JP2023536440A - アルツハイマー病の治療のためのn’-(2-クロロ-6-メチルベンゾイル)-4-メチル-3-[2-(3-キノリル)エチニル]-ベンゾヒドラジド - Google Patents
アルツハイマー病の治療のためのn’-(2-クロロ-6-メチルベンゾイル)-4-メチル-3-[2-(3-キノリル)エチニル]-ベンゾヒドラジド Download PDFInfo
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Abstract
本発明は、治療有効量のN’-(2-クロロ-6-メチルベンゾイル)-4-メチル-3-[2-(3-キノリル)エチニル]-ベンゾヒドラジドまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、アルツハイマー病およびその症状を予防または治療するための方法を提供し、当該疾患およびその症状の予防および/または治療は、アミロイドベータ(Aβ)プラーク凝集、タウ過剰リン酸化、c-Ablキナーゼ、またはそれらの組み合わせの阻害によって達成される。また、アミロイドベータ(Aβ)プラーク凝集、タウ過剰リン酸化、c-Ablキナーゼ、またはそれらの組み合わせを阻害するための、治療有効量のN’-(2-クロロ-6-メチルベンゾイル)-4-メチル-3-[2-(3-キノリル)エチニル]-ベンゾヒドラジドまたはその薬学的に許容可能な塩の使用も開示されている。
Description
本発明は、治療有効量のN’-(2-クロロ-6-メチルベンゾイル)-4-メチル-3-[2-(3-キノリル)エチニル]-ベンゾヒドラジドまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、アルツハイマー病およびその症状を予防または治療するための方法を提供し、当該疾患およびその症状の予防および/または治療は、アミロイドベータ(Aβ)プラーク凝集、タウ過剰リン酸化、c-Ablキナーゼ、またはそれらの組み合わせの阻害によって達成される。また、アミロイドベータ(Aβ)プラーク凝集、タウ過剰リン酸化、c-Ablキナーゼ、またはそれらの組み合わせを阻害するための、治療有効量のN’-(2-クロロ-6-メチルベンゾイル)-4-メチル-3-[2-(3-キノリル)エチニル]-ベンゾヒドラジドまたはその薬学的に許容可能な塩の使用も開示されている。
アルツハイマー病(AD)は、主に高齢集団に存在する主要な神経変性障害である。ADは米国における死因の第6位であり、65歳以上のアメリカ人における死因の第5位である。ADは現時点で、米国だけでも530万人が罹患する疾患である。
ADの主な特徴は、幅広く拡散したAβアミロイドプラークおよび脳内のニューロンのもつれである。シナプス可塑性の喪失が、プラーク形成に先立って認知障害をもたらすことが知られている。アストログリオーシス、ニューロンの欠損、血管変化のような他の幾つかの要因も、AD病理の一因となることが知られている。AD患者の数多くの臨床研究において、Aβペプチドの毒性と脳におけるその蓄積は、部分的に進行と関連している。AD患者において生じる主要な生化学的変化は、Aβの凝集と異常な処理、ならびにタウの過剰なリン酸化である。
オリゴマーと呼ばれるベータアミロイドのプラークおよびより小さい蓄積は、シナプスでニューロン間通信と干渉することによって、ニューロンの損傷および死(神経変性)の一因となる場合がある。タウのもつれは、ニューロンの内部の栄養素および他の必須分子の輸送を遮断する。事象の完全な順序は不明であるものの、ベータアミロイドは、異常なタウの前に蓄積を開始する場合があり、またベータアミロイドの蓄積の増加は、タウのその後の増加と関連付けられている(Neuron 2018;98(4):861-4;JAMA Neurol 2019;76(8):915-24を参照)。
従って、Aβおよびタウタンパク質過剰リン酸化の凝集を予防するまたは逆転させる化合物は、ADの治療にふさわしい可能性がある。
アメリカ食品医薬品局(USFDA)は、アルツハイマーの治療のための五つの薬物、すなわちリバスチグミン、ガランタミン、ドネペジル、メマンチン、ドネペジルと組み合わせたメマンチンを承認した。メマンチンを除いて、これらの薬物は、脳内の神経伝達物質の量を増加させることによって、認知症状を一時的に改善する。メマンチンは、神経細胞に損傷を与える可能性がある過剰な刺激から、脳内のある特定の受容体を遮断する。これらの薬物の有効性は人によって異なり、期間が限られている(Alzheimer’s Dement.2020;16:391~460を参照のこと)。
長年の研究にもかかわらず、AD患者のための明確な治療選択肢は利用可能でない。上記の事実を考慮して、本発明の発明者らは、Aβおよびタウタンパク質過剰リン酸化の凝集を予防するまたは逆転させることができ、かつAD患者のための治療選択肢を提供することができる薬理学的治療(薬剤)があるべきであることを認識した。
国際公開第2012/098416号(「416公報」)は、以下の構造式:
の構造式を有するチロシンキナーゼ阻害剤(例えば、Abl阻害剤)、またはその薬学的に許容可能な塩を開示していて、
環Pおよび環Qは独立して、環Qがピリジルである場合に環Pがヘテロアリールであるという条件で、6~14個の炭素原子を有するアリール環、または各々が独立してO、S、およびNから選択された、随意に一つ以上の同一の、または異なるラジカルR3によって置換された、1~4個のヘテロ原子を含有する5~14員のヘテロアリール環から選択され、R1およびR2は独立して、水素、-C1-8-アルキル、-C2-10-アルケニル、-C2-12-アルキニル、-C3-12-シクロアルキル、-C4-~2-シクロアルキルアルキル、-C3-12-シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルラジカルから成る群から選択され、アリール環は6~14個の炭素原子を含有し、またヘテロアリール環は、各々が独立してO、S、およびNから選択された1~4個のヘテロ原子を有する5~14員環系を含有し、かつ随意に一つ以上の同一の、または異なるラジカルR3によって置換され、
XおよびYは独立して、C=O、C=S、およびSO2から成る群から選択され、
R3は、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、-N3、-C1-8-アルキル、-C3-12-シクロアルキル、-(C1-8-アルキル)-C3-12-シクロアルキル、各々が独立してO、S、およびNから選択された1個または2個のヘテロ原子を有する3~12環の原子を含有する-ヘテロシクロアルキル、各々が独立してO、S、およびNから選択された1個または2個のヘテロ原子を有する3~12環の原子を含有する-(C1-8-アルキル)-ヘテロシクロアルキル、-O-C1-8-アルキル、-O-C3--12-シクロアルキル、-O-アリール、-O-ヘテロアリール、-C1-8アルキル-O-C1-8アルキル、-O-C1-8アルキル-O-C1-8アルキル、-O-C1-8アルキル-NH(C1-8アルキル)、-O-C1_8アルキル-N(C1_8アルキル)2、-O-C1_8アルキル-(ヘテロアリール)、-C(O)-C1_8アルキル、-COOH、-C(O)NH2、-C(O)NH-C1-8アルキル、-C(O)N(C1-8アルキル)2、-C(O)O-C1-8アルキル、-C1-8ハロアルキル、-C2-10アルケニル、-C2-12アルキニル、-OC(O)-NH2、-OC(O)-NH(C1-8アルキル)、-OC(O)-N(C1-8アルキル)2、-NH2、-NH(C1-8アルキル)、-N(C1-8アルキル)2、-NH-SO2-C1-8アルキル、-N(C1-8アルキル)-SO2-C1-8アルキル、-NH-C(O)-(C1-8アルキル)、-N(C1-8アルキル)-C(O)-(C1-8アルキル)、-NH-C(O)O-C1-8アルキル、-N(C1-8アルキル)-C(O)O-C1-8アルキル、-NH-C(O)-NH2、-NH-C(O)-NH(C1-8アルキル)、-N(C1-8アルキル)-C(O)-NH(C1-8アルキル)、-N(C1-8アルキル)-C(O)-N(C1-8アルキル)2、-NH-C(O)-NH-SO2-C1-8アルキル、-N(C1-8アルキル)-C(O)-NHSO2-C1-8アルキル、-N(C1-8アルキル)-C(O)-N(C1-8アルキル)-SO2-C1-8アルキル、-S-C1-8アルキル、-S(0)-C1-8アルキル、-SO2-C1-8アルキル、-S-アリール、-S(0)-アリール、SO2-アリール、-SO2NH2、-SO2NH-(C1-8アルキル)、-SO2N(C1-8アルキル)2;-アリール、-(C1-4アルキル)-アリール、ヘテロアリール、または-(C1-8アルキル)-ヘテロアリール基、から成る群から選択され、アリール環は、6~14個の炭素原子を含有し、かつヘテロアリール環は、各々が独立してO、S、およびNから選択される1~4個のヘテロ原子を有する5~14員環系を含有し、前述のR3基の各々は随意に、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルキル、-OH、-COOH、-CN、-NO2、ハロ、-NH2、および-SO2NH2から成る群から選択される単一の基で置換されてもよい。
