JP2023536440A - アルツハイマー病の治療のためのｎ’－（２－クロロ－６－メチルベンゾイル）－４－メチル－３－［２－（３－キノリル）エチニル］－ベンゾヒドラジド - Google Patents

アルツハイマー病の治療のためのｎ’－（２－クロロ－６－メチルベンゾイル）－４－メチル－３－［２－（３－キノリル）エチニル］－ベンゾヒドラジド Download PDF

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Abstract

本発明は、治療有効量のＮ’－（２－クロロ－６－メチルベンゾイル）－４－メチル－３－［２－（３－キノリル）エチニル］－ベンゾヒドラジドまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、アルツハイマー病およびその症状を予防または治療するための方法を提供し、当該疾患およびその症状の予防および／または治療は、アミロイドベータ（Ａβ）プラーク凝集、タウ過剰リン酸化、ｃ－Ａｂｌキナーゼ、またはそれらの組み合わせの阻害によって達成される。また、アミロイドベータ（Ａβ）プラーク凝集、タウ過剰リン酸化、ｃ－Ａｂｌキナーゼ、またはそれらの組み合わせを阻害するための、治療有効量のＮ’－（２－クロロ－６－メチルベンゾイル）－４－メチル－３－［２－（３－キノリル）エチニル］－ベンゾヒドラジドまたはその薬学的に許容可能な塩の使用も開示されている。

Description

本発明は、治療有効量のＮ’－（２－クロロ－６－メチルベンゾイル）－４－メチル－３－［２－（３－キノリル）エチニル］－ベンゾヒドラジドまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、アルツハイマー病およびその症状を予防または治療するための方法を提供し、当該疾患およびその症状の予防および／または治療は、アミロイドベータ（Ａβ）プラーク凝集、タウ過剰リン酸化、ｃ－Ａｂｌキナーゼ、またはそれらの組み合わせの阻害によって達成される。また、アミロイドベータ（Ａβ）プラーク凝集、タウ過剰リン酸化、ｃ－Ａｂｌキナーゼ、またはそれらの組み合わせを阻害するための、治療有効量のＮ’－（２－クロロ－６－メチルベンゾイル）－４－メチル－３－［２－（３－キノリル）エチニル］－ベンゾヒドラジドまたはその薬学的に許容可能な塩の使用も開示されている。
アルツハイマー病（ＡＤ）は、主に高齢集団に存在する主要な神経変性障害である。ＡＤは米国における死因の第６位であり、６５歳以上のアメリカ人における死因の第５位である。ＡＤは現時点で、米国だけでも５３０万人が罹患する疾患である。
ＡＤの主な特徴は、幅広く拡散したＡβアミロイドプラークおよび脳内のニューロンのもつれである。シナプス可塑性の喪失が、プラーク形成に先立って認知障害をもたらすことが知られている。アストログリオーシス、ニューロンの欠損、血管変化のような他の幾つかの要因も、ＡＤ病理の一因となることが知られている。ＡＤ患者の数多くの臨床研究において、Ａβペプチドの毒性と脳におけるその蓄積は、部分的に進行と関連している。ＡＤ患者において生じる主要な生化学的変化は、Ａβの凝集と異常な処理、ならびにタウの過剰なリン酸化である。
オリゴマーと呼ばれるベータアミロイドのプラークおよびより小さい蓄積は、シナプスでニューロン間通信と干渉することによって、ニューロンの損傷および死（神経変性）の一因となる場合がある。タウのもつれは、ニューロンの内部の栄養素および他の必須分子の輸送を遮断する。事象の完全な順序は不明であるものの、ベータアミロイドは、異常なタウの前に蓄積を開始する場合があり、またベータアミロイドの蓄積の増加は、タウのその後の増加と関連付けられている（Ｎｅｕｒｏｎ ２０１８；９８（４）：８６１－４；ＪＡＭＡ Ｎｅｕｒｏｌ ２０１９；７６（８）：９１５－２４を参照）。
従って、Ａβおよびタウタンパク質過剰リン酸化の凝集を予防するまたは逆転させる化合物は、ＡＤの治療にふさわしい可能性がある。
アメリカ食品医薬品局（ＵＳＦＤＡ）は、アルツハイマーの治療のための五つの薬物、すなわちリバスチグミン、ガランタミン、ドネペジル、メマンチン、ドネペジルと組み合わせたメマンチンを承認した。メマンチンを除いて、これらの薬物は、脳内の神経伝達物質の量を増加させることによって、認知症状を一時的に改善する。メマンチンは、神経細胞に損傷を与える可能性がある過剰な刺激から、脳内のある特定の受容体を遮断する。これらの薬物の有効性は人によって異なり、期間が限られている（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｅｍｅｎｔ．２０２０；１６：３９１～４６０を参照のこと）。
長年の研究にもかかわらず、ＡＤ患者のための明確な治療選択肢は利用可能でない。上記の事実を考慮して、本発明の発明者らは、Ａβおよびタウタンパク質過剰リン酸化の凝集を予防するまたは逆転させることができ、かつＡＤ患者のための治療選択肢を提供することができる薬理学的治療（薬剤）があるべきであることを認識した。
国際公開第２０１２／０９８４１６号（「４１６公報」）は、以下の構造式：
Figure 2023536440000001
の構造式を有するチロシンキナーゼ阻害剤（例えば、Ａｂｌ阻害剤）、またはその薬学的に許容可能な塩を開示していて、
環Ｐおよび環Ｑは独立して、環Ｑがピリジルである場合に環Ｐがヘテロアリールであるという条件で、６～１４個の炭素原子を有するアリール環、または各々が独立してＯ、Ｓ、およびＮから選択された、随意に一つ以上の同一の、または異なるラジカルＲ３によって置換された、１～４個のヘテロ原子を含有する５～１４員のヘテロアリール環から選択され、Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、－Ｃ１－８－アルキル、－Ｃ２－１０－アルケニル、－Ｃ２－１２－アルキニル、－Ｃ３－１２－シクロアルキル、－Ｃ４－～２－シクロアルキルアルキル、－Ｃ３－１２－シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルラジカルから成る群から選択され、アリール環は６～１４個の炭素原子を含有し、またヘテロアリール環は、各々が独立してＯ、Ｓ、およびＮから選択された１～４個のヘテロ原子を有する５～１４員環系を含有し、かつ随意に一つ以上の同一の、または異なるラジカルＲ３によって置換され、
ＸおよびＹは独立して、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、およびＳＯ２から成る群から選択され、
