JP2001504104A - アルツハイマー病の治療法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、患者が少なくとも適度に高い血中濃度のホモシステインと少なくとも適度に低い血中濃度の葉酸塩およびビタミンＢ₁₂を有する閉塞性血管病またはアルツハイマー病の処置法を提供する。本発明の処置法は、葉酸、葉酸塩またはその誘導体、および必要に応じてビタミンＢ₁₂、および必要に応じて有機ニトレート（たとえばイソソルビドモノニトレートもしくはジニトレート）、またはＡＣＥ抑制剤もしくはアンギオテンシンIIアンタゴニスト、あるいはＮＥＰ／ＡＣＥ抑制剤またはこれらの２種以上の混合物で、患者を処置することから成る。

Description

【発明の詳細な説明】 アルツハイマー病の治療法 技術分野 本発明は、患者が少なくとも適度に高い血中濃度のホモシステインと少なくと も適度に低い血中濃度の葉酸塩およびビタミンＢ₁₂を有する、たとえば閉塞性血 管病またはアルツハイマー病において、虚血および／または神経変性に至る微小 血管の事態(microvascular events)を抑制または予防する方法に関する。 背景技術 アルツハイマー病（ＡＤ）は、とりわけ中間側頭葉における、脳の一連の微小 血管虚血性事態がきっかけとなりうる。これらの事態は、限局性低酸素症および ことによると低血糖症に至り、そして順次、海馬体の傷つきやすい(vulnerable) ニューロンにおける神経原線維変化(neurofibrillary tangles)が形成すること になる。これらの変化の沈着(deposition)は最終的にニューロンの死に至り、従 って、中間側頭葉内のニューロン間および中間側頭葉のニューロンと新皮質のニ ューロン間のシナプス結合の損失を招く。ＡＤの症状を招くのは、これらニュー ロン結合の損失である。 上記のことは、以下の説明によって裏付けられる。 周知のアミロイド血管障害に加えて、ＡＤの脳の小さな血管は、血流の減少、 とりわけ密度の低下、径の縮小、血管構造の破壊［（１）デ・ラ・トレおよびム ッシバンド，１９９３年；（２）カラリア，１９９２年］、および内皮の欠損［ （３）カラリアおよびヘデラ，１９９５年］に至り得る幾種かの異常を示し、こ れらは特に海馬において顕著である［（４）フィッシャーら，１９９０年］。 ＡＤの海馬に見られる微小血管異常は特にＣＡ１領域［（５）Bueeら，１９９ ４年］において顕著であることが注目されるが、それは、海馬の同領域が特に低 酸素症［（６）シュミット−カストナーおよびフロインド，１９９１年］に傷つ きやすく、かつ最大密度の神経原線維変化［（７）ボールら，１９８５年］やＡ Ｄの最大細胞損失［（８）ウエストら，１９９４年］を示す海馬の一部であるか らである。 中間側頭葉の虚血に至る微小血管の事態の原因の１つは、葉酸塩やビタミンＢ₁₂ の中位の欠乏であり、この欠乏は順次、プラスマの総ホモシステイン濃度の上 昇を招くと思われる。微小血管に変化を招く病的カスケード・プロセスを起こす のは、血管に対するホモシステインの毒性作用である。 このように、ＡＤに見られる微小血管異常は、高濃度のプラスマ・ホモシステ インへの慢性暴露によって引き起こすことができ、そして、末梢の細動脈の弾性 板［（９）ローランドら，１９９５年］の破壊および内皮［（10）マッキュリー ，１９９６年；（11）ローズおよびタドボール，１９９６年；（12）スタンラー およびスリブカ，１９９６年］への損傷をもたらす。脳の小血管は特に、弾性線 維に対するホモシステインの毒性作用に敏感であると思われるが、それは、大脳 血管のみが単一の弾性板を有するからである。高いホモシステインと脳血管性疾 患、たとえば動脈硬化脳血管性疾患の危険および発作との間に、相関関係が知ら れている［（13）ブラットストロームら，１９８４年；（14）ブラットストロー ムら，１９９２年］。 現在わかっていることは、組織病理学的に慢性の(confirmed)アルツハイマー 病を持つ患者が高濃度の血清総ホモシステインを有することである。また、アル ツハイマー患者のホモシステインの血清濃度の上昇は、ホモシステインのメチオ ニンへの変換の補助因子として必要な、２種のビタミンの、葉酸塩およびビタミ ンＢ₁₂の血清濃度の減少に関係することも知られている。高いホモシステインは 、食事摂取または葉酸やビタミンＢ₁₂のバイオアベイラビリティの欠乏に基づく ものと思われる。 またホモシステインの血中濃度は、高用量の葉酸塩で処置することにより低下 させうることも知られている［（15）Bousheyら，１９９５年；（16）Stampfer およびRimm，１９９６年；（17）Ubbinkら，１９９４年］。 アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）抑制剤、たとえばカプトプリル、ホシノ プリル、エナラプリル、セロナプリル(ceronapril)、リシノプリル等や、アンギ オテンシンIIアンタゴニスト、たとえばロサータン(losartan)、アーベサータン (irbesartan)、バルサータン(valsartan)、カンデサータン(candesartan)、タソ サータン(tasosartan)およびエプロサータン(eprosartan)は、高血圧およびうっ 血性心不全の処置での心臓血管の拡張剤としての使用が知られている。 