UA123018C2 - Лікування хвороби паркінсона - Google Patents
Лікування хвороби паркінсона Download PDFInfo
- Publication number
- UA123018C2 UA123018C2 UAA201812407A UAA201812407A UA123018C2 UA 123018 C2 UA123018 C2 UA 123018C2 UA A201812407 A UAA201812407 A UA A201812407A UA A201812407 A UAA201812407 A UA A201812407A UA 123018 C2 UA123018 C2 UA 123018C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- formula
- compound
- alkyl
- hydrogen
- intact
- Prior art date
Links
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 title claims abstract description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 91
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 21
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 21
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 16
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 239000005536 L01XE08 - Nilotinib Substances 0.000 claims description 13
- 229960001346 nilotinib Drugs 0.000 claims description 13
- HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N nilotinib Chemical compound C1=NC(C)=CN1C1=CC(NC(=O)C=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=C1 HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 12
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 claims description 12
- 239000000902 placebo Substances 0.000 claims description 9
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WARCRYXKINZHGQ-UHFFFAOYSA-N benzohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CC=C1 WARCRYXKINZHGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 4
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 3
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC1 YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101150008138 She gene Proteins 0.000 claims 1
- 235000021186 dishes Nutrition 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 5
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 21
- 108091000117 Tyrosine 3-Monooxygenase Proteins 0.000 description 13
- 102000048218 Tyrosine 3-monooxygenases Human genes 0.000 description 13
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 13
- 101000619542 Homo sapiens E3 ubiquitin-protein ligase parkin Proteins 0.000 description 11
- 102000045222 parkin Human genes 0.000 description 11
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N Dasatinib Chemical compound C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002067 L01XE06 - Dasatinib Substances 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 229960002448 dasatinib Drugs 0.000 description 7
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- -1 2-Chloro-6-methylbenzoyl Chemical group 0.000 description 6
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 210000005064 dopaminergic neuron Anatomy 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 4
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 4
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 4
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- PLRACCBDVIHHLZ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound C1N(C)CCC(C=2C=CC=CC=2)=C1 PLRACCBDVIHHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 3
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 3
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 3
- 239000002137 L01XE24 - Ponatinib Substances 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 3
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 3
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 3
- 229960001131 ponatinib Drugs 0.000 description 3
- PHXJVRSECIGDHY-UHFFFAOYSA-N ponatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(C(=C1)C(F)(F)F)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(C)C(C#CC=2N3N=CC=CC3=NC=2)=C1 PHXJVRSECIGDHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000006275 Ubiquitin-Protein Ligases Human genes 0.000 description 2
- 108010083111 Ubiquitin-Protein Ligases Proteins 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 102000003802 alpha-Synuclein Human genes 0.000 description 2
- 108090000185 alpha-Synuclein Proteins 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 2
- 239000002581 neurotoxin Substances 0.000 description 2
- 231100000618 neurotoxin Toxicity 0.000 description 2
- BDJRBEYXGGNYIS-UHFFFAOYSA-N nonanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCC(O)=O BDJRBEYXGGNYIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 2
- WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N pimelic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCC(O)=O WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N suberic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCC(O)=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 2
- CSGQVNMSRKWUSH-IAGOWNOFSA-N (3r,4r)-4-amino-1-[[4-(3-methoxyanilino)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-yl]methyl]piperidin-3-ol Chemical compound COC1=CC=CC(NC=2C3=C(CN4C[C@@H](O)[C@H](N)CC4)C=CN3N=CN=2)=C1 CSGQVNMSRKWUSH-IAGOWNOFSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- HSTOKWSFWGCZMH-UHFFFAOYSA-N 3,3'-diaminobenzidine Chemical compound C1=C(N)C(N)=CC=C1C1=CC=C(N)C(N)=C1 HSTOKWSFWGCZMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100033350 ATP-dependent translocase ABCB1 Human genes 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N Cyclohexanecarboxylic acid Natural products OC(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 description 1
- 108090000364 Ligases Proteins 0.000 description 1
- 108010047230 Member 1 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 1
- 229910016006 MoSi Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 101710138657 Neurotoxin Proteins 0.000 description 1
- 208000002151 Pleural effusion Diseases 0.000 description 1
- 208000034708 Pleural haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010042434 Sudden death Diseases 0.000 description 1
- 229940100514 Syk tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 1
- 206010053648 Vascular occlusion Diseases 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000250 adipic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000004900 autophagic degradation Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002457 bidirectional effect Effects 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000009134 cell regulation Effects 0.000 description 1
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- TXWOGHSRPAYOML-UHFFFAOYSA-N cyclobutanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCC1 TXWOGHSRPAYOML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N cycloheptane carboxylic acid Natural products OC(=O)C1CCCCCC1 VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001120 cytoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 150000001975 deuterium Chemical group 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- YKZPPPNXRZHVGX-PXYKVGKMSA-L dipotassium;(2s)-2-aminobutanedioate;hydron;hydrate Chemical compound [H+].[H+].O.[K+].[K+].[O-]C(=O)[C@@H](N)CC([O-])=O.[O-]C(=O)[C@@H](N)CC([O-])=O YKZPPPNXRZHVGX-PXYKVGKMSA-L 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000011597 hartley guinea pig Methods 0.000 description 1
- 230000010247 heart contraction Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N heparin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](O[C@@H]3[C@@H](OC(O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]3O)C(O)=O)O[C@@H]2O)CS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@H]1O ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 238000013115 immunohistochemical detection Methods 0.000 description 1
- 230000002055 immunohistochemical effect Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000004558 lewy body Anatomy 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000002241 neurite Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 229940068988 potassium aspartate Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 238000002791 soaking Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 210000003523 substantia nigra Anatomy 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000351 terfenadine Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021331 vascular occlusion disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Вз і Ка незалежно вибрані з групи, яка включає водень, галоген, С:-залкіл, ОС:-залкіл, МО», 5Сч1- залкіл, Сі-згалогеналкіл, ОС;і-згалогеналкіл і 5Сізгалогеналкіл; або її фармацевтично прийнятної солі.
СПОРІДНЕНІ ЗАЯВКИ
Дана заявка заявляє пріоритет за заявками на видачу патенту Індії Мо ІМ 201621019087, поданої 02 червня 2016 р., і ІМ 201621019185, поданої 02 червня 2016 р., які включені в даний документ за допомогою посилання.
ГАЛУЗЬ ВИНАХОДУ
Даний винахід стосується способу лікування або попередження хвороби Паркінсона у суб'єкта, що включає введення сполуки формули Ї, в, М й з В, ди о с: ? кв мн що
МН
(в)
Формула де Кі являє собою -МНО(О)Сз-вциклоалкіл, і К2 являє собою водень; або КК. і Кг разом із атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють шестичленне ароматичне кільце, при цьому кільце заміщене однією або більше групами, вибраними з водню, галогену та С.-валкілу;
Вз і Ка« незалежно вибрані з групи, яка включає водень, галоген, Сі-залкіл, ОСі-залкіл, МО»,
ЗСі-залкіл, Сі-згалогеналкіл, ОС;:-згалогеналкіл і 5ЗС:-згалогеналкіл; або її фармацевтично прийнятної солі.