Ｒ３は、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－Ｃ１－８－アルキル、－Ｃ３－１２－シクロアルキル、－（Ｃ１－８－アルキル）－Ｃ３－１２－シクロアルキル、各々が独立してＯ、Ｓ、およびＮから選択された１個または２個のヘテロ原子を有する３～１２環の原子を含有する－ヘテロシクロアルキル、各々が独立してＯ、Ｓ、およびＮから選択された１個または２個のヘテロ原子を有する３～１２環の原子を含有する－（Ｃ１－８－アルキル）－ヘテロシクロアルキル、－Ｏ－Ｃ１－８－アルキル、－Ｏ－Ｃ３－－１２－シクロアルキル、－Ｏ－アリール、－Ｏ－ヘテロアリール、－Ｃ１－８アルキル－Ｏ－Ｃ１－８アルキル、－Ｏ－Ｃ１－８アルキル－Ｏ－Ｃ１－８アルキル、－Ｏ－Ｃ１－８アルキル－ＮＨ（Ｃ１－８アルキル）、－Ｏ－Ｃ１＿８アルキル－Ｎ（Ｃ１＿８アルキル）２、－Ｏ－Ｃ１＿８アルキル－（ヘテロアリール）、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１＿８アルキル、－ＣＯＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－８アルキル）２、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ１－８ハロアルキル、－Ｃ２－１０アルケニル、－Ｃ２－１２アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）－ＮＨ２、－ＯＣ（Ｏ）－ＮＨ（Ｃ１－８アルキル）、－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－８アルキル）２、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－８アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－８アルキル）２、－ＮＨ－ＳＯ２－Ｃ１－８アルキル、－Ｎ（Ｃ１－８アルキル）－ＳＯ２－Ｃ１－８アルキル、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ１－８アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－８アルキル）－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ１－８アルキル）、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－８アルキル、－Ｎ（Ｃ１－８アルキル）－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－８アルキル、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ（Ｃ１－８アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－８アルキル）－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ（Ｃ１－８アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－８アルキル）－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－８アルキル）２、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ＳＯ２－Ｃ１－８アルキル、－Ｎ（Ｃ１－８アルキル）－Ｃ（Ｏ）－ＮＨＳＯ２－Ｃ１－８アルキル、－Ｎ（Ｃ１－８アルキル）－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－８アルキル）－ＳＯ２－Ｃ１－８アルキル、－Ｓ－Ｃ１－８アルキル、－Ｓ（０）－Ｃ１－８アルキル、－ＳＯ２－Ｃ１－８アルキル、－Ｓ－アリール、－Ｓ（０）－アリール、ＳＯ２－アリール、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＳＯ２ＮＨ－（Ｃ１－８アルキル）、－ＳＯ２Ｎ（Ｃ１－８アルキル）２；－アリール、－（Ｃ１－４アルキル）－アリール、ヘテロアリール、または－（Ｃ１－８アルキル）－ヘテロアリール基、から成る群から選択され、アリール環は、６～１４個の炭素原子を含有し、かつヘテロアリール環は、各々が独立してＯ、Ｓ、およびＮから選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１４員環系を含有し、前述のＲ３基の各々は随意に、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルキル、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、ハロ、－ＮＨ２、および－ＳＯ２ＮＨ２から成る群から選択される単一の基で置換されてもよい。
‘４１６公報は、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群、メラノーマ、生殖細胞腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、非小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、肥満細胞症、神経芽細胞腫、グリア芽腫、星状細胞腫、肝細胞がん、腎細胞がん、乳がん、全身性皮膚硬化症、 前立腺がんおよび結腸直腸がん、ならびにその他の固形腫瘍などのがんの治療のための、数多くの特定の化合物、それらの調製、医薬組成物、およびそれらの有用性をさらに開示している。
徹底的な研究の後、本発明の発明者らは驚くべきことに、式：
Figure 2023536440000002
の化合物（以下、化合物１と称する）が、Ａβの凝集を有意に予防するまたは逆転させる（Ａβアミロイドプラークの拡散を減少させる）ことを、‘４１６公報において具体的に例示された化合物とともに、上記のマルクーシュ構造によって包含される数千もの化合物の中から、発見した。
過剰リン酸化したタウは、ＡＤ病理の基本的特徴である。ｃ－Ａｂｌの活性化は、ＡＤのタウのリン酸化と直接、およびＣｄｋ５の作動を通して関連付けられている。よって、ｃ－Ａｂｌ阻害剤の使用は、ＡＤ治療のための有効な戦略である可能性がある（Ｃｕｒｒｅｎｔ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２０１１，８：６４３－６５１）。
それ故に、本発明は、深刻な世界的な健康上の懸念であるアルツハイマー病の課題に薬剤が対処するという大きな希望を提供する。
本発明の発明者らによって実現される通り、Ａβの凝集およびタウ過剰リン酸化を有意に予防または逆転させ（Ａβプラークの拡散を減少させ）、同時に有効性の向上のための有意に高い脳濃度、ならびにヒトへの使用に適している良好な安全性プロファイルを有する、新しい薬剤に対するニーズがある。
集中的な研究の結果として、本発明者らは、化合物１が、Ａβの凝集を有意に予防および／または逆転させ（Ａβプラークの拡散を減少させ）、かつタウ過剰リン酸化を予防しうることを見いだした。特に、本発明の化合物１は、有意により高い脳対血漿中濃度、およびヒトへの使用に適している優れた安全性プロファイルを有する。
それ故に、一つの態様において、本発明は以下を提供する。
［１］アルツハイマー病およびその症状を予防または治療するための方法であって、治療有効量のＮ’－（２－クロロ－６－メチルベンゾイル）－４－メチル－３－［２－（３－キノリル）エチニル］－ベンゾヒドラジドまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
