CN116194098A - 用于治疗阿尔茨海默氏病的n'-(2-氯-6-甲基苯甲酰基)-4-甲基-3-[2-(3-喹啉基)乙炔基]苯甲酰肼 - Google Patents
用于治疗阿尔茨海默氏病的n'-(2-氯-6-甲基苯甲酰基)-4-甲基-3-[2-(3-喹啉基)乙炔基]苯甲酰肼 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种用于预防或治疗阿尔茨海默氏病以及其症状的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的N′‑(2‑氯‑6‑甲基苯甲酰基)‑4‑甲基‑3‑[2‑(3‑喹啉基)乙炔基]苯甲酰肼或其药学上可接受的盐，其中所述疾病以及其症状的预防和/或治疗是通过抑制淀粉样蛋白β(Aβ)斑块聚集、tau过度磷酸化、c‑Abl激酶或其组合实现的。还公开了治疗有效量的N′‑(2‑氯‑6‑甲基苯甲酰基)‑4‑甲基‑3‑[2‑(3‑喹啉基)乙炔基]苯甲酰肼或其药学上可接受的盐用于抑制淀粉样蛋白β(Aβ)斑块聚集、tau过度磷酸化、c‑Abl激酶或其组合的用途。
Description
技术领域
本发明提供了一种用于预防或治疗阿尔茨海默氏病(Alzheimer's disease)以及其症状的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的N′-(2-氯-6-甲基苯甲酰基)-4-甲基-3-[2-(3-喹啉基)乙炔基]苯甲酰肼或其药学上可接受的盐，其中所述疾病以及其症状的预防和/或治疗是通过抑制淀粉样蛋白β(Aβ)斑块聚集、tau过度磷酸化、c-Abl激酶或其组合实现的。还公开了治疗有效量的N′-(2-氯-6-甲基苯甲酰基)-4-甲基-3-[2-(3-喹啉基)乙炔基]苯甲酰肼或其药学上可接受的盐用于抑制淀粉样蛋白β(Aβ)斑块聚集、tau过度磷酸化、c-Abl激酶或其组合的用途。
背景技术
阿尔茨海默氏病(AD)是主要存在于老龄化群体中的主要神经退行性疾病。AD是美国第六大致死原因，也是65岁及以上的美国人第五大致死原因。目前仅在美国就有530万人受到AD折磨。
AD的主要特征是脑中的广泛扩散的Aβ淀粉样蛋白斑块和神经元缠结。已知的是存在突触可塑性丧失，从而在斑块形成之前引起认知缺陷。还已知如星形胶质细胞增生、神经元丧失和血管改变等若干其它因素促成AD病理学。Aβ肽毒性以及其在脑中的累积部分地与对AD患者的许多临床研究的进展有关。发生在AD患者中的主要生物化学变化是Aβ聚集和异常处理，以及Tau的过度磷酸化。
斑块和被称为寡聚物的β淀粉样蛋白的较小累积可以通过干扰突触处的神经元-神经元通信而促成神经元的损害和死亡(神经变性)。Tau缠结阻断营养物质和其它必需分子在神经元内的运输。尽管事件的完整顺序不清楚，但是，β-淀粉样蛋白可以在tau异常之前开始累积，并且增加的β-淀粉样蛋白积累与tau的随后增加相关。(参见《神经元(Neuron)》2018；98(4):861-4；《JAMA神经性(JAMA Neurol)》2019；76(8):915-24)。
因此，预防或逆转Aβ聚集和tau蛋白过度磷酸化的化合物有治疗AD的潜力。
USFDA已批准五种用于治疗阿尔茨海默氏病的药物，即利斯的明(rivastigmine)、加兰他敏(galantamine)、多奈哌齐(donepezil)、美金胺(memantine)以及美金胺与多奈哌齐的组合。除美金胺外，，这些药物通过增加脑中神经递质的量暂时改善认知症状。美金胺阻断脑中某些受体的过度刺激，所述过度刺激可能损害神经细胞。这些药物的有效性因人而异并且其持续时间有限。(参见《阿尔茨海默氏病和老年痴呆(Alzheimer's Dement.)》2020；16:391-460)。
尽管进行了多年研究，但对AD患者仍没有明确的治疗选项。鉴于以上事实，本发明的发明人已认识到，应当存在可以预防或逆转Aβ聚集和tau蛋白过度磷酸化并且可以为AD患者提供治疗选项的药理学治疗(药物)。
WO2012/098416(“416公开”)公开了具有结构式的酪氨酸激酶抑制剂(例如，Abl抑制剂)：
或其药学上可接受的盐，其中：
环P和环Q独立地选自具有6个至14个碳原子的芳环或含有各自独立地选自O、S和N的一个至四个杂原子的5元至14元杂芳环，任选地被一个或多个相同或不同的基团R3取代，条件是当环Q为吡啶基时，则P为杂芳基；R1和R2独立地选自由以下组成的组：氢、-C1-8-烷基、-C2-10-烯基、-C2-12-炔基、-C3-12-环烷基、-C4-12-环烷基烷基、-C3-12-环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基，其中所述芳环含有6个至14个碳原子，，并且所述杂芳环含有各自独立地选自O、S和N的一个至四个杂原子的5元至14元环体系并且任选地被一个或多个相同或不同的基团R3取代；
X和Y独立地选自由C＝0、C＝S和S02组成的组；