РІВЕНЬ ТЕХНІКИ с-АрІ являє собою нерецепторну тирозинову протеїнкіназу, яка залучена до різних клітинних процесів, які включають регуляцію клітинного виживання, росту і рухливості. Інгібітори с-АбІ- кінази, такі як іматиніб (СіІеемес?), нілотиніб (Тазідпає), дазатиніб (Зргусеїє) і понатиніб (Ісіи5ід), були розроблені та надійшли у продаж для клінічного застосування у лікуванні хронічного мієлоїдного лейкозу.
Нещодавні дослідження продемонстрували, що с-АБІ виконує важливу роль у індукованій оксидативним стресом загибелі нервових клітин (УмМи еї аї., Сеї!ї Оесаїй Оійїег., 2016; 23:542-552).
Було повідомлено, що с-АБІ бере участь у розвитку хвороби Паркінсона (Сопйопі еї аї., пі. 9.
Сеї! ВіоІ., 2012; 2012:1-7). Також відомо, що с-АБІ активується дофамінергічним стресом і дофамінергічними нейротоксинами, так наприклад 1-метил-4-феніл-1,2,3,6-тетрагідропіридин (МРТР, який під впливом ферментів іп мімо перетворюється у його активну форму МРР") викликає фосфорилювання тирозину у паркіні, що веде за собою втрату паркіном його
Зо активності як ЕЗ-лігази. Це призводить до накопичення різних субстратів паркіну й у кінцевому підсумку до загибелі дофамінергічних нейронів (Ко еї аІ., РМА5, 2010; 107:16691-16696).
Хвороба Паркінсона (РО) являє собою поширене нейродегенеративне захворювання, що характеризується накопиченням білку у внутрішньоклітинних включеннях, які називають тільцями Леві і невритами Леві, і наступною втратою дофамінергічних нейронів. Рідкі сімейні мутації дали уявлення про це хронічне, нейродегенеративне захворювання, що прогресує, наприклад, мутації у с-синуклеїні та | КККа2 викликають розвиток аутосомно-домінантної форми
РО, а мутації у 0-1, РІМКІ ії паркіні призводять до розвитку аутосомно-рецесивної форми РО.
Паркін являє собою ЕзЗ-убіквітин-лігазу, і вважається, що сімейні мутації порушують активність паркіну як ЕЗ-лігази (Ко еї аї., РМАБ, 2010; 107:16691-16696).
Показано, що с-АБІ контролює руйнування двох білків, залучених до патогенезу РО, а саме паркіну і са-синуклеїну (Мапи!-МейПег еї аЇ., Нит. Мої. Сепеї., 2014; 23:2858-2879). с-АБІ фосфорилює паркін за тирозином 143. Таке фосфорилювання інгібує активність паркіну як ЕЗ3- убіквітин-лігази, що призводить до накопичення АІЇМР2 і ЕВРІ (субстрати паркіну) і втраті паркіном його цитопротекторної функції, що викликає загибель клітин (Ко еєї аЇ., РМАБ5, 2010; 107:16691-16696; Ітат сеї аї., У. Мецговсі., 2011; 31:157-163). На додачу до цього с-АбБІ контролює кліренс а-синуклеїну, синаптичного білку, який значною мірою залучений у патогенез
РО. Описаний двонаправлений взаємозв'язок між а-синуклеїном і с-АБІ іп мімо, де підвищення експресії с-синуклеїну сприяє фосфорилюванню і наступній активації с-АБіІ. | навпаки, підвищення експресії і активація с-АБІ призводить до накопичення і агрегації с-синуклеїну, відповідно до чого можна припустити, що інгібування с-АБІ може являти собою життєздатну стратегію захисту дофамінергічних нейронів від токсичного впливу накопиченого а-синуклеїну у випадку РО (Небгоп еї а!., Нит. Мої. Сепеї., 2013; 22:3315-3328; Нергоп сеї а)І., Ашорнаду, 2013; 9:1249-1250).
Відомо, що такі інгібітори с-АБІ, як нілотиніб, проникають через гематоенцефалічний бар'єр і захищають дофамінергічні нейрони у мишачій моделі РО, індукованого 1-метил-4-феніл-1,2,3,6- тетрагідропіридином (який у даному документі називають МРТР) (Кагиррадошипаег еї аї., зсі.
Кер. 2014; 4:4874). Показано, що нілотиніб посилює кліренс а-синуклеїну шляхом аутофіагії і захищає від індукованої накопиченням а-синуклеїну втрати дофамінергічних нейронів у даній мишачій моделі РО (Небгоп еї а, Нит. Мої. Сепеї., 2013; 22:3315-3328; Ітат еї аї., 9. Мешгозсі., 2011; 31:157-163). Окрім того, у ИШ520150087653 розкрито спосіб лікування нейродегенеративних захворювань, що включає введення інгібіторів тирозинових кіназ, таких як нілотиніб. Однак нілотиніб характеризується декількома суттєвими несприятливими ефектами, пов'язаними з лікарським засобом. ОБЕБА випустило особливе попередження щодо капсул
Тазідпа?є, оскільки їхнє застосування для лікування пов'язано з потенційно важкими побічними ефектами з боку серця (подовження інтервалу ОТ) і випадками раптової смерті пацієнтів.
Відомо, що дазатиніб викликає плевральний випіт і кровотечу. Понатиніб також пов'язаний з важкими несприятливими ефектами, які включають тромбоемболію і закупорювання судин.
Іматиніб не є сильним інгібітором АБбі-кінази. До того ж, як для іматинібу, так і для дазатинібу, що являють собою субстрат Р-глікопротеїну (р-др), показана низька концентрація у мозку. Таким чином, існує потреба у сильному інгібіторі Абрі-кінази, який може проникати через гематоенцефалічний бар'єр і не викликає побічних ефектів з боку серцево-судинної системи.
КОРОТКИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
Даний винахід передбачає спосіб лікування або попередження хвороби Паркінсона у суб'єкта, що включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки формули І, в, М й З й в -дЙй (в) С ? Ск Мн що
МН
(в)
Формула де Кі являє собою -МНО(О)Сз-вциклоалкіл, і К2 являє собою водень; або КК. і Кг разом із атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють шестичленне ароматичне кільце, при цьому кільце заміщене однією або більше групами, вибраними з водню, галогену та С.-валкілу;
Вз і Ка« незалежно вибрані з групи, яка включає водень, галоген, Сі-залкіл, ОСі-залкіл, МО»,
ЗСі-залкіл, Сі-згалогеналкіл, ОС;:-згалогеналкіл і 5ЗС:-згалогеналкіл; або її фармацевтично
Зо прийнятної солі.