［２］Ｎ’－（２－クロロ－６－メチルベンゾイル）－４－メチル－３－［２－（３－キノリル）エチニル］－ベンゾヒドラジドまたはその薬学的に許容可能な塩が、タウ過剰リン酸化のレベルを調節する、［１］による方法。
［３］Ｎ’－（２－クロロ－６－メチルベンゾイル）－４－メチル－３－［２－（３－キノリル）エチニル］－ベンゾヒドラジドまたはその薬学的に許容可能な塩が、ｃ－Ａｂｌ－キナーゼの阻害によってタウ過剰リン酸化のレベルを調節する、［１］による方法。
［４］Ｎ’－（２－クロロ－６－メチルベンゾイル）－４－メチル－３－［２－（３－キノリル）エチニル］－ベンゾヒドラジドまたはその薬学的に許容可能な塩が、Ａβの凝集を防止するまたは逆転させる（Ａβプラークの拡散を減少する）、［１］による方法。
［５］Ｎ’－（２－クロロ－６－メチルベンゾイル）－４－メチル－３－［２－（３－キノリル）エチニル］－ベンゾヒドラジドまたはその薬学的に許容可能な塩が、ｃ－Ａｂｌ－キナーゼの阻害によってＡβの凝集を予防するまたは逆転させる（Ａβプラークの拡散を減少させる）、［１］による方法。
［６］Ｎ’－（２－クロロ－６－メチルベンゾイル）－４－メチル－３－［２－（３－キノリル）エチニル］－ベンゾヒドラジドまたはその薬学的に許容可能な塩が、約１．０ｍｇ／ｋｇ～約１０．０ｍｇ／ｋｇの範囲の用量で投与される、［１］～［５］のいずれか一つによる方法。
［７］タウ過剰リン酸化を阻害するための方法であって、タウ過剰リン酸化を阻害するのに十分な量の化合物を対象に投与することを含み、当該化合物がＡＴＰ依存性酵素を調節し、当該化合物がＮ’－（２－クロロ－６－メチルベンゾイル）－４－メチル－３－［２－（３－キノリル）エチニル］－ベンゾヒドラジドまたはその薬学的に許容可能な塩である、方法。
［８］Ａβの凝集を阻害、予防するまたは逆転させる方法であって、Ａβプラークを低減するのに十分な量の化合物を投与することを含み、当該化合物がＡＴＰ依存性酵素を調節し、当該化合物がＮ’－（２－クロロ－６－メチルベンゾイル）－４－メチル－３－［２－（３－キノリル）エチニル］－ベンゾヒドラジドまたはその薬学的に許容可能な塩である、方法。
［９］ＡＴＰ依存性酵素がキナーゼである、［７］および［８］による方法。
［１０］キナーゼがチロシンキナーゼである、［９］による方法。
［１１］チロシンキナーゼがｃ－Ａｂｌキナーゼである、［１０］による方法。
［１２］Ｎ’－（２－クロロ－６－メチルベンゾイル）－４－メチル－３－［２－（３－キノリル）エチニル］－ベンゾヒドラジドまたはその薬学的に許容可能な塩が、追加的な治療薬と組み合わせてさらに投与される、［１］～［１１］のいずれか一つによる方法。
［１３］前記方法による追加的な治療薬が、メマンチン、ドネペジル（アリセプト（登録商標））、ガランタミン（レミニール（登録商標））、塩酸タクリン（コグネックス（登録商標））、または酒石酸リバスチグミン（エクセロン（登録商標））から選択される、［１２］による方法。
［１４］アルツハイマー病およびその症状の予防または治療において使用する、Ｎ’－（２－クロロ－６－メチルベンゾイル）－４－メチル－３－［２－（３－キノリル）エチニル］－ベンゾヒドラジドまたはその薬学的に許容可能な塩。
［１５］アルツハイマー病およびその症状の予防および／または治療において使用する、治療有効量のＮ’－（２－クロロ－６－メチルベンゾイル）－４－メチル－３－［２－（３－キノリル）エチニル］－ベンゾヒドラジドまたはその薬学的に許容可能な塩を含む、医薬組成物。
［１６］医薬組成物が、錠剤、ペレット、カプセル、分散性錠剤、サシェ、顆粒、またはシロップから選択される形態を有する、［１５］による医薬組成物。
［１７］医薬組成物がカプセルであり、経口投与される、［１６］による医薬組成物。
［１８］医薬組成物が錠剤であり、経口投与される、［１６］による医薬組成物。
［１９］アルツハイマー病およびその症状の予防および／または治療のための薬剤の製造のための、Ｎ’－（２－クロロ－６－メチルベンゾイル）－４－メチル－３－［２－（３－キノリル）エチニル］－ベンゾヒドラジドまたはその薬学的に許容可能な塩の使用。
［２０］アルツハイマー病およびその症状の予防および／または治療において使用するｃ－Ａｂｌ阻害剤であって、Ｎ’－（２－クロロ－６－メチルベンゾイル）－４－メチル－３－［２－（３－キノリル）エチニル］－ベンゾヒドラジドまたはその薬学的に許容可能な塩である、ｃ－Ａｂｌ阻害剤。
［２１］アルツハイマー病およびその症状の予防および／または治療において使用するタウ過剰リン酸化阻害剤であって、Ｎ’－（２－クロロ－６－メチルベンゾイル）－４－メチル－３－［２－（３－キノリル）エチニル］－ベンゾヒドラジドまたはその薬学的に許容可能な塩である、タウ過剰リン酸化阻害剤。
［２２］アルツハイマー病およびその症状の予防および／または治療において使用するＡβプラーク凝集阻害剤であって、Ｎ’－（２－クロロ－６－メチルベンゾイル）－４－メチル－３－［２－（３－キノリル）エチニル］－ベンゾヒドラジドまたはその薬学的に許容可能な塩である、Ａβプラーク凝集阻害剤。
［２３］対象におけるアルツハイマー病の症状を改善する方法であって、対象における症状を改善するために、治療有効用量のＮ’－（２－クロロ－６－メチルベンゾイル）－４－メチル－３－［２－（３－キノリル）エチニル］－ベンゾヒドラジドまたはその薬学的に許容可能な塩を対象に投与することを含み、改善がＡβプラーク凝集、タウ過剰リン酸化、ｃ－Ａｂｌキナーゼ、またはそれらの組み合わせの阻害によって達成される、方法。
［２４］化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が、約１．０ｍｇ／ｋｇ～約１０．０ｍｇ／ｋｇの範囲の用量で投与される、［２３］による方法。
［２５］前記方法におけるＡＤの症状が、最近の出来事または会話を思い出すのが困難であること、見当識障害、気分・行動障害、発話困難、嚥下障害、歩行障害、または認知障害である、［１］～［２４］のいずれか一つによる方法。
［２６］ｃ－Ａｂｌキナーゼの阻害百分率が３７％である、［１］～［２７］のいずれかによる方法または使用。
［２８］ｃ－Ａｂｌキナーゼの阻害百分率が約３７％である、［１］～［２７］のいずれかによる方法または使用。
［２９］ｃ－Ａｂｌキナーゼの阻害百分率が少なくとも３７％である、［１］～［２７］のいずれかによる方法または使用。
本発明の様々な態様が、以下の図面への参照によって図示されている。
ＥＬＩＳＡ使用したＴｇ ＡＰＰ／ＰＳ１マウスの皮質における総Ａβ含有量。ＥＬＩＳＡの結果によると、３０および４５ｍｇ／ｋｇの用量レベルでの化合物１はプラセボ処置群と比較して、Ｔｇ ＡＰＰ／ＰＳ１マウスの皮質における総Ａβ含有量の有意な低減を示した。 ＩＨＣを使用したＴｇ ＡＰＰ／ＰＳ１マウスの皮質におけるＡβプラーク負荷（面積割合％）。ＩＨＣの結果によると、３０ｍｇ／ｋｇの用量レベルでの化合物１はプラセボ処置群と比較して、Ａβプラーク面積割合を有意に低減した。 文脈的恐怖条件付け（ＣＦＣ）：Ｔｇ ＡＰＰ／ＰＳ１マウスにおける凍結挙動。ＣＦＣ分析の結果によると、化合物１はプラセボ処置群と比較して、３０および４５ｍｇ／ｋｇの用量にてマウスの凍結％の有意な増加を示した。 ＥＬＩＳＡ使用したＴｇＳｗＤＩマウスにおけるＡβ４２およびＡβ４２／Ａβ４０比。ＥＬＩＳＡの結果によると、１５、３０、および４５ｍｇ／ｋｇでの化合物１は、Ａβ４２、およびＡβ４２／Ａβ４０の比の用量依存的な低減を示した。Ａβ４２、およびＡβ４２／Ａβ４０の比に対する効果はプラセボ処置群と比較して、３０および４５ｍｇ／ｋｇの用量にて統計的に有意であった一方で、ニロチニブのみの場合において、Ａβ４２／４０の比の低減のみが統計的に有意であった。