イソソルビドジニトレート、イソソルビドモノニトレートなどのニトレートや ニトログリセリンは、狭心症の予防および治療において、その冠状および末梢性 血管拡張作用が知られている。これらは、臨床実験で梗塞サイズを制限すること が認められている。 発明の説明 本発明によれば、患者が少なくとも適度に高い血中濃度のホモシステインと少 なくとも適度に低い血中濃度の葉酸塩およびビタミンＢ₁₂を有する、たとえば大 脳および末梢両方の閉塞性血管病、またはアルツハイマー病において、虚血およ び／または神経変性に至る微小血管の事態を抑制する方法が提供される。かかる 本発明方法は、ホモシステイン［血管病の立証された危険因子、（15）Boushey ら，１９９５年］の血中濃度の減少を引き起こし、および／または脳の血管系ま たは神経細胞に対するホモシステインの毒性作用を和らげて、アルツハイマー病 の進行を抑制する、治療上有効量の薬物を上記患者に投与する工程から成る。 アルツハイマー病の処置において、ホモシステインの血中濃度を低下させるの に投与される薬物は、葉酸もしくは葉酸塩あるいはその誘導体（以下に記載）ま たはそれらの２種以上の混合物、あるいはこれらと必要に応じてビタミンＢ₁₂［ 神経障害の危険を回避するため、（18）サベージおよびリンデンバウム，１９９ ５年］との組合せが好ましい。しかしながら、ホモシステインの血中濃度を低下 させる薬物であればいずれも使用でき、たとえばベタインもしくはビタミンＢ₆ またはこれらの混合物、あるいはこれらと血清ホモシステインの低下に用いる上 記薬物のいずれか、必要に応じてビタミンＢ₁₂との組合せが挙げられる。 さらにアルツハイマー病の処置において、脳の血管系または神経細胞に対する ホモシステイン作用の緩和は、２つの方法で達成することができる。第１の方法 は、酸化窒素ドナー［（12）スタンラーおよびスリブカ，１９９６年］、たとえ ば有機ニトレート（イソソルビドモノもしくはジニトレートなど）の投与（ホモ システインの自然解毒が内皮に発生する酸化窒素によって達成されると思われる から）［（19）スタンラーら，１９９３年］である。第２の方法は、ＡＣＥ抑制 剤、アンギオテンシンIIアンタゴニストまたはＮＥＰ／ＡＣＥ抑制剤の投与であ る。ＡＣＥ抑制剤は、ホモシステインによって起こる、細動脈の内皮および弾性 板への損傷を減少させることが示されている［（20）チャーピオットら，１９９ ３年；（９）ローランドら，１９９５年］。ＡＣＥ抑制剤がホモシステインの毒 性作用を減少させる正確な機構は知られていないが、ＡＣＥ抑制剤はいく分かは 、酸化窒素を含みうることが理論づけられる。ＡＣＥ抑制剤は、微小血管内皮に よる局所酸化窒素形成を増大する、下記２つの作用を有する。 １）ＡＣＥ抑制剤は、内皮由来の弛緩因子（たとえば酸化窒素）の放出を増大 する作用薬に対する内皮の応答を相乗作用する［Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．５２１２１ ６５（アバーグおよびオンデッティ、１９８９年］；（21）リゾニら，１９９５ 年］。 ２）ＡＣＥ抑制剤は、内皮による酸化窒素形成の刺激薬であるキニン、たとえ ばブラジキニンの局所濃度を増大する［（22）ハートマン，１９９５年；（23） Linzら，１９９５年］。 アルツハイマー病の処置において、脳の血管系または神経細胞に対するホモシ ステインの毒性作用を阻止または和らげるのに投与される薬物は、酸化窒素ドナ ー、またはＡＣＥ抑制剤あるいはアンギオテンシンIIアンタゴニストあるいはＮ ＥＰ／ＡＣＥ抑制剤またはそれらの２種以上の混合物、あるいはこれらの１種以 上と葉酸もしくは葉酸塩あるいはその誘導体との組合せ、ベタインもしくはビタ ミンＢ₆（またはそれらの２種以上の混合物）またはこれらとビタミンＢ₁₂との 組合せが好ましい。 閉塞性血管病の処置において、（１）ホモシステインの血中濃度を低下させる のに投与される薬物は、葉酸もしくは葉酸塩あるいはその誘導体あるいはベタイ ンもしくはビタミンＢ₆あるいはそれらの２種以上の混合物、あるいはこれらと 必要に応じてビタミンＢ₁₂との組合せが好ましく、および（２）脳の血管系また は神経細胞に対するホモシステインの作用を和らげるのに投与される薬物は、葉 酸もしくは葉酸塩あるいはその誘導体、ベタインもしくはビタミンＢ₆またはそ れらの２種以上の混合物、あるいはこれらとビタミンＢ₁₂との組合せおよび／ま たは酸化窒素ドナー、ＡＣＥ抑制剤、またはアンギオテンシンIIアンタゴニスト もしくはＮＥＰ／ＡＣＥ抑制剤あるいはそれらの２種以上の混合物との組合せが 好ましい。図面の簡単な説明 図１は、慢性アルツハイマー患者、非慢性アルツハイマー病（アルツハイマー 型の痴呆、ＤＡＴ）の患者および対照の血清葉酸塩濃度の累積度数(cumulative frenquency)分布プロットを表わし、かつアルツハイマー症例の葉酸塩濃度分布 における、対照と比較して低い値へのシフトを示す。 図２は、慢性アルツハイマー患者、非慢性アルツハイマー病（ＤＡＴ）の患者 および対照の血清ホモシステインの累積度数分布プロットを表わし、かつホモシ ステインの分布における、対照と比較して高い値へのシフトを示す。 発明の詳細な説明 語句“少なくとも適度に高い血中濃度のホモシステイン”とは、同年令の対照 に対して上位テルタイル(the upper tertile)濃度の、または同年令の対照のホ モシステイン血中濃度より少なくとも約１５％高い血清ホモシステインを指称す る。 