5-60 mg nifedipin és 5-60 mg nitroendipin esetében.
Az itt következő részben a találmány szerinti eljárást a jobb megvilágítás kedvéért példákon mutatjuk be.
1. példa
4’-{[2-Etil-6-(5-fluor-l-metil-benzimidazol-2-il)-4-metil-benzimidazol-l-il]-metil}-2-bifenilkarbonsav
a) 2-Etil-6-(5-fluor-l-metil-benzimidazol-2-il)-4-me- til-benzimidazol
Bemérünk 4,5 g (21 mmol) 5-fluor-2-(metil-amino)-analin-dihidrokloridot, 4,3 g (21 mmol) 2-etil-5-metil-6-benzimidazolkarbonsavat és 100 ml polifoszforsavat, Az elegyet 4 óra hosszáig 140 °C-on keverjük, majd keverés közben mintegy 300 ml jeges vízhez adjuk, és a vizes oldatot tömény ammóniám- hidroxiddal meglúgosítjuk. A kicsapódó nyersterméket szűrőre visszük, leszivatjuk, megszárítjuk, majd 300 g szilikagélen kromatográfiás eljárással tisztítjuk, metilén-diklorid és etanol 95:5 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Ilyen módon 3,2 g, a címben megnevezett terméket kapunk, amelynek a vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,24 (szilikagél; metilén-diklorid: etanol = 19:1). A kitermelés 48 %-a az elméletileg számítottnak.
b) 4'-{[2-Etil-6-(5-fluor-l-metil-benzimidazol-2-il)-4-metil-benzimidazol-1-il]-metil)-2-bifenilkarbonsav-(terc-butil)-észter
1,55 g (5 mmol) 2-etil-6-(5-fluor-l-metil-benzimidazol-2-il)-4-metil-benzimidazol 30 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatához 616 mg (5,5 mmol) kálium-(terc-butilát)-ot adunk, majd az oldatot 15 percig szobahőmérsékleten keverjük. A 15 perc élteiével 1,9 g (5,5 mmol) 4'-(bróm-metil)-2-bifenilkarbonsav-(terc-butil)-észtert adunk a reakcióelegyhez, azután szobahőmérsékleten folytatjuk a kevertetést további 20 órán át. Ezt követően mintegy 80 ml telített nátrium-klorid-oldatra öntjük az elegyet, a levált nyersterméket kiszűrjük, leszívatjuk és 150 g szilikagélen kromatográfiás eljárás-, sál tisztítjuk, metilén-diklorid és etanol 98:2 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott 1,4 g cím szerinti termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,47 (szilikagél; metilén-diklorid:etanol - 19:1), a kitermelés 50 %-a az elméletileg számítottnak.
c) 4'-{[2-Etil-6-(5-fluor-l-metil-benzimidazol-2-il)-4-metil-benzimidazol-l-il]-metil}-2-bifenilkarbonsav
1,4 g (2,4 mmol) 4'-{[2-etil-6-(5-fluor-1-metil-benzimidazol-2-il)-4-metil-1-il]-metil}-2-bifenilkarbonsav-(terc-butil)-észter, 15 ml trífluor-ecetsav és 30 ml metilén-diklorid elegyét 14 óra hosszáig szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk, a maradékhoz 30 ml vizet adunk és 2 M nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A lúgos oldatot kétszer 30 ml dietil-éterrel extraháljuk, majd a vizes részt 20 %-os citromsavoldattal megsavanyítjuk, a kicsapódó nyersterméket szűrőre viszszük, leszívatjuk, azután 100 g szilikagélen kromatográfiás eljárással tisztítjuk, metilén-diklorid és etanol 96:4 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Ilyen módon 850 mg, a címben megnevezett terméket kapunk, amelynek az olvadáspontja: 246-248 °C, a tömegspektruma: m/e = 5-j8; a kitermelés 69 %-a az elméletileg számítottnak.
2. példa
4'-{ [6-(Butánszultám-1-il)-4-metil-2-propil-benzimidazol-1-il]-metil]-2-bifenilkarbonsav
A vegyületet az 1. példában bemutatott eljárást követve állítjuk elő, miszerint 4'-{ [6-(butámszultám-1-il)-4-metil-benzimidazol-1-il]-metil]-2-bifenilkarbonsav-(terc-butil)-észtert trifluor-ecetsawal reagáltatunk. Az így kapott termék olvadáspontja: 269-271 °C; vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,39 (szilikagél; metilén-diklorid:etanol = 9:1); tömegspektruma: m/e = 517. A kitermelés 87 %-a az elméletileg számítottnak.
3. példa
4'-{[2-Ciklopropil-6-(imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-4-metil-benzimidazol-1-il]-metil]-2-bifenilkarbonsav
A vegyületet úgy állítjuk elő, hogy az 1. példában leírtakat követve 4[2-ciklopropil-6-(imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-4-metil-benzimidazol-l-il]-metil]-2-bifenilkarbonsav(terc-butil)-észtert trifluor-ecetsawal reagáltatunk. Az igy kapott termék olvadáspontja: 245-248 °C; vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,63 (szilikagél; metilén-diklorid:etanol = 9:1); tömegspektruma: m/e = 498. A kitermelés 50 %-a az eméletileg számítottnak.
4. példa
4' - {[2-Ciklopropil-4-metil-6-(5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-4-metil-benzimidazol-1-il]-metil]-2-bifenilkarbonsav
A vegyületet úgy állítjuk elő, hogy az 1. példában megadottak szerint 4'-{[2-ciklopropil-4-metil-6-(5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-benzimidazol-1-il]-metil]-2-bifenilkarbonsav-(terc-butil)-észtert trifluor-ecetsawal reagáltatunk.
Az így kapott termék olvadáspontja: 310-312 °C; vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,17 (szilikagél; metilén-diklorid:etanol = 9:1); tömegspektruma: m/e = 502. A kitermelés 53 %-a az elméletileg számítottnak.