の構造式を有するチロシンキナーゼ阻害剤(例えば、Abl阻害剤)、またはその薬学的に許容可能な塩を開示していて、
環Pおよび環Qは独立して、環Qがピリジルである場合に環Pがヘテロアリールであるという条件で、6~14個の炭素原子を有するアリール環、または各々が独立してO、S、およびNから選択された、随意に一つ以上の同一の、または異なるラジカルR3によって置換された、1~4個のヘテロ原子を含有する5~14員のヘテロアリール環から選択され、R1およびR2は独立して、水素、-C1-8-アルキル、-C2-10-アルケニル、-C2-12-アルキニル、-C3-12-シクロアルキル、-C4-~2-シクロアルキルアルキル、-C3-12-シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルラジカルから成る群から選択され、アリール環は6~14個の炭素原子を含有し、またヘテロアリール環は、各々が独立してO、S、およびNから選択された1~4個のヘテロ原子を有する5~14員環系を含有し、かつ随意に一つ以上の同一の、または異なるラジカルR3によって置換され、
XおよびYは独立して、C=O、C=S、およびSO2から成る群から選択され、
R3は、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、-N3、-C1-8-アルキル、-C3-12-シクロアルキル、-(C1-8-アルキル)-C3-12-シクロアルキル、各々が独立してO、S、およびNから選択された1個または2個のヘテロ原子を有する3~12環の原子を含有する-ヘテロシクロアルキル、各々が独立してO、S、およびNから選択された1個または2個のヘテロ原子を有する3~12環の原子を含有する-(C1-8-アルキル)-ヘテロシクロアルキル、-O-C1-8-アルキル、-O-C3--12-シクロアルキル、-O-アリール、-O-ヘテロアリール、-C1-8アルキル-O-C1-8アルキル、-O-C1-8アルキル-O-C1-8アルキル、-O-C1-8アルキル-NH(C1-8アルキル)、-O-C1_8アルキル-N(C1_8アルキル)2、-O-C1_8アルキル-(ヘテロアリール)、-C(O)-C1_8アルキル、-COOH、-C(O)NH2、-C(O)NH-C1-8アルキル、-C(O)N(C1-8アルキル)2、-C(O)O-C1-8アルキル、-C1-8ハロアルキル、-C2-10アルケニル、-C2-12アルキニル、-OC(O)-NH2、-OC(O)-NH(C1-8アルキル)、-OC(O)-N(C1-8アルキル)2、-NH2、-NH(C1-8アルキル)、-N(C1-8アルキル)2、-NH-SO2-C1-8アルキル、-N(C1-8アルキル)-SO2-C1-8アルキル、-NH-C(O)-(C1-8アルキル)、-N(C1-8アルキル)-C(O)-(C1-8アルキル)、-NH-C(O)O-C1-8アルキル、-N(C1-8アルキル)-C(O)O-C1-8アルキル、-NH-C(O)-NH2、-NH-C(O)-NH(C1-8アルキル)、-N(C1-8アルキル)-C(O)-NH(C1-8アルキル)、-N(C1-8アルキル)-C(O)-N(C1-8アルキル)2、-NH-C(O)-NH-SO2-C1-8アルキル、-N(C1-8アルキル)-C(O)-NHSO2-C1-8アルキル、-N(C1-8アルキル)-C(O)-N(C1-8アルキル)-SO2-C1-8アルキル、-S-C1-8アルキル、-S(0)-C1-8アルキル、-SO2-C1-8アルキル、-S-アリール、-S(0)-アリール、SO2-アリール、-SO2NH2、-SO2NH-(C1-8アルキル)、-SO2N(C1-8アルキル)2;-アリール、-(C1-4アルキル)-アリール、ヘテロアリール、または-(C1-8アルキル)-ヘテロアリール基、から成る群から選択され、アリール環は、6~14個の炭素原子を含有し、かつヘテロアリール環は、各々が独立してO、S、およびNから選択される1~4個のヘテロ原子を有する5~14員環系を含有し、前述のR3基の各々は随意に、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルキル、-OH、-COOH、-CN、-NO2、ハロ、-NH2、および-SO2NH2から成る群から選択される単一の基で置換されてもよい。
‘416公報は、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性リンパ性白血病(CLL)、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、骨髄異形成症候群、メラノーマ、生殖細胞腫瘍、消化管間質腫瘍(GIST)、非小細胞肺がん(SCLC)、肥満細胞症、神経芽細胞腫、グリア芽腫、星状細胞腫、肝細胞がん、腎細胞がん、乳がん、全身性皮膚硬化症、 前立腺がんおよび結腸直腸がん、ならびにその他の固形腫瘍などのがんの治療のための、数多くの特定の化合物、それらの調製、医薬組成物、およびそれらの有用性をさらに開示している。
徹底的な研究の後、本発明の発明者らは驚くべきことに、式:
の化合物(以下、化合物1と称する)が、Aβの凝集を有意に予防するまたは逆転させる(Aβアミロイドプラークの拡散を減少させる)ことを、‘416公報において具体的に例示された化合物とともに、上記のマルクーシュ構造によって包含される数千もの化合物の中から、発見した。
の化合物(以下、化合物1と称する)が、Aβの凝集を有意に予防するまたは逆転させる(Aβアミロイドプラークの拡散を減少させる)ことを、‘416公報において具体的に例示された化合物とともに、上記のマルクーシュ構造によって包含される数千もの化合物の中から、発見した。
過剰リン酸化したタウは、AD病理の基本的特徴である。c-Ablの活性化は、ADのタウのリン酸化と直接、およびCdk5の作動を通して関連付けられている。よって、c-Abl阻害剤の使用は、AD治療のための有効な戦略である可能性がある(Current Alzheimer Research,2011,8:643-651)。
それ故に、本発明は、深刻な世界的な健康上の懸念であるアルツハイマー病の課題に薬剤が対処するという大きな希望を提供する。
本発明の発明者らによって実現される通り、Aβの凝集およびタウ過剰リン酸化を有意に予防または逆転させ(Aβプラークの拡散を減少させ)、同時に有効性の向上のための有意に高い脳濃度、ならびにヒトへの使用に適している良好な安全性プロファイルを有する、新しい薬剤に対するニーズがある。
集中的な研究の結果として、本発明者らは、化合物1が、Aβの凝集を有意に予防および/または逆転させ(Aβプラークの拡散を減少させ)、かつタウ過剰リン酸化を予防しうることを見いだした。特に、本発明の化合物1は、有意により高い脳対血漿中濃度、およびヒトへの使用に適している優れた安全性プロファイルを有する。
それ故に、一つの態様において、本発明は以下を提供する。
[1]アルツハイマー病およびその症状を予防または治療するための方法であって、治療有効量のN’-(2-クロロ-6-メチルベンゾイル)-4-メチル-3-[2-(3-キノリル)エチニル]-ベンゾヒドラジドまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
[2]N’-(2-クロロ-6-メチルベンゾイル)-4-メチル-3-[2-(3-キノリル)エチニル]-ベンゾヒドラジドまたはその薬学的に許容可能な塩が、タウ過剰リン酸化のレベルを調節する、[1]による方法。
[3]N’-(2-クロロ-6-メチルベンゾイル)-4-メチル-3-[2-(3-キノリル)エチニル]-ベンゾヒドラジドまたはその薬学的に許容可能な塩が、c-Abl-キナーゼの阻害によってタウ過剰リン酸化のレベルを調節する、[1]による方法。
[4]N’-(2-クロロ-6-メチルベンゾイル)-4-メチル-3-[2-(3-キノリル)エチニル]-ベンゾヒドラジドまたはその薬学的に許容可能な塩が、Aβの凝集を防止するまたは逆転させる(Aβプラークの拡散を減少する)、[1]による方法。
[5]N’-(2-クロロ-6-メチルベンゾイル)-4-メチル-3-[2-(3-キノリル)エチニル]-ベンゾヒドラジドまたはその薬学的に許容可能な塩が、c-Abl-キナーゼの阻害によってAβの凝集を予防するまたは逆転させる(Aβプラークの拡散を減少させる)、[1]による方法。