本発明の前述の態様および実施形態、ならびにその他の態様、目的、特徴、および利点は、以下の詳細な記述から明らかであろう。
別段の指示のない限り、本明細書で考察される各文書の内容は、参照によってその全体が組み込まれる。
本明細書で使用される以下の定義は、別段の明確な指示がない限り適用される。単数形「ａ（一つの）」、「ａｎ（一つの）」、および「ｔｈｅ（その）」は、文脈によって別段に明確に定められない限り、複数の参照を含むことに留意されたい。本明細書で使用される「約」という用語は、値の最大±１０％までの変動によって定義される範囲内にある任意の値を指す。当然のことながら、明示的に特段の記載がない限り、化合物１は、Ｎ’－（２－クロロ－６－メチルベンゾイル）－４－メチル－３－［２－（３－キノリル）エチニル］－ベンゾヒドラジドを化学的に指し、構造的に
Figure 2023536440000003
である。Ｎ’－（２－クロロ－６－メチルベンゾイル）－４－メチル－３－［２－（３－キノリル）エチニル］－ベンゾヒドラジドは、当業者に知られている手順に従って、例えば‘４１６公報に開示された手順に従って調製されることができる。
驚くべきことに、Ｎ’－（２－クロロ－６－メチルベンゾイル）－４－メチル－３－［２－（３－キノリル）エチニル］－ベンゾヒドラジドは、内因性Ｂｃｒ－Ａｂｌキナーゼ活性を阻害する化合物の能力の尺度である、Ｋ５６２細胞の細胞増殖を阻害するその能力について試験した場合、強力なｃ－Ａｂｌ阻害剤であることが見いだされた。化合物１の有効性は有意により高く、これは驚くべきことであり、予想外である。なぜなら以下に示す通り、‘４１６公報からの類似の化合物は、０．１ｎＭの用量にて有効性を示すことができなかったからである（実験的手順については、‘４１６公報のインビトロ細胞増殖アッセイの見出しの内容を参照）。
Figure 2023536440000004
化合物１は、ニロチニブまたはダサチニブと比較して、Ｎ’－（２－クロロ－６－メチルベンゾイル）－４－メチル－３－［２－（３－キノリル）エチニル］－ベンゾヒドラジドについて、脳対血漿中濃度の比が有意に高いことが見いだされ、良好な脳浸透を有する（国際公開第２０１７／２０８２６７号の実施例２、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる）。
Figure 2023536440000005
結果から明らかな通り、化合物１は、ニロチニブと比較して、（１時間にて）約４０倍より高い脳対血漿中濃度の比を示した。同様の結果は、ダサチニブと比較した化合物１の場合でも観察され、化合物１はダサチニブよりも有意に良好な脳浸透を示した。結果は、化合物１がニロチニブおよびダサチニブと比較して、より長い持続時間にわたり、より高い脳濃度を示すことを示す。
その結果、本発明のある特定の実施形態は、約０．１６～約０．４０の脳／血漿濃度の比を達成するような方法で化合物１を投与する使用または方法を伴う。他の実施形態は、０．１６～０．４０の脳／血漿濃度の比を達成するような方法で化合物１を投与する使用または方法を伴う。これらの実施形態において、脳／血漿濃度は、上記の表で測定される通りに測定される。
化合物１はまた、安全なｃ－Ａｂｌ阻害剤である。他のｃ－Ａｂｌ阻害剤は、心臓血管毒性について知られている（Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ３３：４２１０－４２１８，２０１５およびＶａｓｃｕｌａｒ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｒｉｓｋ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ １３：２９３－３０３，２０１７を参照のこと）。事実、タシグナ（登録商標）（ニロチニブ）、スプリセル（登録商標）（ダサチニブ）、アイクルシグ（登録商標）（ポナチニブ）、ボシュリフ（登録商標）（ボスチニブ）、グリベック（登録商標）（イマチニブ）の承認された米国ＦＤＡラベルは、それらに関連する重度の心臓毒性について警告している。驚くべきことに、発明者らは、化合物１が治療的に有効な用量にて、ｈＥＲＧチャネルに対するそのインビトロ効果、ならびに意識下のビーグル犬およびモルモットにおけるＱＴ間隔、ＱＴｃ間隔、ＱＴｃｆ間隔および心拍数などのＥＣＧパラメータに対するそのインボ効果について試験した場合、心臓血管の副作用がないことを見いだした。（国際公開第２０１７／２０８２６７号の実施例５および実施例６）。
それ故に、本発明の第一の態様によると、治療有効量のＮ’－（２－クロロ－６－メチルベンゾイル）－４－メチル－３－［２－（３－キノリル）エチニル］－ベンゾヒドラジドまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、アルツハイマー病およびその症状を予防または治療するための方法が提供されている。
本明細書で使用される「治療有効量」は、疾患の治療もしくは管理のための治療的恩恵を提供するか、または疾患に伴う症状を遅延させる、最小限に抑える、もしくは完全になくすのに十分な、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩の量である。
本明細書で使用される「薬学的に許容可能な」という用語は、生物学的にまたは別の方法で望ましくないことのない化合物を指し、すなわち化合物１は、本発明の薬学的な製剤に組み込まれてもよく、またいかなる望ましくない生物学的効果を引き起こすことなく、またはそれが含有される製剤のその他の構成成分のうちのいずれかと有害な様態で相互作用することなく患者に投与されてもよい。
本明細書で使用される「塩」という用語は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、およびこれに類するものなどの無機酸の塩、または例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、グリコール酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、リンゴ酸、酒石酸、またはアミノ酸（グルタミン酸もしくはアスパラギン酸など）、およびこれに類するものなどの有機酸の塩を指す。
本明細書で使用される「対象」という用語は、アルツハイマー病を患う、およびＡＤとその症状の治療・予防のための治療的介入を必要とするヒトなどの患者を指す。患者は、例えば６０歳以上の高齢者を含む。
