JP2022535929A - ハンチントン病及びその症状を治療するためのプリドピジン及びその類似体を含む組成物 - Google Patents
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Abstract
本発明は、ハンチントン病及び／またはその症状に罹患しているヒト患者を治療する方法を対象とし、当該方法は、プリドピジンまたは薬学的に許容されるその塩と、プリドピジンの類似体または薬学的に許容されるその塩とを含む医薬組成物を患者に投与するステップを含む。【選択図】なし
Description
本発明は、ハンチントン病及び／またはその症状に罹患しているヒト患者を治療する方法に関するものであり、当該方法は、プリドピジンまたは薬学的に許容されるその塩と、プリドピジンの類似体または薬学的に許容されるその塩とを含む医薬組成物を患者に投与するステップを含む。
ハンチントン病
ハンチントン病（ＨＤ）は、常染色体優性遺伝形式を伴う致命的な神経変性疾患である。この疾患は、運動、行動、機能及び認知の症状に関連している。運動障害はこの疾患の特徴であり、最も明らかな運動症状は舞踏病である。舞踏病は、診断には役立つが、病気の重症度のマーカーとしては不十分である。むしろ、機能障害及び疾患の重症度は、細かい運動技能の障害、動作緩慢、及び言語障害、歩行及び姿勢機能障害を含む全体的な運動協調性技能などの負の運動機能並びに認知障害と最もよく相関する（１）。ＵＨＤＲＳ－全機能（ＴＦＣ）スケールは、臨床医がＨＤ病期及び患者の機能レベルを評価するために使用する、有効性が確認され容認されたツールである。ＵＨＤＲＳ－ＴＦＣ（Total Functional Capacity）の低下は、脳萎縮、運動、認知及び行動機能を含む疾患進行の他の側面と関連している（２、３）。
ＨＤは、以下の５つの段階を含む。
ＨＤ１（ＴＦＣ１１－１３）、発症後０－８年。初期段階。自宅でも職場でも完全に機能し、日常の活動に関しては、通常の、未発症のレベルの独立性を維持する。
ＨＤ２（ＴＦＣ７－１０）、発症後３－１３年。初期中間段階。患者は仕事で未だ機能しているが、能力は低下している。
ＨＤ３（ＴＦＣ３－６）、発症後５－１６年。後期中間段階。患者はもはや仕事を行ったり、家事を管理したりすることができない。
ＨＤ４（ＴＦＣ１－２）、発症後９－２１年。初期進行段階。患者はこの段階では独立していないが、家族または専門家のいずれかの助けによって自宅に未だ住むことができる。しかし、患者のニーズは長期介護施設においてよりよく満たされ得る。
ＨＤ５（ＴＦＣ０）、発症後１１－２６年、進行期。患者には、専門的な介護からの日々の活動の全面的なサポートが必要である。
ＨＤに関連する運動及び感情的問題を改善するために、いくつかの薬物療法が採用されている。しかしながら、ＨＤにおける様々な薬の有用性についての科学的証拠はほとんどない（４、５）。テトラベナジン及びデューテトラベナジンの２つの薬だけが、ＨＤ患者の舞踏病の治療のために承認されているが、この疾患の、進行性の容赦ない機能低下を緩和することができる治療法はまだ証明されていない（６、７）。このように、ＨＤの症状を改善し、疾患の進行を遅らせるための医薬品を開発するという、満たされていない重要な医学的ニーズが存在する。
プリドピジン
プリドピジン（４－［３－（メチルスルホニル）フェニル］－１－プロピル－ピペリジン）は、Ｋｉ＝０．５７ｎＭという高度に選択的なＳ１Ｒリガンドであり、Ｓ２ＲについてのＫｉは５４５０ｎＭである（８）。したがって、プリドピジンは、Ｓ１Ｒに関して、Ｓ２Ｒと比較して９５倍高い親和性を有し、選択性の高いＳ１Ｒリガンドである。
Ｓ１Ｒは、主にミトコンドリア関連膜（ＭＡＭ）に位置する小胞体（ＥＲ）タンパク質であり、カルシウムシグナル伝達、イオンチャネル活性、及びＥＲストレス応答を含む多様な細胞プロセスを調節する（９、１０）。プリドピジンは、ヒトＨＤ人工多能性幹細胞（ｉＰＳＣ）及びマウスＨＤ皮質ニューロンにおける変異ハンチンチン（ｍＨＴＴ）誘導細胞死に対する強力かつ用量依存的な神経保護効果を含む、いくつかのインビボ及びインビトロのＨＤモデルではＳ１Ｒによって媒介される神経保護特性を示す（１１）。ＨＤ皮質線条体培養では、プリドピジンは、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）輸送を増加させ、シナプス活性を高め、生存促進タンパク質の細胞外シグナル調節キナーゼ（ＥＲＫ）のリン酸化を促進する（１２、１３）。プリドピジンはまた、神経芽細胞腫細胞株における神経保護の脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）の分泌を、Ｓ１Ｒ依存的に増強する（１５）。さらに、プリドピジンは、ＨＤのすべての既知の特徴である脊椎密度及び異常なカルシウムシグナル伝達を回復させる（１４）。さらに、プリドピジン遺伝子発現プロファイルは、Ｑ１７５ノックイン（Ｑ１７５ＫＩ）ＨＤマウスモデルから得られたＨＤ疾患遺伝子発現プロファイルの逆パターンを示した（１５）。
一実施形態では、本発明は、ハンチントン病に罹患したヒト患者の機能的能力の障害を改善、維持または低減するための方法を対象とし、当該方法は、プリドピジンまたは薬学的に許容されるその塩と、少なくとも１つの化学式１－７の類似化合物または薬学的に許容されるその塩とを含む医薬組成物をヒト患者に経口投与するステップを含み、これにより、ヒト患者の機能的能力の障害を改善、維持または低減する。他の実施形態では、組成物は、プリドピジンまたは薬学的に許容されるその塩と、類似化合物１または薬学的に許容されるその塩とを含む。他の実施形態では、組成物は、プリドピジンまたは薬学的に許容されるその塩及び類似化合物１または薬学的に許容されるその塩、並びに、類似化合物４及び薬学的に許容されるその塩を含む。