[6]N’-(2-クロロ-6-メチルベンゾイル)-4-メチル-3-[2-(3-キノリル)エチニル]-ベンゾヒドラジドまたはその薬学的に許容可能な塩が、約1.0mg/kg~約10.0mg/kgの範囲の用量で投与される、[1]~[5]のいずれか一つによる方法。
[7]タウ過剰リン酸化を阻害するための方法であって、タウ過剰リン酸化を阻害するのに十分な量の化合物を対象に投与することを含み、当該化合物がATP依存性酵素を調節し、当該化合物がN’-(2-クロロ-6-メチルベンゾイル)-4-メチル-3-[2-(3-キノリル)エチニル]-ベンゾヒドラジドまたはその薬学的に許容可能な塩である、方法。
[8]Aβの凝集を阻害、予防するまたは逆転させる方法であって、Aβプラークを低減するのに十分な量の化合物を投与することを含み、当該化合物がATP依存性酵素を調節し、当該化合物がN’-(2-クロロ-6-メチルベンゾイル)-4-メチル-3-[2-(3-キノリル)エチニル]-ベンゾヒドラジドまたはその薬学的に許容可能な塩である、方法。
[9]ATP依存性酵素がキナーゼである、[7]および[8]による方法。
[10]キナーゼがチロシンキナーゼである、[9]による方法。
[11]チロシンキナーゼがc-Ablキナーゼである、[10]による方法。
[12]N’-(2-クロロ-6-メチルベンゾイル)-4-メチル-3-[2-(3-キノリル)エチニル]-ベンゾヒドラジドまたはその薬学的に許容可能な塩が、追加的な治療薬と組み合わせてさらに投与される、[1]~[11]のいずれか一つによる方法。
[13]前記方法による追加的な治療薬が、メマンチン、ドネペジル(アリセプト(登録商標))、ガランタミン(レミニール(登録商標))、塩酸タクリン(コグネックス(登録商標))、または酒石酸リバスチグミン(エクセロン(登録商標))から選択される、[12]による方法。
[14]アルツハイマー病およびその症状の予防または治療において使用する、N’-(2-クロロ-6-メチルベンゾイル)-4-メチル-3-[2-(3-キノリル)エチニル]-ベンゾヒドラジドまたはその薬学的に許容可能な塩。
[15]アルツハイマー病およびその症状の予防および/または治療において使用する、治療有効量のN’-(2-クロロ-6-メチルベンゾイル)-4-メチル-3-[2-(3-キノリル)エチニル]-ベンゾヒドラジドまたはその薬学的に許容可能な塩を含む、医薬組成物。
[16]医薬組成物が、錠剤、ペレット、カプセル、分散性錠剤、サシェ、顆粒、またはシロップから選択される形態を有する、[15]による医薬組成物。
[17]医薬組成物がカプセルであり、経口投与される、[16]による医薬組成物。
[18]医薬組成物が錠剤であり、経口投与される、[16]による医薬組成物。
[19]アルツハイマー病およびその症状の予防および/または治療のための薬剤の製造のための、N’-(2-クロロ-6-メチルベンゾイル)-4-メチル-3-[2-(3-キノリル)エチニル]-ベンゾヒドラジドまたはその薬学的に許容可能な塩の使用。
[20]アルツハイマー病およびその症状の予防および/または治療において使用するc-Abl阻害剤であって、N’-(2-クロロ-6-メチルベンゾイル)-4-メチル-3-[2-(3-キノリル)エチニル]-ベンゾヒドラジドまたはその薬学的に許容可能な塩である、c-Abl阻害剤。
[21]アルツハイマー病およびその症状の予防および/または治療において使用するタウ過剰リン酸化阻害剤であって、N’-(2-クロロ-6-メチルベンゾイル)-4-メチル-3-[2-(3-キノリル)エチニル]-ベンゾヒドラジドまたはその薬学的に許容可能な塩である、タウ過剰リン酸化阻害剤。
[22]アルツハイマー病およびその症状の予防および/または治療において使用するAβプラーク凝集阻害剤であって、N’-(2-クロロ-6-メチルベンゾイル)-4-メチル-3-[2-(3-キノリル)エチニル]-ベンゾヒドラジドまたはその薬学的に許容可能な塩である、Aβプラーク凝集阻害剤。
[23]対象におけるアルツハイマー病の症状を改善する方法であって、対象における症状を改善するために、治療有効用量のN’-(2-クロロ-6-メチルベンゾイル)-4-メチル-3-[2-(3-キノリル)エチニル]-ベンゾヒドラジドまたはその薬学的に許容可能な塩を対象に投与することを含み、改善がAβプラーク凝集、タウ過剰リン酸化、c-Ablキナーゼ、またはそれらの組み合わせの阻害によって達成される、方法。
[24]化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が、約1.0mg/kg~約10.0mg/kgの範囲の用量で投与される、[23]による方法。
[25]前記方法におけるADの症状が、最近の出来事または会話を思い出すのが困難であること、見当識障害、気分・行動障害、発話困難、嚥下障害、歩行障害、または認知障害である、[1]~[24]のいずれか一つによる方法。
[26]c-Ablキナーゼの阻害百分率が37%である、[1]~[27]のいずれかによる方法または使用。
[28]c-Ablキナーゼの阻害百分率が約37%である、[1]~[27]のいずれかによる方法または使用。
[29]c-Ablキナーゼの阻害百分率が少なくとも37%である、[1]~[27]のいずれかによる方法または使用。
[2]N’-(2-クロロ-6-メチルベンゾイル)-4-メチル-3-[2-(3-キノリル)エチニル]-ベンゾヒドラジドまたはその薬学的に許容可能な塩が、タウ過剰リン酸化のレベルを調節する、[1]による方法。
[3]N’-(2-クロロ-6-メチルベンゾイル)-4-メチル-3-[2-(3-キノリル)エチニル]-ベンゾヒドラジドまたはその薬学的に許容可能な塩が、c-Abl-キナーゼの阻害によってタウ過剰リン酸化のレベルを調節する、[1]による方法。
[4]N’-(2-クロロ-6-メチルベンゾイル)-4-メチル-3-[2-(3-キノリル)エチニル]-ベンゾヒドラジドまたはその薬学的に許容可能な塩が、Aβの凝集を防止するまたは逆転させる(Aβプラークの拡散を減少する)、[1]による方法。
[5]N’-(2-クロロ-6-メチルベンゾイル)-4-メチル-3-[2-(3-キノリル)エチニル]-ベンゾヒドラジドまたはその薬学的に許容可能な塩が、c-Abl-キナーゼの阻害によってAβの凝集を予防するまたは逆転させる(Aβプラークの拡散を減少させる)、[1]による方法。
[6]N’-(2-クロロ-6-メチルベンゾイル)-4-メチル-3-[2-(3-キノリル)エチニル]-ベンゾヒドラジドまたはその薬学的に許容可能な塩が、約1.0mg/kg~約10.0mg/kgの範囲の用量で投与される、[1]~[5]のいずれか一つによる方法。
[7]タウ過剰リン酸化を阻害するための方法であって、タウ過剰リン酸化を阻害するのに十分な量の化合物を対象に投与することを含み、当該化合物がATP依存性酵素を調節し、当該化合物がN’-(2-クロロ-6-メチルベンゾイル)-4-メチル-3-[2-(3-キノリル)エチニル]-ベンゾヒドラジドまたはその薬学的に許容可能な塩である、方法。
[8]Aβの凝集を阻害、予防するまたは逆転させる方法であって、Aβプラークを低減するのに十分な量の化合物を投与することを含み、当該化合物がATP依存性酵素を調節し、当該化合物がN’-(2-クロロ-6-メチルベンゾイル)-4-メチル-3-[2-(3-キノリル)エチニル]-ベンゾヒドラジドまたはその薬学的に許容可能な塩である、方法。
[9]ATP依存性酵素がキナーゼである、[7]および[8]による方法。
[10]キナーゼがチロシンキナーゼである、[9]による方法。
[11]チロシンキナーゼがc-Ablキナーゼである、[10]による方法。
[12]N’-(2-クロロ-6-メチルベンゾイル)-4-メチル-3-[2-(3-キノリル)エチニル]-ベンゾヒドラジドまたはその薬学的に許容可能な塩が、追加的な治療薬と組み合わせてさらに投与される、[1]~[11]のいずれか一つによる方法。
[13]前記方法による追加的な治療薬が、メマンチン、ドネペジル(アリセプト(登録商標))、ガランタミン(レミニール(登録商標))、塩酸タクリン(コグネックス(登録商標))、または酒石酸リバスチグミン(エクセロン(登録商標))から選択される、[12]による方法。
[14]アルツハイマー病およびその症状の予防または治療において使用する、N’-(2-クロロ-6-メチルベンゾイル)-4-メチル-3-[2-(3-キノリル)エチニル]-ベンゾヒドラジドまたはその薬学的に許容可能な塩。
[15]アルツハイマー病およびその症状の予防および/または治療において使用する、治療有効量のN’-(2-クロロ-6-メチルベンゾイル)-4-メチル-3-[2-(3-キノリル)エチニル]-ベンゾヒドラジドまたはその薬学的に許容可能な塩を含む、医薬組成物。