語句“少なくとも適度に低い血中濃度の葉酸塩”とは、同年令の対照に対し下 位テルタイル(the lower tertile)濃度の、または同年令の対照の葉酸塩血中濃 度より少なくとも約１５％低い血清葉酸塩を指称する。 語句“少なくとも適度に低い血中濃度のビタミンＢ₁₂”とは、同年令の対照の 下位テルタイル濃度の、または同年令の対照のビタミンＢ₁₂血中濃度より少なく とも約１５％低い血清ビタミンＢ₁₂を指称する。 語句“閉塞性血管病”には、発作、ＴＩＡ、間欠跛行、血管痴呆、多梗塞痴呆 、老人性徴候痴呆、早老性痴呆またはビンスワンガー(Binswanger)病が含まれる 。 本発明によれば、治療上有効量の、葉酸（プテロイルモノグルタメート）また は１種以上のホリルポリグルタメート、および葉酸のプテリン成分のまたはホリ ルポリグルタメートのピラジン環が還元されて、ジヒドロ葉酸塩またはテトラヒ ドロ葉酸塩を付与する化合物、並びにＮ−５位またはＮ−１０位に種々の酸化水 準の１つの炭素構成単位を有する上述の全ての化合物の誘導体の投与を介して、 ホモシステインの血中濃度を低下させることができ、あるいはホモシステインの 毒性作用を和らげることができる。このように、ホモシステインの血中濃度を低 下させ、あるいはホモシステインの毒性作用を処理するのに本発明での使用に好 適な化合物の具体例としては、これらに限定されるものではないが、葉酸（プテ ロイルモノグルタメート）、ジヒドロ葉酸塩、テトラヒドロ葉酸塩、５−メチル テトラヒドロ葉酸塩、５，１０−メチレンテトラヒドロ葉酸塩、５，１０−メテ ニルテトラヒドロ葉酸塩、５，１０−ホルムイミノテトラヒドロ葉酸塩、５−ホ ルミルテトラヒドロ葉酸塩（ロイコボリン）、および１０−ホルミルテトラヒド ロ葉酸塩が挙げられる。葉酸が好ましい。 ホモシステインの毒性作用を和らげるのに、本発明で使用しうるアンギオテン シン変換酵素抑制剤としては、置換プロリン誘導体などのメルカプト（−Ｓ−） 成分を含有する、たとえば上記オンディティらのＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．４０４６８ ８９に開示のもの、好ましくは、カプトプリル、すなわち、１−［（２Ｓ）−３ −メルカプト−２−メチルプロピオニル］−Ｌ−プロリン、並びにＵ．Ｓ．特許 Ｎｏ．４３１６９０６に開示の如き置換プロリンのメルカプトアシル誘導体、好 ましくはゾフェノプリルが挙げられる。 本発明で使用しうるメルカプト含有ＡＣＥ抑制剤の他の具体例としては、「Cl in．Exp．Pharmacol．Physiol.」（１０：１３１、１９８３年）に開示のレンチ アプリル(rentiapril)（フェンチアプリル、サンテン）、並びに式： のピボプリル(pivopril)および式： のＹＳ９８０が挙げられる。 本発明で使用しうるアンギオテンシン変換酵素抑制剤の他の具体例としては、 上記Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．４３７４８２９に開示のもの、好ましくはＮ−（１−エ トキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン、す なわちエナラプリル；Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．４４５２７９０に開示のホスホネート 置換アミノもしくはイミノ酸またはこれらの塩、好ましくは（Ｓ）−１−［６− アミノ−２−［［ヒドロキシ−（４−フェニルブチル）−ホスフィニル］オキシ ］−１−オキソヘキシル］−Ｌ−プロリン（またはセロナプリル）；上記Ｕ．Ｓ ．特許Ｎｏ．４１６８２６７に開示のホスフィニルアルカノイルプロリン、好ま しくはホシノプリル；Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．４３３７２０１に開示のホスフィニル アルカノイル置換プロリン；および上記Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．４４３２９７１に開 示のホスホンアミデートが挙げられる。 本発明で使用しうるＡＣＥ抑制剤の他の具体例としては、ヨーロッパ特許Ｎｏ ．８０８２２および６０６６８に開示のビーチャムのＢＲＬ３６３７８；「ＣＡ 」（１０２：７２５８８ｖ）および「Jap．J．Pharmacol.」（４０：３７３、１ ９８６年）に開示のチュウガイのＭＣ−８３８；Ｕ．Ｋ．特許Ｎｏ．２１０３６ １４に開示のチバ−ガイギーのＣＧＳ１４８２４（３−（［１−エトキシカルボ ニル−３−フェニル−（ＩＳ）−プロピル］アミノ）−２，３，４，５−テトラ ヒドロ−２−オキソ−１−（３Ｓ）−ベンズアゼピン−１−酢酸・ＨＣｌ）およ びＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．４４７３５７５に開示の同ＣＧＳ１６６１７（３（Ｓ）− ［［（１Ｓ）−５−アミノ−１−カルボキシペンチル］アミノ］−２，３，４， ５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸）；「Eu r．Therap．Res．」（３９：６７１、１９８６年）、同（４０：５４３、１９８ ６年）に開示のセタプリル（アラセプリル、ダイニッポン）；ヨーロッパ特許Ｎ ｏ．７９−０２２および「Curr．Ther．Res．」（４０：７４、１９８６年）の 開示のラミプリル（ヘキスト）；「Arzneimittelforschung」（３５：１２５４ 、１９８５年）に開示のＲｕ４４５７０（ヘキスト）；「J．