一実施形態では、本発明は、ハンチントン病に罹患したヒト患者の運動機能障害を改善、維持または低減する方法を対象とし、当該方法は、プリドピジンまたは薬学的に許容されるその塩と、少なくとも１つの類似化合物１－７または薬学的に許容されるその塩とを含む医薬組成物をヒト患者に経口投与するステップを含み、これにより、ヒト患者の運動機能障害を改善、維持または低減する。他の実施形態では、組成物は、プリドピジンまたは薬学的に許容されるその塩と、類似化合物１または薬学的に許容されるその塩とを含む。他の実施形態では、組成物は、プリドピジンまたは薬学的に許容されるその塩及び類似化合物１または薬学的に許容されるその塩、並びに、類似化合物４または薬学的に許容されるその塩を含む。
他の実施形態では、類似化合物１－７は、本明細書において以下の化学式で表される。
本発明とみなされる主題は、本明細書の結論部分において具体的に指摘され、明確に主張されている。しかしながら、本発明は、その構成、特徴、及び利点とともに、構成及び操作方法の両方に関して、添付の図面とともに読まれるとき、以下の詳細な説明を参照することによって最もよく理解され得る。
以下の詳細な説明では、本発明の完全な理解を提供するために、多数の特定の詳細が示されている。しかしながら、本発明は、これらの特定の詳細なしで実施され得ることが当業者によって理解されるであろう。他の実施例では、本発明を曖昧にしないように、周知の方法、手順、及び構成要素は詳細に説明されていない。
一実施形態では、本発明は、ヒト患者におけるハンチントン病またはその症状を治療する方法に関するものであり、当該方法は、プリドピジンまたは薬学的に許容されるその塩と、少なくとも１つの化学式１－７の類似化合物または薬学的に許容されるその塩とを含む医薬組成物をヒト患者に経口投与するステップを含み、これにより、ヒト患者の機能的能力の障害を改善、維持または低減する。別の実施形態では、プリドピジンは、プリドピジンＨＣｌ塩である。
一実施形態では、本発明は、ハンチントン病に罹患しているヒト患者の機能的能力の障害を改善、維持または低減する方法を対象とし、当該方法は、プリドピジンまたは薬学的に許容されるその塩と、少なくとも１つの化学式１－７の類似化合物または薬学的に許容されるその塩とを含む医薬組成物をヒト患者に経口投与するステップを含み、これにより、ヒト患者の機能的能力の障害を改善、維持または低減する。別の実施形態では、プリドピジンは、プリドピジンＨＣｌ塩である。
一実施形態では、本発明は、ハンチントン病に罹患しているヒト患者の運動機能障害を改善、維持または低減する方法を対象とし、当該方法は、プリドピジンまたは薬学的に許容されるその塩と、少なくとも１つの類似化合物１－７または薬学的に許容されるその塩とを含む医薬組成物をヒト患者に経口投与するステップを含み、これにより、ヒト患者の運動機能障害を改善、維持または低減する。別の実施形態では、プリドピジンは、プリドピジンＨＣｌ塩である。
いくつかの実施形態では、本発明の方法で使用される類似化合物には、以下の類似化合物が含まれる。
他の実施形態では、本発明の方法で使用される類似化合物は、類似化合物１を含む。他の実施形態では、本発明の方法で使用される類似化合物は、類似化合物１及び類似化合物４を含む。他の実施形態では、本発明の方法で使用される類似化合物は、類似化合物２を含む。他の実施形態では、本発明の方法で使用される類似化合物は、類似化合物３を含む。他の実施形態では、本発明の方法で使用される類似化合物は、類似化合物４を含む。他の実施形態では、本発明の方法で使用される類似化合物は、類似化合物５を含む。他の実施形態では、本発明の方法で使用される類似化合物は、類似化合物６を含む。他の実施形態では、本発明の方法で使用される類似化合物は、類似化合物７を含む。他の実施形態では、本発明の方法で使用される類似化合物は、類似化合物１、２、３、４、５、６、７、もしくはそれらの薬学的に許容される塩、またはそれらの任意の組み合わせを含む。
他の実施形態では、医薬組成物は、９０．０－９９．９５重量％のプリドピジンまたは薬学的に許容されるその塩と、０．０５－１０重量％の類似化合物のそれぞれまたは薬学的に許容されるその塩とを含む。他の実施形態では、医薬組成物は、最大１０重量％の類似化合物のそれぞれまたは薬学的に許容されるその塩を含む。他の実施形態では、医薬組成物は、０．０５－１重量％の類似化合物のそれぞれまたは薬学的に許容されるその塩を含む。他の実施形態では、医薬組成物は、０．５－２重量％の類似化合物のそれぞれまたは薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態では、医薬組成物は、０．０５－０．５重量％の類似化合物のそれぞれまたは薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態では、医薬組成物は、０．５重量％以下の類似化合物を含む。別の実施形態では、医薬組成物は、０．５重量％以下の類似化合物１または薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態では、医薬組成物は、０．５重量％以下の類似化合物４または薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態では、医薬組成物は、０．