[16]医薬組成物が、錠剤、ペレット、カプセル、分散性錠剤、サシェ、顆粒、またはシロップから選択される形態を有する、[15]による医薬組成物。
[17]医薬組成物がカプセルであり、経口投与される、[16]による医薬組成物。
[18]医薬組成物が錠剤であり、経口投与される、[16]による医薬組成物。
[19]アルツハイマー病およびその症状の予防および/または治療のための薬剤の製造のための、N’-(2-クロロ-6-メチルベンゾイル)-4-メチル-3-[2-(3-キノリル)エチニル]-ベンゾヒドラジドまたはその薬学的に許容可能な塩の使用。
[20]アルツハイマー病およびその症状の予防および/または治療において使用するc-Abl阻害剤であって、N’-(2-クロロ-6-メチルベンゾイル)-4-メチル-3-[2-(3-キノリル)エチニル]-ベンゾヒドラジドまたはその薬学的に許容可能な塩である、c-Abl阻害剤。
[21]アルツハイマー病およびその症状の予防および/または治療において使用するタウ過剰リン酸化阻害剤であって、N’-(2-クロロ-6-メチルベンゾイル)-4-メチル-3-[2-(3-キノリル)エチニル]-ベンゾヒドラジドまたはその薬学的に許容可能な塩である、タウ過剰リン酸化阻害剤。
[22]アルツハイマー病およびその症状の予防および/または治療において使用するAβプラーク凝集阻害剤であって、N’-(2-クロロ-6-メチルベンゾイル)-4-メチル-3-[2-(3-キノリル)エチニル]-ベンゾヒドラジドまたはその薬学的に許容可能な塩である、Aβプラーク凝集阻害剤。
[23]対象におけるアルツハイマー病の症状を改善する方法であって、対象における症状を改善するために、治療有効用量のN’-(2-クロロ-6-メチルベンゾイル)-4-メチル-3-[2-(3-キノリル)エチニル]-ベンゾヒドラジドまたはその薬学的に許容可能な塩を対象に投与することを含み、改善がAβプラーク凝集、タウ過剰リン酸化、c-Ablキナーゼ、またはそれらの組み合わせの阻害によって達成される、方法。
[24]化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が、約1.0mg/kg~約10.0mg/kgの範囲の用量で投与される、[23]による方法。
[25]前記方法におけるADの症状が、最近の出来事または会話を思い出すのが困難であること、見当識障害、気分・行動障害、発話困難、嚥下障害、歩行障害、または認知障害である、[1]~[24]のいずれか一つによる方法。
[26]c-Ablキナーゼの阻害百分率が37%である、[1]~[27]のいずれかによる方法または使用。
[28]c-Ablキナーゼの阻害百分率が約37%である、[1]~[27]のいずれかによる方法または使用。
[29]c-Ablキナーゼの阻害百分率が少なくとも37%である、[1]~[27]のいずれかによる方法または使用。
本発明の様々な態様が、以下の図面への参照によって図示されている。
本発明の前述の態様および実施形態、ならびにその他の態様、目的、特徴、および利点は、以下の詳細な記述から明らかであろう。
別段の指示のない限り、本明細書で考察される各文書の内容は、参照によってその全体が組み込まれる。
本明細書で使用される以下の定義は、別段の明確な指示がない限り適用される。単数形「a(一つの)」、「an(一つの)」、および「the(その)」は、文脈によって別段に明確に定められない限り、複数の参照を含むことに留意されたい。本明細書で使用される「約」という用語は、値の最大±10%までの変動によって定義される範囲内にある任意の値を指す。当然のことながら、明示的に特段の記載がない限り、化合物1は、N’-(2-クロロ-6-メチルベンゾイル)-4-メチル-3-[2-(3-キノリル)エチニル]-ベンゾヒドラジドを化学的に指し、構造的に
である。N’-(2-クロロ-6-メチルベンゾイル)-4-メチル-3-[2-(3-キノリル)エチニル]-ベンゾヒドラジドは、当業者に知られている手順に従って、例えば‘416公報に開示された手順に従って調製されることができる。
である。N’-(2-クロロ-6-メチルベンゾイル)-4-メチル-3-[2-(3-キノリル)エチニル]-ベンゾヒドラジドは、当業者に知られている手順に従って、例えば‘416公報に開示された手順に従って調製されることができる。
驚くべきことに、N’-(2-クロロ-6-メチルベンゾイル)-4-メチル-3-[2-(3-キノリル)エチニル]-ベンゾヒドラジドは、内因性Bcr-Ablキナーゼ活性を阻害する化合物の能力の尺度である、K562細胞の細胞増殖を阻害するその能力について試験した場合、強力なc-Abl阻害剤であることが見いだされた。化合物1の有効性は有意により高く、これは驚くべきことであり、予想外である。なぜなら以下に示す通り、‘416公報からの類似の化合物は、0.1nMの用量にて有効性を示すことができなかったからである(実験的手順については、‘416公報のインビトロ細胞増殖アッセイの見出しの内容を参照)。
化合物1は、ニロチニブまたはダサチニブと比較して、N’-(2-クロロ-6-メチルベンゾイル)-4-メチル-3-[2-(3-キノリル)エチニル]-ベンゾヒドラジドについて、脳対血漿中濃度の比が有意に高いことが見いだされ、良好な脳浸透を有する(国際公開第2017/208267号の実施例2、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる)。
結果から明らかな通り、化合物1は、ニロチニブと比較して、(1時間にて)約40倍より高い脳対血漿中濃度の比を示した。同様の結果は、ダサチニブと比較した化合物1の場合でも観察され、化合物1はダサチニブよりも有意に良好な脳浸透を示した。結果は、化合物1がニロチニブおよびダサチニブと比較して、より長い持続時間にわたり、より高い脳濃度を示すことを示す。
その結果、本発明のある特定の実施形態は、約0.16~約0.40の脳/血漿濃度の比を達成するような方法で化合物1を投与する使用または方法を伴う。他の実施形態は、0.16~0.40の脳/血漿濃度の比を達成するような方法で化合物1を投与する使用または方法を伴う。これらの実施形態において、脳/血漿濃度は、上記の表で測定される通りに測定される。
化合物1はまた、安全なc-Abl阻害剤である。他のc-Abl阻害剤は、心臓血管毒性について知られている(J Clin Oncol 33:4210-4218,2015およびVascular Health and Risk Management 13:293-303,2017を参照のこと)。事実、タシグナ(登録商標)(ニロチニブ)、スプリセル(登録商標)(ダサチニブ)、アイクルシグ(登録商標)(ポナチニブ)、ボシュリフ(登録商標)(ボスチニブ)、グリベック(登録商標)(イマチニブ)の承認された米国FDAラベルは、それらに関連する重度の心臓毒性について警告している。驚くべきことに、発明者らは、化合物1が治療的に有効な用量にて、hERGチャネルに対するそのインビトロ効果、ならびに意識下のビーグル犬およびモルモットにおけるQT間隔、QTc間隔、QTcf間隔および心拍数などのECGパラメータに対するそのインボ効果について試験した場合、心臓血管の副作用がないことを見いだした。(国際公開第2017/208267号の実施例5および実施例6)。
それ故に、本発明の第一の態様によると、治療有効量のN’-(2-クロロ-6-メチルベンゾイル)-4-メチル-3-[2-(3-キノリル)エチニル]-ベンゾヒドラジドまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、アルツハイマー病およびその症状を予防または治療するための方法が提供されている。
本明細書で使用される「治療有効量」は、疾患の治療もしくは管理のための治療的恩恵を提供するか、または疾患に伴う症状を遅延させる、最小限に抑える、もしくは完全になくすのに十分な、化合物1またはその薬学的に許容可能な塩の量である。
本明細書で使用される「薬学的に許容可能な」という用語は、生物学的にまたは別の方法で望ましくないことのない化合物を指し、すなわち化合物1は、本発明の薬学的な製剤に組み込まれてもよく、またいかなる望ましくない生物学的効果を引き起こすことなく、またはそれが含有される製剤のその他の構成成分のうちのいずれかと有害な様態で相互作用することなく患者に投与されてもよい。