R3选自由以下组成的组：卤素、-OH、-CN、-N02、-N3、-C1-8-烷基、-C3-12-环烷基、-(C1-8-烷基)-C3-12-环烷基、含有3个至12个环原子的具有各自独立地选自O、S和N的一个或两个杂原子的-杂环烷基、含有3个至12个环原子的具有各自独立地选自O、S和N的一个或两个杂原子的-(C1-8-烷基)-杂环烷基、-0-C1-8-烷基、-0-C3-12-环烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、-C1-8烷基-0-C1-8烷基、-0-C1-8烷基-0-C1-8烷基、-0-C1-8烷基-NH(C1-8烷基)、-0-C1_8烷基-N(C1_8烷基)2、-0-C1_8烷基-(杂芳基)、-C(0)-C1_8烷基、-COOH、-C(0)NH2、-C(0)NH-C1-8烷基、-C(0)N(C1-8烷基)2、-C(0)0-C1-8烷基、-C1-8卤代烷基、-C2-10烯基、-C2-12炔基、-OC(0)-NH2、-OC(0)-NH(C1-8烷基)、-OC(0)-N(C1-8烷基)2、-NH2、-NH(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)2、-NH-S02-C1-8烷基、-N(C1-8烷基)-S02-C1-8烷基、-NH-C(0)-(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)-C(0)-(C1-8烷基)、-NH-C(0)0-C1-8烷基、-N(C1-8烷基)-C(0)0-C1-8烷基、-NH-C(0)-NH2,-NH-C(0)-NH(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)-C(O)-NH(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)-C(0)-N(C1-8烷基)2、-NH-C(0)-NH-S02-C1-8烷基、-N(C1-8烷基)-C(0)-NHS02-C1-8烷基、-N(C1-8烷基)-C(0)-N(C1-8烷基)-S02-C1-8烷基、-S-C1-8烷基、-S(0)-C1-8烷基、-S02-C1-8烷基、-S-芳基、-S(0)-芳基、S02-芳基、-S02NH2、-S02NH-(C1-8烷基)、-S02N(C1-8烷基)2、-芳基、-(C1-4烷基)-芳基、杂芳基或-(C1-8烷基)-杂芳基，其中所述芳环含有6个至14个碳原子，并且所述杂芳环含有各自独立地选自O、S和N的一个至四个杂原子的5元至14元环体系，其中前述R3基团中的每一个可以任选地被单基团取代，所述单基团选自由以下组成的组：C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、-OH、-COOH、-CN、-N02、卤基、-NH2和-S02NH2。
'416公开案进一步公开了多种具体化合物、其制备、药物组合物以及其对治疗如下癌症的有用性：慢性髓系白血病(CML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、急性髓样白血病(AML)、骨髓增生异常综合征、黑色素瘤、生殖细胞瘤、胃肠道间质瘤(GIST)、非小细胞肺癌(SCLC)、肥大细胞增多症、神经母细胞瘤、成神经细胞瘤、星形细胞瘤、肝细胞癌、肾细胞癌、乳腺癌、皮肤系统性硬化、前列腺癌和结直肠癌以及其它实体瘤。
在详尽研究后，本发明的发明人已经令人惊讶地发现，来自以上Markush结构所涵盖的数千种化合物中的式化合物：
(下文被称为“化合物1”)连同'416公开案中具体例示的化合物显著地预防或逆转Aβ聚集(减少Aβ淀粉样蛋白斑块的扩散)。
过度磷酸化的tau是AD病理学的主要特征。c-Abl活化直接和通过Cdk5的活化与ADtau磷酸化相关。因此，c-Abl抑制剂的使用可以是用于AD治疗的成功策略。(《当前阿耳茨海默氏研究(Current Alzheimer Research)》,2011,8:643-651)。
因此，本发明为药物迎接严重的全球健康问题，即阿尔茨海默氏病的挑战提供了巨大希望。
发明内容
要通过发明解决的问题
如本发明的发明人所认识到的，需要一种显著预防或逆转Aβ聚集(减少Aβ斑块的扩散)和tau过度磷酸化，并且同时具有用于增加功效的显著更高的脑浓度和适于人类使用的良好安全特性的新药物。
用于解决问题的方式
由于深入的研究，诸位发明人已发现化合物1显著预防和/或逆转Aβ聚集(减少Aβ斑块的扩散),并且可以预防tau过度磷酸化。具体地，本发明的化合物1具有显著更高的脑-血浆浓度和适于人类使用的良好安全性特性。
因此，一方面，本发明提供了：
[1]一种用于预防或治疗阿尔茨海默氏病以及其症状的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的N′-(2-氯-6-甲基苯甲酰基)-4-甲基-3-[2-(3-喹啉基)乙炔基]苯甲酰肼或其药学上可接受的盐。
[2]根据[1]所述的方法，其中N′-(2-氯-6-甲基苯甲酰基)-4-甲基-3-[2-(3-喹啉基)乙炔基]苯甲酰肼或其药学上可接受的盐调节tau过度磷酸化的水平。
[3]根据[1]所述的方法，其中N′-(2-氯-6-甲基苯甲酰基)-4-甲基-3-[2-(3-喹啉基)乙炔基]苯甲酰肼或其药学上可接受的盐通过抑制c-Abl-激酶调节tau过度磷酸化的水平。
[4]根据[1]所述的方法，其中N′-(2-氯-6-甲基苯甲酰基)-4-甲基-3-[2-(3-喹啉基)乙炔基]苯甲酰肼或其药学上可接受的盐预防或逆转Aβ聚集(减少Aβ斑块的扩散)。
[5]根据[1]所述的方法，其中N′-(2-氯-6-甲基苯甲酰基)-4-甲基-3-[2-(3-喹啉基)乙炔基]苯甲酰肼或其药学上可接受的盐通过抑制c-Abl-激酶预防或逆转Aβ聚集(减少Aβ斑块的扩散)。