１５重量％以下の類似化合物１またはその薬学的に許容される塩を含む。別の実施形態では、医薬組成物は、０．１５重量％以下の類似化合物２または薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態では、医薬組成物は、０．１５重量％以下の類似化合物３または薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態では、医薬組成物は、０．１５重量％以下の類似化合物４または薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態では、医薬組成物は、０．１５重量％以下の類似化合物５または薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態では、医薬組成物は、０．１５重量％以下の類似化合物６または薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態では、医薬組成物は、０．１５重量％以下の類似化合物７または薬学的に許容されるその塩を含む。
一実施形態では、本発明は、ヒト患者の（ｉ）ハンチントン病またはその症状を治療する方法、（ｉｉ）機能的能力の障害を改善、維持または低減する方法、（ｉｉｉ）運動機能障害を改善、維持または軽減する方法を対象とし、当該方法は、プリドピジンまたは薬学的に許容されるその塩と、類似化合物１または薬学的に許容されるその塩とを含む医薬組成物をヒト患者に経口投与するステップを含む。別の実施形態では、プリドピジンは、プリドピジンＨＣｌ塩である。
一実施形態では、本発明は、ヒト患者の（ｉ）ハンチントン病またはその症状を治療するための方法、（ｉｉ）機能的能力の障害を改善、維持または低減する方法、（ｉｉｉ）運動機能障害を改善、維持または軽減する方法を対象とし、当該方法は、プリドピジンまたは薬学的に許容されるその塩、類似化合物１または薬学的に許容されるその塩、及び類似化合物４または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物をヒト患者に経口投与するステップを含む。別の実施形態では、プリドピジンは、プリドピジンＨＣｌ塩である。
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、プリドピジンまたは薬学的に許容されるその塩と、少なくとも１つの類似化合物１－７または薬学的に許容されるその塩とを含む医薬組成物をヒト患者に経口投与するステップを含む。一実施形態では、類似化合物は、類似化合物１または薬学的に許容されるその塩である。別の実施形態では、類似化合物は、類似化合物１及び類似化合物４、または薬学的に許容されるそれらの塩を含む。別の実施形態では、医薬組成物は１日２回投与される。別の実施形態では、各投与で等量の医薬組成物が投与される。別の実施形態では、医薬組成物は、１０ｍｇから１５０ｍｇの間のプリドピジン及び組成物の０．０５－１０重量％の間の濃度での少なくとも１つの類似化合物１－７の１日用量で、投与される。
別の実施形態では、医薬組成物は、１０ｍｇから１５０ｍｇの間のプリドピジン及び各組成物の０．５重量％以下の濃度での少なくとも１つの類似化合物１－７の１日用量で、投与される。
別の実施形態では、医薬組成物は、１０ｍｇから１２０ｍｇの間のプリドピジン及び組成物の０．０５－１０重量％の間の濃度での少なくとも１つの類似化合物１－７の１日用量で、投与される。別の実施形態では、医薬組成物は、１０ｍｇから１００ｍｇの間のプリドピジン及び組成物の０．０５－１０重量％の間の濃度での少なくとも１つの類似化合物１－７の１日用量で、投与される。別の実施形態では、医薬組成物は、１０ｍｇから９０ｍｇの間のプリドピジン及び組成物の０．０５－１０重量％の間の濃度での少なくとも１つの類似化合物１－７の１日用量で、投与される。別の実施形態では、医薬組成物は、１０ｍｇから８０ｍｇの間のプリドピジン及び組成物の０．０５－１０重量％の間の濃度での少なくとも１つの類似化合物１－７の１日用量で、投与される。別の実施形態では、医薬組成物は、１００ｍｇから１５０ｍｇの間のプリドピジン及び組成物の０．０５－１０重量％の間の濃度での少なくとも１つの類似化合物１－７の１日用量で、投与される。別の実施形態では、医薬組成物は、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇまたはそれらの間の任意の範囲のプリドピジン、及び０．０５－１０重量％の間の濃度での少なくとも１つの類似化合物１－７の１日用量で、投与される。別の実施形態では、医薬組成物は、４５ｍｇのプリドピジン（１日２回）、及び組成物の０．０５－１０重量％の間の濃度での少なくとも１つの類似化合物１－７の１日用量で、投与される。
本発明の方法の一実施形態では、医薬組成物は、少なくとも１２週間にわたって投与される。本発明の方法の別の実施形態では、医薬組成物は、少なくとも２６週間にわたって投与される。本発明の方法の別の実施形態では、医薬組成物は、少なくとも５２週間にわたって投与される。本発明の方法の別の実施形態では、医薬組成物は、少なくとも６５週間にわたって投与される。本発明の方法の別の実施形態では、医薬組成物は、少なくとも７８週間にわたって投与される。本発明の方法の別の実施形態では、医薬組成物は、１、２、３、４または５年間にわたって投与される。