5. példa
4'-{[2-Etil-6- (5-fluor-1-metil-benzimidazol-2-il)-4-metil-benzimidazol-l-il]-metil]-2-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil
a) 2-Ciano-4'-{[2-etil-6-(5-fluor-l-metil-benzimidazol-2-il)-4-metil-benzimidazol-1-il]-metil]-bifenil
1,55 g (5 mmol) 2-etil-6-(5-fluor-1-metil-benzimidazol-1-il)-4-metil-benzimidazol 30 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatához 616 mg (5,5 mmol) kálium-(terc-butilát)-ot adunk és percig szobahőmérsékleten keverjük az oldatot. Ezt követően
1,5 g (5,5 mmol) 4'-(bróm-metil)-2-ciano-bifenilt adunk a reakcióelegyhez, szobahőmérsékleten folytatjuk a kevertetést további 20 ótán át, azután 80 ml telített nátrium-klorid-oldattal elkeverjük az elegyet, a kicsapódó nyersterméket szűrőre viszszük, leszívatjuk és kromatográfiás eljárással 150 g szili• *
- 34 kagélen tisztítjuk, metilén-diklorid és etanol 97:3 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott 1,9 g cím szerinti vegyület vékonyréteg-kromatográfiás Rj-értéke: 0,43 (szilikagél; metilén-diklorid:etanol = 19:1); a kitermelés 53 %-a az elméletileg számítottnak.
b) 4'-{[2-Etil-6-(5-fluor-l-metil-benzimidazol-2-il)-4-metil-benzimidazol-1-il]-metil]-2-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil
Bemérünk 1,9 g (3,8 mmol) 2-ciano-4'-{[2-etil-6-(5-fluor-l-metil-benzimidazol-2-il)-4-metil-benzimidazol-1-il]-metil]-bifenilt, 4,1 g (76 mmol) ammínium-klóridőt, 4,9 g (76 mmol) nátrium-azidot és 30 ml Ν,Ν-dimetil-formamidot. Az oldatot felmelegítjük 140 °C-ra, 15 óra hosszáig ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd további 2,0 g ammónium-klóridőt, valamint 2,4 g nátrium-azidot adunk hozzá, újabb 4 órán át 140 °C-on tartjuk az elegyet, azután keverés közben mintegy 80 ml telített nátrium-klorid-oldatra öntjük. A kicsapódó nyersterméket szűrőre gyűjtjük, leszívatjuk, azután 150 g szilikagélen kromatográfiás eljárással tisztítjuk, metilén-diklorid és etanol 19:1 arányú elegyét alkalmazva eluensként. Ilyen módon 1,25 g, 267-269 °C-on olvadó terméket kapunk, amelynek a vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,60 (szilikagél; metilén-diklorid:etanol = 9:1); tömegspektruma: m/e = 542. A kitermelés 61 %-a az elméletileg számítottnak.
6. példa
4'-{[2-Etoxi-4-metil-6-(l-metil-benzimidazol-2-il)-benzzmidazol-l-il]-metil]-2-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil
a) 4'-{[2-Etoxi-4-metil-6-(l-metil-benzimidazol-2-il)-benzimidazol- 1-il]-metil}-2-(2-(trifenil-metil)-tetrazol-5-il]-bifenil
570 mg (1,86 mmol) 2-etoxi-4-metil-6-(1-metil-benzimidazol-2-il)-benzimidazol 20 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatát 224 mg (2,0 mmol) kálium-(terc-butilát) hozzáadása után 15 percig szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően 1,11 g (2,0 mmol) 4'-(bróm-metil)-2-[2-(trifenil-metil)-tetrazol-5-il]-bifenilt adunk az oldathoz, folytatjuk a kevertetést szobahőmérsékleten további 3 óra hosszáig, majd az elegyet keverés közben 50 ml telített nátrium-klorid-odlatra öntjük. A kicsapódó nyersterméket szűrőre gyűjtjük, leszívatjuk, azután
100 g szilikagélen kromatográfiás eljárással tisztítjuk, etil-acetát és petroléter 4:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott cím szerinti vegyület 860 mg, a termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,56 (szilikagél; metilén-petroléter = 4:1); a kitermelés 59 %-a az elméletileg számítottnak .
b) 4'-{[2-Etoxi-4-metil-6-(l-metil-benzimidazol-2-il)-benzimidazol- 1-il] -metil]-2-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil
Bemérünk 830 mg (1,06 mmol) 4'-{[2-etoxi-4-metil-6-(1-metil-benzimidazol-2-il)-benzimidazol-1-il]-metil}-2-[2-(trifenil-metil)-tetrazol-5-il]-bifenilt és 2,5 ml 1 M nátrium-hidroxidot, valamint 20 ml etanolt, azután az elegyet 2 óra hosszáig 80 °C-on keverjük, majd bepároljuk. A párlási maradékot 30 ml vízzel felvesszük, ecetsavval gyengén megsavanyítjuk, majd • ·· · ·
- 36 20-20 ml metilén-dikloriddal háromszor egymás után extraháljuk a terméket. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot 20 ml vízzel mossuk, azután elpárologtatjuk az oldószert, és a visszamaradó nyersterméket 50 g szilikagélen kromatográfiás eljárással tisztítjuk, metilén-diklorid és etanol 97:3 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott 430 mg cím szerinti vegyület olvadáspontja 194-197 °C;
tömegspektruma: m/e = 540. A kitermelés 75 %-a az elméletileg számítottnak.
7. példa
4'-{[2-Etoxi-6-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-benzimidazol-1-il]-metil}-2-bifenilkarbonsav—víz (1/1)
A vegyületet úgy állítjuk elő, hogy az 1. példában megadottak szerint 4'-{[2-etoxi-6-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-4-metil-benzimidazol-1-il]-metil}-2-bifenilkarbonsav-(terc-butil)-észtert metilén-dikloridban trifluor-ecetsavval reagáltatunk. Az így kapott termék olvadáspontja: 207-209 °C; vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,36 (szilikagél; metilén-diklorid = 19:1); elemanalízis alapján 1 mól·· kötött vizet tartalmaz. A kitermelés 72 %-a az elméletileg számítottnak.
8. példa
4'-{[6-(Butánszultám-1-il)-4-metil-2-propil-benzimidazol-l-il]-metil}-2-{1-[(pivaloil-oxi)-metil]-tetrazol-5-il}-bifenil és 4'-{[6-(butánszultám-l-il)-4-metil-2-propil-benzimidazol-l-il]37
-metil}-{2-[(pivaloil-oxi)-metil]-tetrazol-5-il}-bifenil elegye
400 mg (0,74 mmol) 4'-{[6-(butánszultám-l-il)-4-metil-2propil-benzimidazol-1-il]-metil}-2-{lH-tetrazol-5-il}-bifenil 0,16 ml (1,1 mmol) (klór-metil)-pivalát,m 194 mg (1,1 mmol) kálium-karbonát—víz (1/2), és 14 ml N,N-dimetil-formamid elegyét szobahőmérsékleten keverjük 14 órán át, majd keverés közben mintegy 50 ml telített nátrium-klorid-oldatra öntjük, és a terméket egymást követően háromszor 20-20 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves olódszeres extraktumot vízzel mossuk, majd bepároljuk, és a visszamaradó nyersterméket 50 g szilikagélen kromatográfiás eljárással tisztítjuk, metilén-diklorid és etanol 98:2 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott 400 mg amorf termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,46 (szilikagél; metilén-diklorid = 19:1); a kitermelés 82 %-a az elméletileg számítottnak.