ОПИС ГРАФІЧНИХ МАТЕРІАЛІВ
Фіг. 1. Мікрофотознімки коронарних зрізів, на яких показані нейрони, позитивні за тирозин- гідроксилазою (ТТН), що демонструють попередження нейродегенерації за допомогою сполуки формули І.а.
Фіг. 2. Відсоткове значення площі ТН-позитивних нейронів у випадку введення сполуки формули І.а.
Фіг. 3. Інтегральна щільність ТН-імунореактивності у випадку введення сполуки формули І.а.
Фіг. 4. Мікрофотознімки коронарних зрізів, на яких показані нейрони, позитивні за тирозин- гідроксилазою (ТТН), що демонструють попередження нейродегенерації за допомогою сполуки формули 1.0.
Фіг. 5. Відсоткове значення площі ТН-позитивних нейронів у випадку введення сполуки формули 1.0.
Фіг. 6. Інтегральна щільність ТН-імунореактивності у випадку введення сполуки формули І.Б.
ДОКЛАДНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
В одному аспекті даний винахід передбачає спосіб лікування або попередження хвороби
Паркінсона у суб'єкта, що включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки формули І,
в, М й З й в ХдЙщ (в) сь ! й: мн що
МН
(в)
Формула де Кі являє собою -МНО(О)Сз-вциклоалкіл, і К2 являє собою водень; або КК. і Кг разом із атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють шестичленне ароматичне кільце, при цьому кільце заміщене однією або більше групами, вибраними з водню, галогену та С.-валкілу;
Вз і Ка« незалежно вибрані з групи, яка включає водень, галоген, Сі-залкіл, ОСі-залкіл, МО»,
ЗСі-залкіл, Сі-згалогеналкіл, ОС;:-згалогеналкіл і 5ЗС:-згалогеналкіл; або її фармацевтично прийнятної солі.
В іншому аспекті даний винахід передбачає спосіб лікування або попередження хвороби
Паркінсона у суб'єкта, що включає вибір суб'єкта, який страждає хворобою Паркінсона або має ризик розвитку хвороби Паркінсона, і введення терапевтично ефективної кількості сполуки формули І.
Вираз "терапевтично ефективна кількість сполуки формули І", що використовують у даному документі, стосується кількості сполуки формули І, яка викликає терапевтичний ефект, для досягнення якого її вводять.
Термін "алкіл" стосується радикалу із насиченим вуглецевим ланцюгом, який в остові містить тільки атоми вуглецю і водню, або лінійного, або розгалуженого, і який приєднаний до решти молекули за допомогою одинарного зв'язку, наприклад, до метилу, етилу, н-пропілу, 1- метилетилу (ізопропілу), н-бутилу і н-пентилу.
Цифри у такому виразі, як "С:-валкіл", означають, що в алкільному ланцюзі присутні від 1 до б атомів вуглецю.
Термін "Сзєциклоалкіл" стосується неароматичної моноциклічної кільцевої системи із 3-6 атомами вуглецю. Моноциклічні кільця включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил і циклогексил.
Термін "галогеналкіл" стосується алкільного ланцюга, заміщеного одним або більше радикалами, що являють собою галоген, вибраними з хлориду, броміду, йодиду і фториду.
В одному варіанті здійснення даний винахід передбачає спосіб лікування або попередження
Зо хвороби Паркінсона, що включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки формули
І, де Е: у сполуці формули І являє собою -МНО(О)циклопропіл, і К2 являє собою водень.
В іншому варіанті здійснення даний винахід передбачає спосіб лікування або попередження хвороби Паркінсона, що включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки формули
І, де Кі ії Ко у сполуці формули І разом із атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють шестичленне ароматичне кільце, де кільце заміщене однією або більше групами, вибраними з водню, галогену і Сі-валкілу. Переважно ароматичне кільце заміщене воднем, тобто є незаміщеним.
В іншому варіанті здійснення даний винахід передбачає спосіб лікування або попередження хвороби Паркінсона, що включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки формули
І, де Кі ії Ко у сполуці формули І разом із атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють шестичленне ароматичне кільце, де кільце заміщене воднем, тобто є незаміщеним, і Кз являє собою хлор, а К. являє собою метил і присутні як замісники в положеннях 2 і 6 у кільці.
В іншому варіанті здійснення даний винахід передбачає спосіб лікування або попередження хвороби Паркінсона, що включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки формули
І, де Кз ії Ка. у сполуці формули І вибрані з галогену і Сівалкілу. У переважному варіанті здійснення Ез і К. являють собою галоген і метил та присутні як замісники в положенні 2 і б у кільці.
Хімічні назви деяких переважних сполук формули І наведені нижче у таблиці 1.
Таблиця 1 а 0 |М(2-Хлор-б-метилбензоїл)-4-метил-3-(2-(З-хіноліл)етиніл|бензогідразид.-/-/://:З(О
СЕ (5-15-ІЇМ'(2-Хлор-6-метилбензоїл)гідразинкарбоніл|-2-метилфенілетиніліпіридин-2- іл)амід циклопропанкарбонової кислоти (5-15-ІЇМ'(2-Хлор-6-метилбензоїл)гідразинкарбоніл|-2-метилфенілетиніліпіридин-2- " іл)амід циклогексанкарбонової кислоти
С (5-15-ІЇМ'(2-Хлор-6-метилбензоїл)гідразинкарбоніл|-2-метилфенілетиніліпіридин-2- іл)амід циклобутанкарбонової кислоти
Ще 777 |М(2-Хлор-б-метилбензоїл)-4-метил-3-(2-(6-хлор-З-хіноліл)етиніл|бензогідразид.Ч/
Я 00000000 ЇМА(2-Хлор-б-метилбензоїл)-4-метил-3-(2-(6-фтор-3-хіноліл)етиніл|бензогідразид
Придатними фармацевтично прийнятними солями сполуки згідно з даним винаходом можуть бути солі неорганічних кислот, таких як хлороводнева кислота, бромоводнева кислота, ортофосфорна кислота тощо або органічних кислот, таких як, наприклад, оцтова кислота, бензолсульфонова кислота, метансульфонова кислота, бензойна кислота, лимонна кислота, гліколева кислота, молочна кислота, фумарова кислота, бурштинова кислота, адипінова кислота, пімелінова кислота, суберинова кислота, азелаїнова кислота, яблучна кислота, винна кислота, або амінокислот, таких як глутамінова кислота або аспарагінова кислота тощо. Один або більше атомів водню сполуки формули | можуть бути дейтерованими, тобто заміщеними атомом дейтерію.