本発明の方法の一実施形態では、治療は、ハンチントン病の１以上の症状の障害を改善、維持、または低減することを含む。一実施形態では、１以上の症状は、うつ病、機能的能力、不安、運動機能障害、認知障害、身体的症状、精神的症状、感情的症状、行動的症状、患者の機能的能力の障害、及び寿命の短縮からなる群より選択される。
一実施形態では、１以上の症状は、臨床医の面接に基づく変化の印象プラス介護者入力（ＣＩＢＩＣ－Ｐｌｕｓ）、身体障害尺度（ＰＤＳ）、統一ハンチントン病評価尺度（ＵＨＤＲＳ）－機能評価（ＦＡ）、変化の臨床全般の印象（ＣＧＩ－Ｃ）、重篤度の臨床全般の印象（ＣＧＩ－Ｓ）、患者の全般印象－改善度（ＰＧＩ－Ｃ）、患者の全般印象－重症度（ＰＧＩ－Ｓ）、統一ハンチントン病評価尺度（ＵＨＤＲＳ）－全機能（ＴＦＣ）、統一ハンチントン病評価尺度（ＵＨＤＲＳ）－独立スコア（ＩＳ）、ハンチントン病の生活の質（ＨＤ－ＱｏＬ）、多発性硬化症ウオーキング尺度１２（ＭＳＷＳ－１２）、身体能力試験（ＰＰＴ）、手の動きスコア、歩行及びバランススコア、定量的運動（Ｑ－Ｍｏｔｏｒ）評価、タイムドアップ・アンド・ゴー評価（ＴＵＧ）テスト、認知機能のバッテリー（ＣＡＢ）、記号数字モダリテイ試験（ＳＤＭＴ）、ストループ単語読みテスト（ＳＷＲ）、簡易型のモントリオール認知評価（ＭｏＣＡ）尺度、トレイル・メイキング・テスト－ＰａｒｔＢ、複合統一ハンチントン病評価尺度（ｃＵＨＤＲＳ）、ハンチントン病健康指数（ＨＤ－ＨＩ）、または問題行動評価－短縮形（ＰＢＡ－ｓ）によって測定される。別の実施形態では、１以上の症状は、ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ、Ｗａｌｋ－１２、または修正身体能力試験（ｍＰＰＴ）によって測定される。
いくつかの実施形態では、運動機能障害は、複合統一ハンチントン病評価尺度（ｃＵＨＤＲＳ）、ハンチントン病健康指数（ＨＤ－ＨＩ）、統一ハンチントン病評価尺度（ＵＨＤＲＳ）－総運動スコア（ＴＭＳ）、統一ハンチントン病評価尺度（ＵＨＤＲＳ）－修正運動スコア（ｍＭＳ）、統一ハンチントン病評価尺度（ＵＨＤＲＳ）－舞踏病スコア、統一ハンチントン病評価尺度（ＵＨＤＲＳ）－ジストニアスコア、多発性硬化症ウオーキング尺度１２（ＭＳＷＳ－１２）、身体能力試験（ＰＰＴ）、手の動きスコア、歩行及びバランススコア、定量的運動（Ｑ－Ｍｏｔｏｒ）評価、またはタイムドアップ・アンド・ゴー評価（ＴＵＧ）テストによって測定される。
本発明の方法の一実施形態では、治療は、統一ハンチントン病評価尺度（ＵＨＤＲＳ）－総運動スコア（ＴＭＳ）によって測定される患者の運動障害症状を軽減することを含む。
本発明の方法の一実施形態では、治療は、統一ハンチントン病評価尺度（ＵＨＤＲＳ）－舞踏病スコアによって測定される患者の運動障害症状を軽減することを含む。
本発明の方法の一実施形態では、治療は、統一ハンチントン病評価尺度（ＵＨＤＲＳ）－ジストニアスコアによって測定される患者の運動障害症状を軽減することを含む。
本発明の方法の一実施形態では、治療は、統一ハンチントン病評価尺度（ＵＨＤＲＳ）－修正運動スコア（ｍＭＳ）によって測定される患者の運動障害症状を軽減することを含む。
本発明の方法の一実施形態では、患者は、少なくとも２１歳である。本発明の方法の別の実施形態では、患者は３０歳未満である。
本方法のいくつかの実施形態では、ＨＤ患者は、成人患者である。上記で開示された方法のいくつかの実施形態では、ＨＤ患者は、初期段階のＨＤ患者（ＴＦＣ７－１３）である。いくつかの実施形態では、患者は、ステージ１のＨＤ（ＨＤ１、ＴＦＣ１１－１３）患者またはステージ２のＨＤ（ＨＤ２、ＴＦＣ７－１０）患者である。いくつかの実施形態では、患者はＨＤ１患者であり、ＨＤの１以上の症状を経験している。いくつかの実施形態では、ＨＤ患者は、顕在化前のＨＤ患者ではない。いくつかの実施形態では、患者は、７－１３、すなわち、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、１３、または、７－１０もしくは１１－１３のベースラインＴＦＣスコアを有する。
本発明の方法の一実施形態では、患者は、治療を開始する前に、２０以上のＵＨＤＲＳ－ＴＭＳスコアを有する。
本発明の方法の一実施形態では、患者は、治療を開始する前に、９０％以下のＵＨＤＲＳ－ＩＳを有する。
本発明の方法の一実施形態では、患者は、ハンチンチン遺伝子に３６以上のＣＡＧリピートを有する。上記で開示された方法のいくつかの実施形態では、ＨＤ患者は、ハンチンチン遺伝子に少なくとも３６のＣＡＧリピートを有すると診断されている。
一実施形態では、プリドピジンまたは薬学的に許容されるその塩は、塩酸プリドピジンである。別の実施形態では、プリドピジンまたは薬学的に許容されるその塩は、臭化水素酸プリドピジンである。
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、プリドピジンまたは薬学的に許容されるその塩を利用する。他の実施形態では、薬学的に許容される塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、酸－リン酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、ギ酸、グルコン酸塩、グルカロネート、糖酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、アコネート、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、クエン酸塩、エンボネート、エナンテート、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ナフタレン－２－スルホン酸塩、フタル酸塩、サリチル酸塩、ソルビン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、及びトルエン－ｐ－スルホン酸塩、パモエート（すなわち、１，１'－メチレン－ビス－（２－ヒドロキシ－３－ナフトエート））塩からなる群より選択される。別の実施形態では、塩は、ＨＣｌ塩である。