9. példa
4'-{[4-Metil-2-propil-6-(5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-benzimidazol-1-il]-metil}-2-{1-[(pivaloil-oxi) -metil] -tetrazol-5-il} -bifenil és
4'-{[4-metil-2-propil-6-(5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,2-a] piridin-2-il)-benzimidazol-1-il]-metil]-2-{1-[(pivaloil-oxi)-metil]-tetrazol-5-il}-bifenil elegye
A vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a 8. példában megadottak szerint 4'-{[4-metil-2-propil-6-(5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-benzimidazol-1-il]-metil}-2-(1H-tetrazol-5-il)-bifenilt (klór-metil)-pivaláttal reagáltatunk.
Az így kapott termék olvadáspontja: 203-205 °C; vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,43 (szilikagél; metilén-diklorid:etanol = 19:1); tömegspektruma m/e = 642. A kitermelés 75 %-a az elméletileg számítottnak.
10. példa
2-{[1-[(Ciklohexil-oxi-karbonil)-oxi]-etoxi)-4'-{[4-metil-2-propil-6-(5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-benzimidazol-1-ill-metil}-biíenil
Bemérünk 504 mg (1,06 mmol) 4'-{[4-metil-2-propil-6-(5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-benzimidazol-1-il]-metil}-2-bifenilkarbonsavat, 600 mg ciklohexil-(2-jód-etil)-karbonátot, 350 mg kálium-karbonátot és 25 ml dimetilszulfoxidot. Az elegyet 14 óra hosszáig szobahőmérsékleten keverjük, majd keverés közben mintegy 70 ml telített nátrium-klorid-oldatra öntjük, és a terméket háromszor egymás után 30-30 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot vízzel mossuk és bepároljuk, majd a visszamaradó nyersterméket 100 g szilikagélen kromatográfiás eljárással tisztítjuk, metilén-diklorid és etanol 98:2 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Ilyen módon 325 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk, amelynek az olvadáspontja: 162-164 °C. A termék vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,52 (szilikagél; metilén-diklorid:etanol = 19:1); tömegspektruma m/e = 674. A kitermelés 75 %-a az elméletileg számítottnak.
11. példa
4'-{ [4-Metil-2-propil-6-(5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,2-a] piridin-2-il)-benzimidazol-l-il]-metil}-2-{[(pivaloil-oxi)-metoxi]-karbonil}-bifenil
A vegyületet úgy állítjuk, elő, hogy a 8. példában megadottak. szerint 4'-{[4-metil-2-propil-6-(5,6,7,8-tetrahidro-imidazo [1,2-a] piridin-2-il) -benzimidazol-l-il] -metil} -2-bifenilkarbonsavat Ν,Ν-dimetil-formamidban (klór-metil)-pivaláttal reagálhatunk. Az így kapott termék 142-144 °C-on olvad, a vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke:0,40 (szilikagél; metilén-diklorid:etanol = 19:1); tömegspektruma m/e = 618. A kitermelés 76 %-a az elméletileg számítottnak.
12. példa
4'-{[6-(Butánszultám-l-il)-4-metil-2-propil-benzimidazol-l-il]-metil}-2-{[(pivaloil-oxi)-metoxi]-karbonil}-bifenil
A vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a 8. példában bemutatott eljárást követve 4[6-(butánszultám-l-il)-4-metil-2-propil-benzimidazol-1-il]-metil}-2-bifenilkarbonsavat Ν,Ν-dimetil-formamidban (klór-metil)-pivaláttal regáltatunk. A termék olaj, amelynek a vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,49 (szilikagél; metilén-diklorid:etanol = 19:1); tömegspektruma m/e = 631. A kitermelés 70 %-a az elméletileg számítottnak .
13. példa
2-[{[(Etoxi-karbonil)-oxi]-metoxi}-karbonil]-4'-{[4-me til-2-propil-6-(5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-benzimidazol-1-il]-metil]-bifenil
A vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a 8. példában megadott eljárást követve 4'-{[4-metil-2-propil-6-(5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-benzimidazol-1-il]-metil]-2-bifenilkarbonsavat N,N-dimetil-formamidban etil-(klór-metil)-karbonáttal reagáltatunk. Az így kapott termék olvadáspontja: 123-125 °C; vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke:
0,33 (szilikagél; metilén-diklorid:etanol = 19:1); tömegspektruma m/e = 620. A kitermelés 38,5 %-a az elméletileg számítottnak.
14. példa ' -{[2-Etoxi-6-(imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-4-metil-benzimidazol-1-il]-metil}-2-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil
A vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a 6. példában megadottak szerint 4'-{[2-etoxi-6-(imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-4-metil-benzimidazol-1-il]-metil}-2-[2-(trifenil-metil)-tetrazol-5-il]-bifenilt etanolban nátrium-hidroxiddal reagáltatunk.
15. példa ' -{[2-Etoxi-4-metil-6-(5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-benzimidazol-1-il]-metil}-2-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil
A vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a 6. példában megadottak szerint 4'-{[2-etoxi-4-metil-6-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)-metil}-2-(lH-terrazol-5-il-bi41 fenilt etanolban nátrium-hidroxiddal reagáltatunk.
16. példa
4' - { [2-Etoxi-4-metil-6-(5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-benzimidazol-l-il]-metil]-2-bifenilkarbonsav
A vegyületet úgy állítjuk elő, hogy az 1. példában bemutatott eljárást követve 4'-{[2-etoxi-4-metil-6-(5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-benzimidazol-l-il]-metil]-2-2-bifenilkarbonsav-(terc-butil)-észtert metilén-dikloridban trifluor-ecetsawal reagáltatunk. Az így kapott termék olvadáspontja: 238-240 °C; vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke:
0,62 (szilikagél; metilén-diklorid:etanol = 9:1); A kitermelés 63 %-a az elméletileg számítottnak.
17. példa
4'-{[6-(Butánszultám-1-il)-2-etil-4-metil-benzimidazol-1-il] -2-bifenilkarbonsav
A vegyületet úgy állítjuk elő, hogy az 1. példában megadottak szerint 4'-{[6-(butánszultám-l-il)-2-etil-4-metil-benzimidazol-1-il]-metil]-2-bifenilkarbonsav-(terc-butil)-észtert metilén-dikloridban trifluor-ecetsawal reagáltatunk. Az így kapott termék 240 °C felett olvad, a vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,36 (szilikagél; metilén-diklorid:etanol =
9:1); A kitermelés 68 %-a az elméletileg számítottnak.