Cardiovasc．Pharm acol．」（９：３９、１９８７年）に開示のシラザプリル（ホフマン・ラ・ロッ シュ）；「ＦＥＢＳ Lett．」（１６５：２０１、１９８４年）に開示のＲｏ３ １−２２０１（ホフマン・ラ・ロッシュ）；Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．４３８５０５１ に開示のリシノプリル（メルク），インダラプリル（デラプリル）；「J．Cardi ovasc．Pharmacol．」（５：６４３，６５５、１９８３年）に開示の インドラプリル（シェーリング；「Acta．Pharmacol．Toxicol．」（５９(Supp ．５)：１７３、１９８６年）に開示のスピラプリル（シェーリング）；「Eur． J．Clin．Pharmacol．」（３１：５１９、１９８７年）に開示のペリンドプリル (perindopril)（サービア）；Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．４３４４９４９に開示のキナ プリル（ワーナー−ランバート）；「Pharmacologist」（２６：２４３，２６６ 、１９８４年）に開示のＣＩ９２５（ワーナー−ランバート）（［３Ｓ−［２［ Ｒ（^*）Ｒ（^*）］］３Ｒ（^*）］−２−［２−［［１−（エトキシカルボニル） −３−フェニルプロピル］アミノ］−１−オキソプロピル］−１，２，３，４− テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−３−イソキノリンカルボン酸・ＨＣｌ）； 「J．Med．Chem.」（２６：３９４、１９８３年）に開示のＷＹ−４４２２１（ ウィース）が挙げられる。 好ましいＡＣＥ抑制剤は、カプトプリル、並びにホシノプリル、エナラプリル 、リシノプリル、キナプリル、ベナゼプリル、フェンチアプリル、ラミプリルお よびモエキシプリル(moexipril)である。 またＮＥＰ／ＡＣＥ抑制剤も、中性エンドペプチダーゼ(ＮＥＰ)抑制活性およ びアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）抑制活性を有する点で、本発明で使用す ることができる。 本発明での使用に好適なＮＥＰ／ＡＣＥ抑制剤の具体例としては、Ｕ．Ｓ．特 許Ｎｏ．５３６２７２７、５３６６９７３、５２２５４０１、４７２２８１０、 ５２２３５１６、４７４９６８８、Ｕ．Ｓ．特許出願Ｎｏ．１６０５４０（１９ ９３年１２月１日出願）（ファイルＨＡ５９９ｂ）、Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．５５０ ４０８０、Ｕ．Ｓ．特許出願Ｎｏ．４８７３５８（１９９５年６月７日出願）（ ファイルＨＡ６６２ｂ）、Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．５５２５７２３、ヨーロッパ特許 出願Ｎｏ．０５９９４４４、０４８１５２２、０５９９４４４、０５９５６１０ 、ヨーロッパ特許出願Ｎｏ．０５３４３６３Ａ２、５３４３９６および５３４４ ９２、およびヨーロッパ特許出願Ｎｏ．０６２９６２７Ａ２に開示のものが挙げ られる。 上記Ｕ．Ｓ．特許／特許出願の中で好ましいと指摘されているＮＥＰ／ＡＣＥ 抑制剤が好ましい。 ホモシステインの毒性作用を和らげるのに本発明での使用に適当なアンギオテ ンシンIIレセプタ・アンタゴニスト（本明細書でアンギオテンシンIIアンタゴニ ストまたはＡIIアンタゴニストと称することもある）としては、これらに限定さ れるものでないが、アーベサータン、ロサータン、バルサータン、カンデサータ ン、タソサータンまたはエプロサータンが挙げられ、アーベサータンあるいはロ サータンが好ましい。 ホモシステインの毒性作用を和らげるのに用いる酸化窒素ドナーとしては、こ れらに限定されるものでないが、イソソルビド−５−モノニトレート、イソソル ビドジニトレートなどの有機ニトレート、ニトログリセリンが挙げられ、イソソ ルビド−５−モノニトレートが好ましい。 ＡＣＥ抑制剤またはＡIIアンタゴニストとニトレートの好ましい組合せは、カ プトプリルもしくはホシノプリル、またはロサータンもしくはアーベサータンと 、イソソルビド−５−モノニトレートおよび／または葉酸および／またはビタミ ンＢ₁₂の組合せである。 葉酸もしくは葉酸塩と使用する場合のビタミンＢ₁₂との重量比は、約０．１： １〜５０：１、好ましくは約０．２：１〜２５：１の範囲内で採用すればよい。 ＡＣＥ抑制剤またはＡIIアンタゴニストと組合せるニトレート（使用する場合 ）は、ニトレートとＡＣＥ抑制剤またはＡIIアンタゴニストまたはＮＥＰ／ＡＣ Ｅ抑制剤の重量比が約０．１：１〜５０：１、好ましくは約０．２：１〜２０： １の範囲内となるようにすればよい。 また本発明に従って使用する薬物または化合物は、アルツハイマー病を処置す る公知の１種以上の治療薬と混合もしくは組合せて使用しうることが理解され、 かかる治療薬として、たとえばこれらに限定されるものでないが、タクリンなど のコリンエステラーゼ抑制剤、ムスカリン様レセプタ作用薬、β−アミロイド産 生の抑制剤、および／または神経原線維変化形成の抑制剤が挙げられる。 本発明方法の実施に際し、本発明に従って投与すべき種々の化合物、たとえば 葉酸、葉酸塩もしくはそれらの誘導体、ベタインもしくはビタミンＢ₆、ビタミ ンＢ₁₂、酸化窒素ドナー、ＡＣＥ抑制剤もしくはＡIIアンタゴニストまたはＮＥ ／ＡＣＥ抑制剤を、ヒトに対して通常の全身投与剤形、たとえば錠剤、カプセ ル剤、エリキシル剤または注射液に調剤して投与すればよい。