本明細書で使用される「塩」という用語は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、およびこれに類するものなどの無機酸の塩、または例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、グリコール酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、リンゴ酸、酒石酸、またはアミノ酸(グルタミン酸もしくはアスパラギン酸など)、およびこれに類するものなどの有機酸の塩を指す。
本明細書で使用される「対象」という用語は、アルツハイマー病を患う、およびADとその症状の治療・予防のための治療的介入を必要とするヒトなどの患者を指す。患者は、例えば60歳以上の高齢者を含む。
ADの動物モデルにおける研究は、Aβの増加が海馬ニューロンにおけるc-Abl活性の増加を引き起こすことを示した(Schlatterer SD et al,J Mol Neurosci.2011 Nov;45(3):445-452)。c-Ablチロシンキナーゼの阻害および調節は、タウのリン酸化および挙動症状を減少させることが示された。Aβ配列は、二つの主要なAβアイソフォーム:Aβ42(42残基長)およびAβ40(40残基長)をもたらす。Aβ42は、AD脳内のアミロイドプラークの主要な構成成分であり、一方でAβ40はプラークのサブセット内でのみ検出される。それ故に、Aβ42は、アミロイドプラーク内の主要な(時に唯一の)構成要素である。(J.Neurochem.2013;126,305-311を参照)。Aβ42/Aβ40比の増加は、プレセニリン変異によって引き起こされる早期発症型の家族性AD症例と相関しているように思われる(Human Mutation 2006,27(7):686-695を参照のこと)。トランスジェニックマウスにおけるAβ42/Aβ40比の低下は、Aβ沈着を減少させる(The Journal of Neuroscience,2007,27(3):627-633を参照のこと)。より高いAβ42/Aβ40比のサンプルでは、より高い神経毒性が報告されている(The EMBO Journal,2010 29:3408-3420を参照のこと)。
驚くべきことに、化合物1は、Aβ42含有量およびAβ42/40比の用量依存性の低減を示した。本明細書に開示の化合物は、Aβ42アミロイドプラークの拡散を減少させることが好ましい。
本発明の一つの実施形態において、N’-(2-クロロ-6-メチルベンゾイル)-4-メチル-3-[2-(3-キノリル)エチニル]-ベンゾヒドラジドまたはその薬学的に許容可能な塩は、c-Abl-キナーゼの阻害によってAD患者におけるタウ過剰リン酸化のレベルを調節する。
本発明の別の実施形態において、N’-(2-クロロ-6-メチルベンゾイル)-4-メチル-3-[2-(3-キノリル)エチニル]-ベンゾヒドラジドまたはその薬学的に許容可能な塩は、Ablキナーゼの阻害によってAD患者におけるAβの凝集を予防するまたは逆転させる(Aβアミロイドプラークの拡散を減少させる)。
本発明のまた別の実施形態において、N’-(2-クロロ-6-メチルベンゾイル)-4-メチル-3-[2-(3-キノリル)エチニル]-ベンゾヒドラジドまたはその薬学的に許容可能な塩は、タウ過剰リン酸化のレベルを調節し、また同時に、c-Ablキナーゼの阻害によってAD患者におけるAβの凝集を予防するまたは逆転させる(Aβプラークの拡散を減少させる)。
また別の実施形態において、N’-(2-クロロ-6-メチルベンゾイル)-4-メチル-3-[2-(3-キノリル)エチニル]-ベンゾヒドラジドまたはその薬学的に許容可能な塩は、Ablキナーゼの阻害によってAD患者におけるAβ42アミロイドプラークの拡散を減少させる。
本発明のまた別の実施形態において、ADおよびその症状を治療および/または予防するための方法が提供されていて、N’-(2-クロロ-6-メチルベンゾイル)-4-メチル-3-[2-(3-キノリル)エチニル]-ベンゾヒドラジドまたはその薬学的に許容可能な塩が、約1.0mg/kg~約10.0mg/kgの範囲の用量で投与される。
ある特定の実施形態において、化合物1は、最高約10mg/kgまでの用量、好ましくは約1.0mg/kg~約10.0mg/kg、より好ましくは約3.0mg/kg~約7.0mg/kgの用量を投与されてもよい。様々な実施形態において、用量は、好ましくは1日当たり1回与えられるが、1日当たり複数の用量を(例えば、1日1回、2回、3回、または4回)投与されてもよい。別の方法として、用量は、当業者によって理解される通り、1日おきに、または3日ごと、4日ごと、もしくは5日ごとに与えられてもよい。化合物1の用量は、短い期間(例えば数週間、数ヶ月間)にわたり投与されてもよく、または慢性投与などのより長い期間(例えば数ヶ月以上もしくは数年以上)にわたって投与されてもよい。
本発明の別の態様によると、タウ過剰リン酸化を阻害するのに十分な量の化合物を対象に投与することを含む、タウ過剰リン酸化を阻害するための方法が提供されていて、当該化合物はATP依存性酵素を調節し、当該化合物はN’-(2-クロロ-6-メチルベンゾイル)-4-メチル-3-[2-(3-キノリル)エチニル]-ベンゾヒドラジドまたはその薬学的に許容可能な塩である。
本発明のまた別の態様は、Aβプラークを低減させるのに十分な量の化合物に投与することを含む、Aβプラークの凝集を阻害、予防するまたは逆転させる方法を提供し、当該化合物はATP依存性酵素を調節し、当該化合物はN’-(2-クロロ-6-メチルベンゾイル)-4-メチル-3-[2-(3-キノリル)エチニル]-ベンゾヒドラジドまたはその薬学的に許容可能な塩である。
一つの実施形態において、酵素はキナーゼである。
別の実施形態において、キナーゼはチロシンキナーゼである。
別の実施形態において、チロシンキナーゼはc-Ablキナーゼである。
別の実施形態によると、N’-(2-クロロ-6-メチルベンゾイル)-4-メチル-3-[2-(3-キノリル)エチニル]-ベンゾヒドラジドまたはその薬学的に許容可能な塩は、メマンチン、ドネペジル(アリセプト(登録商標))、ガランタミン(レミニール(登録商標))、塩酸タクリン(コグネックス(登録商標))、または酒石酸リバスチグミン(エクセロン(登録商標))から選択される追加的な治療薬と組み合わせてさらに投与される。
別の態様において、本発明は、アルツハイマー病およびその症状の予防および/または治療に使用するN’-(2-クロロ-6-メチルベンゾイル)-4-メチル-3-[2-(3-キノリル)エチニル]-ベンゾヒドラジドまたはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
また別の態様において、本発明は、アルツハイマー病およびその症状の予防および/またはその治療において使用する、治療有効量のN’-(2-クロロ-6-メチルベンゾイル)-4-メチル-3-[2-(3-キノリル)エチニル]-ベンゾヒドラジドまたはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を提供する。
また別の態様において、本発明は、アルツハイマー病およびその症状の予防および/または治療のための薬剤の製造のための、‘N-(2-クロロ-6-メチルベンゾイル)-4-メチル-3-[2-(3-キノリル)エチニル]-ベンゾヒドラジドまたはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。
一つの実施形態によると、「薬剤の調製」という語句は、こうした薬剤の調製の任意の段階におけるその使用に加えて、薬剤としての投与レジメンの直接の使用を指す。
別の態様によると、アルツハイマー病、ADの発症のリスク、ならびにその症状の予防および/または治療において使用するc-Abl阻害剤が提供されていて、阻害剤はN’-(2-クロロ-6-メチルベンゾイル)-4-メチル-3-[2-(3-キノリル)エチニル]-ベンゾヒドラジドまたはその薬学的に許容可能な塩である。
また別の態様によると、アルツハイマー病およびその症状の予防および/または治療において使用するタウ過剰リン酸化阻害剤が提供されていて、阻害剤はN’-(2-クロロ-6-メチルベンゾイル)-4-メチル-3-[2-(3-キノリル)エチニル]-ベンゾヒドラジドまたはその薬学的に許容可能な塩である。
また別の態様によると、アルツハイマー病およびその症状の予防および/またはその治療において使用するAβプラーク凝集阻害剤が提供されていて、阻害剤はN’-(2-クロロ-6-メチルベンゾイル)-4-メチル-3-[2-(3-キノリル)エチニル]-ベンゾヒドラジドまたはその薬学的に許容可能な塩である。
本明細書で使用される「症状」という用語は、学習、記憶、知覚、問題解決に影響を与える、最近の出来事または会話を思い出すのが困難であること、見当識障害、気分・行動障害、発話困難、嚥下障害、歩行障害、または認知障害を指し、記憶喪失、認知症、せん妄を含む。