[6]根据[1]至[5]中任一项所述的方法，其中N′-(2-氯-6-甲基苯甲酰基)-4-甲基-3-[2-(3-喹啉基)乙炔基]苯甲酰肼或其药学上可接受的盐以范围为约1.0mg/kg至约10.0mg/kg的剂量施用。
[7]一种用于抑制tau过度磷酸化的方法，所述方法包括向受试者施用足以抑制tau过度磷酸化的量的化合物，其中所述化合物调节ATP依赖性酶，其中所述化合物为N′-(2-氯-6-甲基苯甲酰基)-4-甲基-3-[2-(3-喹啉基)乙炔基]苯甲酰肼或其药学上可接受的盐。
[8]一种用于抑制、预防或逆转Aβ聚集的方法，所述方法包括向施用足以减小Aβ斑块的量的化合物，其中所述化合物调节ATP依赖性酶，其中所述化合物为N′-(2-氯-6-甲基苯甲酰基)-4-甲基-3-[2-(3-喹啉基)乙炔基]苯甲酰肼或其药学上可接受的盐。
[9]根据[7]和[8]所述的方法，其中所述ATP依赖性酶为激酶。
[10]根据[9]所述的方法，其中所述激酶为酪氨酸激酶。
[11]根据[10]所述的方法，其中所述酪氨酸激酶为c-Abl激酶。
[12]根据[1]至[11]中任一项所述的方法，其中N′-(2-氯-6-甲基苯甲酰基)-4-甲基-3-[2-(3-喹啉基)乙炔基]苯甲酰肼或其药学上可接受的盐进一步与另外的治疗剂组合施用。
[13]根据[12]所述的方法，其中根据的所述另外的治疗剂选自美金胺、多奈哌齐(
)、加兰他敏(/>
)、盐酸他克林(tacrine hydrochloride)(/>
)或酒石酸利斯的明(/>
)。
[14]一种N′-(2-氯-6-甲基苯甲酰基)-4-甲基-3-[2-(3-喹啉基)乙炔基]苯甲酰肼或其药学上可接受的盐，其用于预防或治疗阿尔茨海默氏病以及其症状。
[15]一种药物组合物，其包括治疗有效量的N′-(2-氯-6-甲基苯甲酰基)-4-甲基-3-[2-(3-喹啉基)乙炔基]苯甲酰肼或其药学上可接受的盐，所述药物组合物用于预防和/或治疗阿尔茨海默氏病以及其症状。
[16]根据[15]所述的药物组合物，其中所述药物组合物具有选自以下的形式：片剂、丸剂、胶囊、可分散片剂、小袋、颗粒或糖浆。
[17]根据[16]所述的药物组合物，其中所述药物组合物为胶囊并且是口服施用的。
[18]根据[16]所述的药物组合物，其中所述药物组合物为片剂并且是口服施用的。
[19]一种N′-(2-氯-6-甲基苯甲酰基)-4-甲基-3-[2-(3-喹啉基)乙炔基]苯甲酰肼或其药学上可接受的盐用于制造用于预防和/或治疗阿尔茨海默氏病以及其症状的药物的用途。
[20]一种用于预防和/或治疗阿尔茨海默氏病以及其症状的c-Abl抑制剂，其中所述c-Abl抑制剂为N′-(2-氯-6-甲基苯甲酰基)-4-甲基-3-[2-(3-喹啉基)乙炔基]苯甲酰肼或其药学上可接受的盐。
[21]一种用于预防和/或治疗阿尔茨海默氏病以及其症状的tau过度磷酸化抑制剂，其中所述tau过度磷酸化抑制剂为N′-(2-氯-6-甲基苯甲酰基)-4-甲基-3-[2-(3-喹啉基)乙炔基]苯甲酰肼或其药学上可接受的盐。
[22]一种用于预防和/或治疗阿尔茨海默氏病以及其症状的Aβ斑块聚集抑制剂，其中所述抑制剂为N′-(2-氯-6-甲基苯甲酰基)-4-甲基-3-[2-(3-喹啉基)乙炔基]苯甲酰肼或其药学上可接受的盐。
[23]一种改善受试者的阿尔茨海默氏病的症状的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效剂量的N′-(2-氯-6-甲基苯甲酰基)-4-甲基-3-[2-(3-喹啉基)乙炔基]苯甲酰肼或其药学上可接受的盐以改善所述受试者的所述症状，其中所述改善是通过抑制Aβ斑块聚集、tau过度磷酸化、c-Abl激酶或其组合实现的。
[24]根据[23]所述的方法，其中所述化合物或其药学上可接受的盐以范围为约1.0mg/kg至约10.0mg/kg的剂量施用。
[25]根据[1]至[24]中任一项所述的方法，其中根据的AD的症状为难以记住最近的事件或谈话、定向障碍、情绪和行为障碍、说话、吞咽、行走困难障碍或认知障碍。
[26]根据[1]至[27]中任一项所述的方法或用途，其中c-Abl激酶的抑制百分比为37％。
[28]根据[1]至[27]中任一项所述的方法或用途，其中c-Abl激酶的抑制百分比为约37％。
[29]根据[1]至[27]中任一项所述的方法或用途，其中c-Abl激酶的抑制百分比为至少37％。
附图说明
本发明的各个方面通过参考以下附图来说明。
图1：使用ELISA得到的Tg APP/PS1小鼠的皮层中的总Aβ含量。
根据ELISA的结果，相比于经安慰剂处理的组，30mg/kg和45mg/kg剂量水平的化合物1显示出Tg APP/PS1小鼠的皮层中的总Aβ含量显著降低。
图2：使用IHC得到的Tg APP/PS1小鼠的皮层中的Aβ斑块负载(面积分数％)
根据IHC的结果，相比于经安慰剂处理的组，30mg/kg剂量水平的化合物1显著降低了Aβ斑块面积分数。
图3：场景恐惧调节(CFC)：Tg APP/PS1小鼠的冻结行为。
根据CFC分析的结果，相比于经安慰剂处理的组，化合物1显示出30mg/kg和45mg/kg剂量的小鼠的冻结％显著增加。
图4：使用ELISA得到的TgSwDI小鼠的Aβ42和Aβ42/Aβ40比率
根据ELISA的结果，15mg/kg、30mg/kg和45mg/kg的化合物1显示出Aβ42的剂量依赖性降低和Aβ42/Aβ40比率。相比于经安慰剂处理的组，在30mg/kg和45mg/kg剂量下对Aβ42和Aβ42/Aβ40比率的影响是统计上显著的，而在尼洛替尼(nilotinib)的情况下，仅Aβ42/40比率的降低是统计上显著的。