У публікації УМРО УУМО2012098416 ("публікація 416") розкрито групу Маркуша зі сполук, активних як інгібітори с-Абрі-кінази, і їх корисність у випадку лікування таких видів раку, як хронічний мієлоїдний лейкоз (СМІ). Сполуки формули І за даним винаходом можна одержати способами, описаними в УМО2012098416 і УМО2016185490, які включені у даний документ за допомогою посилання.
Автори даного винаходу виявили, що сполуки формули | за даним винаходом є сильними інгібіторами АБбі-кінази і успішно проникають через гематоенцефалічний бар'єр, у результаті чого ефективно досягається високе співвідношення концентрацій сполуки формули І у мозку й у плазмі та високий терапевтичний індекс.
Зокрема, автори даного винаходу виявили, що сполука формули | у терапевтично ефективній дозі не викликає побічних ефектів з боку серцево-судинної системи у разі її тестування щодо впливу іп міго на канал ПЕКОС і її впливу іп мімо на параметри ЕСО, такі як інтервал ОТ, інтервал ОтТс, інтервал ОтТе, і частоту серцевих скорочень у собак породи бігль у стані неспання і морських свинок. Виявлено, що сполука формули І є безпечною, оскільки вона не впливає будь-яким неналежним чином на параметри ЕСО і частоту серцевих скорочень, як описано у даному документі у прикладах.
Сполуку формули І можна вводити перорально у вигляді придатної лікарської форми.
Придатна лікарська форма може включати таблетку, пеллети, капсулу, саше, пеллети у саше,
Зо пеллети у капсулі, порошок, гранули тощо. Сполука формули | може бути складеною у лікарську форму для перорального застосування, яка може містити фармацевтично прийнятні допоміжні речовини, зазвичай добре відомі фахівцю у даній галузі. Фармацевтично прийнятні носії, які можна застосовувати для одержання придатної лікарської форми, розкриті у "Кетіпдоп'5
РПпаптасешіса! Зсіепсев5", шістнадцяте видання, Е. МУ. Мапіп (Маск Рибіїзпіпд Со., Істон,
Пенсильванія, 1980 р.).
Наступні приклади слугують для ілюстрування даного винаходу без обмеження даного винаходу в його об'ємі.
ПРИКЛАД 1
Інгібування АБбІ-кінази
У кінцевій реакційній суміші об'ємом 25 мкл АБІ (людини) (5-10 мОд) інкубували із використанням 8 мМ МОРЗ з рН 7,0, 0,2 мМ ЕОТА, 50 мкМ ЕАІМААРЕАККК, 10 мМ Ма(ОАСс); і
І-33Р-АТРІ (питома активність приблизно 500 число імпульсів за хвилину/пмоль, концентрація відповідно до потреб). Реакцію ініціювали за допомогою додавання суміші МО9АТР. Після інкубування протягом 40 хвилин за кімнатної температури реакцію зупиняли за допомогою додавання 5 мкл З до розчину ортофосфорної кислоти. Потім 10 мкл реакційної суміші поміщали в РЗО Рійегтаї і промивали три рази протягом 5 хвилин у 75 мМ ортофосфорній кислоті й один раз у метанолі перед висушуванням і підрахунком імпульсів.
Результати для представлених сполук формули І наведені у таблиці 2.
Таблиця 2
Порівняльні показники активності інгібіторів тирозинкіназ щодо с-АбіІ
ІСво (НМ) та | 165 | Нілотиніб | Понатиніб | Дазатиніб | Іматиніб/- 09 | 06 | 18 | 04 | 027 | 190
ПРИКЛАД 2
Фармакокінетичні дослідження у мозку та плазмі
Щоб визначити, чи проникає сполука формули І.а через гематоенцефалічний бар'єр, мишам лінії С57ВІ 6 перорально вводили 30 мг/кг сполуки формули І.а, 100 мг/кг нілотинібу або 30 мг/кг дазатинібу. У моменти часу 1, 4 і 8 годин після обробки мишей анестезували ізофлураном і проводили забір 0,4 мл крові з ретроорбітального сплетення у пробірки фірми "Епендорф", що містять 8 мкл гепарину натрію як протизгортального засобу (100 МЕ/мл), і переносили у контейнери з льодом. Зразки крові негайно центрифугували протягом 7 хв. за 8500 об./хв., 4 "С.
Плазму відокремлювали у попередньо марковані пробірки фірми "Епендорф" і зберігали за -70 "б до наступного аналізу. Безпосередньо після цього мишей умертвляли, мозок цілком вилучали і ополіскували за допомогою охолодженого льодом фосфатно-сольового буферного розчину (РВ5) для видалення периферійної крові та висушували шляхом промакування. Зразки тканини мозку зважували і гомогенізували в об'ємі РВЗ у співвідношенні 1:2 із застосуванням гомогенізатора для тканин і зберігали у маркованих флаконах за -70 "С до наступного аналізу.
Концентрації сполуки формули І.а у мозку і плазмі визначали із застосуванням методики І С-М5.
Було виявлено, що співвідношення концентрації у мозку і концентрації у плазмі було значно вище для сполуки формули Іа, у порівнянні із таким для нілотинібу або дазатинібу (див. таблицю 3).
Таблиця З
Концентрація сполук у мозку й у плазмі с Обробка" | Моменти часу плазмі мозку концентрація у полуки . (мг/кг) (година) (нгсполуки/мл | (нг сполуки/г | мозку/концентрація плазми) тканини мозку) у плазмі о спопука формулита 030 1178 | 27155379 | 435:х157. | 06
Нілотиніб 100 8 | ч1698852133 | 180346, | 001
Дазатиніб 30 78 | во | 244 | -
ВОЇ -нижче межі кількісного визначення.
ПРИКЛАД З
Ефективність сполуки формули І.а у тваринній моделі хвороби Паркінсона
Мишам лінії С57ВІ /6 (віком 6-8 тижнів, із держа тіла 25-30 г) перорально, із застосуванням носія вводили сполуки формули І.а (10 або 30 мг/кг, один раз на добу) протягом 7 днів. На 7-ий день ці тварини отримували чотири внутрішньобрюшинні ін'єкції нейротоксину, 1-метил-4-феніл- 1,2,3,6-тетрагідропіридину (МРТР-НСІ; 17 мг/кг у перерахунку на вільну основу; Зідта), у
Зо сольовому розчині з інтервалами по 2 години. Щоденне введення дози сполуки продовжували протягом 7 додаткових днів після останньої ін'єкції МРТР. Коротко, сполуку вводили 6 днів до введення МРТР, в день введення МРТР і 7 днів після введення МРТР. Всіх тварин умертвляли через 7 днів після введення МРТР і тканини мозку обробляли для імуногістохімічної оцінки. Для імуногістохімічного виявлення тирозингідроксилази (ТН) застосовували стандартний авідин- біотиновий метод (Веппо еї аї., Вгаіп Ке5., 1982; 246:225-236). На початковому етапі із застосуванням кріостату робили зрізи мозку на рівні компактної частини чорної речовини (5МРсС) і поміщали на предметні скельця. Предметні скельця зі зрізами мозку промивали З х 5 хвилин у 01 М РВ5. Зрізи спочатку інкубували протягом 30 хвилин за кімнатної температури із нормальною блокувальною сироваткою у 0,1 М РВЗ з 0,3 95 Піюп Х-100 і протягом ще 2 годин із кролячими поліклональними антитілами до мишачої тирозин-гідроксилази (Іпмігодеп), розбавленими у співвідношенні 1:1000 у 0,1 М РВ5 з нормальною блокувальною сироваткою.