ＡＤの動物モデルにおける研究は、Ａβの増加が海馬ニューロンにおけるｃ－Ａｂｌ活性の増加を引き起こすことを示した（Ｓｃｈｌａｔｔｅｒｅｒ ＳＤ ｅｔ ａｌ，Ｊ Ｍｏｌ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０１１ Ｎｏｖ；４５（３）：４４５－４５２）。ｃ－Ａｂｌチロシンキナーゼの阻害および調節は、タウのリン酸化および挙動症状を減少させることが示された。Ａβ配列は、二つの主要なＡβアイソフォーム：Ａβ４２（４２残基長）およびＡβ４０（４０残基長）をもたらす。Ａβ４２は、ＡＤ脳内のアミロイドプラークの主要な構成成分であり、一方でＡβ４０はプラークのサブセット内でのみ検出される。それ故に、Ａβ４２は、アミロイドプラーク内の主要な（時に唯一の）構成要素である。（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．２０１３；１２６，３０５－３１１を参照）。Ａβ４２／Ａβ４０比の増加は、プレセニリン変異によって引き起こされる早期発症型の家族性ＡＤ症例と相関しているように思われる（Ｈｕｍａｎ Ｍｕｔａｔｉｏｎ ２００６，２７（７）：６８６－６９５を参照のこと）。トランスジェニックマウスにおけるＡβ４２／Ａβ４０比の低下は、Ａβ沈着を減少させる（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２００７，２７（３）：６２７－６３３を参照のこと）。より高いＡβ４２／Ａβ４０比のサンプルでは、より高い神経毒性が報告されている（Ｔｈｅ ＥＭＢＯ Ｊｏｕｒｎａｌ，２０１０ ２９：３４０８－３４２０を参照のこと）。
驚くべきことに、化合物１は、Ａβ４２含有量およびＡβ４２／４０比の用量依存性の低減を示した。本明細書に開示の化合物は、Ａβ４２アミロイドプラークの拡散を減少させることが好ましい。
本発明の一つの実施形態において、Ｎ’－（２－クロロ－６－メチルベンゾイル）－４－メチル－３－［２－（３－キノリル）エチニル］－ベンゾヒドラジドまたはその薬学的に許容可能な塩は、ｃ－Ａｂｌ－キナーゼの阻害によってＡＤ患者におけるタウ過剰リン酸化のレベルを調節する。
本発明の別の実施形態において、Ｎ’－（２－クロロ－６－メチルベンゾイル）－４－メチル－３－［２－（３－キノリル）エチニル］－ベンゾヒドラジドまたはその薬学的に許容可能な塩は、Ａｂｌキナーゼの阻害によってＡＤ患者におけるＡβの凝集を予防するまたは逆転させる（Ａβアミロイドプラークの拡散を減少させる）。
本発明のまた別の実施形態において、Ｎ’－（２－クロロ－６－メチルベンゾイル）－４－メチル－３－［２－（３－キノリル）エチニル］－ベンゾヒドラジドまたはその薬学的に許容可能な塩は、タウ過剰リン酸化のレベルを調節し、また同時に、ｃ－Ａｂｌキナーゼの阻害によってＡＤ患者におけるＡβの凝集を予防するまたは逆転させる（Ａβプラークの拡散を減少させる）。
また別の実施形態において、Ｎ’－（２－クロロ－６－メチルベンゾイル）－４－メチル－３－［２－（３－キノリル）エチニル］－ベンゾヒドラジドまたはその薬学的に許容可能な塩は、Ａｂｌキナーゼの阻害によってＡＤ患者におけるＡβ４２アミロイドプラークの拡散を減少させる。
本発明のまた別の実施形態において、ＡＤおよびその症状を治療および／または予防するための方法が提供されていて、Ｎ’－（２－クロロ－６－メチルベンゾイル）－４－メチル－３－［２－（３－キノリル）エチニル］－ベンゾヒドラジドまたはその薬学的に許容可能な塩が、約１．０ｍｇ／ｋｇ～約１０．０ｍｇ／ｋｇの範囲の用量で投与される。
ある特定の実施形態において、化合物１は、最高約１０ｍｇ／ｋｇまでの用量、好ましくは約１．０ｍｇ／ｋｇ～約１０．０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約３．０ｍｇ／ｋｇ～約７．０ｍｇ／ｋｇの用量を投与されてもよい。様々な実施形態において、用量は、好ましくは１日当たり１回与えられるが、１日当たり複数の用量を（例えば、１日１回、２回、３回、または４回）投与されてもよい。別の方法として、用量は、当業者によって理解される通り、１日おきに、または３日ごと、４日ごと、もしくは５日ごとに与えられてもよい。化合物１の用量は、短い期間（例えば数週間、数ヶ月間）にわたり投与されてもよく、または慢性投与などのより長い期間（例えば数ヶ月以上もしくは数年以上）にわたって投与されてもよい。
本発明の別の態様によると、タウ過剰リン酸化を阻害するのに十分な量の化合物を対象に投与することを含む、タウ過剰リン酸化を阻害するための方法が提供されていて、当該化合物はＡＴＰ依存性酵素を調節し、当該化合物はＮ’－（２－クロロ－６－メチルベンゾイル）－４－メチル－３－［２－（３－キノリル）エチニル］－ベンゾヒドラジドまたはその薬学的に許容可能な塩である。
本発明のまた別の態様は、Ａβプラークを低減させるのに十分な量の化合物に投与することを含む、Ａβプラークの凝集を阻害、予防するまたは逆転させる方法を提供し、当該化合物はＡＴＰ依存性酵素を調節し、当該化合物はＮ’－（２－クロロ－６－メチルベンゾイル）－４－メチル－３－［２－（３－キノリル）エチニル］－ベンゾヒドラジドまたはその薬学的に許容可能な塩である。
一つの実施形態において、酵素はキナーゼである。
別の実施形態において、キナーゼはチロシンキナーゼである。
別の実施形態において、チロシンキナーゼはｃ－Ａｂｌキナーゼである。
別の実施形態によると、Ｎ’－（２－クロロ－６－メチルベンゾイル）－４－メチル－３－［２－（３－キノリル）エチニル］－ベンゾヒドラジドまたはその薬学的に許容可能な塩は、メマンチン、ドネペジル（アリセプト（登録商標））、ガランタミン（レミニール（登録商標））、塩酸タクリン（コグネックス（登録商標））、または酒石酸リバスチグミン（エクセロン（登録商標））から選択される追加的な治療薬と組み合わせてさらに投与される。
別の態様において、本発明は、アルツハイマー病およびその症状の予防および／または治療に使用するＮ’－（２－クロロ－６－メチルベンゾイル）－４－メチル－３－［２－（３－キノリル）エチニル］－ベンゾヒドラジドまたはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
また別の態様において、本発明は、アルツハイマー病およびその症状の予防および／またはその治療において使用する、治療有効量のＮ’－（２－クロロ－６－メチルベンゾイル）－４－メチル－３－［２－（３－キノリル）エチニル］－ベンゾヒドラジドまたはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を提供する。
また別の態様において、本発明は、アルツハイマー病およびその症状の予防および／または治療のための薬剤の製造のための、‘Ｎ－（２－クロロ－６－メチルベンゾイル）－４－メチル－３－［２－（３－キノリル）エチニル］－ベンゾヒドラジドまたはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。
一つの実施形態によると、「薬剤の調製」という語句は、こうした薬剤の調製の任意の段階におけるその使用に加えて、薬剤としての投与レジメンの直接の使用を指す。
別の態様によると、アルツハイマー病、ＡＤの発症のリスク、ならびにその症状の予防および／または治療において使用するｃ－Ａｂｌ阻害剤が提供されていて、阻害剤はＮ’－（２－クロロ－６－メチルベンゾイル）－４－メチル－３－［２－（３－キノリル）エチニル］－ベンゾヒドラジドまたはその薬学的に許容可能な塩である。