前述方面和实施例以及本发明的其它方面、目的、特征和优点将根据以下详细描述显而易见。
除非另有说明，否则本文所讨论的每个文件的内容通过引用以其整体在此并入。
具体实施方式
如本文所用，除非另外明确指出，否则以下定义适用。应当注意，单数形式“一个(a)”、“一种(an)”和“所述(the)”包含复数指示物，除非上下文另外明确规定。如本文所用，术语“约”是指处于由值的至多±10％的变化限定的范围内的任何值。应当理解，除非明确陈述相反，否则化合物1在化学上是指N′-(2-氯-6-甲基苯甲酰基)-4-甲基-3-[2-(3-喹啉基)乙炔基]苯甲酰肼，并且在结构上是指：
N′-(2-氯-6-甲基苯甲酰基)-4-甲基-3-[2-(3-喹啉基)乙炔基]苯甲酰肼可以通过遵循本领域的普通技术人员已知的程序，例如'416公开案中公开的程序来制备。
令人惊讶的是，在对N′-(2-氯-6-甲基苯甲酰基)-4-甲基-3-[2-(3-喹啉基)乙炔基]苯甲酰肼抑制K562细胞的细胞增殖的能力进行测试时，发现其是有效的c-Abl抑制剂，所述能力是化合物抑制内源性Bcr-Abl激酶活性的量度。化合物1的效力显著更高，这令人惊讶且出乎意料，因为来自'416公开案的类似化合物在0.1nM剂量下未能显示效力，如下文所示。(对于实验程序，请参照'416公开案的体外细胞增殖测定(In-vitro CellProliferation Assay heading)标题。
表1：体外细胞增殖测定数据
化合物1具有良好的脑渗透率，其中发现N′-(2-氯-6-甲基苯甲酰基)-4-甲基-3-[2-(3-喹啉基)乙炔基]苯甲酰肼在脑与血浆中的浓度的比率比尼洛替尼或达沙替尼(dasatinib)在脑与血浆中的浓度的比率显著更高。(WO2017/208267的实例2，所述文献通过引用以其整体并入本文)。
表2：化合物在脑和血浆中的浓度
如从结果所证明的，化合物1显示出比尼洛替尼高约40倍(1小时时)的脑-血浆浓度比率。当与达沙替尼相比时，化合物1观察到相似结果，其中化合物1显示出比达沙替尼显著更好的脑渗透。结果表明，相比于尼洛替尼和达沙替尼，化合物1在更长的持续时间内显示出更高的脑浓度。
因此，本发明的某些实施例涉及以实现约0.16至约0.40的脑/血浆浓度比率的方式施用化合物1的用途或方法。其它实施例涉及以实现0.16至约0.40的脑/血浆浓度比率的方式施用化合物1的用途或方法。在这些实施例中，脑/血浆浓度如其在上表中测量时的那样进行测量。
化合物1还是安全的c-Abl抑制剂。其它c-Abl抑制剂已知有心血管毒性(参见《临床肿瘤学杂志(J Clin Oncol)》33:4210-4218,2015以及《血管健康和风险管理(VascularHealth and Risk Management)》13:293–303,2017)。实际上，
(尼洛替尼)、
(达沙替尼)、/>
(普纳替尼(ponatinib))、/>
(博舒替尼(bosutinib))和/>
(伊马替尼(imatinib))的经批准的美国FDA标签提醒注意与其相关的严重心脏毒性。令人惊讶的是，在对化合物1对hERG通道的体外作用以及其对如QT间隔、QTc间隔、QTCf间隔以及清醒比格犬和豚鼠的心率等ECG参数的体内作用进行测试时，发明人发现所述化合物在治疗有效剂量下没有心血管副作用。(WO2017/208267的实例5和6)。
因此，根据本发明的第一方面，提供了一种用于预防或治疗阿尔茨海默氏病以及其症状的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的N′-(2-氯-6-甲基苯甲酰基)-4-甲基-3-[2-(3-喹啉基)乙炔基]苯甲酰肼或其药学上可接受的盐。
如本文所用，“治疗有效量”是足以为疾病的治疗或管理提供治疗益处或足以延迟、最小化或消除与疾病相关的症状的量的化合物1或其药学上可接受的盐。
如本文所用，术语“药学上可接受的”是指不是生物学上或其它方面不期望的化合物，即，化合物1可以掺入到本发明的药物调配物中并且施用于患者，不会引起任何不期望的生物学效应或者以有害的方式与化合物所容纳的调配物的其它组分相互作用。
如本文所用，术语“盐”是指无机酸的盐或有机酸的盐，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸等，所述有机酸为例如乙酸、苯磺酸、甲磺酸、苯甲酸、柠檬酸、乙醇酸、乳酸、富马酸、琥珀酸、己二酸、薄桃酸、软木酸、杜鹃花酸、苹果酸、酒石酸或氨基酸，如谷氨酸或天冬胺酸等。
如本文所用，术语“受试者”是指患者，如患有阿尔茨海默氏病并且需要治疗干预以治疗和预防AD以及其症状的患者。患者包含老年人，例如60岁及以上的那些老年人。
在AD的动物模型中的研究显示，Aβ的增加使海马神经元中的c-Abl活性增加(Schlatterer SD等人,《分子神经科学杂志(J Mol Neurosci.)》2011年11月；45(3):445–452)。c-Abl酪氨酸激酶的抑制和调节已显示减少tau磷酸化和行为症状。Aβ序列产生两种主要Aβ同种型：Aβ42(42个残基长)和Aβ40(40个残基长)。Aβ42是AD脑中的淀粉样蛋白斑块的主要组分，而Aβ40仅在斑块的子集中检测到。因此,Aβ42是淀粉样蛋白斑块中的主要且有时唯一的组分。(参见《神经化学杂志(J.Neurochem.)》2013；126,305-311)。增加的Aβ42/Aβ40比率似乎与由早老蛋白突变引起的早发性家族性AD病例相关(参见《人类突变(HumanMutation)》2006,27(7):686-695)。降低转基因小鼠的Aβ42/Aβ40比率降低Aβ沉积(参见《神经科学期刊(The Journal of Neuroscience)》2007,27(3):627-633)。已通过较高Aβ42/Aβ40比率的样品报告了较高神经毒性(参见，《EMBO杂志(The EMBO Journal)》,2010 29:3408-3420)。
令人惊讶的是，化合物1显示了Aβ42含量的剂量依赖性降低和Aβ42/40比率。优选地，本文公开的化合物降低Aβ42淀粉样蛋白斑块的扩散。
在本发明的一个实施例中，N′-(2-氯-6-甲基苯甲酰基)-4-甲基-3-[2-(3-喹啉基)乙炔基]苯甲酰肼或其药学上可接受的盐通过抑制c-Abl-激酶调节AD患者的tau过度磷酸化的水平。
在本发明的另一实施例中，N′-(2-氯-6-甲基苯甲酰基)-4-甲基-3-[2-(3-喹啉基)乙炔基]苯甲酰肼或其药学上可接受的盐通过抑制Abl-激酶预防或逆转AD患者的Aβ聚集(减少Aβ淀粉样蛋白斑块的扩散)。
在本发明的又另一实施例中，N′-(2-氯-6-甲基苯甲酰基)-4-甲基-3-[2-(3-喹啉基)乙炔基]苯甲酰肼或其药学上可接受的盐调节tau过度磷酸化的水平，并且同时通过抑制c-Abl-激酶预防或逆转AD患者的Aβ的聚集(减少Aβ淀粉样蛋白斑块的扩散)。
在又另一实施例中，N′-(2-氯-6-甲基苯甲酰基)-4-甲基-3-[2-(3-喹啉基)乙炔基]苯甲酰肼或其药学上可接受的盐通过抑制Abl-激酶降低Aβ42淀粉样蛋白斑块在AD患者体内的扩散。
在本发明的又另一实施例中，提供了一种用于治疗和/或预防AD以及其症状的方法，其中N′-(2-氯-6-甲基苯甲酰基)-4-甲基-3-[2-(3-喹啉基)乙炔基]苯甲酰肼或其药学上可接受的盐以约1.0mg/kg至约10.0mg/kg的剂量施用。
在某些实施例中，化合物1可以以至多约10mg/kg，优选地约1.0mg/kg至约10.0mg/kg,更优选地约3.0mg/kg至约7.0mg/kg的剂量施用。在各个实施例中，剂量优选地每天给予一次，但也可以以每天以多个剂量给予，例如每天一次、两次、三次或四次。可替代地，剂量可以每隔一天或每三天、每四天或每五天给予，如熟练的从业者将理解的。化合物1的剂量可以短时间段施用，例如，数周、数月或更长时间段施用，例如慢性施用，例如，经数月或数年。
根据本发明的另一方面，提供了一种用于抑制tau过度磷酸化的方法，所述方法包括向受试者施用足以抑制tau过度磷酸化的量的化合物，其中所述化合物调节ATP依赖性酶，其中所述化合物为N′-(2-氯-6-甲基苯甲酰基)-4-甲基-3-[2-(3-喹啉基)乙炔基]苯甲酰肼或其药学上可接受的盐。
本发明的又另一方面提供了一种用于抑制、预防或逆转Aβ斑块聚集的方法，所述方法包括向施用足以减小Aβ斑块的量的化合物，其中所述化合物调节ATP依赖性酶，其中所述化合物为N′-(2-氯-6-甲基苯甲酰基)-4-甲基-3-[2-(3-喹啉基)乙炔基]苯甲酰肼或其药学上可接受的盐。
在一个实施例中，所述酶为激酶。
在另一实施例中，所述激酶为酪氨酸激酶。
在另一实施例中，所述酪氨酸激酶为c-Abl激酶。
根据另一实施例，N′-(2-氯-6-甲基苯甲酰基)-4-甲基-3-[2-(3-喹啉基)乙炔基]苯甲酰肼或其药学上可接受的盐进一步与另外的治疗剂组合施用，所述另外的治疗剂选自美金胺、多奈哌齐(
)、加兰他敏(/>
)、盐酸他克林(/>
)或酒石酸利斯的明(/>
)。
另一方面，本发明提供了N′-(2-氯-6-甲基苯甲酰基)-4-甲基-3-[2-(3-喹啉基)乙炔基]苯甲酰肼或其药学上可接受的盐，其用于预防和/或治疗阿尔茨海默氏病以及其症状。
在又另一方面，本发明提供了一种药物组合物，其包括治疗有效量的N′-(2-氯-6-甲基苯甲酰基)-4-甲基-3-[2-(3-喹啉基)乙炔基]苯甲酰肼或其药学上可接受的盐，所述药物组合物用于预防和/或治疗阿尔茨海默氏病以及其症状。
在又另一方面，本发明提供了一种N′-(2-氯-6-甲基苯甲酰基)-4-甲基-3-[2-(3-喹啉基)乙炔基]苯甲酰肼或其药学上可接受的盐用于制造用于预防和/或治疗阿尔茨海默氏病以及其症状的药物的用途。
根据一个实施例，短语“制备药物”是指除了将给药方案直接用作药物，另外在制备此类药物的任何阶段中使用给药方案。
根据另一方面，提供了一种用于预防和/或治疗阿尔茨海默氏病、患上AD以及其症状的风险的c-Abl抑制剂，其中所述抑制剂为N′-(2-氯-6-甲基苯甲酰基)-4-甲基-3-[2-(3-喹啉基)乙炔基]苯甲酰肼或其药学上可接受的盐。
根据又另一方面，提供了一种用于预防和/或治疗阿尔茨海默氏病以及其症状的tau过度磷酸化抑制剂，其中所述抑制剂为N′-(2-氯-6-甲基苯甲酰基)-4-甲基-3-[2-(3-喹啉基)乙炔基]苯甲酰肼或其药学上可接受的盐。
根据又另一方面，提供了一种用于预防和/或治疗阿尔茨海默氏病以及其症状的Aβ斑块聚集抑制剂，其中所述抑制剂为N′-(2-氯-6-甲基苯甲酰基)-4-甲基-3-[2-(3-喹啉基)乙炔基]苯甲酰肼或其药学上可接受的盐。
如本文所用，术语“症状”是指难以记住最近的事件或谈话、定向障碍、情绪和行为障碍、说话、吞咽、行走困难障碍或影响学习、记忆、感知、问题解决的认知障碍，并且包含失忆、痴呆和谵妄。