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、類似化合物１－７または薬学的に許容されるその塩を利用する。他の実施形態では、薬学的に許容される塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、酸リン酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、ギ酸、グルコン酸塩、グルカロネート、糖酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、アコネート、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、クエン酸塩、エンボネート、エナンテート、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ナフタレン－２－スルホン酸塩、フタル酸塩、サリチル酸塩、ソルビン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、及びトルエン－ｐ－スルホン酸塩、パモエート（すなわち、１，１'－メチレン－ビス－（２－ヒドロキシ－３－ナフトエート））塩からなる群より選択される。別の実施形態では、塩は、ＨＣｌ塩である。
いくつかの実施形態では、本発明の方法で使用するための医薬組成物は、１以上の薬学的に許容される担体または賦形剤を含む。
一実施形態では、薬学的に許容される担体または賦形剤は、結合剤、充填剤、可塑剤、滑剤及び潤滑剤、並びに、それらの混合物からなる群より選択される。
一実施形態では、結合剤は、デンプン、アルファ化デンプン、ポリエチレンオキシド、セルロースポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される。
一実施形態では、充填剤は、微結晶性セルロース、球状の糖（sugar spheres）、ラクトース、ソルビトール、デキストロース、スクロース、マンニトール、二塩基性または三塩基性のリン酸カルシウム、硫酸カルシウム、デンプン、ＲｅｔａＬａｃ（登録商標）、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される。
一実施形態では、充填剤は微結晶性セルロースであり、ケイ化微結晶性セルロースである。
一実施形態では、充填剤は、ラクトースである。別の実施形態では、充填剤は、微結晶性セルロース及びラクトースの組み合わせであり、微結晶性セルロースは、ケイ化微結晶性セルロースである。一実施形態では、充填剤は、微結晶性セルロースであり、ケイ化微結晶性セルロースである。
一実施形態では、医薬組成物は、ケイ化微結晶性セルロース及びステアリン酸マグネシウムを賦形剤として含む。
一実施形態では、潤滑剤は、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、タルク、ベヘン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される。
一実施形態では、潤滑剤はステアリン酸マグネシウムである。
一実施形態では、滑剤は、デンプン、アルファ化デンプン、二酸化ケイ素、コロイド状二酸化ケイ素、タルク及びそれらの混合物からなる群より選択される。
一実施形態では、滑剤はコロイド状二酸化ケイ素である。
一実施形態では、治療は、統一ハンチントン病評価尺度（ＵＨＤＲＳ）－総運動スコアによって測定される患者の運動障害症状を軽減することを含む。
一実施形態では、治療は、統一ハンチントン病評価尺度（ＵＨＤＲＳ）－修正運動スコア（ｍＭＳ）によって測定される患者の運動障害症状を軽減することを含む。
一実施形態では、治療は、統一ハンチントン病評価尺度（ＵＨＤＲＳ）－舞踏病スコアによって測定される患者の運動障害症状を軽減することを含む。
一実施形態では、治療は、統一ハンチントン病評価尺度（ＵＨＤＲＳ）－ジストニアスコアによって測定される患者の運動障害症状を軽減することを含む。
一実施形態では、治療は、ハンチントン病の１以上の症状を軽減することを含む。
本発明に従って使用するための活性化合物は、意図された投与に適した任意の形態で提供され得る。適切な形態には、本発明の化合物の薬学的に（すなわち、生理学的に）許容される塩、重水素化、及びプレドラッグまたはプロドラッグの形態が含まれる。
医薬組成物
本発明に従って使用するための化合物は、生の化合物の形態で投与されてもよいが、任意選択で、生理学的に許容可能な塩の形態で、有効成分を１以上のアジュバント、賦形剤、担体、緩衝液、希釈剤、及び／または他の通常の医薬補助剤と共に、医薬組成物に導入することが好ましい。