18. példa
4'-{[2-Etil-4-metil-6-(5,6,7,8-tetrahidro-3-klór-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-benzimidazol-l-il]-metil]-2-bifenil42 karbonsav
A vegyületet úgy állítjuk elő, hogy az 1. példában megadottak szerint 4'-{[2-etil-4-metil-6-(5,6,7,8-tetrahidro-3-klór-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-benzimidazol-l-il]-metil}-2-bifenilkarbonsav-(terc-butil)-észtert metilén-dikloridban trifluor-ecetsawal ragáltatunk. Az így kapott termék olvadáspontja: 295-297 °C, a kitermelés 43 %-a az elméletileg számítottnak.
Az itt következő részben példákat adunk a gyógyszerkészítmények előállítására. A példákban ismertetendő gyógyszerkészítmények hatóanyaga az (I) általános képletü vegyületek bármelyike lehet, de kiváltképpen azok a vegyületek érdemelnek különös figyelmet, amelyek képletében R4 jelentése 1- vagy
2-helyzetben egy Ra-CO-O-CH2~ általános képletü csoporttal szubsztituált tetrazolilcsoport, karboxicsoport, lH-tetrazolil-csoport, illz.tve RaO-CO~, R]=)-CO-O-CHRc-O-CO- vagy R^O-CO-O-CHRc-O-CO- általános képletü csoport.
19. példa ml oldatban 5 0 mg hatóanyagot tartalmazó ampulla· előállítása
Hatóanyag 50 mg
Kálium-dihidrogén-foszfát 2 mg
Dinátrium-hidrogén-foszfát—víz (1/2) 50 mg
Nátrium-klórid 12 mg
Injekciós minőségű víz 5 ml-ig
A víz egy részében feloldjuk a pufferanyagokat, valamint az oldat izotóniásra állításához szükséges nátrium-kloridot, majd az oldathoz adjuk a hatóanyagot, és teljes oldódás után vízzel a névleges térfogatra feltöltjük.
20, példa ml oldatban 100 mg hatóanyagot tartalmazó ampulla előállítása
Hatóanyag 100mg
Metil-glukamin 35mg
Glikofurol 1000mg
Polietilénglikol-polipropilénglikol blokkpolimer 250mg
Injekciós minőségű víz 5ml-ig
A víz egy részében feloldjuk a metil-glukamint, majd az oldathoz adjuk a hatóanyagot, és teljes oldódásig kevertetjük, illetve melegítjük. Ezt követően az oldószereket is az oldathoz adjuk, majd vízzel a névleges térfogatra feltöltjük.
21. példa ml hatóanyagot tartalmazó tabletta előállítása '
Hatóanyag 50,0 mg
Kálium-hidrogén-foszfát 70,0 mg
Tejcukor 40,0 mg
Kukoricakeményítő 35,0 mg
Poli(vinil-pirrolidon) 3,5 mg
Magnézium-sztearát 1,5 mg
200,0 mg
A hatóanyagot, a kalcium-hidrogén-foszfátot, a tejcukrot és a kukoricakeményítő a poli(vinil-pirrolidon) vizes oldatával egyenletesen megnedvesítjük. Az így kapott masszát áttörjük egy 2 mm lyukméretű szitán, majd légáramlásos száritószekrényban 50 °C-on megszárítjuk és ismételten megszitáljuk. Ezután a granulátumhoz keverjük a síkosítóanyagot és tablettázógépen tablettákká préseljük.
22. példa mg hatóanyagot tartalmazó drazsé előállítása
Hatóanyag 5 0,Omg
Lizin 25,0 mg
Tej cukor 60,0 mg
Kukoricakeményítő 34,0 mg
Zselatin 10,0 mg
Magnézium-sztearát 1,0 mg
180,0 mg
A hatóanyagot és a segédanyagokat összekeverjük, majd a keverékat vizes zselatinoldattal megnedvesítjük. Szitálás és szárítás után a granulátumhoz keverjük a magnézium-sztearátot, azután a masszát drazsémagokká préseljük.
A fentiek szerint készített drazsémagokat ismert módon bevonattal látjuk el. A drazsirozó szuszpenziót vagy oldatot tetszés szerint színezhetjük.
23. példa
100 ing hatóanyagot tartalmazó drazsé előállítása
Hatóanyag 100,0 mg
Lizin 50,0 mg
Tejcukor 86,0 mg
Kukoricakeményítő 50,0 mg
Poli(vinil-pirrolidon) 2,8 mg
Mikrokristályos cellulóz 60,0 mg
Magnézium-sztearát 1,2 mg
350,0 mg
A hatóanyagot és a segédanyagokat összekeverjük, az így kapott masszát a poli(vinil-pirrolidon)-vizes oldatával megnedvesítjük, majd áttörjük egy 1,5 mm lyukméretű szitán és 45 °C-on megszárítjuk. Szárítás után a granulátumot ismét átengedjük egy szitán, majd hozzákeverjük a magnézium-sztearátot, és az így kapott keverékből drazsémagokat préselünk.
A fentiek szerint készített drazsémagokat ismert eljárásokat alkalmazva látjuk el bevonattal. A drazsírozó szuszpenziót vagy oldatot tetszés szerint színezékkal festhetjük meg'.
24. példa
250 mg hatóanyagot tartalmazó kapszula előállítása
Hatóanyag 250,0 mg
Kukoricakeményitő 68,5 mg
Magné z ium-s z tearát 1,5 mg
320,0 mg
A hatóanyagot és a kukoricakeményítőt összekeverjük, a keveréket vízzel megnedvesítjük, majd a nedves masszát szitán áttörtjük és megszárítjuk. A szárított granulátumot ismételten átengedjük egy szitán, azután hozzákeverjük a magnézium-sztearátot, végül az így kapott keveréket 1-es méretű keményzselatin kapszulákba töltjük.
25. példa ml térfogatban 50 ml hatóanyagot tartalmazó orális szuszpenzió előállítása
Hatóanyag 50,0 mg
(Hidroxi-etil)-cellulóz 50,0 mg
Szorbinsav 5,0 mg
Szorbit, 70 %-os 600,0 mg
Glicerin 200,0 mg
Aroma 15,0 mg
Víz 5 ml-ig
A desztillált vizet felmelegítjük 70 °C-ig, keverés közben, ezen a hőmérsékleten feloldjuk benne a (hidroxi-etil)-cellulózt, majd a szorbitoldat és a glicerin hozzáadása után szobahőmérsékletre hűtjük az oldatot. Ezt követően szobahőmérsékleten beadagoljuk a szorbinsavat, az aromaanyagot és a hatóanyagot, azután az oldatot vákuum alá helyezzük és keverés közben kilevegőztetjük.
Az így kapott készítmény 5 ml-e 50 mg-os dózisnak felel meg.
- 47 - ..........