それ故に、別の態様によると、本発明は、対象におけるアルツハイマー病の症状を改善する方法であって、対象における症状を効果的に改善するために、治療有効用量のN’-(2-クロロ-6-メチルベンゾイル)-4-メチル-3-[2-(3-キノリル)エチニル]-ベンゾヒドラジドまたはその薬学的に許容可能な塩を対象に投与することを含む方法を提供し、改善はAβプラーク凝集、タウ過剰リン酸化、c-Ablキナーゼ、またはそれらの組み合わせの阻害によって達成される。
好ましい一実施形態において、N’-(2-クロロ-6-メチルベンゾイル)-4-メチル-3-[2-(3-キノリル)エチニル]-ベンゾヒドラジドまたはその薬学的に許容可能な塩の有効量は、約1.0mg/kg~約10mg/kgの範囲である。
好ましい一実施形態において、ADの症状としては、記憶障害、やり慣れた作業を行うことの困難、言語の問題、時間および場所に対する見当識障害、判断力の不良または低下、抽象的思考の問題、物の置き忘れ、気分または行動の変化、人格の変化、自発性欠如が挙げられるが、これらに限定されない。別の好ましい実施形態において、症状は学習、記憶、知覚、問題解決に影響を及ぼす認知障害を含み、記憶喪失、認知症、せん妄を含む。
好ましい一実施形態において、医薬組成物は経口投与を意図する。経口使用に適切な組成物としては、錠剤、ペレット、カプセル、分散性錠剤、サシェ、顆粒、シロップ、およびこれに類するものが挙げられるがこれらに限定されない。本発明の医薬組成物は、当技術分野で周知の従来の薬学的に許容可能な賦形剤を使用する従来のアプローチによって得られることができる。Remington’s Pharmaceutical Sciences,Sixteenth Edition,E.W.Martin(Mack Publishing Co.,Easton,Pa.,1980)は、N’-(2-クロロ-6-メチルベンゾイル)-4-メチル-3-[2-(3-キノリル)エチニル]-ベンゾヒドラジドまたはその薬学的に許容可能な塩を活性成分として含有する適切な剤形の調製に使用されることができる薬学的に許容可能な賦形剤を開示している。
例えば、錠剤調製のために適切な薬学的に許容可能な賦形剤としては、希釈剤(例えば、第二リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、ラクトース、グルコース、微結晶セルロース、セルロース粉末、ケイ化微結晶セルロース、ケイ酸カルシウム、デンプン、プレゼラチン化デンプン、またはポリオール(マンニトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、およびスクロースなど))、結合剤(例えば、デンプン、プレゼラチン化デンプン、カルボキシメチルセルロース、ナトリウムセルロース、微結晶セルロース、ヒドロキシプロイルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、クロスポビドン,またはそれらの組み合わせ)、崩壊剤(例えば、架橋セルロース、架橋-ポリビニルピロリドン(クロスポビドン)、デンプングリコール酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン(ポリビドン、ポビドン)、カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム(クロスカルメロースナトリウム)、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、キサンタンガム、アルギン酸、または大豆多糖類)、湿潤剤(例えば、ポリソルベート、ラウリル硫酸ナトリウム、またはステアリン酸グリセリル)、または潤滑剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリル、水添植物油、またはステアリン酸亜鉛)が挙げられるがこれらに限定されない。
別の好ましい実施形態において、医薬組成物は錠剤、ペレット、カプセル、分散性錠剤、サシェ、顆粒、またはシロップから選択される形態を有する。
また別の好ましい実施形態において、医薬組成物はカプセルであり、経口投与される。
また別の好ましい実施形態において、医薬組成物は錠剤であり、経口投与される。
生物学的評価
以下で試験例を参照しながら本発明を説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されない。本明細書に記載の手順における任意の修正、他のアッセイまたはモデル、およびそれに対する修正を採用することができ、または適合することができる。こうした修正および代替的な手順はすべて、本出願の趣旨および範囲内である。
以下で試験例を参照しながら本発明を説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されない。本明細書に記載の手順における任意の修正、他のアッセイまたはモデル、およびそれに対する修正を採用することができ、または適合することができる。こうした修正および代替的な手順はすべて、本出願の趣旨および範囲内である。
アルツハイマー病のマウスモデルにおける化合物1の評価
化合物1の有効性を、ADの二つのトランスジェニックマウスモデル、すなわちダブルトランスジェニックAPP/PS1およびトリプルトランスジェニックTg-SwDIマウスモデルで評価した。APP/PS1は、キメラマウス/ヒトアミロイド前駆体タンパク質(Mo/HuAPP695swe)および変異型ヒトプレセニリン1(PS1-dE9)を発現するダブルトランスジェニックマウスであり、両方ともCNSニューロンの対象とされる。両方の突然変異は、早期発症型アルツハイマー病と関連付けられている。「ヒト化」Mo/HuAPP695swe導入遺伝子は、マウスがヒトAβペプチドを分泌することを可能にする。これらのマウスは、脳の神経障害、特にアルツハイマー病、アミロイドプラークの形成、および老化の研究において有用である場合がある。トリプルトランスジェニックTg-SwDIマウスは、マウス胸腺細胞抗原1、シータ、Thy1、プロモーターの制御下で、スウェーデン変異(Lys670→Asn/Met671→Leu)、オランダ変異(Glu693→Gln)およびアイオワ変異(Asp694→Asn)を含有する、ニューロン由来のヒトアミロイドベータ前駆体タンパク質、APP遺伝子、770アイソフォームを発現する。
化合物1の有効性を、ADの二つのトランスジェニックマウスモデル、すなわちダブルトランスジェニックAPP/PS1およびトリプルトランスジェニックTg-SwDIマウスモデルで評価した。APP/PS1は、キメラマウス/ヒトアミロイド前駆体タンパク質(Mo/HuAPP695swe)および変異型ヒトプレセニリン1(PS1-dE9)を発現するダブルトランスジェニックマウスであり、両方ともCNSニューロンの対象とされる。両方の突然変異は、早期発症型アルツハイマー病と関連付けられている。「ヒト化」Mo/HuAPP695swe導入遺伝子は、マウスがヒトAβペプチドを分泌することを可能にする。これらのマウスは、脳の神経障害、特にアルツハイマー病、アミロイドプラークの形成、および老化の研究において有用である場合がある。トリプルトランスジェニックTg-SwDIマウスは、マウス胸腺細胞抗原1、シータ、Thy1、プロモーターの制御下で、スウェーデン変異(Lys670→Asn/Met671→Leu)、オランダ変異(Glu693→Gln)およびアイオワ変異(Asp694→Asn)を含有する、ニューロン由来のヒトアミロイドベータ前駆体タンパク質、APP遺伝子、770アイソフォームを発現する。
研究I
ADの明白な行動的表現型または病理学的表現型がほとんどない、6カ月齢のオスのAPP/PS1マウスを使用した。動物が関与するすべての実験は、動物の使用および飼育に関する施設のガイドラインに従って、実験動物倫理委員会(IAEC)の承認後、インド理科大学院の中央動物施設で実施された。オスのマウスのみを研究に使用し、12時間明暗サイクル下で25℃の周囲温度にて、食べ物および飲料水へのアクセスを自由にして飼育した。すべてのマウスに、30および45mg/kgの化合物1用のプラセボを、3カ月にわたり1日1回経口投与した。
ADの明白な行動的表現型または病理学的表現型がほとんどない、6カ月齢のオスのAPP/PS1マウスを使用した。動物が関与するすべての実験は、動物の使用および飼育に関する施設のガイドラインに従って、実験動物倫理委員会(IAEC)の承認後、インド理科大学院の中央動物施設で実施された。オスのマウスのみを研究に使用し、12時間明暗サイクル下で25℃の周囲温度にて、食べ物および飲料水へのアクセスを自由にして飼育した。すべてのマウスに、30および45mg/kgの化合物1用のプラセボを、3カ月にわたり1日1回経口投与した。