Предметні скельця зі зрізами додатково промивали З х 5 хвилин у 0,1 М РВ5 й інкубували протягом 1 години за кімнатної держанного у біотинільованими антитілами до імуноглобуліну кролика (набір АВС фірми Месіавіаіп?). Зрізи ополіскували З х 5 хвилин у 01 М РВ5 й інкубували протягом 1 години за кімнатної держанного у розчинами А і В (набір АВС фірми
Месіавзіаіп"У), розбавленими у співвідношенні 1:50 у 0,1 М РВ5. Через 1 годину зрізи промивали З х 5 хвилин у 0,1 М РВ5 і інкубували у розчині 3,3'-діамінобензидину (ОАВ)УНгО» (5ідта) протягом приблизно 5-8 хвилин (за ходом держанн спостерігали під мікроскопом на предмет оптимального співвідношення сигнал/шум). Зрізи спочатку промивали 2 х 5 хвилин у 0,1 М РВ5З і потім З х 5 хвилин у воді якості МіП-0. Предметні скельця накривали покривними скельцями із додаванням гліцерин-желатинового розчину і витримували за кімнатної температури протягом ночі для висушування, після чого одержували зображення забарвлених зрізів мозку із застосуванням приєднаної до мікроскопу камери і аналізували із застосуванням держанного забезпечення МІН ІтадеуУ? (МІН, Бетесда, Меріленд). Для здійснення аналізу зображення перетворювали із досягненням 8-бітної роздільної здатності Й оптимальних яскравості/контрасту. На окремих зображеннях видаляли фонові та помилкові сигнали і проводили вимірювання площі, вкритої клітинними тілами та волокнами. Розраховували відсоток даної області відносно загальної площі зображення й інтегральну щільність. Для визначення наявності будь-якої міжгрупової або внутрішньогрупової мінливості та статистичної значущості одержані результати порівнювали із застосуванням СгарпРай Ргізте 6.0.
Пероральне введення сполуки формули І.а у значній мірі перешкоджало індукованій МРТР нейродегенерації, як видно з мікрофотознімків коронарних зрізів, на яких видно ТН-позитивні
Зо нейрони (Фіг. 1), визначення відсотка площі ТН-позитивних нейронів (Фіг. 2) і інтегральної щільності ТН-імунореактивності (Фіг. 3).
ПРИКЛАД 4
Ефективність сполуки формули І.Б у тваринній моделі хвороби Паркінсона
Ефективність сполуки формули І.Б щодо лікування хвороби Паркінсона тестували тим самим способом, який описаний для сполуки формули І!.а у прикладі З вище.
Для визначення наявності будь-якої міжгрупової або внутрішньогрупової мінливості і статистичної значущості одержані результати порівнювали із застосуванням сгарпРай Ргізте 6.0. Пероральне введення сполуки формули 1.0 у значній мірі перешкоджало індукованій МЕТР нейродегенерації, як видно з мікрофотознімків коронарних зрізів, на яких видно ТН-позитивні нейрони (Фіг. 4), визначення відсотка площі ТН-позитивних нейронів (Фіг. 5) і інтегральної щільності ТН-імунореактивності (Фіг. 6).
ПРИКЛАД 5
Електрофізіологічні процедури - вплив на К"-канал НЕКО
Сполуку формули І.а і І.5 тестували на безпечність для серцево-судинної системи в ході тесту іп міго для визначення інгібування К"-каналу ПЕКО. У концентрації, яку тестували, сполуки формули І.а і Ї.б не демонстрували будь-яку значущу величину інгібування струму
НЕВО.
Досліджували вплив іп міго сполук формули І.а і І.6 на іонні струми в ембріональних клітинах нирки людини (НЕК293), що стабільно експресують ген еШег-а-4д0о-до людини (ПЕКС), до яких були під'єднані електроди для фіксації потенціалу. Тестували дві концентрації сполук формули
Іа 1.6 (1 ї 10 мкМ) за температури, близької до фізіологічної.
Клітини переносили в камеру реєстрації сигналів і заливали контрольним розчином, що являє собою середовище-носій (НЕРЕЗ-забуферений фізіологічний сольовий розчин я 1 95 диметилсульфоксиду "«- 1 95 альбуміну бичачої сироватки). Розчин для заповнення мікропіпетки для запису результатів локальної фіксації потенціалу цілої клітини складався з: аспартату калію, 130 мМ; МосСі», 5 мМ; ЕСТА, 5 мМ; АТР, 4 мМ; НЕРЕ5, 10 мМ; рн регулювали до значення 7,2 за допомогою 10 н. КОН. Розчин для заповнення мікропіпетки одержували окремими серіями, ділили на аліквоти, зберігали у держанного у стані і кожний день розморожували свіжу аліквоту. Запис результатів проводили за температури від 33 до 35 "С із 60 застосуванням комбінації безпосередньо підключених вбудованого пристрою для попереднього нагріву розчину, нагрівального пристрою камери і регулятора температури зі зворотнім зв'язком.
Температуру вимірювали у камері реєстрації сигналів із застосуванням датчика терморезистора. Мікропіпетки для запису результатів фіксації потенціалу виготовляли зі скляних капілярних трубок із застосуванням пристрою для витягування мікропіпеток Р-97 (ЗБиЩег
Іпзігитепів, Новато, Каліфорнія) Для запису результатів вимірювань з цілих клітин застосовували серійний підсилювач для локальної фіксації потенціалу. Перед оцифруванням записи результатів вимірювань струму обробляли за допомогою фільтра низьких частот на рівні однієї п'ятої від вибіркової частоти.
Клітини, що стабільно експресують ПЕКС, підтримували за -80 мВ. Початковий струм і струм за інгібування калієвого струму через канал ПЕКОС у стані спокою, зумовленого сполуками, що тестують (формула Г.а і І.Ю), вимірювали із застосуванням послідовності імпульсів з фіксованими амплітудами (підготовчий імпульс для приведення у заданий стан ї20 мВ протягом 1 с; реполяризуюча тестова зміна до -80 мВ (-0,5 В/с), що повторюється з інтервалами 5 с). Для оцінки вкладу ендогенних струмів кожний запис результатів вимірювання закінчували фінальним внесенням концентрації речовини порівняння, що перевищує максимальну (Е-4031, 500 НМ). Щоб визначити ефективність сполук, які тестують, щодо інгібування каналу ПЕКС від одержаних даних віднімали струм, який лишається неінгібованим, у цифровому форматі в автономному режимі.