また別の態様によると、アルツハイマー病およびその症状の予防および／または治療において使用するタウ過剰リン酸化阻害剤が提供されていて、阻害剤はＮ’－（２－クロロ－６－メチルベンゾイル）－４－メチル－３－［２－（３－キノリル）エチニル］－ベンゾヒドラジドまたはその薬学的に許容可能な塩である。
また別の態様によると、アルツハイマー病およびその症状の予防および／またはその治療において使用するＡβプラーク凝集阻害剤が提供されていて、阻害剤はＮ’－（２－クロロ－６－メチルベンゾイル）－４－メチル－３－［２－（３－キノリル）エチニル］－ベンゾヒドラジドまたはその薬学的に許容可能な塩である。
本明細書で使用される「症状」という用語は、学習、記憶、知覚、問題解決に影響を与える、最近の出来事または会話を思い出すのが困難であること、見当識障害、気分・行動障害、発話困難、嚥下障害、歩行障害、または認知障害を指し、記憶喪失、認知症、せん妄を含む。
それ故に、別の態様によると、本発明は、対象におけるアルツハイマー病の症状を改善する方法であって、対象における症状を効果的に改善するために、治療有効用量のＮ’－（２－クロロ－６－メチルベンゾイル）－４－メチル－３－［２－（３－キノリル）エチニル］－ベンゾヒドラジドまたはその薬学的に許容可能な塩を対象に投与することを含む方法を提供し、改善はＡβプラーク凝集、タウ過剰リン酸化、ｃ－Ａｂｌキナーゼ、またはそれらの組み合わせの阻害によって達成される。
好ましい一実施形態において、Ｎ’－（２－クロロ－６－メチルベンゾイル）－４－メチル－３－［２－（３－キノリル）エチニル］－ベンゾヒドラジドまたはその薬学的に許容可能な塩の有効量は、約１．０ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇの範囲である。
好ましい一実施形態において、ＡＤの症状としては、記憶障害、やり慣れた作業を行うことの困難、言語の問題、時間および場所に対する見当識障害、判断力の不良または低下、抽象的思考の問題、物の置き忘れ、気分または行動の変化、人格の変化、自発性欠如が挙げられるが、これらに限定されない。別の好ましい実施形態において、症状は学習、記憶、知覚、問題解決に影響を及ぼす認知障害を含み、記憶喪失、認知症、せん妄を含む。
好ましい一実施形態において、医薬組成物は経口投与を意図する。経口使用に適切な組成物としては、錠剤、ペレット、カプセル、分散性錠剤、サシェ、顆粒、シロップ、およびこれに類するものが挙げられるがこれらに限定されない。本発明の医薬組成物は、当技術分野で周知の従来の薬学的に許容可能な賦形剤を使用する従来のアプローチによって得られることができる。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓｉｘｔｅｅｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８０）は、Ｎ’－（２－クロロ－６－メチルベンゾイル）－４－メチル－３－［２－（３－キノリル）エチニル］－ベンゾヒドラジドまたはその薬学的に許容可能な塩を活性成分として含有する適切な剤形の調製に使用されることができる薬学的に許容可能な賦形剤を開示している。
例えば、錠剤調製のために適切な薬学的に許容可能な賦形剤としては、希釈剤（例えば、第二リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、ラクトース、グルコース、微結晶セルロース、セルロース粉末、ケイ化微結晶セルロース、ケイ酸カルシウム、デンプン、プレゼラチン化デンプン、またはポリオール（マンニトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、およびスクロースなど））、結合剤（例えば、デンプン、プレゼラチン化デンプン、カルボキシメチルセルロース、ナトリウムセルロース、微結晶セルロース、ヒドロキシプロイルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、クロスポビドン，またはそれらの組み合わせ）、崩壊剤（例えば、架橋セルロース、架橋－ポリビニルピロリドン（クロスポビドン）、デンプングリコール酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン（ポリビドン、ポビドン）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロースナトリウム）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、キサンタンガム、アルギン酸、または大豆多糖類）、湿潤剤（例えば、ポリソルベート、ラウリル硫酸ナトリウム、またはステアリン酸グリセリル）、または潤滑剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリル、水添植物油、またはステアリン酸亜鉛）が挙げられるがこれらに限定されない。
別の好ましい実施形態において、医薬組成物は錠剤、ペレット、カプセル、分散性錠剤、サシェ、顆粒、またはシロップから選択される形態を有する。
また別の好ましい実施形態において、医薬組成物はカプセルであり、経口投与される。
また別の好ましい実施形態において、医薬組成物は錠剤であり、経口投与される。
生物学的評価
以下で試験例を参照しながら本発明を説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されない。本明細書に記載の手順における任意の修正、他のアッセイまたはモデル、およびそれに対する修正を採用することができ、または適合することができる。こうした修正および代替的な手順はすべて、本出願の趣旨および範囲内である。
アルツハイマー病のマウスモデルにおける化合物１の評価
化合物１の有効性を、ＡＤの二つのトランスジェニックマウスモデル、すなわちダブルトランスジェニックＡＰＰ／ＰＳ１およびトリプルトランスジェニックＴｇ－ＳｗＤＩマウスモデルで評価した。ＡＰＰ／ＰＳ１は、キメラマウス／ヒトアミロイド前駆体タンパク質（Ｍｏ／ＨｕＡＰＰ６９５ｓｗｅ）および変異型ヒトプレセニリン１（ＰＳ１－ｄＥ９）を発現するダブルトランスジェニックマウスであり、両方ともＣＮＳニューロンの対象とされる。両方の突然変異は、早期発症型アルツハイマー病と関連付けられている。「ヒト化」Ｍｏ／ＨｕＡＰＰ６９５ｓｗｅ導入遺伝子は、マウスがヒトＡβペプチドを分泌することを可能にする。これらのマウスは、脳の神経障害、特にアルツハイマー病、アミロイドプラークの形成、および老化の研究において有用である場合がある。トリプルトランスジェニックＴｇ－ＳｗＤＩマウスは、マウス胸腺細胞抗原１、シータ、Ｔｈｙ１、プロモーターの制御下で、スウェーデン変異（Ｌｙｓ６７０→Ａｓｎ／Ｍｅｔ６７１→Ｌｅｕ）、オランダ変異（Ｇｌｕ６９３→Ｇｌｎ）およびアイオワ変異（Ａｓｐ６９４→Ａｓｎ）を含有する、ニューロン由来のヒトアミロイドベータ前駆体タンパク質、ＡＰＰ遺伝子、７７０アイソフォームを発現する。
研究Ｉ