一実施形態では、本発明は、活性化合物、薬学的に許容されるその塩または誘導体、並びに、したがって１以上の薬学的に許容される担体、及び、任意選択で、当該技術分野で知られており、使用されている他の治療的及び／または予防的成分を含む、医薬組成物を提供する。担体は、製剤の他の成分と適合性があり、そのレシピエントに害を及ぼさないという意味で「許容可能」でなければならない。
本発明の医薬組成物は、所望の治療に適した任意の好都合な経路によって投与され得る。好ましい投与経路には、特に錠剤、カプセル、ビーズ、ミニタブレット、多粒子、粉末、または液体形態での経口投与、及び、非経口投与、特に皮膚投与、眼科投与、点眼薬投与、皮下投与、筋肉内投与または静脈内注射が含まれる。本発明の医薬組成物は、所望の製剤に対して適切な標準的方法及び従来の技術を使用することにより、当業者によって製造され得る。必要に応じて、有効成分の徐放性を与えるように適合された組成物を使用してもよい。
いくつかの実施形態では、多粒子または複数の単位剤形は、薬物粒子の、別個の、小さい繰り返し単位であり、これらは、同様の薬剤放出パターンを有していてもよく、有していなくてもよい。
処方及び投与のための技術に関するさらなる詳細は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」（Ｍａａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．社、ペンシルベニア州イーストン所在）の最新版に掲載されている。
本明細書で使用するとき、目的を達成するために有効な量における「有効」とは、本開示の方法で使用されるときに、合理的な利益／リスク比に見合った、過度の有害な副作用（毒性、刺激、またはアレルギー反応など）のない、望ましい治療反応をもたらすのに十分な成分の量を意味する。例えば、有効な量は、運動障害の治療に有効な量である。特定の有効量は、治療される特定の状態、患者の体調、治療される哺乳動物の種類、治療の期間、同時治療の性質（もし存在する場合）、及び、使用される特定の製剤、並びに化合物またはその誘導体の構造などの因子によって異なる。
本明細書で使用するとき、ミリグラム単位で測定されるプリドピジンの量は、調剤形態に関係なく、調製薬中に存在するプリドピジン（４－［３－（メチルスルホニル）フェニル］－１－プロピル－ピペリジン）のミリグラム量を指す。例えば、「９０ｍｇのプリドピジン」を含む単位用量は、調剤形態の形態に関係なく、調製薬中のプリドピジン塩基の量が９０ｍｇであることを意味する。したがって、例えばプリドピジン塩酸塩などの塩形態である場合、９０ｍｇのプリドピジンの用量を提供するために必要な塩形態の重量は、塩の存在に起因して、９０ｍｇよりも大きくなるであろう。
本明細書で使用するとき、「治療する」または「治療」は、例えば、症状を軽減すること、障害及び／または疾患の抑制、退行、または停滞を誘導することを包含する。本明細書で使用するとき、対象における疾患進行または疾患合併症の「抑制」は、対象における疾患進行及び／または疾患合併症を予防または低減することを意味する。
略語及び用語の定義のリスト
以下の略語は、本出願全体にわたって使用されている。
ＡＥ：有害事象；ＡＬＴ：アラニンアミノトランスフェラーゼ；ＡＲ：自己回帰；Ａｒｃ・ｍＲＮＡ：－規制細胞骨格関連タンパク質のメッセンジャーリボ核酸；ＡＲＨ：異種自己回帰；ＡＳＴ：アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ；ＡＵＣ：濃度－時間曲線下面積；Ｂｉｄ：１日２回；ＢＬ＝ベースライン；ＣＡＢ：認知評価のバッテリー；ＣＡＧ：シトシン－アデノシン－グアニン；ＣＤＭＳ：臨床データ管理システム；ＣＦＲ：連邦規則；ＣＧＩ－Ｃ：変化の臨床全般の印象；ＣＧＩ－Ｓ：重篤度の臨床全般の印象；ＣＩ：信頼区間；ＣＩＢＩＣ－Ｐｌｕｓ：臨床医の面接に基づく変化の印象プラス介護者入力；ＣＩＢＩＳ：臨床医の面接に基づく重篤度の印象；ＣＩＯＭＳ：医学の国際組織のための協議会；Ｃｍａｘ：最大の観察された血漿薬物濃度；ＣＮＳ：中枢神経系；ＣＲＦ：症例報告書；ＣＲＯ：開発業務受託機関；ＣＳ：化合物の対称性；ＣＳＨ：異種化合物の対称性；Ｃ－ＳＳＲＳ：コロンビア－自殺深刻度評価尺度；ＣＹＰ：チトクロームＰ４５０；ＤＳＭ－ＩＶＴＲ：診断及び統計マニュアル－第４版テキスト改訂；ＥＣＧ：心電図；ＥＭ：高代謝群；ＥＵ：欧州連合（ＥＵ）；ＦＡ：機能評価；ＦＡＳ：完全分析セット；ＦＤＡ：米国食品医薬品局（ＦＤＡ）；Ｆｒｅｑ：タッピング周波数；ＧＣＰ：医薬品臨床試験の実施基準；ＧＦＶ－Ｃ：静止位相における把持力の変動；ＧＧＴ：γ－グルタミルトランスフェラーゼ；ＨＡＲＴ：ハンチントン病ＡＣＲ１６ランダム化試験；ＨＣＧ：ヒト絨毛性ゴナドトロピン；ＨＤ：ハンチントン病；ＨＤ－ＱｏＬ＝ハンチントン病の生活の質；ＩＣＨ：調和に関する国際会議；ＩＥＣ：独立倫理委員会；ＩＯＩ：発症間隔：ＩＰＩ：ピーク間隔；ＩＲＢ：治験審査委員会；ＩＲＴ：双方向応答技術；ＩＳ：独立スコア；ＩＴΙ：タップ間隔；ＩＴＴ：治療意図；ＬＳＯ：地域の安全担当者；ＭＡＤ：複数の漸増用量；ＭｅｄＤＲＡ：規制活動のための医学辞典；ＭｅｒｍａｉＨＤ：ハンチントン病における多国籍欧州多施設ＡＣＲ１６研究；ＭＬ：最大見込み；ｍＭＳ：修正運動スコア；ＭｏＣＡ：モントリオール認知評価；ＭＳ：多発性硬化症；ＭＳＷＳ－１２：多発性硬化症ウオーキング尺度１２；ＭＴＤ：最大許容量；ＮＭＤＡ：Ｎ－メチル－Ｄ－アスパラギン酸；ＮＯＡＥＬ：無毒性量；ＰＢＡ－ｓ：問題行動評価－短縮形；ＰＤ：薬力学；ＰＤＳ：身体障害尺度；ＰＫ：薬物動態学；ＰＭ：低代謝群；ＰＰＴ：身体能力試験；Ｑｄ：１日１回；Ｑ運動：定量的運動；ＱｏＬ：生活の質；ＱＴｃＦ：フリデリカの修正ＱＴ間隔；ＲＢＣ：赤血球；ＲＥＭＬ：制限付き最大見込み；ＳＡＥ：重篤な有害事象；ＳＤ：標準偏差；ＳＤＭＴ：記号数字モダリテイ試験；ＳＯＣ：器官別大分類；ＳＯＰ：標準操作手順；ＳＵＳＡＲ：疑いのある予期しない重篤な有害反応；Ｔ１／２：半減期；ＴＣ＝電話呼び出し；ＴＤ：タップ持続時間；ＴＦ：タップ力：ＴＦＣ：全機能；ＴＭＳ：総運動スコア；ＴＵＧ：タイムドアップ・アンド・ゴー評価；ＵＨＤＲＳ：統一ハンチントン病評価尺度；ＵＬＮ：正常範囲の上限；ＵＳ：米国；ＷＢＣ：白血球；ＷＨＯ：世界保健機関；ＷＨＯＤｒｕｇ：薬物世界保健機関薬物辞書；ΔＨＲ：心拍数のベースラインからの変化；ΔＱＴｃＦ：ＱＴｃＦのベースラインからの変化；ΔΔＨＲ：プラセボ補正後の心拍数のベースラインからの変化；プラセボ対照試験－ハンチントン病；ΔΔＱＴｃＦ：ＱＴｃＦにおけるプラセボ補正後のベースラインからの変化
実施例
実施例１
類似化合物はＳ１Ｒに対して選択的である
本発明のいくつかの類似化合物を使用して、結合親和性試験を実施した。１．０Ｅ－０９Ｍから１．０Ｅ－０４Ｍの間の複数の濃度で、化合物を試験した。Ｓ１Ｒ及びＳ２Ｒへのそれぞれの各化合物類似体の結合を、それぞれの標的に対して特異的な放射性標識リガンドの結合の阻害割合として計算した。すべての類似体はＳ１Ｒリガンドであり、Ｓ１Ｒに対して非常に選択的であり、Ｓ２Ｒへの結合が低いか、あるいは、ないことがわかった。
これらの結果は、ＨＤの治療及び／またはハンチントン病に罹患したヒト患者の機能的能力の障害の改善、維持または低減、及び／または、ハンチントン病に罹患したヒト患者の運動機能障害の改善、維持または低減において使用するための、プリドピジンと類似化合物１－７との組み合わせの使用を支持する。
実施例２
プリドピジンと本発明の類似化合物との組み合わせを使用する機能的能力
図１は、４５ｍｇ（１日２回）のプリドピジン及び類似化合物１による２６週間の治療後の、初期段階のＨＤ患者の全機能（ＴＦＣ）の結果を示す。
表２は、プリドピジン及び類似化合物１を使用したＴＦＣの結果を示す。組み合わせを使用することによって見られるように、２６週でのＴＦＣの低下は、より少ない。
実施例３
プリドピジンと本発明の類似化合物との組み合わせを使用する機能的能力のサブドメイン
表３は、プラセボ及び４５ｍｇ（１日２回）のプリドピジン及び化合物１による、２６週間の治療後の初期段階のＨＤ患者における全機能（ＴＦＣ）を構成する５つのサブドメインの結果を示す。負の変化は悪化を示す。５つのサブドメインすべてにおいて、プラセボは、プリドピジン＋化合物１によって治療された患者と比較して、大きな低下を示した。
日常生活動作（ＡＤＬ）では、－０．０３ポイントの最小の低下を示したプリドピジン＋化合物１に対し、プラセボの変化はベースラインから－０．２７ポイントであった（プラセボに対するプリドピジン＋化合物１の差は０．２４、ｐ＝０．０１２）。資金管理では、最小の変化が－０．０４であったプリドピジン＋化合物１に対して、プラセボはベースラインから－０．２４ポイント悪化した（プラセボに対するプリドピジン＋化合物１の差は０．２、ｐ＝０．０８５）。ケアレベルでは、＋０．０１ポイントというプリドピジン＋化合物１群で観察された維持と比較して、プラセボ群は－０．０４ポイント悪化した。家事では、ベースラインからの最小変化が－０．０８ポイントであったプリドピジン＋化合物１群と比較して、プラセボはベースラインから－０．１３ポイント低下した。同様に、業務において、最小変化が－０．０８ポイントであったプリドピジン＋化合物１群に対して、プラセボ群はベースラインから－０．１２の低下を示した。
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Claims (28)
- ハンチントン病に罹患しているヒト患者の機能的能力の障害を改善、維持または低減する方法であって、プリドピジンまたは薬学的に許容されるその塩と、少なくとも１つの化学式１－７の類似化合物または薬学的に許容されるその塩とを含む医薬組成物を前記ヒト患者に経口投与するステップ含み、これにより、前記ヒト患者の機能的能力の障害を改善、維持または低減し、前記類似化合物は以下の構造によって表される、方法。
- 前記医薬組成物が、前記プリドピジンまたは薬学的に許容されるその塩と、類似化合物１または薬学的に許容されるその塩とを含む、請求項１に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、前記プリドピジンまたは薬学的に許容されるその塩、類似化合物１または薬学的に許容されるその塩、及び類似化合物４または薬学的に許容されるその塩を含む、請求項１に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、最大１０重量％の、前記類似化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、請求項１に記載の方法。
- 前記ヒト患者がハンチンチン遺伝子に３６以上のＣＡＧリピートを有する、請求項１に記載の方法。
- 前記医薬組成物が１日２回投与される、請求項１に記載の方法。
- 各投与で等量の前記医薬組成物が投与される、請求項６に記載の方法。
- 前記ヒト患者の機能的能力が、統一ハンチントン病評価尺度－全機能によって測定される、請求項１に記載の方法。
- 前記プリドピジンまたは薬学的に許容されるその塩を含む前記医薬組成物が、１日あたり１０ｍｇから９０ｍｇの間の用量で投与される、請求項１に記載の方法。