処置フェーズの完了後、CFC試験を使用してマウスに行動評価を行い、それに続いて、酵素結合免疫吸着測定法(ELISA)を使用して脳Aβの生化学的推定を行い、また免疫組織化学(IHC)を使用してAβプラーク負荷の生化学的推定を行った。
ELISAを使用したTg APP/PS1マウスの皮質における総Aβ含有量
動物(n=10/処置)を、キシラジンとケタミン(1:8)の混合物を用いて深く麻酔し、10mLの1×生理食塩水で4分間灌流し、それら動物の脳を切除し、0.5mLのELISA緩衝液中で直ちに均質化し、5000×gで4℃にて15分間遠心分離してペレットを沈殿させた。製造業者の取扱説明に従って、ELISAアッセイキットを使用して、APP/PS1マウスの皮質で総Aβを推定した。
動物(n=10/処置)を、キシラジンとケタミン(1:8)の混合物を用いて深く麻酔し、10mLの1×生理食塩水で4分間灌流し、それら動物の脳を切除し、0.5mLのELISA緩衝液中で直ちに均質化し、5000×gで4℃にて15分間遠心分離してペレットを沈殿させた。製造業者の取扱説明に従って、ELISAアッセイキットを使用して、APP/PS1マウスの皮質で総Aβを推定した。
30および45mg/kgの用量レベルの化合物1はプラセボ処置群と比較して、Tg APP/PS1マウスの皮質における総Aβ含有量の有意な低減を示した(図1を参照のこと)。
IHCを使用したTg APP/PS1マウスの皮質におけるAβプラーク負荷(面積割合%)
マウスの脳(n=5/処置)を4%(w/v)緩衝パラホルムアルデヒド(PFA)中で安定させた。脳組織をパラフィン包埋用に処理し、ミクロトーム(Leica Biosystems Inc.、米国イリノイ州バッファローグローブ)を使用して連続切片(厚さ5μM)を切断した。キシレン処理によって切片を脱ワックスし、その後クロロホルムで短時間洗浄して、残留キシレンを除去した。過酸化水素(3%、v/v)を含有するメタノールで、内因性ペルオキシダーゼ活性を30分間遮断した。切片を等級分けされたアルコール中で切片を水和し、その後、水およびリン酸緩衝生理食塩水(10mM、pH7.4、PBS)で短時間洗浄した。クエン酸ナトリウム緩衝液(pH6.8)中で10分間、切片を加圧調理した。冷却後、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)を用いて切片を洗浄し、正常なヤギ血清中で室温にて30分間インキュベートして、非特異的結合を遮断した。次に、切片を一次抗体の抗アミロイド、1~16抗体(6E10)で4℃にて一晩インキュベートした。リン酸緩衝生理食塩水(10mM、pH7.4、PBS)で洗浄した後、切片を二次抗体中でインキュベートした。その後、切片を洗浄し、退色防止封入剤(VECTASHIELD)を用いて取り付けた。画像取得は、40×/0.75NA、Zeiss Axio Imager M2(Carl Zeiss Microscopy,LLC、米国ニューヨーク州ソーンウッド)を使用して実施された。
マウスの脳(n=5/処置)を4%(w/v)緩衝パラホルムアルデヒド(PFA)中で安定させた。脳組織をパラフィン包埋用に処理し、ミクロトーム(Leica Biosystems Inc.、米国イリノイ州バッファローグローブ)を使用して連続切片(厚さ5μM)を切断した。キシレン処理によって切片を脱ワックスし、その後クロロホルムで短時間洗浄して、残留キシレンを除去した。過酸化水素(3%、v/v)を含有するメタノールで、内因性ペルオキシダーゼ活性を30分間遮断した。切片を等級分けされたアルコール中で切片を水和し、その後、水およびリン酸緩衝生理食塩水(10mM、pH7.4、PBS)で短時間洗浄した。クエン酸ナトリウム緩衝液(pH6.8)中で10分間、切片を加圧調理した。冷却後、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)を用いて切片を洗浄し、正常なヤギ血清中で室温にて30分間インキュベートして、非特異的結合を遮断した。次に、切片を一次抗体の抗アミロイド、1~16抗体(6E10)で4℃にて一晩インキュベートした。リン酸緩衝生理食塩水(10mM、pH7.4、PBS)で洗浄した後、切片を二次抗体中でインキュベートした。その後、切片を洗浄し、退色防止封入剤(VECTASHIELD)を用いて取り付けた。画像取得は、40×/0.75NA、Zeiss Axio Imager M2(Carl Zeiss Microscopy,LLC、米国ニューヨーク州ソーンウッド)を使用して実施された。
IHCの結果は、プラセボと比較して化合物1が30mg/kgの用量にてAβプラーク(面積割合%)を有意に低減したことを示した(図2を参照)。
文脈的恐怖条件付け(CFC):Tg APP/PS1マウスにおける凍結挙動
CFC試験は、San Diego Instruments(米国カリフォルニア州)の装置を使用して実施された。CFCトレーニングのコンテキストは、長方形状の形状であり、コンテキストの同一性は、別個の臭気(2%酢酸、v/v)の存在下で維持された。コンディショニングチャンバを、各セッションの前後に70%エタノールでクリーニングした。マウスは一匹ずつ飼育され、最初の3日間、5分間にわたって取り扱われた。トレーニングの日にマウス(n=6/処置)は、トレーニングのコンテキストを1分間探索させ、次いで3足ショック(各2秒および0.6mA、試験間間隔30秒)を受けた。コンテキストの恐怖記憶は、恐怖コンディショニングの24時間後にマウスをトレーニングのコンテキストに戻し、2分間の試験期間中の凍結を分析することによって評価された。凍結は、呼吸運動以外の体細胞の移動の完全な欠如として定義された。(Sci Rep.2018;Sep 3;8(1):13119。)CFC分析の結果はプラセボ処置群と比較して、化合物1の30および45mg/kgの用量にてマウスの凍結%の有意な増加を示した。これらの結果は、示された用量での化合物1を用いた処置が、Tg APP/PS1マウスにおける認知障害の改善をもたらすことを示唆する(図3を参照)。
CFC試験は、San Diego Instruments(米国カリフォルニア州)の装置を使用して実施された。CFCトレーニングのコンテキストは、長方形状の形状であり、コンテキストの同一性は、別個の臭気(2%酢酸、v/v)の存在下で維持された。コンディショニングチャンバを、各セッションの前後に70%エタノールでクリーニングした。マウスは一匹ずつ飼育され、最初の3日間、5分間にわたって取り扱われた。トレーニングの日にマウス(n=6/処置)は、トレーニングのコンテキストを1分間探索させ、次いで3足ショック(各2秒および0.6mA、試験間間隔30秒)を受けた。コンテキストの恐怖記憶は、恐怖コンディショニングの24時間後にマウスをトレーニングのコンテキストに戻し、2分間の試験期間中の凍結を分析することによって評価された。凍結は、呼吸運動以外の体細胞の移動の完全な欠如として定義された。(Sci Rep.2018;Sep 3;8(1):13119。)CFC分析の結果はプラセボ処置群と比較して、化合物1の30および45mg/kgの用量にてマウスの凍結%の有意な増加を示した。これらの結果は、示された用量での化合物1を用いた処置が、Tg APP/PS1マウスにおける認知障害の改善をもたらすことを示唆する(図3を参照)。
研究II
ELISAを使用したTgSwDIマウスにおけるAβ42、およびAβ42/Aβ40比の推定
5~7カ月齢のメスのTgSwDI(スウェーデン変異、オランダ変異、およびアイオワ変異を含有するヒトAPP遺伝子を発現)を研究に使用した。動物は、投与開始前に1週間にわたり、取り扱いのために習慣化された。動物が関与するすべての実験は、動物の使用および飼育に関する施設のガイドラインに従って、実験動物倫理委員会(IAEC)の承認後、Sun Pharma Advanced Research Company (SPARC) Ltd.で実施された。マウスを12時間明暗サイクル下で25℃の周囲温度にて、食べ物および飲料水へのアクセスを自由にして飼育した。動物は96日の期間にわたり、割り当てられた処置p.o.、o.d.を用いて処置された。それ故に、化合物1を15、30、および45mg/kgの用量で投与し、ニロチニブを30mg/kgの用量で投与した。処置フェーズの完了後、各措置群のマウスを氷冷リン酸緩衝生理食塩水(PBS、pH7.4)で灌流し、脳を切除し、皮質を分離し、Invitrogen ELISAキットによって提供されたプロトコルに従って溶解物の調製のために処理した。Invitrogenのユーザーマニュアルによって提供された取扱説明書に従って、Aβ42およびAβ40の推定を実行した。Aβ42/40の比を計算した。
ELISAを使用したTgSwDIマウスにおけるAβ42、およびAβ42/Aβ40比の推定