因此，根据另一方面，本发明提供了一种改善受试者的阿尔茨海默氏病的症状的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效剂量的N′-(2-氯-6-甲基苯甲酰基)-4-甲基-3-[2-(3-喹啉基)乙炔基]苯甲酰肼或其药学上可接受的盐以有效改善所述受试者的所述症状，其中所述改善是通过抑制Aβ斑块聚集、tau过度磷酸化、c-Abl激酶或其组合实现的。
在一优选实施例中，N′-(2-氯-6-甲基苯甲酰基)-4-甲基-3-[2-(3-喹啉基)乙炔基]苯甲酰肼或其药学上可接受的盐的有效剂量的范围为约1.0mg/kg至约10mg/kg。
在一优选实施例中，AD的症状包含但不限于记忆丧失、难以执行熟悉的任务、语言问题、对时间和地点的定向障碍、判断力差或下降、抽象思维方面的问题、错放事物、情绪或行为变化、人格变化和主动性丧失。在另一优选实施例中，症状包含影响学习、记忆、感知、问题解决的认知障碍，并且包含失忆、痴呆和谵妄。
在一优选实施例中，药物组合物意指用于口服施用。适于口服用途的组合物包含但不限于片剂、丸剂、胶囊、可分散片剂、小袋、颗粒、糖浆等。本发明的药物组合物可以通过使用本领域众所周知的常规药学上可接受的赋形剂的常规方法获得。《雷明顿药物科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)》,第十六版,E.W.Martin(宾夕法尼亚州伊斯顿的麦克出版公司(Mack Publishing Co.,Easton,Pa.),1980)公开了可以用于制备合适的剂型的药学上可接受的赋形剂，所述合适的剂型含有N′-(2-氯-6-甲基苯甲酰基)-4-甲基-3-[2-(3-喹啉基)乙炔基]苯甲酰肼或其药学上可接受的盐作为活性成分。
例如，适于片剂制备的药学上可接受的赋形剂包含但不限于，稀释剂(例如，二碱式磷酸钙、碳酸钙、乳糖、葡萄糖、微晶纤维素、粉末化纤维素、硅化微晶纤维素、硅酸钙、淀粉、预胶化淀粉、或多元醇，如甘露醇、山梨糖醇、木糖醇、麦芽糖醇和蔗糖)、粘结剂(例如，淀粉、预胶化淀粉、羧甲基纤维素、纤维素钠、微晶纤维素、羟戊基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、交联聚维酮或其组合)、崩解剂(例如，交联纤维素、交联聚吡咯烷酮(交联聚维酮)、羧甲基淀粉钠、聚乙烯吡咯烷酮(聚烯吡酮、聚维酮)、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠(交联羧甲纤维素钠)、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、黄原胶、海藻酸或大豆多糖)、润湿剂(例如，聚山梨醇酯、月桂基硫酸钠或硬脂酸甘油酯)或润滑剂(例如，月桂基硫酸钠、滑石、硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、硬脂酸、山嵛酸甘油酯、氢化植物油或硬脂酸锌)。
在另一优选实施例中，所述药物组合物具有选自以下的形式：片剂、丸剂、胶囊、可分散片剂、小袋、颗粒或糖浆。
在又另一优选实施例中，药物组合物为胶囊并且是口服施用的。
在又另一优选实施例中，药物组合物为片剂并且是口服施用的。
生物评估
在下文中，本发明参考测试实例进行了描述，但预设发明的范围不限于此。本文所述的程序中的任何修改、其它测定或模型以及对其的修改均可以采用或适用。所有此类修改和替代程序都在本申请的精神和范围内。
化合物1在阿尔茨海默氏病的小鼠模型中的评估
对化合物1在AD的两个转基因小鼠模型-双重转基因APP/PS1和三重转基因Tg-SwDI小鼠模型中的功效进行了评估。APP/PS1是表达嵌合小鼠/人淀粉样蛋白前体蛋白(Mo/HuAPP695swe)和突变型人早老蛋白1(PS1-dE9)的双转基因小鼠，两种蛋白质均针对CNS神经元。两种突变都与早发性阿尔茨海默氏病相关。“人源化”Mo/HuAPP695swe转基因使小鼠分泌人Aβ肽。这些小鼠可用于研究脑中的神经性病症，尤其是阿尔茨海默氏病、淀粉样蛋白斑块形成和老化。三重转基因Tg-SwDI小鼠在小鼠胸腺细胞抗原1θ(Thy1)启动子的控制下表达神经元来源的人淀粉样蛋白β前体蛋白(APP基因)770同种型，所述同种型含有瑞典突变(Lys670→Asn/Met671→Leu)、荷兰(Glu693→Gln)和爱荷华(Asp694→Asn)突变。
研究I
使用了显示出AD的轻微明显行为或病理表型的六月龄雄性APP/PS1小鼠。在印度科学研究所中央动物设施的机构动物伦理委员会(IAEC)(Institutional Animal EthicsCommittee(IAEC),Central Animal Facility,Indian Institute of Science)批准后，根据动物使用和护理的机构指南进行所有涉及动物的实验。仅使用雄性小鼠来进行研究，并且将小鼠在25℃的环境温度下饲养在12小时明暗循环下，自由获得食物和饮用水。向所有小鼠每天一次口服给药针对30mg/kg和45mg/kg的化合物1的安慰剂，持续三个月的时间段。
在处理阶段完成后，对小鼠使用CFC测试进行行为评估，之后使用酶联免疫吸附测定(ELISA)对脑Aβ进行生物化学评估并且使用免疫组织化学(IHC)对Aβ斑块负载进行生物化学评估。
使用ELISA得到的Tg APP/PS1小鼠的皮层中的总Aβ含量