またかかる投与剤 形に、必要な担体物質、賦形剤、潤滑剤、緩衝剤、抗菌剤、増量剤（たとえばマ ンニトール）、抗酸化剤（アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウム）等を含 ませてよい。上記各種ビタミンを含む薬物の場合経口投与剤形が好ましいが、皮 下用、筋肉内用、腹腔内用および静脈内用などの非経口剤形も同様、十分満足な 結果が得られる。 投与量は、患者の年令、体重およびコンディション、並びに投与ルート、投与 剤形、投与生活規制および所望の成果に応じて注意深く調整しなければならない 。 本発明方法の実施に際し、葉酸もしくは葉酸塩あるいはそれらの誘導体、ベタ インもしくはビタミンＢ₆を、約０．１〜１００ｍｇ、好ましくは約２〜１０ｍ ｇ範囲内の１日経口用量で使用し、またビタミンＢ₁₂を約０．００１〜１０ｍｇ 、好ましくは約０．５〜２．５ｍｇ範囲内の１日経口用量で使用すればよい。 非経口投与の場合、葉酸もしくは葉酸塩あるいはそれらの誘導体、ベタインも しくはビタミンＢ₆を、約０．００２〜１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．０１ 〜３ｍｇ／ｋｇ範囲内の量で使用し、またビタミンＢ₁₂を約０．００２〜５ｍｇ ／ｋｇ、好ましくは約０．０１〜３ｍｇ／ｋｇ範囲内の量で使用すればよい。 経口投与の場合、ＡＣＥ抑制剤もしくはＡIIアンタゴニストまたはＮＥＰ／Ａ ＣＥ抑制剤を約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．１〜２５ｍｇ／ ｋｇ範囲内の量で使用して、満足な結果を得ることができる。酸化窒素ドナーは 、約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．１〜２５ｍｇ／ｋｇ範囲内 の量で使用される。 上記薬物（各種ビタミンを含む）は、同じ経口または非経口投与剤形で共に配 合して使用するか、あるいは同時に投与される別々の経口および非経口投与剤形 で使用されてよい。 錠剤やカプセル剤などの好ましい経口投与剤形は、約０．１〜５００ｍｇ、好 ましくは約５〜２００ｍｇ、より好ましくは約１０〜１５０ｍｇ範囲内の量のＡ ＣＥ抑制剤もしくはＡIIアンタゴニストを含有し、酸化窒素ドナーが、約１〜３ ５０ｍｇ、好ましくは約２〜２００ｍｇ、より好ましくは約３０〜１５０ｍｇの 量で存在するだろう。 非経口投与の場合、ＡＣＥ抑制剤、アンギオテンシンIIアンタゴニストまたは ＮＥＰ／ＡＣＥ抑制剤を、約０．００５〜１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．０ １〜１ｍｇ／ｋｇ範囲内の量で使用し、また酸化窒素ドナーを約０．００５〜２ ０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．０１〜２ｍｇ／ｋｇ範囲内の量で使用すればよ い。 薬物を静脈内に投与すべき場合、該薬物は通常のビヒクル、たとえば蒸留水、 食塩水、リンゲル液または他の通常の担体に配合される。 ＡＣＥ抑制剤、ＡIIアンタゴニストおよび有機ニトレートの好ましい用量は、 ザ・フィジシャンズ・デスク・レファレンス(the Physician's Desk Reference) （ＰＤＲ）の最新版の記載に準じることが理解されよう。 上記薬物等を含む組成物は、上述の投与剤形により１日１回または２〜４回の 分割用量で投与されてよい。患者に対して低用量で（混合量）開始し、次いで徐 々に高用量（混合量）に増加させることが得策と思われる。 各種大きさの、たとえば全重量約１０〜１００ｍｇの錠剤を製造することがで き、該錠剤は上記範囲用量の１種以上の活性物質を含有し、残りは、承認医薬実 務に従って生理学的に許容しうる担体もしくは他の物質である。これらの錠剤に は勿論、分割用量を付与するための刻み目をつけることができる。ゼラチンカプ セル剤も同様に調剤することができる。 また液体製剤は、活性物質の１種または２種以上の混合物を医薬投与で許容し うる通常の液体ビヒクルに溶解または懸濁して、１〜４杯の茶さじ分で所望用量 が得られるようにすることによって、製造することができる。 かかる投与剤形を患者に対して、１日当り１〜４回用量の生活規制で投与する ことができる。 他の変法によれば、投薬スケジュールをより細かく調整するため、活性物質を それぞれ別々の用量単位で、同時にあるいは注意深く時間を調和させて投与され てもよい。血中濃度は徐々に増大し、調整スケジュールの投与で維持されるので 、２つの活性物質の同時存在によって同じ結果が得られる。それぞれの活性物質 は、上記と同様な方法で、別々の単位投与剤形で個別に調剤することができる。 葉酸もしくは葉酸塩あるいはそれらの誘導体、ベタインもしくはビタミンＢ₆ とビタミンＢ₁₂の；ＡＣＥ抑制もしくはＡIIアンタゴニストまたは有機ニトレー トと葉酸もしくは葉酸塩あるいはそれらの誘導体、ベタインもしくはビタミンＢ₆ および必要に応じてビタミンＢ₁₂の；またはニトレートとＡＣＥ抑制剤もしく はＡIIアンタゴニストまたはＮＥＰ／ＡＣＥ抑制剤の固定した組合せがより便宜 であり、かつ特に経口投与用の錠剤またはカプセル剤において好ましい。 