26. példa
100 mg hatóanyagot tartalmazó végbélkúp előállítása
Hatóanyag 100,0 mg
Keményzsír (adeps solidus) 1600,0 mg
1700,0 mg
A keményzsírt megömlesztjük, és a finomra őrölt hatóanyagot °C-on az ömledékben egyenletesen eloszlatjuk, hogy homogén diszperziót kapjunk. Ezután lehűtjük a diszperziót 38 °C-ra, majd a masszát gyengén előhűtött kúpformákban kiöntjük.

Claims (9)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Az (I) általános képletű benzimidazol-származékok — a tautomereket és a sókat is beleértve —, amelyek képletében
    R]_ jelentése hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, illetve fluor-metil-, difluor-metil- vagy trifluor-metil-csoport;
    R2 jelentése ftálimido- vagy homoftálimidocsoport, ahol a ftálimidocsoport karbonilcsoportja helyén metiléncsoport állhat, és a homoftálimidocsoport metiléncsoportja egy vagy két 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált lehet;
    5-, 6- vagy 7-tagú, adott esetben egy vagy két 1-3 szénatomos alkilcsoporttal, a nitrogénatomot gyurűtagként magában foglaló, ciklusos aminocsoport, ahol a gyűrű valamely metiléncsoportját karbonil- vagy szulfonilcsoport helyettesítheti;
    adott esetben 1-3 szénatomos alkilcsoporttal vagy fenilcsoporttal mono-, illetve, azonos vagy különböző szubsztituenseket megengedve, diszubsztituált maleinimidocsoport ;
    adott esetben 1-helyzetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy 3-5 szénatomos cikloalkilcsoporttal szubsztituált benzimidazol-2-il- vagy 4,5,6,7-tetrahidro-benzimidazol-2
    -il-csoport, ahol a benzimidazolilcsoport 6-tagú gyűrűje fluoratommal, illetve metil- vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált lehet; továbbá imidazo[2,1-b]tiazol-6-il-, imidazo[1,2-a]piridin-2-il-, 5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,2-a]piridin-2-il-, 5,6,7,8-tetrahidro-3-klór-imidazo [1,2-a]piridin-2-il-, imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il-, imidazo[4,5-b]piridin-2-il-, imidazo[4,5-c]piridin-2-il-, imidazo[1,2-c]pirimidin-2-il-, imidazo[1,2-a]pirazin-2-il-, imidazo[1,2-b]pirazin-2-il-, imidazo[4,5-c]piridin-2-il-,
    8-purinil-, imidazo[4,5-b]pirazin-2-il-, imidazo[4,5-c]pirazidinn-2-il-, vagy imidazo[4,5-d]piridazin-2-il-csoport, illetve a szabad vegyértékét valamely szénatomján viselő pirrolidinil-, piperidinil- vagy piridilcsoport, ahol a piridingyűrű két szomszédos szénatomjához benzolgyűrű kapcsolódhat, kondenzált gyűrűrendszert képezve, és a pirrolidin- vagy piperidingyűrű valamely, a nitrogénatommal szomszédos metiléncsoportja helyén karbonilcsoport állhat; vagy
    R7-NR5-CO-NR5- általános képletü csoport, amely általános képletben
    R5 jelentése hidogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport, illetve ciklohexil- vagy benzilcsoport;
    Rg jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, illetve allil-, ciklohexil-, benzil- vagy fenilcsoport; és
    R7 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport; vagy
    Rg és R5 együttes jelentése 4-6 szénatomos, elágazatlan láncú alkiléncsoport, amely a közös csatlakozási pontként szolgáló nitrogénatommal együtt ciklusos aminocsoportot vagy morfolinocsoportot képez;
    vagy
    Rg és Rg együttes jelentése 2 vagy 3 szénatomos alkiléncsoport ;
    R3 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, 3-5 szénatomos cikloalkilcsoport vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoport; és
    R4 jelentése 1- vagy 2-helyzetben egy Ra-CO-O-CH2- általános általános képletü csoporttal szubsztituált tetrazolilcsoport, illetve Rb~C0-0 -CHRc-O-CO-, RaO-CO- vagy RbO-CO-C)-CHRc-O-CO- általános képletü csoport, ahol Ra jelentése 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport, illetve benzil-, fenetil-, 1-fenil-etil-, 3-fenil-propil-, metoxi-metil- vagy cinnamilcsoport;
    R^ jelentése 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport, illetve fenil-, benzil-, fenetil-, 1-fenil-etil- vagy
    3-fenil-propil-csoport; és
    Rc jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; valamint R4 jelentése továbbá,
    i) ha R-[ és R2 az előzőekben meghatározott jelentésűek,
    R3 alkoxicsoportot jelent, karboxi-, 1Η-tetrazolil- vagy
  2. 2H-tetrazolil-csoport;
    ii) ha R-j_ jelentése azonos az előzőekben megadottak vala melyikével, R2 az l-metil-benzimidazol-2-il-csoport kivételével szintén az előzőekben meghatározott szubsztituensek valamelyikét jalanti, és R2 ciklopropilcsoportot jelent, karboxicsoport;
    iii) ha R4 és R2 az előzőekben megadott jelentésűek, és
    R2 butánszultám-1-il-csoportot jelent, karboxicsoport; és iv) ha R4 jelentése az előbb felsoroltak valamelyikével azonos, R2 jelentése 5-fluor-l-metil-benzimidazol-2-il-csoport, és R3 etilcsoportot jelent, karboxi-, lH-tetrazolil-csoport is lehet.