对动物(n＝10/处理)用甲苯噻嗪和氯胺酮的混合物(1:8)进行深度麻醉，用10mL1x盐水灌注4分钟，将其脑部切除，在0.5mL ELISA缓冲液中立即进行均质化，并且在4℃下以5000xg离心15分钟以使团粒沉淀。根据制造商说明书，使用ELISA测定试剂盒对APP/PS1小鼠的皮层中的总Aβ进行评估。
相比于经安慰剂处理的组，30mg/kg和45mg/kg剂量水平的化合物1显示出Tg APP/PS1小鼠的皮层中的总Aβ含量显著降低。(参见图1)
使用IHC得到的Tg APP/PS1小鼠的皮层中的Aβ斑块负载(面积分数％)
将小鼠脑部(n＝5/处理)固定在4％(w/v)缓冲多聚甲醛(PFA)中。对脑组织进行处理以进行石蜡包埋，并且使用切片机(美国伊利诺伊州布法罗格罗夫的徕卡生物系统有限公司(Leica Biosystems Inc.,Buffalo Grove,IL,USA))切割连续切片(5μM厚度)。将切片通过二甲苯处理进行脱蜡，随后用氯仿进行短暂洗涤以去除残留二甲苯。将内源性过氧化物酶活性用含有过氧化氢(3％，v/v)的甲醇阻断持续30分钟。将切片在分级醇中水合，随后用水和磷酸盐缓冲盐水(10mM，pH 7.4，PBS)进行短暂洗涤。将切片在柠檬酸钠缓冲液(pH6.8)中压力烹饪10分钟。冷却后，将切片用磷酸盐缓冲盐水(PBS)洗涤，并且在室温下在正常山羊血清中温育30分钟以阻断非特异性结合。接下来，将切片与一级抗体，即抗β-淀粉样蛋白(1-16)抗体(6E10)一起在4℃下温育过夜。在用磷酸盐缓冲盐水(10mM，pH 7.4，PBS)洗涤之后，将切片在二级抗体中温育。随后，对切片进行洗涤并且安装荧光淬灭安装介质(VECTASHIELD)。使用40×/0.75NA蔡司Axio成像器M2(40×/0.75NA,Zeiss Axio ImagerM2)(美国纽约州卡尔蔡司索恩伍德的显微镜公司(Carl Zeiss Microscopy,LLC,Thornwood,NY,USA))进行图像采集。
IHC结果显示，与安慰剂相比，化合物1在30mg/kg剂量下显著减小了Aβ斑块(面积分数％)。(参见图2)。
场景恐惧调节(CFC)：Tg APP/PS1小鼠的冻结行为
使用来自圣地亚哥仪器公司(San Diego Instruments)(美国加利福尼亚州(CA,USA))的设备进行CFC测试。CFC训练场景的形状是矩形的，背景的同一性在存在明显气味(2％乙酸，v/v)的情况下得以维持。在每个场次之前和之后，用70％乙醇对调节室进行清洁。将小鼠单独饲养，并且首先处置5分钟，进行3天。在训练日，允许小鼠(n＝6/处理)探索训练场景1分钟，然后接受3次足部冲击(每次2秒和0.6mA，试验内间隔30秒)。通过在恐惧调节后24小时使小鼠返回到训练场景并且分析在2分钟的测试时间段期间的冻结来评估场景恐惧记忆。冻结被定义为除呼吸运动之外完全没有体身体移动。(《科学报告(Sci Rep.)》2018；9月3日；8(1):13119)。CFC分析结果显示，与经安慰剂处理的组相比，小鼠在30mg/kg和45mg/kg剂量的化合物1下的冻结％显著增加。这些结果表明，用指定剂量的化合物1进行的处理使Tg APP/PS1小鼠的认知缺陷改善。(参见图3)。
研究II
使用ELISA对TgSwDI小鼠的Aβ42和Aβ42/Aβ40比率的估计
对研究使用5-7月龄的雌性TgSwDI(表达含有瑞典突变、荷兰突变和爱荷华突变的人APP基因)。将动物饲养以在开始给药之前处理一周。太阳药业先进研究有限公司(SunPharma Advanced Research Company，SPARC)的机构动物伦理委员会(IAEC)批准后，根据动物使用和护理的机构指南进行所有涉及动物的实验。将小鼠在25℃的环境温度下饲养在12小时明暗循环下，自由获得食物和饮用水。将动物用指定处理进行处理，口服，每日，持续96天时间段。因此，化合物1以15mg/kg、30mg/kg和45mg/kg剂量施用，并且伊洛替尼以30mg/kg剂量给予。在处理阶段完成后，将来自每个处理组的小鼠用冰冷磷酸盐缓冲盐水(PBS，pH7.4)灌注，将脑部切除，将皮层分离并进行处理以根据英杰ELISA试剂盒(InvitrogenELISA kit)提供的方案制备裂解产物。根据英杰用户手册提供的说明书，对Aβ42和Aβ40进行估计。计算Aβ42/40比率。
ELISA的结果表明，15mg/kg、30mg/kg和45mg/kg的化合物1显示出Aβ42含量的剂量依赖性降低和Aβ42/40比率。与安慰剂组相比，Aβ42含量和比率的作用在30mg/kg和45mg/kg剂量下是统计上显著的。与安慰剂相比，尼洛替尼在Aβ42含量方面没有统计上显著的降低。(参见图4)。
Claims (28)
1.一种用于预防或治疗阿尔茨海默氏病(Alzheimer's disease)以及其症状的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的N′-(2-氯-6-甲基苯甲酰基)-4-甲基-3-[2-(3-喹啉基)乙炔基]苯甲酰肼或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的方法，其中N′-(2-氯-6-甲基苯甲酰基)-4-甲基-3-[2-(3-喹啉基)乙炔基]苯甲酰肼或其药学上可接受的盐调节tau过度磷酸化的水平。
3.根据权利要求1所述的方法，其中N′-(2-氯-6-甲基苯甲酰基)-4-甲基-3-[2-(3-喹啉基)乙炔基]苯甲酰肼或其药学上可接受的盐通过抑制c-Abl-激酶调节tau过度磷酸化的水平。