Сполука формули Г.а інгібувала струм через канал ПЕКО на (середнє значення ж 5ЕМ) 2,120,4 95 за 1 мкМ (п--3) і на 9,7 0,4 9о за 10 мкМ (п-3) у порівнянні з 1,0--0,6 9о (п-3) у випадку контролю, що являє собою середовище-носій (див. Таблицю 4). Концентрації сполуки формули ма вище 10 мкМ не тестували у зв'язку з межею розчинності сполуки в контролі, який являє собою середовище-носій. За подібних умов позитивний контроль (терфенадин, 60 нМ) інгібував калієвий струм через канал ПЕКС на (середнє значення х 50; п-2) 82,8:-1,2 95, підтверджуючи наявність слабкого ефекту сполуки формули Іа за його дуже високої концентрації щодо К-- каналу МПЕКО. Для порівняння, нілотиніб демонструє приблизно 90 95 інгібування за концентрації, що становить 1 мкМ (таблиця 5).
Таблиця 4
Середнє відсоткове значення інгібування струму через канал ПЕКС за кожної концентрації сполуки формули І.а і І.Б 20. ло96 | 1095 | 0695 | З
Сполука І.а 70. 1695 | 0395 | 0295 | З сполука! о х Значення статистично відрізняється від значення, одержаного окремо для середовища- носія.
Таблиця 5
Відсоткове значення інгібування струму через канал ПЕКС нілотинібом?
Ж Дані фармакологічного огляду СОЕЕ. по МОА Ме 22-068 (капсула Тазідпа?є), ст. Мо 31.
Коо)
ПРИКЛАД 6
Вплив сполуки формули І.а на інтервали ОТ, ОТо і частоту серцевих скорочень у собак породи бігль у стані неспання
Сполуку формули І.а піддавали тестуванню іп мімо для визначення її впливу на інтервали
ОТ, ОтТеь і ОТег і частоту серцевих скорочень у собак породи бігль у стані неспання.
Сполуку формули І.а вводили пероральним шляхом (р.о.) на трьох рівнях дозування, 5, 15 і 30 мг/кг, самцям і самицям собак породи бігль, реєстрацію стану яких проводили дистанційно у стані неспання. Блювання виникло у двох тварин (1 самець і 1 самиця), яких обробляли із застосуванням сполуки формули І.а дозової групи 30 мг/кг, через 14 хв. після введення дози.
Отже, групу, яку обробляли із застосуванням дози 30 мг/кг, під час аналізу даних не розглядали.
У разі застосування доз 5 і 15 мг/кг блювання не спостерігали.
Вимірювання параметрів ЕСО (інтервал ОТ, інтервал ОтТеь, інтервал ОтТе) і частоти серцевих скорочень проводили і записували протягом 2 годин до введення лікарського засобу (вихідний рівень) і безперервно протягом не більше 24 годин після введення. Кожна тварина одержувала як середовище-носій (плацебо), так і три різні дози сполуки формули І.а в різні дні за схемою латинського квадрату з періодом відмивання мінімум 96 год. Щоб одержати фармакокінетичні (РК) параметри в окремий день проводили одне додаткове пероральне введення дози сполуки формули І.а для оцінки концентрацій сполуки формули І.а у плазмі в різні моменти часу.
Дані щодо параметрів ЕСО (інтервал ОТ, інтервал ОГеь, інтервал ОТ») і частоти серцевих скорочень статистично порівнювали наступним чином. Дані групи плацебо в моменти часу 0,5, 1,1,5,2, 3,4, 5, 6, 8, 12 і 24 години порівнювали з вихідними даними тієї ж групи. Дані різних груп, обробку яких здійснювали із застосуванням сполуки формули І.а, порівнювали з відповідними даними групи плацебо.
Аналіз ЕСО на основі об'єднаних даних самців і самиць собак вказав на те, що у порівнянні з вихідним рівнем обробки із застосуванням плацебо не здійснювало статистично значущого впливу на жоден з параметрів ЕСО (інтервал ОТ, інтервал ОтТеь, інтервал ОТ), ані на частоту серцевих скорочень. Сполука формули а в дозах 5 і 15 мг/кг не здійснювала впливу на інтервали часу ОТ, ОТсь, ОТег у порівнянні з плацебо. Окрім того, інший параметр, такий як частота серцевих скорочень, лишався незмінним.
У РК-аналізі продемонстровано дозозалежний системний вплив сполуки формули Га на тварин, яким вводили різні дози сполуки формули І.а. Значення АсСо-ї знаходилось в діапазоні від 1925 до 4824, від 6776 до 12756 і від 25927 до 46749 год.хнг/мл у випадку застосування сполуки формули І.а в дозах 5, 15 і 30 мг/кг відповідно. Значення Стах знаходилось в діапазоні від 1218 до 2033, від 2723 до 5323 і від 9825 до 9967 нг/мл у випадку застосування сполуки формули І.а в дозах 5, 15 і 30 мг/кг відповідно.
Результати даного дослідження вказують на те, що однократне пероральне введення сполуки формули І.а в дозі не більше 15 мг/кг не чинить впливу на функції серцево-судинної системи у собак породи бігль у стані неспання. Зміни в морфології ЕСО були відсутні за будь- якого рівня дози сполуки формули Іа. Відмінності між статями щодо впливу обробки на параметри ЕСО і частоту серцевих скорочень були відсутні.
ПРИКЛАД 7
Вплив сполуки формули 1.6 на інтервали ОТ, ОТс і частоту серцевих скорочень у морської свинки під наркозом
Вплив сполуки формули І.Б6 на інтервали ОТ, ОТс і частоту серцевих скорочень вивчали на морських свинках під наркозом.
Самців морської свинки лінії Данкін-Хартлі з масою тіла в діапазоні 300-400 г анестезували шляхом внутрішньобрюшинної ін'єкції уретану (1,5 г/кг). Здійснювали трахеотомію і тварині дозволяли дихати спонтанно протягом всього експерименту. Ліву яремну вену катетеризували із застосуванням поліетиленового катетера, заповненого гепаринізованим сольовим розчином (100 МЕ/мл), для введення лікарського засобу. Електроди поміщали в положення відведення || і записували вихідну ЕСО.
Для різних тварин дози сполуки формули І.б відважували в залежності від маси тіла і готували у 0,5 мл ОМ5О, а потім вводили шляхом повільної внутрішньовенної інфузії протягом періоду, що становив 10 хв. ЕСО записували в ході інфузії, що продовжувалась не більше 0,5 год., і після її завершення. Інтервали ОТ ії КК вимірювали із застосуванням програмного забезпечення Ромегі аб 45Р2. Дані аналізували на 1, 5 і 10 хв. в ході інфузії і через 5, 10, 15 і 30 хв. після інфузії, розраховуючи середнє по 9 систолам.