    2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek — a tautomereket és a sókat is beleértve —, amelyek képletében
    R4 jelentése hidrogénatom, illetve 4-helyzetű klóratom
    1-3 szénatomos alkilcsoport vagy trifluor-metil-csoport;
    R2 jelentése ftálimido- vagy homoftálimidocsport, ahol a ftálimidocsoport karbonilcsoportja helyén adott esetben metiléncsöpört áll;
    5-, 6- vagy 7-tagú, a nitrogénatomot gyűrűtagként magában foglaló ciklusos aminocsoport, ahol a gyűrű valamely metiléncsoportját adott esetben karbonil- vagy szulfonilcsoport helyettesíti;
    adott esetben metil- vagy fenilcsoporttal mono-, illetve azonos vagy különböző szubsztituenseket megengedve, diszubsztituált maleinimidocsoport;
    adott esetben 1-helyzetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy ciklohexilcsoporttal szubsztituált 2-benzimidazolil vagy 4,5,6,7 -tetrahidro-benzimidazol-2-il-csoport, ahol a benzimidazolcsoport 6-tagú gyűrűje fluoratommal, illetve metil- vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált lehet; továbbá imidazo[2,1-b]tiazol-6-il-, imidazo[1,2-a]piridin-2-il-, 5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,2-a]piridin-2-il-,
    5,6,7,8-tetrahidro-3-klór-imidazo[1,2-a]piridin-2-il-, imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il imidazo[4,5-c]piridin-2-il-, imidazo[1,2-a]pirazin-2-il-, imidazo[4,5-b]pirazin-2-il-, ridazin-2-il- vagy imidazo[4
    -, imidazo[4,5-b]piridin-2-il-, imidazo[1,2-c]pirimidin-2-il-, imidazo[1,2-b]piridazin-2-il-,
    8-purinil-, imidazo[4,5-c]pi,5-d]piridazin-2-il-csoport;
    vagy
    R7-NRg-CO-NR5- általános képletü csoport, amely általános képletben
    Jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport, illetve ciklohexil- vagy benzilcsoport;
    Rg jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, illetve allil-, ciklohexil-, benzil- vagy fenilcsoport; és
    R7 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport; vagy
    Rg és R7 együttes jelentése 4-6 szénatomos, elágazatlan láncú alkiléncsoport, amely a közös kapcsolódási pontként szolgáló nitrogénatommal együtt ciklusos aminocsoportot vagy morfolinocsoportot képez; vagy
    R5 és Rg együttes jelentése 2 vagy 3 szénatomos alkiléncsoport;
    ·»· 4
    R-j jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, 3-5 szénatomos cikloalkilcsoport, illetve 2 vagy 3 szénatomos alkoxicsoport; és
    R4 jelentése 1- vagy 2-helyzetben egy Ra-C0-C-CH2- általános képletü csoporttal szubsztituált tetrazolilcsoport, illetve Rb-CO-O-CHRc-O-CO-, Ra-O~CO vagy Rb-O-CO-O-CHRc-0-C0- általános képletü csoport, ahol
    Ra jelentése egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport, illetve benzil-, fenetil-, 1-fenil-etil-, 3-fenil-propil-, metoxi-metil- vagy cinnamilcsoport ;
    Rb jelentése 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport, illetve fenil-, benzil-, fenetil-, 1-fenil-etil- vagy
  3. 3-fenil-propil-csoport; és
    Rc jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; vagy
    R4 jelentése továbbá,
    i) ha R| és R2 az előzőekben meghatározott jelentésűek, és R2 alkoxicsoportot jelent, karboxi-, lH-tetrazolilvagy 2H-tetrazolil-csoport;
    ii) ha R4 jelentése azonos az előzőekben megadottakkal,
    R2 az l-metil-benzimidazol-2-il-csoport kivételével szintén az előzőekben meghatározott szubsztituensek valamelyikét jelenti, és R3 ciklopropilcsoportot jelent, karboxicsöpört;
    iii) ha és R2 az előzőekben megadott jelentésűek, és
    R2 butánszultám-l-il-csoportot jelent, karboxicsoport; és ív) ha jelentése az előzőekben felsoroltak valamelyikével azonos, R2 jelentése 5-fluor-l-metil-benzimidazol-2-il-csoport, és R3 etilcsoportot jelent, karboxi-, 1H-tetrazolil- vagy 2H-tetrazolil-csoport.
    3. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek — a tautomereket és a sókat is beleértve —, amelyek képletében
    R^ jelentése hidrogénatom vagy 4-helyzetű metilcsoport;
    R2 jelentése imidazo[1,2-a]piridin-2-il-, 5,6,7,8-tetra-imiadzol[1,2-a]piridin-2-il-, 5,6,7,8-tetrahidro-3-klór-imidazo[1,2-a]piridin-2-il-, l-metil-benzimidazol-2-il-, 5-fluor-l-metil-benzimidazol-2-il- vagy butánszultám-1-il-csoport;
    R3 jelentése 2-4 szénatomos alkilcsoport, cikloalkilcsoport, illetve 2 vagy 3 szénatomos alkoxicsoport; és
    R4 jelentése 1- vagy 2-helyzetben egy Ra~CO-O-CH2- általános képletű csoporttal szubsztituált tetrazolilcsoport, illetve Rb-CO-O-CHRc-O-CO-, Ra-O-CO vagy Rb-O-CO~O-CHRc-0-C0- általános képletű csoport, ahol
    Ra jelentése 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport, illetve benzil-, fenetil-, 1-fenil-etil-, 3-fenil-propil-, metoxi-metil- vagy cinnamilcsoport;
    Rb jelentése 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport, illetve fenil-, benzil-, fenetil-, 1-fenil-etil- vagy 3-fenil-etil- vagy 3-fenil-propil-csoport; és • *« ' ;·· .·' : .·*.
    • ·“·. :··.:.:. ··.
    .......
    Rc jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;
    továbbá név szerint a következők:
  4. 4'-{[2-ciklopropil-4-metil-6-(4,5,6,7-tetrahidro-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-benzimidazol-l-il]-metil}-2-bifenilkarbonsav,
    4'-{[2-etoxi-4-metil-6-(4,5,6,7-tetrahidro-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-benzimidazol-1-il]-metil}-2-bifenilkarbonsav,
    4'-{[2-etoxi-4-metil-6-(4,5,6,7-tetrahidro-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-benzimidazol-1-il]-metil}-2-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil,
    4'-{[2-ciklopropil-4-metil-6-(imidazo[1,2-a]-piridin-2-il)-benzimidazol-l-il]-metil]-2-bifenilkarbonsav,
    4'-{[2-etoxi-4-metil-6-(imidazo[1,2-a]-piridin-2-il)-benzimidazol-l-il] -metil·}-2-bifenilkarbonsav,
    4'-{[2-etoxi-4-metil-6-(imidazo[1,2-a]-piridin-2-il)-benzimidazol-l-il] -metil}-2-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil,
    4'-{[2-etoxi-4-metil-6-(l-metil-benzimidazol-2-il)-benzimidazol-l-il] -metil}-2-(lH-terazol-5-il)-bifenil,
    4'-{[2-etil-6-(5 -fluor-l-metil-benzimidazol-2-il)-4-metil-benzimidazol-l-il]-metil]-2-(lH-terazol-5-il)-bifenil,
    4'-{[2-etil-6-(5-fluor-l-metil-benzimidazol-2-il)-4-metil-benzimidazol-l-il]-metil}-2-bifenilkarbonsav és
    4'-{[6-(butánszultám-1-il)-4-metil-propil-benzimidazol-1-il]metil]-2-bifenilkarbonsav.
    4. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletü vegyületek közül név szerint a következők:
    4'-{[2-etil-6-(5-fluor-l-metil-benzimidazol-2-il)-4-metil-benzimidazol-l-il]-metil}-2-bifenilkarbonsav,
    4'-{[6-(butánszultám-l-il)-4-metil2-propil-benzimidazol-l-il]-metil}-2-bifenilkarbonsav,
    4'-{ [2-ciklopropil-6-(imidazo[1,2-a]priidin-2-il)-4-metil-benzimidazol-1-il]-metil}-2-bifenilkarbonsav,
    4'-{ [2-ciklopropil4-metil-6-(5,6,7,8-tetrahidro-imidazo-[1,2-a] -piridin-2-il)-benzimidazol-l-il]-metil}-2-bifenilkarbonsav és
    4'-{[2-etoxi-4-metil-6-(l-metil-benzimidazol-2-il)-benzimidazol-1-il]-metil}-2-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil, valamint ezek tautomerjei és sói.