4.根据权利要求1所述的方法，其中N′-(2-氯-6-甲基苯甲酰基)-4-甲基-3-[2-(3-喹啉基)乙炔基]苯甲酰肼或其药学上可接受的盐预防或逆转Aβ聚集(减少Aβ斑块的扩散)。
5.根据权利要求1所述的方法，其中N′-(2-氯-6-甲基苯甲酰基)-4-甲基-3-[2-(3-喹啉基)乙炔基]苯甲酰肼或其药学上可接受的盐通过抑制c-Abl-激酶预防或逆转Aβ聚集(减少Aβ斑块的扩散)。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中N′-(2-氯-6-甲基苯甲酰基)-4-甲基-3-[2-(3-喹啉基)乙炔基]苯甲酰肼或其药学上可接受的盐以范围为约1.0mg/kg至约10.0mg/kg的剂量施用。
7.一种用于抑制tau过度磷酸化的方法，所述方法包括向受试者施用足以抑制tau过度磷酸化的量的化合物，其中所述化合物调节ATP依赖性酶，其中所述化合物为N′-(2-氯-6-甲基苯甲酰基)-4-甲基-3-[2-(3-喹啉基)乙炔基]苯甲酰肼或其药学上可接受的盐。
8.一种用于抑制、预防或逆转Aβ聚集的方法，所述方法包括向施用足以减小Aβ斑块的量的化合物，其中所述化合物调节ATP依赖性酶，其中所述化合物为N′-(2-氯-6-甲基苯甲酰基)-4-甲基-3-[2-(3-喹啉基)乙炔基]苯甲酰肼或其药学上可接受的盐。
9.根据权利要求7和8所述的方法，其中所述ATP依赖性酶为激酶。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述激酶为酪氨酸激酶。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述酪氨酸激酶为c-Abl激酶。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中N′-(2-氯-6-甲基苯甲酰基)-4-甲基-3-[2-(3-喹啉基)乙炔基]苯甲酰肼或其药学上可接受的盐进一步与另外的治疗剂组合施用。
13.根据权利要求12所述的方法，其中根据的所述另外的治疗剂选自美金胺(memantine)、多奈哌齐(donepezil)
加兰他敏(galantamine)
盐酸他克林(tacrine hydrochloride)/>
或酒石酸利斯的明(rivastigmine tartrate)/>
14.一种N′-(2-氯-6-甲基苯甲酰基)-4-甲基-3-[2-(3-喹啉基)乙炔基]苯甲酰肼或其药学上可接受的盐，其用于预防或治疗阿尔茨海默氏病以及其症状。
15.一种药物组合物，其包括治疗有效量的N′-(2-氯-6-甲基苯甲酰基)-4-甲基-3-[2-(3-喹啉基)乙炔基]苯甲酰肼或其药学上可接受的盐，所述药物组合物用于预防和/或治疗阿尔茨海默氏病以及其症状。
16.根据权利要求15所述的药物组合物，其中所述药物组合物具有选自以下的形式：片剂、丸剂、胶囊、可分散片剂、小袋、颗粒或糖浆。
17.根据权利要求16所述的药物组合物，其中所述药物组合物为胶囊并且是口服施用的。
18.根据权利要求16所述的药物组合物，其中所述药物组合物为片剂并且是口服施用的。
19.一种N′-(2-氯-6-甲基苯甲酰基)-4-甲基-3-[2-(3-喹啉基)乙炔基]苯甲酰肼或其药学上可接受的盐用于制造用于预防和/或治疗阿尔茨海默氏病以及其症状的药物的用途。
20.一种用于预防和/或治疗阿尔茨海默氏病以及其症状的c-Abl抑制剂，其中所述c-Abl抑制剂为N′-(2-氯-6-甲基苯甲酰基)-4-甲基-3-[2-(3-喹啉基)乙炔基]苯甲酰肼或其药学上可接受的盐。
21.一种用于预防和/或治疗阿尔茨海默氏病以及其症状的tau过度磷酸化抑制剂，其中所述tau过度磷酸化抑制剂为N′-(2-氯-6-甲基苯甲酰基)-4-甲基-3-[2-(3-喹啉基)乙炔基]苯甲酰肼或其药学上可接受的盐。
22.一种用于预防和/或治疗阿尔茨海默氏病以及其症状的Aβ斑块聚集抑制剂，其中所述抑制剂为N′-(2-氯-6-甲基苯甲酰基)-4-甲基-3-[2-(3-喹啉基)乙炔基]苯甲酰肼或其药学上可接受的盐。
23.一种改善受试者的阿尔茨海默氏病的症状的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效剂量的N′-(2-氯-6-甲基苯甲酰基)-4-甲基-3-[2-(3-喹啉基)乙炔基]苯甲酰肼或其药学上可接受的盐以改善所述受试者的所述症状，其中所述改善是通过抑制Aβ斑块聚集、tau过度磷酸化、c-Abl激酶或其组合实现的。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述化合物或其药学上可接受的盐以范围为约1.0mg/kg至约10.0mg/kg的剂量施用。
25.根据权利要求1至24中任一项所述的方法，其中根据的AD的症状为难以记住最近的事件或谈话、定向障碍、情绪和行为障碍、说话、吞咽、行走困难障碍或认知障碍。
26.根据权利要求1至25中任一项所述的方法或用途，其中c-Abl激酶的抑制百分比为37％。
27.根据权利要求1至25中任一项所述的方法或用途，其中c-Abl激酶的抑制百分比为约37％。
28.根据权利要求1至25中任一项所述的方法或用途，其中c-Abl激酶的抑制百分比为至少37％。
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