5~7カ月齢のメスのTgSwDI(スウェーデン変異、オランダ変異、およびアイオワ変異を含有するヒトAPP遺伝子を発現)を研究に使用した。動物は、投与開始前に1週間にわたり、取り扱いのために習慣化された。動物が関与するすべての実験は、動物の使用および飼育に関する施設のガイドラインに従って、実験動物倫理委員会(IAEC)の承認後、Sun Pharma Advanced Research Company (SPARC) Ltd.で実施された。マウスを12時間明暗サイクル下で25℃の周囲温度にて、食べ物および飲料水へのアクセスを自由にして飼育した。動物は96日の期間にわたり、割り当てられた処置p.o.、o.d.を用いて処置された。それ故に、化合物1を15、30、および45mg/kgの用量で投与し、ニロチニブを30mg/kgの用量で投与した。処置フェーズの完了後、各措置群のマウスを氷冷リン酸緩衝生理食塩水(PBS、pH7.4)で灌流し、脳を切除し、皮質を分離し、Invitrogen ELISAキットによって提供されたプロトコルに従って溶解物の調製のために処理した。Invitrogenのユーザーマニュアルによって提供された取扱説明書に従って、Aβ42およびAβ40の推定を実行した。Aβ42/40の比を計算した。
ELISAの結果は、15、30、および45mg/kgの化合物1が、Aβ42含有量、およびAβ42/40の比の用量依存的な低減を示したことを示した。Aβ42含有量および前述の比に対する効果は、プラセボ群と比較して30および45mg/kg用量で統計的に有意であった。プラセボと比較して、ニロチニブはAβ42含有量の統計的に有意な低減を示さなかった(図4を参照のこと)。
Claims (28)
- アルツハイマー病およびその症状を予防または治療するための方法であって、治療有効量のN’-(2-クロロ-6-メチルベンゾイル)-4-メチル-3-[2-(3-キノリル)エチニル]-ベンゾヒドラジドまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
- N’-(2-クロロ-6-メチルベンゾイル)-4-メチル-3-[2-(3-キノリル)エチニル]-ベンゾヒドラジドまたはその薬学的に許容可能な塩が、タウ過剰リン酸化のレベルを調節する、請求項1に記載の方法。
- N’-(2-クロロ-6-メチルベンゾイル)-4-メチル-3-[2-(3-キノリル)エチニル]-ベンゾヒドラジドまたはその薬学的に許容可能な塩が、c-Abl-キナーゼの阻害によってタウ過剰リン酸化のレベルを調節する、請求項1に記載の方法。
- N’-(2-クロロ-6-メチルベンゾイル)-4-メチル-3-[2-(3-キノリル)エチニル]-ベンゾヒドラジドまたはその薬学的に許容可能な塩が、Aβの凝集を予防するまたは逆転させる(Aβプラークの拡散を減少させる)、請求項1に記載の方法。
- N’-(2-クロロ-6-メチルベンゾイル)-4-メチル-3-[2-(3-キノリル)エチニル]-ベンゾヒドラジドまたはその薬学的に許容可能な塩が、c-Abl-キナーゼの阻害によってAβの凝集を予防するまたは逆転させる(Aβプラークの拡散を減少させる)、請求項1に記載の方法。
- N’-(2-クロロ-6-メチルベンゾイル)-4-メチル-3-[2-(3-キノリル)エチニル]-ベンゾヒドラジドまたはその薬学的に許容可能な塩が、約1.0mg/kg~約10.0mg/kgの範囲の用量で投与される、請求項1~5のいずれか一項に記載の方法。
- タウ過剰リン酸化を阻害するための方法であって、タウ過剰リン酸化を阻害するのに十分な量の化合物を対象に投与することを含み、前記化合物がATP依存性酵素を調節し、前記化合物がN’-(2-クロロ-6-メチルベンゾイル)-4-メチル-3-[2-(3-キノリル)エチニル]-ベンゾヒドラジドまたはその薬学的に許容可能な塩である、方法。
- Aβの凝集を阻害、予防するまたは逆転させる方法であって、Aβプラークを低減するのに十分な量の化合物を投与することを含み、前記化合物がATP依存性酵素を調節し、前記化合物がN’-(2-クロロ-6-メチルベンゾイル)-4-メチル-3-[2-(3-キノリル)エチニル]-ベンゾヒドラジドまたはその薬学的に許容可能な塩である、方法。
- 前記ATP依存性酵素がキナーゼである、請求項7および請求項8に記載の方法。
- 前記キナーゼがチロシンキナーゼである、請求項9に記載の方法。
- 前記チロシンキナーゼがc-Ablキナーゼである、請求項10に記載の方法。
- N’-(2-クロロ-6-メチルベンゾイル)-4-メチル-3-[2-(3-キノリル)エチニル]-ベンゾヒドラジドまたはその薬学的に許容可能な塩が、追加的な治療薬と組み合わせてさらに投与される、請求項1~11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法による前記追加的な治療薬が、メマンチン、ドネペジル(アリセプト(登録商標))、ガランタミン(レミニール(登録商標))、塩酸タクリン(コグネックス(登録商標))、または酒石酸リバスチグミン(エクセロン(登録商標))から選択される、請求項12に記載の方法。
- アルツハイマー病およびその症状の予防または治療において使用する、N’-(2-クロロ-6-メチルベンゾイル)-4-メチル-3-[2-(3-キノリル)エチニル]-ベンゾヒドラジドまたはその薬学的に許容可能な塩。
- アルツハイマー病およびその症状の予防および/または治療において使用する、治療有効量のN’-(2-クロロ-6-メチルベンゾイル)-4-メチル-3-[2-(3-キノリル)エチニル]-ベンゾヒドラジドまたはその薬学的に許容可能な塩を含む、医薬組成物。
- 前記医薬組成物が錠剤、ペレット、カプセル、分散性錠剤、サシェ、顆粒、またはシロップから選択される形態を有する、請求項15に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物がカプセルであり、経口投与される、請求項16に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が錠剤であり、経口投与される、請求項16に記載の医薬組成物。
- アルツハイマー病およびその症状の予防および/または治療のための薬剤の製造のための、N’-(2-クロロ-6-メチルベンゾイル)-4-メチル-3-[2-(3-キノリル)エチニル]-ベンゾヒドラジドまたはその薬学的に許容可能な塩の使用。
- アルツハイマー病およびその症状の予防および/または治療において使用するc-Abl阻害剤であって、N’-(2-クロロ-6-メチルベンゾイル)-4-メチル-3-[2-(3-キノリル)エチニル]-ベンゾヒドラジドまたはその薬学的に許容可能な塩である、c-Abl阻害剤。
- アルツハイマー病およびその症状の予防および/または治療において使用するタウ過剰リン酸化阻害剤であって、N’-(2-クロロ-6-メチルベンゾイル)-4-メチル-3-[2-(3-キノリル)エチニル]-ベンゾヒドラジドまたはその薬学的に許容可能な塩である、タウ過剰リン酸化阻害剤。
- アルツハイマー病およびその症状の予防および/または治療において使用するAβプラーク凝集阻害剤であって、N’-(2-クロロ-6-メチルベンゾイル)-4-メチル-3-[2-(3-キノリル)エチニル]-ベンゾヒドラジドまたはその薬学的に許容可能な塩である、阻害剤。
- 対象におけるアルツハイマー病の症状を改善する方法であって、対象における症状を改善するために、治療有効用量のN’-(2-クロロ-6-メチルベンゾイル)-4-メチル-3-[2-(3-キノリル)エチニル]-ベンゾヒドラジドまたはその薬学的に許容可能な塩を対象に投与することを含み、前記改善がAβプラーク凝集、タウ過剰リン酸化、c-Ablキナーゼ、またはそれらの組み合わせの阻害によって達成される、方法。
- 前記化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が、約1.0mg/kg~約10.0mg/kgの範囲の用量で投与される、請求項23に記載の方法。
- 前記方法におけるADの症状が、最近の出来事または会話を思い出すのが困難であること、見当識障害、気分・行動障害、発話困難、嚥下障害、歩行障害、または認知障害である、請求項1~24のいずれか一項に記載の方法。
- c-Ablキナーゼの阻害百分率が37%である、請求項1~25のいずれかに記載の方法または使用。
- c-Ablキナーゼの阻害百分率が約37%である、請求項1~25のいずれかに記載の方法または使用。
- c-Ablキナーゼの阻害百分率が少なくとも37%である、請求項1~25のいずれかに記載の方法または使用。
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