ＡＤの明白な行動的表現型または病理学的表現型がほとんどない、６カ月齢のオスのＡＰＰ／ＰＳ１マウスを使用した。動物が関与するすべての実験は、動物の使用および飼育に関する施設のガイドラインに従って、実験動物倫理委員会（ＩＡＥＣ）の承認後、インド理科大学院の中央動物施設で実施された。オスのマウスのみを研究に使用し、１２時間明暗サイクル下で２５℃の周囲温度にて、食べ物および飲料水へのアクセスを自由にして飼育した。すべてのマウスに、３０および４５ｍｇ／ｋｇの化合物１用のプラセボを、３カ月にわたり１日１回経口投与した。
処置フェーズの完了後、ＣＦＣ試験を使用してマウスに行動評価を行い、それに続いて、酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）を使用して脳Ａβの生化学的推定を行い、また免疫組織化学（ＩＨＣ）を使用してＡβプラーク負荷の生化学的推定を行った。
ＥＬＩＳＡを使用したＴｇ ＡＰＰ／ＰＳ１マウスの皮質における総Ａβ含有量
動物（ｎ＝１０／処置）を、キシラジンとケタミン（１：８）の混合物を用いて深く麻酔し、１０ｍＬの１×生理食塩水で４分間灌流し、それら動物の脳を切除し、０．５ｍＬのＥＬＩＳＡ緩衝液中で直ちに均質化し、５０００×ｇで４℃にて１５分間遠心分離してペレットを沈殿させた。製造業者の取扱説明に従って、ＥＬＩＳＡアッセイキットを使用して、ＡＰＰ／ＰＳ１マウスの皮質で総Ａβを推定した。
３０および４５ｍｇ／ｋｇの用量レベルの化合物１はプラセボ処置群と比較して、Ｔｇ ＡＰＰ／ＰＳ１マウスの皮質における総Ａβ含有量の有意な低減を示した（図１を参照のこと）。
ＩＨＣを使用したＴｇ ＡＰＰ／ＰＳ１マウスの皮質におけるＡβプラーク負荷（面積割合％）
マウスの脳（ｎ＝５／処置）を４％（ｗ／ｖ）緩衝パラホルムアルデヒド（ＰＦＡ）中で安定させた。脳組織をパラフィン包埋用に処理し、ミクロトーム（Ｌｅｉｃａ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ Ｉｎｃ．、米国イリノイ州バッファローグローブ）を使用して連続切片（厚さ５μＭ）を切断した。キシレン処理によって切片を脱ワックスし、その後クロロホルムで短時間洗浄して、残留キシレンを除去した。過酸化水素（３％、ｖ／ｖ）を含有するメタノールで、内因性ペルオキシダーゼ活性を３０分間遮断した。切片を等級分けされたアルコール中で切片を水和し、その後、水およびリン酸緩衝生理食塩水（１０ｍＭ、ｐＨ７．４、ＰＢＳ）で短時間洗浄した。クエン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．８）中で１０分間、切片を加圧調理した。冷却後、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を用いて切片を洗浄し、正常なヤギ血清中で室温にて３０分間インキュベートして、非特異的結合を遮断した。次に、切片を一次抗体の抗アミロイド、１～１６抗体（６Ｅ１０）で４℃にて一晩インキュベートした。リン酸緩衝生理食塩水（１０ｍＭ、ｐＨ７．４、ＰＢＳ）で洗浄した後、切片を二次抗体中でインキュベートした。その後、切片を洗浄し、退色防止封入剤（ＶＥＣＴＡＳＨＩＥＬＤ）を用いて取り付けた。画像取得は、４０×／０．７５ＮＡ、Ｚｅｉｓｓ Ａｘｉｏ Ｉｍａｇｅｒ Ｍ２（Ｃａｒｌ Ｚｅｉｓｓ Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ，ＬＬＣ、米国ニューヨーク州ソーンウッド）を使用して実施された。
ＩＨＣの結果は、プラセボと比較して化合物１が３０ｍｇ／ｋｇの用量にてＡβプラーク（面積割合％）を有意に低減したことを示した（図２を参照）。
文脈的恐怖条件付け（ＣＦＣ）：Ｔｇ ＡＰＰ／ＰＳ１マウスにおける凍結挙動
ＣＦＣ試験は、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ（米国カリフォルニア州）の装置を使用して実施された。ＣＦＣトレーニングのコンテキストは、長方形状の形状であり、コンテキストの同一性は、別個の臭気（２％酢酸、ｖ／ｖ）の存在下で維持された。コンディショニングチャンバを、各セッションの前後に７０％エタノールでクリーニングした。マウスは一匹ずつ飼育され、最初の３日間、５分間にわたって取り扱われた。トレーニングの日にマウス（ｎ＝６／処置）は、トレーニングのコンテキストを１分間探索させ、次いで３足ショック（各２秒および０．６ｍＡ、試験間間隔３０秒）を受けた。コンテキストの恐怖記憶は、恐怖コンディショニングの２４時間後にマウスをトレーニングのコンテキストに戻し、２分間の試験期間中の凍結を分析することによって評価された。凍結は、呼吸運動以外の体細胞の移動の完全な欠如として定義された。（Ｓｃｉ Ｒｅｐ．２０１８；Ｓｅｐ ３；８（１）：１３１１９。）ＣＦＣ分析の結果はプラセボ処置群と比較して、化合物１の３０および４５ｍｇ／ｋｇの用量にてマウスの凍結％の有意な増加を示した。これらの結果は、示された用量での化合物１を用いた処置が、Ｔｇ ＡＰＰ／ＰＳ１マウスにおける認知障害の改善をもたらすことを示唆する（図３を参照）。
研究ＩＩ
ＥＬＩＳＡを使用したＴｇＳｗＤＩマウスにおけるＡβ４２、およびＡβ４２／Ａβ４０比の推定
５～７カ月齢のメスのＴｇＳｗＤＩ（スウェーデン変異、オランダ変異、およびアイオワ変異を含有するヒトＡＰＰ遺伝子を発現）を研究に使用した。動物は、投与開始前に１週間にわたり、取り扱いのために習慣化された。動物が関与するすべての実験は、動物の使用および飼育に関する施設のガイドラインに従って、実験動物倫理委員会（ＩＡＥＣ）の承認後、Ｓｕｎ Ｐｈａｒｍａ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｐａｎｙ （ＳＰＡＲＣ） Ｌｔｄ．で実施された。マウスを１２時間明暗サイクル下で２５℃の周囲温度にて、食べ物および飲料水へのアクセスを自由にして飼育した。動物は９６日の期間にわたり、割り当てられた処置ｐ．ｏ．、ｏ．ｄ．を用いて処置された。それ故に、化合物１を１５、３０、および４５ｍｇ／ｋｇの用量で投与し、ニロチニブを３０ｍｇ／ｋｇの用量で投与した。処置フェーズの完了後、各措置群のマウスを氷冷リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ、ｐＨ７．４）で灌流し、脳を切除し、皮質を分離し、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＥＬＩＳＡキットによって提供されたプロトコルに従って溶解物の調製のために処理した。Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎのユーザーマニュアルによって提供された取扱説明書に従って、Ａβ４２およびＡβ４０の推定を実行した。Ａβ４２／４０の比を計算した。
ＥＬＩＳＡの結果は、１５、３０、および４５ｍｇ／ｋｇの化合物１が、Ａβ４２含有量、およびＡβ４２／４０の比の用量依存的な低減を示したことを示した。Ａβ４２含有量および前述の比に対する効果は、プラセボ群と比較して３０および４５ｍｇ／ｋｇ用量で統計的に有意であった。プラセボと比較して、ニロチニブはＡβ４２含有量の統計的に有意な低減を示さなかった（図４を参照のこと）。