У випадку внутрішньовенного введення сполуки формули 1.6 в дозі 1 мг/кг зміна інтервалів
ОТ була відсутня.
Claims (5)
1. Застосування сполуки формули І: Кк, Я кр х ЦІ | КЗ Ку Молю ї. ЖНОАК й вся ух "КВ ШЕ АД -- й З де Кі являє собою -МНО(О)Сз-вциклоалкіл, і К2 являє собою водень; або Кі і Ко» разом із атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють шестичленне ароматичне кільце, при цьому кільце заміщене однією або більше групами, вибраними з водню, галогену та С.-валкілу; Вз і Ка незалежно вибрані з групи, яка включає водень, галоген, С:-залкіл, ОСі-залкіл, МО», 501- залкіл, Сі-згалогеналкіл, ОС. -згалогеналкіл і С: -згалогеналкіл; для лікування або попередження хвороби Паркінсона.
2. Застосування сполуки за п. 1, де Кз і Ка у сполуці формули І вибрані з галогену і С.-залкілу.
3. Застосування сполуки за п. 1, де К: у сполуці формули І являє собою -МНеИес(О)циклопропіл, і К» являє собою водень.
4. Застосування за п. 1, де сполука формули і! являє собою (5-15-(М'Є(2-хлор-6- метилбензоїл)гідразинкарбоніл|-2-метилфенілетиніл)піридин-2-іляамід циклопропанкарбонової кислоти.
5. Застосування за п. 1, де сполука формули І являє собою М'-(2-хлор-б-метилбензоїл)-4-метил- 3-(2-(З-хіноліл)етиніл|бензогідразид.
Мікрофотознімки коронарних зрізів, на яких показані нейрони, позитивні: тнрозни-підроксилазоавю ТВ)
Фе. і
Відсоток плони ТИ позитивних нейронів у вніадку введення сполуки формули Ї з.
Як. ГО інтактні ЇХ Феормулаїа(10 мглюг, во. од КОХ Плацебо зв, й і і В ж ї І ще ГО хе зай ! ее ЗНМ Ша | її НЕ ! | нн А НН, і Е З сесосюстах Зоо о ОНИ НІ : щ ! вен НЕ ЯИНН Є шо щ |. ! ! пен, Но і | ок В ЯН Е53 і : Етно Ге ІН ЩІ ! Ї пон ГНН ! | ши Б НН
Ж . Й УК ЕЕ ЗК: ТБ я. Ї Е з і; ЛКК юю К 2 З їЕ К Е І: з Інтактні Планево Формула їз НМРІРІ17 мкг. хо, дл
Ячг. З
Інтегральна щільність ТЕН імунорезктивності х випадку Введення сполуки формули ї зі нілотинібу й (ОЇ Інтактні Формучаїзі10 мгікг, ро. о І Б Плацебо - і х КЗ І їх - 1 Я. Е мк | З як її З ВЕК Асі В - | ОН о ; ЕЗ Я НН ше ШЕ гене І. о ПЕКІНІ я : Е Доу: НКИ і Б ШЕ і КК х НЕК щі ш- що ШЕ : КО п Ве : З роки ЗЕ : НН І дише ши М І Інтзктні Плацево Формула її а МРІРІІ7 мг/кг, їв, пл.
Чяг. З
Микрофотознімкн коронарних зрізів, на яких показа нейрони, пазнинині за тирозин пдровсилазою СЕН) Пазцебо - МРТР : З З ОО . . . Ох З С о. о. . : Ох с о. ОХ о. 0 о ОО о Сполука бюормчуля Т.В МРІР
А о. ХУ о с 65 53.
Фіг. Я ес Кк х «НО З й. » її ; У ВК акт я х як Нідсотокх плоті ТИ познІННННИХ БЕ нвун кувнедення сполуки формули І.Б.
вв. Сі інтактні Формула ЕОНОО мг/кг, ро ой - Гіпанпебео і ЕДТА й ; НБН о. і «Я | НЕО еНАН в | І і ї шен; Е | 0. Б ву ! Не НВ вк З ВИХ Я Х ака Е ВІ ше Я | п щ : Сооеюо о щ ЕЕНженаенн, БІ ще ; коси доня Ві я т 0 З ФАК м 5 цк МЕЖІ ШЕ 5 о щ- ! ОМ Ек С М 1 КОХ її і ще З вен МУ ЕН Е в шк ШИ Я Інтактні Планебо ФормулаїВ МРІВІ17 мгкг,.ї б. да
«г. З
Інтегральна щільність ІН-іїмунорезктивності у випадку введення сполуки ФформулніВві нілотинібу. : Інтактні ЩЩШЙ ФормулаЇ5(10 мг/кг, ро, ай) ОЗ Плацебо те як с --е І Бал Е Й - В ПЕНІ ОН ІНН з ! Ї НЕ 1 | її і | З НВК НВК ; КЕ | ї СЕН ЕННЕ Е ще : о по | ; щі | І ШЕ зання | її НН;
ж. ! і ПЕН ! Е оеетнненанк няння ЕЕ. . ; Гонки нав І, Яе ! Коен ВЕНИ НИ ЦИ і закон, г: Е Я Ессен ке реко оронииа З ТЕ ЕЕЕКНЕН 3 ; ї вве ПЕ І Ї . Ї рек СЕБЕ, Інтактні Плацебо Формула 15 ЯУМРІРІ17 мг/кг, і.р.,. а
Фіг. о
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IN201621019185 | 2016-06-02 | ||
| IN201621019087 | 2016-06-02 | ||
| PCT/IN2017/050224 WO2017208267A1 (en) | 2016-06-02 | 2017-06-02 | Treatment for parkinson's disease |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA123018C2 true UA123018C2 (uk) | 2021-02-03 |
Family
ID=59388123
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201812407A UA123018C2 (uk) | 2016-06-02 | 2017-06-02 | Лікування хвороби паркінсона |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US10849887B2 (uk) |
| EP (2) | EP3463351B1 (uk) |
| JP (1) | JP6974357B2 (uk) |
| KR (1) | KR102508288B1 (uk) |
| CN (1) | CN109475539B (uk) |
| AU (1) | AU2017273415B2 (uk) |
| CA (1) | CA3024976A1 (uk) |
| CL (1) | CL2018003431A1 (uk) |
| DK (1) | DK3463351T3 (uk) |
| ES (1) | ES2914782T3 (uk) |
| HR (1) | HRP20220683T1 (uk) |
| HU (1) | HUE059387T2 (uk) |
| IL (1) | IL263188B (uk) |
| LT (1) | LT3463351T (uk) |
| MX (1) | MX2018014944A (uk) |
| MY (1) | MY193754A (uk) |
| PH (1) | PH12018502457A1 (uk) |
| PL (1) | PL3463351T3 (uk) |
| PT (1) | PT3463351T (uk) |
| RS (1) | RS63243B1 (uk) |
| SG (1) | SG11201810294QA (uk) |
| SI (1) | SI3463351T1 (uk) |
| UA (1) | UA123018C2 (uk) |
| WO (1) | WO2017208267A1 (uk) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2943113T3 (es) | 2012-05-02 | 2023-06-09 | Univ Georgetown | Tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica con inhibidores de las tirosina cinasas |