組成物の調合に際し、上記量の活性物質を承認医薬実務に従って、生理学的に 許容しうるビヒクル、担体、賦形剤、結合剤、保存剤、安定化剤、フレーバー等 と共に、個々のタイプの単位投与剤形で配合する。 錠剤に混和しうる佐剤の具体例は、トラガカントゴム、アカシアゴム、コーン スターチまたはゼラチンなどの結合剤；リン酸二カルシウムまたはセルロースな どの賦形剤；コーンスターチ、ポテトスターチ、アルギン酸などの崩壊剤；ステ アリン酸またはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤；スクロース、ラクトー スまたはサッカリンなどの甘味剤；オレンジ、ペパーミント、冬緑油またはチェ リーなどのフレーバーである。投与単位剤形がカプセル剤のとき、該カプセル剤 は上記種類の物質に加えて、脂肪油などの液体担体を含有してもよい。他の各種 物質をコーティングであるいは投与単位剤形の物理的形態を改変するのに存在さ せてもよい。たとえば、錠剤またはカプセル剤にシェラックもしくはシュガーま たは両方を被覆してもよい。シロップのエリキシル剤は、活性化合物、担体とし て水、アルコール等、可溶化剤としてグリセロール、甘味剤としてスクロース、 保存剤としてメチルおよびプロピルパラベン、染料、およびチェリーまたはオレ ンジなどのフレーバーを含有しうる。 上記活性物質の多くは、一般に公知の、医薬的に許容しうる塩、たとえばアル カリ金属塩や他の一般の塩基性塩あるいは酸付加塩等を形成する。従って、基本 物質についての言及は、親化合物に実質上等価であることが知られている一般の 塩を含むことを意図するものである。 次に挙げる実施例は、本発明の好ましい具体例である。 実施例１ ５ｍｇの葉酸を含有する葉酸錠剤またはカプセル剤（通常の製薬技法を用いて 製造）と、ビタミンＢ₁₂錠剤（１ｍｇ）を、本発明の教示に従い組合せて投与し 、アルツハイマー病の進行を抑制することができる。加えて、葉酸および／また はビタミンＢ₁₂錠剤を、粉砕して粉末とし、１つのカプセル内でいっしょに使用 してもよい。 葉酸錠剤またはかプセル剤を、葉酸塩あるいはその誘導体、ベタインまたはビ タミンＢ₆を含有する錠剤またはカプセル剤に代えてもよいことが理解されるだ ろう。 実施例２ カプトプリル、エナラプリル、リシノプリル、キナプリルもしくはベンザプリ ルなどのＡＣＥ抑制剤錠剤あるいはＵ.Ｓ.特許出願Ｎｏ．１６０５４０もしくは ４８７３５８に開示のＮＥＰ／ＡＣＥ抑制剤、またはロサータンもしくはアーベ サータンなどのＡIIアンタゴニストを単独で、あるいはイソソルビド−５−モノ ニトレート錠剤（５ｍｇ）もしくはイソソルビドジニトレート錠剤（１０ｍｇ） を単独で、あるいはＡＣＥ抑制剤もしくはＡIIアンタゴニストまたはＮＥＰ／Ａ ＣＥ抑制剤を、有機ニトレートまたは葉酸もしくは葉酸塩あるいはその誘導体ま たはベタインもしくはビタミンＢ₆（およびビタミンＢ₁₂）と組合せて、アルツ ハイマー病の進行を抑制するのに使用することができる。 実施例３ アルツハイマー患者の血清総ホモシステインや血清葉酸およびビタミンＢ₁₂を 測定するため、以下の実験を行う。 背景 アルツハイマー病には、中間側頭葉の急速萎縮が付随し、これは脳の事態の、 起こりうる微小血管虚血がニューロンの死を引き起こしうることを示唆する。高 ホモシステイン血症は、心臓血管病の立証された危険因子であり、従って、アル ツハイマー病に関連する。 方法 散発性アルツハイマー病と、血清総ホモシステインおよびアルツハイマー病の 組織病理学的診断による７６ケースの症例−対照研究で提示のその生物学的決定 基（葉酸塩およびビタミンＢ₁₂）との関連を調べた。 結果 慢性アルツハイマー病症例においては、対照よりも血清ホモシステインがかな り高く、および血清葉酸塩とビタミンＢ₁₂がかなりに低い。対照母集団のボトム ・サード（the bottom third）(≦１１μモル／ｌ)と比較して、トップ・サード (the top third)(≧１４μモル／ｌ)のホモシステイン濃度に関連する慢性アル ツハイマー病のオッズ比(odds ratio)は、年令、性別、社会的地位、喫煙および アポリポ蛋白−Ｅ ε４の調整後で４．５（９５％Ｃｌ：２．９〜９．２）であ る。対照母集団の上位サード（the upper third）と比較する下位サード（the l ower third）のビタミン濃度に関して、アルツハイマー病の調整オッズ比は、血 清葉酸塩の場合で３．３（９５％Ｃｌ：１．８〜６．３）、ビタミンＢ₁₂の場合 で４．３（９５％Ｃｌ：２．８〜８．８）である。３つの危険関連は全て、アポ リポ蛋白−Ｅ ε４と関係がない。 アルツハイマー型痴呆（ＤＡＴ）の臨床診断による患者１５５人の３年追求に おいて、ＣＡＴスキャン（ＣＴ）で検査した中間葉萎縮は、提示のホモシステイ ン濃度の高いものの中で、より急速に進行する。解釈 この母集団において、血清総ホモシステインと低い血清葉酸塩およびビタミン Ｂ₁₂は、アルツハイマー病に関連する。 序論 アルツハイマー病（ＡＤ）は既に、先進国において成人５０人の内約１人に影 響を与え、その有病率は寿命期待値の増加と共に増大するだろう。この病気の特 徴は、特に海馬における大脳皮質のニューロンの変性であって、たぶん回復不能 であろう。 散発性ＡＤにおける脳の変化は、特異的ニューロン蛋白の変質^1,2、海馬にお けるニューロンの一定群の選択的損失³および中間側頭葉の極急速萎縮⁴による正 常な年齢加速に付随するものと区別することができる。