Claims (28)

  1. アルツハイマー病およびその症状を予防または治療するための方法であって、治療有効量のＮ’－（２－クロロ－６－メチルベンゾイル）－４－メチル－３－［２－（３－キノリル）エチニル］－ベンゾヒドラジドまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
  2. Ｎ’－（２－クロロ－６－メチルベンゾイル）－４－メチル－３－［２－（３－キノリル）エチニル］－ベンゾヒドラジドまたはその薬学的に許容可能な塩が、タウ過剰リン酸化のレベルを調節する、請求項１に記載の方法。
  3. Ｎ’－（２－クロロ－６－メチルベンゾイル）－４－メチル－３－［２－（３－キノリル）エチニル］－ベンゾヒドラジドまたはその薬学的に許容可能な塩が、ｃ－Ａｂｌ－キナーゼの阻害によってタウ過剰リン酸化のレベルを調節する、請求項１に記載の方法。
  4. Ｎ’－（２－クロロ－６－メチルベンゾイル）－４－メチル－３－［２－（３－キノリル）エチニル］－ベンゾヒドラジドまたはその薬学的に許容可能な塩が、Ａβの凝集を予防するまたは逆転させる（Ａβプラークの拡散を減少させる）、請求項１に記載の方法。
  5. Ｎ’－（２－クロロ－６－メチルベンゾイル）－４－メチル－３－［２－（３－キノリル）エチニル］－ベンゾヒドラジドまたはその薬学的に許容可能な塩が、ｃ－Ａｂｌ－キナーゼの阻害によってＡβの凝集を予防するまたは逆転させる（Ａβプラークの拡散を減少させる）、請求項１に記載の方法。
  6. Ｎ’－（２－クロロ－６－メチルベンゾイル）－４－メチル－３－［２－（３－キノリル）エチニル］－ベンゾヒドラジドまたはその薬学的に許容可能な塩が、約１．０ｍｇ／ｋｇ～約１０．０ｍｇ／ｋｇの範囲の用量で投与される、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
  7. タウ過剰リン酸化を阻害するための方法であって、タウ過剰リン酸化を阻害するのに十分な量の化合物を対象に投与することを含み、前記化合物がＡＴＰ依存性酵素を調節し、前記化合物がＮ’－（２－クロロ－６－メチルベンゾイル）－４－メチル－３－［２－（３－キノリル）エチニル］－ベンゾヒドラジドまたはその薬学的に許容可能な塩である、方法。
  8. Ａβの凝集を阻害、予防するまたは逆転させる方法であって、Ａβプラークを低減するのに十分な量の化合物を投与することを含み、前記化合物がＡＴＰ依存性酵素を調節し、前記化合物がＮ’－（２－クロロ－６－メチルベンゾイル）－４－メチル－３－［２－（３－キノリル）エチニル］－ベンゾヒドラジドまたはその薬学的に許容可能な塩である、方法。
  9. 前記ＡＴＰ依存性酵素がキナーゼである、請求項７および請求項８に記載の方法。
  10. 前記キナーゼがチロシンキナーゼである、請求項９に記載の方法。
  11. 前記チロシンキナーゼがｃ－Ａｂｌキナーゼである、請求項１０に記載の方法。
  12. Ｎ’－（２－クロロ－６－メチルベンゾイル）－４－メチル－３－［２－（３－キノリル）エチニル］－ベンゾヒドラジドまたはその薬学的に許容可能な塩が、追加的な治療薬と組み合わせてさらに投与される、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。
  13. 前記方法による前記追加的な治療薬が、メマンチン、ドネペジル（アリセプト（登録商標））、ガランタミン（レミニール（登録商標））、塩酸タクリン（コグネックス（登録商標））、または酒石酸リバスチグミン（エクセロン（登録商標））から選択される、請求項１２に記載の方法。
  14. アルツハイマー病およびその症状の予防または治療において使用する、Ｎ’－（２－クロロ－６－メチルベンゾイル）－４－メチル－３－［２－（３－キノリル）エチニル］－ベンゾヒドラジドまたはその薬学的に許容可能な塩。
  15. アルツハイマー病およびその症状の予防および／または治療において使用する、治療有効量のＮ’－（２－クロロ－６－メチルベンゾイル）－４－メチル－３－［２－（３－キノリル）エチニル］－ベンゾヒドラジドまたはその薬学的に許容可能な塩を含む、医薬組成物。
  16. 前記医薬組成物が錠剤、ペレット、カプセル、分散性錠剤、サシェ、顆粒、またはシロップから選択される形態を有する、請求項１５に記載の医薬組成物。
  17. 前記医薬組成物がカプセルであり、経口投与される、請求項１６に記載の医薬組成物。
  18. 前記医薬組成物が錠剤であり、経口投与される、請求項１６に記載の医薬組成物。
  19. アルツハイマー病およびその症状の予防および／または治療のための薬剤の製造のための、Ｎ’－（２－クロロ－６－メチルベンゾイル）－４－メチル－３－［２－（３－キノリル）エチニル］－ベンゾヒドラジドまたはその薬学的に許容可能な塩の使用。
  20. アルツハイマー病およびその症状の予防および／または治療において使用するｃ－Ａｂｌ阻害剤であって、Ｎ’－（２－クロロ－６－メチルベンゾイル）－４－メチル－３－［２－（３－キノリル）エチニル］－ベンゾヒドラジドまたはその薬学的に許容可能な塩である、ｃ－Ａｂｌ阻害剤。
  21. アルツハイマー病およびその症状の予防および／または治療において使用するタウ過剰リン酸化阻害剤であって、Ｎ’－（２－クロロ－６－メチルベンゾイル）－４－メチル－３－［２－（３－キノリル）エチニル］－ベンゾヒドラジドまたはその薬学的に許容可能な塩である、タウ過剰リン酸化阻害剤。
  22. アルツハイマー病およびその症状の予防および／または治療において使用するＡβプラーク凝集阻害剤であって、Ｎ’－（２－クロロ－６－メチルベンゾイル）－４－メチル－３－［２－（３－キノリル）エチニル］－ベンゾヒドラジドまたはその薬学的に許容可能な塩である、阻害剤。
  23. 対象におけるアルツハイマー病の症状を改善する方法であって、対象における症状を改善するために、治療有効用量のＮ’－（２－クロロ－６－メチルベンゾイル）－４－メチル－３－［２－（３－キノリル）エチニル］－ベンゾヒドラジドまたはその薬学的に許容可能な塩を対象に投与することを含み、前記改善がＡβプラーク凝集、タウ過剰リン酸化、ｃ－Ａｂｌキナーゼ、またはそれらの組み合わせの阻害によって達成される、方法。
  24. 前記化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が、約１．０ｍｇ／ｋｇ～約１０．０ｍｇ／ｋｇの範囲の用量で投与される、請求項２３に記載の方法。
  25. 前記方法におけるＡＤの症状が、最近の出来事または会話を思い出すのが困難であること、見当識障害、気分・行動障害、発話困難、嚥下障害、歩行障害、または認知障害である、請求項１～２４のいずれか一項に記載の方法。
  26. ｃ－Ａｂｌキナーゼの阻害百分率が３７％である、請求項１～２５のいずれかに記載の方法または使用。
  27. ｃ－Ａｂｌキナーゼの阻害百分率が約３７％である、請求項１～２５のいずれかに記載の方法または使用。
  28. ｃ－Ａｂｌキナーゼの阻害百分率が少なくとも３７％である、請求項１～２５のいずれかに記載の方法または使用。
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