| MY193754A (en) * | 2016-06-02 | 2022-10-27 | Sun Pharma Advanced Res Co Ltd | Treatment for parkinson's disease |
| CN110606840A (zh) | 2018-06-15 | 2019-12-24 | 日产化学株式会社 | 5-炔基吡啶化合物的制造方法 |
| EA202193211A1 (ru) | 2019-06-11 | 2022-03-30 | Сан Фарма Эдванст Рисерч Компани Лтд. | Лечение синуклеопатий |
| WO2021030783A1 (en) * | 2019-08-15 | 2021-02-18 | Duke University | Compositions and methods for the treatment cancer and cns disorders |
| WO2022024072A1 (en) | 2020-07-31 | 2022-02-03 | Sun Pharma Advanced Research Company Limited | N'-(2-chloro-6-methylbenzoyl)-4-methyl-3-[2-(3-quinolyl) ethynyl]-benzohydrazide for treatment of alzheimer's disease |
| WO2023214314A1 (en) | 2022-05-02 | 2023-11-09 | Sun Pharma Advanced Research Company Limited | Vodobatinib for reducing progression of parkinson's disease |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9024021B2 (en) * | 2011-01-21 | 2015-05-05 | Sun Pharma Advanced Research Company Ltd. | Diarylacetylene hydrazide containing tyrosine kinase inhibitors |
| ES2943113T3 (es) | 2012-05-02 | 2023-06-09 | Univ Georgetown | Tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica con inhibidores de las tirosina cinasas |
| US10150733B2 (en) | 2015-05-18 | 2018-12-11 | Sun Pharma Advanced Research Company Ltd. | Amidoheteroaryl aroyl hydrazide ethynes |
| MY193754A (en) * | 2016-06-02 | 2022-10-27 | Sun Pharma Advanced Res Co Ltd | Treatment for parkinson's disease |
-
2017
- 2017-06-02 MY MYPI2018002187A patent/MY193754A/en unknown
- 2017-06-02 ES ES17743097T patent/ES2914782T3/es active Active
- 2017-06-02 RS RS20220497A patent/RS63243B1/sr unknown
- 2017-06-02 CA CA3024976A patent/CA3024976A1/en active Pending
- 2017-06-02 UA UAA201812407A patent/UA123018C2/uk unknown
- 2017-06-02 US US16/304,914 patent/US10849887B2/en active Active
- 2017-06-02 EP EP17743097.2A patent/EP3463351B1/en active Active
- 2017-06-02 AU AU2017273415A patent/AU2017273415B2/en active Active
- 2017-06-02 WO PCT/IN2017/050224 patent/WO2017208267A1/en unknown
- 2017-06-02 CN CN201780044265.3A patent/CN109475539B/zh active Active
- 2017-06-02 MX MX2018014944A patent/MX2018014944A/es unknown
- 2017-06-02 HR HRP20220683TT patent/HRP20220683T1/hr unknown
- 2017-06-02 HU HUE17743097A patent/HUE059387T2/hu unknown
- 2017-06-02 SI SI201731157T patent/SI3463351T1/sl unknown
- 2017-06-02 JP JP2018563062A patent/JP6974357B2/ja active Active
- 2017-06-02 KR KR1020187034626A patent/KR102508288B1/ko active IP Right Grant
- 2017-06-02 LT LTEPPCT/IN2017/050224T patent/LT3463351T/lt unknown
- 2017-06-02 PL PL17743097T patent/PL3463351T3/pl unknown
- 2017-06-02 DK DK17743097.2T patent/DK3463351T3/da active
- 2017-06-02 EP EP22169420.1A patent/EP4085912A1/en active Pending
- 2017-06-02 SG SG11201810294QA patent/SG11201810294QA/en unknown
- 2017-06-02 PT PT177430972T patent/PT3463351T/pt unknown
-
2018
- 2018-11-21 IL IL263188A patent/IL263188B/en unknown
- 2018-11-22 PH PH12018502457A patent/PH12018502457A1/en unknown
- 2018-11-30 CL CL2018003431A patent/CL2018003431A1/es unknown
-
2020
- 2020-10-01 US US17/061,139 patent/US11583522B2/en active Active
-
2022
- 2022-05-18 US US17/747,472 patent/US11813252B2/en active Active
-
2023
- 2023-10-11 US US18/378,901 patent/US20240066014A1/en active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA123018C2 (uk) | Лікування хвороби паркінсона | |
| Bochelen et al. | Calcineurin inhibitors FK506 and SDZ ASM 981 alleviate the outcome of focal cerebral ischemic/reperfusion injury | |
| TWI631950B (zh) | 藉二氫吡𠯤并吡𠯤治療癌症 | |
| KR20170123642A (ko) | 뇌 종양 치료 방법 | |
| EP3581183B1 (en) | Tumor-treating pharmaceutical composition | |
| JP2024099786A (ja) | 脳出血を治療又は予防するための薬剤及び該薬剤を用いて脳出血を治療又は予防する方法 | |
| US12011438B2 (en) | Composition for protecting cardiomyocyte | |
| JP6908936B2 (ja) | セレノプロテインｐ活性阻害作用を有する成分を含有する、肺高血圧症の予防又は治療剤 | |
| JP6267619B2 (ja) | 慢性骨髄性白血病の治療用組成物 | |
| US8729090B1 (en) | Compositions and methods for inhibiting collagen production | |
| US20060160887A1 (en) | Medicinal composition | |
| EA037697B1 (ru) | Лечение болезни паркинсона | |
| WO2018203559A1 (ja) | ポリグルタミン病に関する医薬組成物 | |
| OA19279A (en) | Treatment for Parkinson's disease. | |
| BR122024006410A2 (pt) | Uso do composto de fórmula i para o tratamento ou prevenção da doença de parkinson | |
| BR112018074439B1 (pt) | Uso do composto de fórmula i para o tratamento ou prevenção da doença de parkinson | |
| US20220354807A1 (en) | Use of valeric acid derivative in treatment of down's syndrome | |
| KR20230167077A (ko) | 세프티부텐 투여 요법 | |
| US9682071B2 (en) | Methods of improving microvascular integrity | |
| JP2008056565A (ja) | 遅発性神経細胞死を防御または救済するための薬剤および方法 | |
| EP1839675A1 (en) | Novel method of protecting ischemic cardiopathy |