  5. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek fiziológiásán elviselhető, szerves vagy szervetlen savakkal, illetve bázisokkal képzett sói.
  6. 6. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy legalább egy, az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet, illetve egy, az 5. igénypont szerinti fiziológiásán elviselhető sót tartalmaz, adott esetben egy vagy több, a gyógyszerészetben általánosan alkalmazott, inért vivő-, hígító- és/vagy egyéb segédanyaggal kombinálva.
  7. 7. Eljárás angiotenzin antagonista hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként az 1-5. igénypontok szerinti vegyületek valamelyikét alkalmazzuk.
  8. 8. Eljárás a 6. igénypont szerinti gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy, az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet egy vagy több, a gyógyszerészetben általánosan használt vivő-, hígító- és/vagy egyéb segédanyaggal nem kémiai úton összedolgozva a szokásos gyógyszerformák valamelyikévé alakítunk.
    ♦ ·»·
  9. 9. Eljárás az 1-5. igénypontok szerinti benzimidazol-származékok előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) egy — adott esetben a reakcióelegyben képződő — (II) általános képletü vegyületet, amelynek képletében az és R2 szimbólumok az 1-4. igénypontokban meghatározott jelentésűek, X3 és Y3 egyike egy (a) általános képletü csoportot, a másik pedig egy (b) általános képletü csoportot jelent, amely általános képletekben R3 és R4 jelentése az 1-4. igénypontokban megadottak valamelyikével azonos; R5 jelentése hidrogénatom vagy R3-CO- általános képletü csoport, ahol R3 a korábban megadott jelentésű; és és Z2 jelentése — azonos vagy különböző jelentést megengedve — adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált amino-, hidroxi- vagy merkaptocsoport; vagy Z3 és Z2 együttesen oxigén- vagy kénatomot, illetve a- dott esetben 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált iminocsoportot, valamint 2 vagy 3 szénatomos alkilén-dioxi- vagy alkilén-ditio-csoportot jelent, ciklizálunk, és adott esetben az így keletkezett N-oxidot redukáljuk; vagy
    b) egy (III) általános képletü benzimidazolt, amelynek képletében R3, R2 és R3 az 1-4. igénypontokban meghatározott jelentésűek, egy (IV) általános képletü bifenilszármazékkal — a képletben R4 jelentése az 1-4. igénypontokban megadottakkal azonos, Z3 pedig egy nukleofil kilépő csoportot jelent — reagáltatok; vagy
    c) ha az előállítandó (I) általános képletü vegyület képletében R4 jelentése karboxicsoport, egy (V) általános képletü vegyületet — a képletben Rp R2 és R3 az 1-4. igénypontok58 • · · : .··.
    • !·* í·· · · ·»
    ..· bán meghatározott jelentésűek, R4' pedig egy hidrolízis, termolízis vagy hidrogenolízis által karboxicsoporttá alakítható csoportot jelent — a megfelelő karbonsavvá alakítunk; vagy
    d) ha az előállítandó (I) általános képletü vegyület képletében R4 jelentése 1H-tetrazolil-csoport, egy (VI) általános képletü vegyület — a képletben Rp R2 és R3 jelentése az 1-4. igénypontokban meghatározottakkal azonos, R4'' pedig 1vagy 3-helyzetben védőcsoportot viselő lH-tetrazolil-csoportot jelent — védőcsoportját lehasítjuk; vagy
    e) ha az előállítandó (I) általános képletü vegyület képletében R4 jelentése ΙΗ-tetrazolil-csoport egy (VII) általános képletü vegyületet — a képletben Rp R2 és R3 jelentése azonos az 1-4. igénypontban megadottakkal — hiudrogén-aziddal vagy valamilyen azidsóval reagáltatunk; vagy
    f) ha az előállítandó (I) általános képletü vegyület képletében R4 jelentése 1- vagy 2-helyzetben egy Ra-CO-O-CH2- általános képletü csoporttal szubsztituált tetrazolilcsoport, illetve RaO-CO-, Rb-CO-O-CHRc-0-C0- vagy RbO-CO-O-CHRc-O-CO- általános képletü csoport, egy (VIII) általános képeltű vegyületet, amelynek képletében Rp R2 és
    R2 az 1-4. igénypontokban meghatározott jelentésűek, R4'' pedig karboxi-, lH-tetrazolil- vagy 2H-tetrazolil-csoportot jelent, egy (IX) általános képletü vegyülettel — a képletben Y2 jelentése Ra-CO-O-CH2-, Rb-CO-O-CHRc~, Rb0-CO-O-CHRc- vagy Ra- általános képletü csoport, ahol Ra, Rb és Rc jelentése az 1-4. igénypontokban meghatározottakkal azonos, és Z4 egy nukleofil kilépő csoportot, illetve, ha Y2 jelentése Ra~ álta59 ···· .-· ,·· . .· . ·. :*·- !·· · · *·»’ ·· ·· ·· · te* lános képletű csoport, esetleg hidroxicsoportot jelent — reagáltatok ;
    és ha szükséges, az a) - f) reakciólépések kivitelezése során a reaktív csoportok megvédésére alkalmazott védőcsoportokat lehasítjuk; és/vagy kívánt esetben az 1- és 3-izomerek elegyeként kapott (I) általános képletű vegyületet tiszta 1- és 3-izomerekre választjuk szét; és/vagy a kapott (I) általános képletű vegyületet sóvá, elsősorban gyógyszerészeti célokra felhasználható, fiziológiásán elviselhető, szerves vagy szervetlen savakkal, illetve bázisokkal képzett sóvá alakítjuk.