後者の知見は、悲惨な事 態あるいは敏感な個人の脳のこの傷つきやすい領域への危機傷害の後にＡＤの発 病が起るという示唆に導く⁴。該事態の可能な誘因の探索において、限局性の微 小血管虚血はＡＤの中間側頭葉のニューロンにおける神経原線維変化の形成およ び該ニューロンの最終的な死への誘因の１つであるという仮説が考えられる。海 馬において、変化の最高密度を示す錐体ニューロンは、ＣＡ１領域のものである⁵ 。これらの同じニューロンはＡＤにおいて激しく枯渇するが、正常な老齢では そうではない³。またＣＡ１領域の錐体ニューロンは低酸素症にも選択的に傷つ きやすいので⁶、以下の点が注目に値する。すなわち、局所血流の減少、たとえ ば小脈管の密度と直径の減少および脈管構造の組織崩壊に導きうる^7,8、ＡＤに おける大脳微小血管系の異常は、特に海馬のＣＡ１領域において顕著である⁹。 アポリポ蛋白−Ｅ（ＡｐｏＥ）のε４対立因子が、ＡＤの強力な危険因子のみな らず、心臓血管病の危険因子でもあるという事実¹⁰は、微小血管病因に一致する 。このように幾つかの環境因子は、海馬のニューロン死に至る微小血管虚血のカ スケードを起す遺伝感受性（genetic susceptibility）と相互作用しうる。 ホモシステインは、プラスマに存在する反応性の硫黄含有アミノ酸である。適 度に高い濃度のプラスマ総ホモシステイン（ｔＨｃｙ）は、危険の高い血管病¹¹ および神経管欠損¹²に結びつく。かかる適度高濃度のｔＨｃｙは、遺伝欠陥、ま たは母集団に共通しかつ年令と共に増大する、ホモシステイン代謝に必要な栄 養因子（葉酸塩およびビタミンＢ₁₂）の欠乏を反映しうる。組織病理学的に慢性 のＡＤの症例−対照実験を行なった。すなわち、第１に、ＡＤと血清ｔＨｃｙ、 葉酸塩およびビタミンＢ₁₂の関連を調べるため、第２に、この関連がＡｐｏ Ｅ ε４から独立しているかどうかを判定するため、第３に、この関連が思いがけな いものとなりうるかを評価するために行なう。 加えて、実験の中のレクルートメントでのｔＨｃｙ濃度の差異が、その後の病 気の進行速度に関連するかどうかを評価するため、病気進行の代理マーカとして 中間側頭葉の萎縮を用いて実験を行った。 方法 被検者： １９８８〜１９９６年において精神的衰退の程度が異なる２２８患者を、オッ クスフォードの記憶力と老齢化を研究するプロジェクト（ＯＰＴＩＭＡ）に照会 した。本実験には、ＡＤの組織病理学的診断を受ける最初の亡くなった７６症例 と、アルツハイマー型の痴呆（ＤＡＴ）の臨床診断を受ける８８生存症例が含ま れる。組織病理学的診断は、ＣＥＲＡＤ診断基準¹⁴に関して否定的または可能性 があるのいずれかである患者に対し、“明確なもしくは可能性があるＡＤ”およ び“ＡＤでない”のＣＥＲＡＤ診断基準を用いて行った。臨床診断は、可能性が あるまたは十分にありそうなＤＡＴのＮＩＮＣＤＳ−ＡＤＲＤＡ診断基準¹⁵を用 いて行い、かつこれらの結果の分析の時点で入手しうる全ての情報に基づいた。 同じ地域社会からの認識上正常な年輩のボランティアである１０８対照（その 内、１７名は患者の縁者）を、同期間にわたって募集した。全ての被検者には検 死まで年に１回、詳細な臨床的および精神医学の病歴、身体検査、認識機能（Ｃ ＡＭＤＥＸ¹⁶、これからＣＡＭＣＯＧおよびＭＭＳＥ評点が得られる）の評価お よびＸ線頭蓋コンピュータ連動断層撮影（ＣＴ）スキャン¹⁷を受けさせた。症例 には、ＣＡＭＤＥＸアンケート¹⁶の被検者および資料提供者セクション（sectio n）を、対照には被検者セクションだけを用いた。痴呆のきびしさの等級評点は 、評価の時点で採点される、ＣＡＭＤＥＸのきびしさの分類に由来し、以下の通 りである。 ０：なし、０．５：きわめてわずか、１：軽い、２：中位、３：ひどい 生化学測定： 被検者の最初の提示時に、非絶食状態で採血し、ＤＮＡ分析の血清および血餅 を、静脈穿刺（venepuncture）の４時間以内に分離し、アリコートを−７０℃で 貯蔵する。ビタミンＢ₁₂は、ラジオイムノアッセイを用いて測定し、血清葉酸塩 および赤血球葉酸塩は、バイオアッセイで測定する。Ａｐｏ Ｅ遺伝型は、標準 法¹⁸で判定し、メチレンテトラヒドロ葉酸塩・レダクターゼ（ＭＴＨＦＲ）遺伝 子の６７７Ｃ−Ｔ変異は、フロストらの操作¹⁹で判定する。ｔＨｃｙ分析は、上 述のＨＰＬＣ法および螢光検出を用いて行なう²⁰。個人からのサンプルをバッチ で分析し、品質管理サンプルを１８番目のサンプル毎に挿入する。ｔＨｃｙアッ セイの変動係数は５％以下で、反復アッセイを、＞４０μモル／ｌまたは＜４μ モル／ｌのいずれかのｔＨｃｙを持つサンプルで行なう。健康で年輩の１００Ｕ Ｋ被検者において１年以内に、７回にわたり２ヶ月間隔で採取した反復サンプル 間のｔＨｃｙの自己相関は０．８７であった（未公表の所見）。 統計分析： 症例と対照間の臨床的および生化学変数の平均値を、適当な不対ｔ−テストま たはMann-Whitneyテストを用いて比較し、Ｘ²テストを用いて比率の差を評価す る。対照母集団におけるｔＨｃｙ濃度のボトム・サードと比較したトップ・サー ドに対するロジスチック回帰（logistic regression）を用いて、ＡＤのオッズ 比を調べ、また逆に葉酸塩およびビタミンＢ₁₂も同様。回帰モデルにおいて、年 令を連続的変数として記入し、残りの交絡要因（confounder）、たとえば性別、 社会階級（肉体労働者／非肉体労働者）、喫煙者（目下喫煙／禁煙）およびＡｐ ｏ Ｅ ε４対立形質状態（存在／非存在）を二分変数として記入する。