- 前記プリドピジンまたは薬学的に許容されるその塩を含む前記医薬組成物が、１日あたり９０ｍｇの用量で投与される、請求項１に記載の方法。
- 前記プリドピジンまたは薬学的に許容されるその塩を含む前記医薬組成物が、１日２回、４５ｍｇの用量で投与される、請求項１０に記載の方法。
- 前記薬学的に許容される塩が、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、酸－リン酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、ギ酸、グルコン酸塩、グルカロネート、糖酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、アコネート、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、クエン酸塩、エンボネート、エナンテート、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ナフタレン－２－スルホン酸塩、フタル酸塩、サリチル酸塩、ソルビン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、及びトルエン－ｐ－スルホン酸塩、パモエート塩からなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
- 前記薬学的に許容される塩がＨＣｌ塩である、請求項１２に記載の方法。
- ハンチントン病に罹患しているヒト患者の運動機能障害を改善、維持または低減する方法であって、プリドピジンまたは薬学的に許容されるその塩と、少なくとも１つの化学式１－７の類似化合物または薬学的に許容されるその塩とを含む医薬組成物を前記ヒト患者に経口投与するステップ含み、これにより、前記ヒト患者の前記運動機能障害を改善、維持または低減し、前記類似化合物は以下の構造によって表される、方法。
- 前記医薬組成物が、前記プリドピジンまたは薬学的に許容されるその塩と、類似化合物１または薬学的に許容されるその塩とを含む、請求項１４に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、前記プリドピジンまたは薬学的に許容されるその塩、類似化合物１または薬学的に許容されるその塩、及び類似化合物４または薬学的に許容されるその塩を含む、請求項１４に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、最大１０重量％の、前記類似化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、請求項１４に記載の方法。
- 前記運動機能障害が、統一ハンチントン病評価尺度－総運動スコア、統一ハンチントン病評価尺度－修正運動スコア、統一ハンチントン病評価尺度－舞踏病スコア、統一ハンチントン病評価尺度－ジストニアスコア、多発性硬化症ウオーキング尺度１２、身体能力試験、手の動きスコア、歩行及びバランススコア、定量的運動評価、またはタイムドアップ・アンド・ゴー評価によって測定される、請求項１４に記載の方法。
- 前記運動機能障害が、高速化人差し指タッピング、回内／回外の手タッピング、把持力分析及び舞踏病分析、並びに、高速化フットタッピングを含む、請求項１４に記載の方法。
- 前記ヒト患者が治療を開始する前のＵＨＤＲＳ－ＴＭＳスコアが２０以上である、請求項１４に記載の方法。
- 前記ヒト患者がハンチンチン遺伝子に３６以上のＣＡＧリピートを有する、請求項１４に記載の方法。
- 前記医薬組成物が１日２回投与される、請求項１４に記載の方法。
- 各投与で等量の前記医薬組成物が投与される、請求項２２に記載の方法。
- 前記プリドピジンまたは薬学的に許容されるその塩を含む前記医薬組成物が、１日あたり１０ｍｇから９０ｍｇの間の用量で投与される、請求項１４に記載の方法。
- 前記プリドピジンまたは薬学的に許容されるその塩を含む前記医薬組成物が、１日あたり９０ｍｇの用量で投与される、請求項１４に記載の方法。
- 前記プリドピジンまたは薬学的に許容されるその塩を含む前記医薬組成物が、１日２回、４５ｍｇの用量で投与される、請求項２５に記載の方法。
- 前記薬学的に許容される塩が、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、酸－リン酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、ギ酸、グルコン酸塩、グルカロネート、糖酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、アコネート、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、クエン酸塩、エンボネート、エナンテート、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ナフタレン－２－スルホン酸塩、フタル酸塩、サリチル酸塩、ソルビン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、及びトルエン－ｐ－スルホン酸塩、パモエート塩からなる群より選択される、請求項１４に記載の方法。
- 薬学的に許容される塩がＨＣｌ塩である、請求項２７に記載の方法。
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