    A meghatalmazott
    Belic^ay László szabadd!
    az S.P.G. Λ K.S
    Szállni:
    i ügyvivő uHanesti Nemzetközi
HU9302115A 1992-07-22 1993-07-21 Method for producing benzimidazoles and one for preparing pharmaceutical preparatives containing them HUT64955A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4224133A DE4224133A1 (de) 1992-07-22 1992-07-22 Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9302115D0 HU9302115D0 (en) 1993-10-28
HUT64955A true HUT64955A (en) 1994-03-28

Family

ID=6463804

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9302115A HUT64955A (en) 1992-07-22 1993-07-21 Method for producing benzimidazoles and one for preparing pharmaceutical preparatives containing them

Country Status (20)

Country Link
EP (1) EP0581166A1 (hu)
JP (1) JPH06179659A (hu)
KR (1) KR940005584A (hu)
CN (1) CN1050122C (hu)
AU (1) AU675433B2 (hu)
CA (1) CA2100927A1 (hu)
CZ (1) CZ144993A3 (hu)
DE (1) DE4224133A1 (hu)
FI (1) FI933284A (hu)
HU (1) HUT64955A (hu)
IL (1) IL106408A (hu)
MX (1) MX9304424A (hu)
NO (1) NO300772B1 (hu)
NZ (1) NZ248217A (hu)
PL (1) PL172929B1 (hu)
RU (1) RU2126401C1 (hu)
SG (1) SG43083A1 (hu)
SK (1) SK73293A3 (hu)
TW (1) TW229207B (hu)
ZA (1) ZA93529B (hu)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4233590A1 (de) * 1992-10-06 1994-04-07 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4304455A1 (de) * 1993-02-15 1994-08-18 Bayer Ag Heterocyclisch substituierte Phenyl-cyclohexan-carbonsäurederivate
DE4324580A1 (de) * 1993-07-22 1995-01-26 Thomae Gmbh Dr K Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DK0882718T3 (da) * 1995-12-28 2005-12-12 Astellas Pharma Inc Benzimidazolderivater
TW453999B (en) * 1997-06-27 2001-09-11 Fujisawa Pharmaceutical Co Benzimidazole derivatives
HU222773B1 (hu) * 2000-04-21 2003-10-28 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. Eljárás egy ismert tetrazolszármazék előállítására
JPWO2005011736A1 (ja) * 2003-07-30 2006-09-14 株式会社 東北テクノアーチ アルツハイマー病の予防および／または治療剤
CN101891735B (zh) * 2009-11-25 2012-07-18 北京理工大学 联苯磺胺异噁唑类化合物、合成方法及用途
CN101921265B (zh) * 2009-11-25 2012-07-04 北京理工大学 联苯酰胺四唑类化合物、合成方法及用途
CA2852964A1 (en) * 2011-11-03 2013-05-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic piperazine compounds
CN105820125B (zh) * 2015-01-09 2018-12-07 北京中医药大学 一种用于治疗高血压的化合物及其制备方法和用途
CN105384729B (zh) * 2015-07-09 2019-02-19 天津青松华药医药有限公司 替米沙坦酯类衍生物及其制备方法与应用
CN106749220B (zh) * 2017-01-18 2019-08-06 东华大学 一种6’-取代苯并咪唑-4-取代甲基吲哚衍生物及其制备和应用

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3928177A1 (de) * 1989-04-08 1991-02-28 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
RU1836357C (ru) * 1990-07-23 1993-08-23 Др.Карл Томэ ГмбХ Производные бензимидазола, их изомеры, смеси изомеров, гидраты или их физиологически переносимые соли, обладающие антагонистическими в отношении ангиотензина свойствами
SI9210098B (sl) * 1991-02-06 2000-06-30 Dr. Karl Thomae Benzimidazoli, zdravila, ki te spojine vsebujejo, in postopek za njihovo pripravo
DE4237656A1 (de) * 1992-06-13 1993-12-16 Merck Patent Gmbh Benzimidazolderivate

Also Published As

Publication number Publication date
EP0581166A1 (de) 1994-02-02
ZA93529B (en) 1995-01-23
HU9302115D0 (en) 1993-10-28
TW229207B (hu) 1994-09-01
NO932636L (no) 1994-01-24
SG43083A1 (en) 1997-10-17
DE4224133A1 (de) 1994-01-27
CA2100927A1 (en) 1994-01-23
AU4209493A (en) 1994-01-27
FI933284A (fi) 1994-01-23
JPH06179659A (ja) 1994-06-28
CZ144993A3 (en) 1994-03-16
PL299754A1 (en) 1994-03-21
NO932636D0 (no) 1993-07-21
IL106408A0 (en) 1993-11-15
SK73293A3 (en) 1994-04-06
NO300772B1 (no) 1997-07-21
CN1050122C (zh) 2000-03-08
RU2126401C1 (ru) 1999-02-20
IL106408A (en) 1998-08-16
CN1083812A (zh) 1994-03-16
NZ248217A (en) 1996-06-25
PL172929B1 (pl) 1997-12-31
AU675433B2 (en) 1997-02-06
FI933284A0 (fi) 1993-07-21
MX9304424A (es) 1994-01-31
KR940005584A (ko) 1994-03-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0459136B1 (en) Benzimidazole derivatives, their production and use
US5128356A (en) Benzimidazole derivatives and their use
HU217084B (hu) Eljárás benzimidazolok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
FI105811B (fi) Menetelmä valmistaa farmakologisesti käyttökelpoisia bentsimidatsoleja
US5962491A (en) Benzimidazole derivatives and use thereof
JP2608341B2 (ja) 縮合イミダゾール系化合物
CN101765590B (zh) 1，(3)，5-取代的咪唑、它们在治疗高血压中的用途以及它们的制备方法
US5576318A (en) Benzimidazolone derivatives
KR100208548B1 (ko) 벤즈이미다졸 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
US5834493A (en) Indole derivatives as 5-HT1A and/or 5-HT2 ligands
JPH06505715A (ja) 化合物
WO2000078728A1 (en) Novel benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising these compounds
HUT64955A (en) Method for producing benzimidazoles and one for preparing pharmaceutical preparatives containing them
US6232334B1 (en) Benzimidazole derivatives, their production and use
JPH07258221A (ja) ベンゾイミダゾール、これらの化合物を含む医薬組成物及びそれらの調製方法
JPH05247074A (ja) フェニルアルキル誘導体、これらの化合物を含む製薬組成物及びそれらの調製法
SK32493A3 (en) Benzimidazole derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions with their contents
Nicolai et al. Synthesis and angiotensin II receptor antagonist activity of C-linked pyrazole derivatives
AU660209B2 (en) Heteroaryl substituted biphenylmethyl benzimidazoles
EP0721454A1 (en) New pyrazole derivatives as angiotensin ii antagonist
JPH0789957A (ja) ビフェニルメチルアミン誘導体
SK106693A3 (en) Benzimidazole derivatives, process of their production and pharmaceutical agents with the content of those
RU2124007C1 (ru) Производные бензимидазола, их соли или гидраты и фармацевтическая композиция с антагонистической в отношении ангиотензина ii активностью на их основе
JPH06211844A (ja) ベンゾフラン誘導体
WO2002050057A1 (en) Novel benzimidazole derivatives for the treatment of gaba-alpha mediated disorders

Legal Events

Date Code Title Description
DFA9 Temporary protection cancelled due to abandonment