各相対危 険の信頼区間を、“浮動の絶対危険”とみなすことによって推定する²¹。浮動の 絶対危険は、オッズ比の概算に全く変化をもたらさないが、１．０に一致相当し ない相対危険の分散（variance）は、参照カテゴリー（reference category）の 分散を考慮することにより、縮小される。 結果 実験母集団の特性（表１）： 慢性ＡＤを持つ患者は、対照と比較して平均年令が高くかつ社会階級が低いが 、性別と目下喫煙の有病率（prevalence）に十分調和している。ＡＤ患者の病気 のきびしさは、低い認識の評点で示される。慢性ＡＤ症例の５７％は、提示（pr esentation）時に２またはそれ以上の痴呆のきびしさの等級評点（マックス３） を有した。全ての被検者は、最初の往診時にＣＴスキャンを受け、慢性ＡＤ症例 の７７％と対照の１２％は、５ｔｈセンタイル（centile）より小さな、最小中 間側頭葉の厚みを有した¹⁷。症例の２５％は、提示の施設に住んだ。症例と対照 間には、心臓発作、発作または高血圧症の病歴に重大な差異はなかった。 血清ホモシステイン： 累積度数プロット（図２）により、ＡＤ症例におけるｔＨｃｙ濃度分布のシフ トが示され、対照と比較して高い値にシフトしている。慢性ＡＤを持つ患者の５ ９％は、対照分布のトップ・サード（≧１４μモル／ｌ）にｔＨｃｙ値を有した 。ＡＤ症例のｔＨｃｙの平均濃度は、対照の場合より相当に高い（表１）。対照 の中で、ｔＨｃｙは年令（ｒ＝０．３２；ｐ＝０．００１）、男性（ｒ＝０．２ ７；ｐ＝０．００４）、喫煙（ｒ＝０．２３；ｐ＝０．０２）およびクレアチニ ン（ｒ＝０．４４；ｐ＝０．０００）と積極的に相互関係を有し、かつ血清葉酸 塩（ｒ＝−０．３４；Ｐ＝０．００１）、ビタミンＢ₁₂（ｒ＝−０．３２；ｐ＝ ０．００２）および赤血球葉酸塩（ｒ＝０．２１；ｐ＝０．０４８）については 逆比的に関係する。対照において、ｔＨｃｙとＡｐｏ Ｅ Ｅ４またはＭＴＨＦＲ 多形とに関連はなかった。 表２により、喫煙と社会階級における相違に基づく可能な交絡の調整後に、ｔ Ｈｃｙの対照値のボトム・サードと比較して、トップに関係するＡＤの危険は３ ．８倍（９５％Ｃｌ：２．１−６．９）に増大した。ｔＨｃｙとＡＤの関連は、 Ａｐｏ Ｅ ε４の作用に依存せず、ε４状態の調整後のオッズ比は４．５倍（９ ５％Ｃｌ：２．２−９．２）。ｔＨｃｙとＡＤの関連は弱まるが、回帰モデルに おける血清葉酸塩もしくは血清ビタミンＢ₁₂単独または組合せの包含（inclusio n）後も、その重大さは残る。 血清葉酸塩およびビタミンＢ₁₂： 慢性ＡＤ症例において、対照と比較して、葉酸塩濃度分布の低値への顕著なシ フトが見られる（図１）。慢性ＡＤ症例の７６％は、対照分布のボトム・サード の血清葉酸塩濃度を有した。母集団のトップ・サードと比較して、ボトム・サー ドの血清葉酸塩値に関係するＡＤの危険は５．０倍（９５％Ｃｌ：３．１−８． ２）に増大した。対照の中で、目下喫煙者の血清葉酸塩濃度は、禁煙者（ｐ＜０ ．０５）と比較して低く、喫煙と社会階級に基づく相違の調整後、血清葉酸塩と ＡＤの関連の強さは、ｔＨｃｙの場合と同様に弱まるが、この関連はＡｐｏ Ｅ ε４の作用に依存しないままである（表２）。赤血球葉酸塩に関係する慢性ＡＤ のオッズ比は、血清葉酸塩の場合（データ示さず）に類似する。ｔＨｃｙと葉酸 塩の両方の場合、症例と対照の主な相違は、最も極端なテルタイル（ｔＨｃｙの 場合では最高位のテルタイル、葉酸塩の場合では最下位のテルタイル）における 被検者のプロポーションである。ビタミンＢ₁₂の場合、中間テルタイルおよび最 下位テルタイルに対して類似の定量差が見られた。多種変化モデル（multivaria te model）におけるビタミンＢ₁₂と慢性ＡＤの関連の全体的強さは、ｔＨｃｙの 場合に類似し、調整オッズ比は４．３（９５％Ｃｌ：２．１−８．８）である（ 表２）。多種変化モデルにおけるｔＨｃｙおよび他の交絡要因の混入（inclusio n）後、ＡＤと血清葉酸塩およびビタミンＢ₁₂両方との危険関連はもはや重要で ない（データ示さず）。 Ａｐｏ ＥおよびＭＴＨＦＲ多形： 慢性ＡＤ症例の中のＡｐｏ Ｅ ε４対立形質頻度は、対照の１５％と比較して ４４％である。年令、性別、喫煙および社会階級における相違の調整後、１つ以 上のＡｐｏ Ｅ ε４対立形質が存在する場合のＡＤのオッズ比は、有さない者と 比較して、７．９（９５％Ｃｌ：３．３−１８．８）であった。Ａｐｏ Ｅ ε４ の作用はホモシステインと関係しないが、それは、多種変形モデルにおけるさら なるｔＨｃｙの混入後の、ＡＤのオッズ比が９．８（９５％Ｃｌ：３．８−２５ ．５）であるためである。慢性ＡＤ症例において対照と比較して、同型接合割合 （proportion homozygous）（５％対９％）であるいは対立形質頻度（２２％対 ３１％）のいずれで表わしても、ＭＴＨＦＲ遺伝子６７７Ｃ−Ｔ変異の有病率に 重大な差異はなかった。 記憶障害の持続の影響： 痴呆の持続が、観察される生化学変化を説明できるかどうかを評価するため、 血液サンプルの採取時、最初の往診の前の記憶障害の持続のテルタイルによって （資料提供者の報告のように）、入手可能なデータを持つ７２慢性ＡＤ症例を分 類した（表３）。病気のきびしさは、数年間にわたる短期の追跡調査中に実質的 に増加するが、生化学変数のいずれかの平均レベルにおいて、症状の持続増加を 伴なう重大な傾向はなかった。 アルツハイマー型の臨床診断痴呆： １２７生存患者のコホートの中で、８８症例が臨床診断ＤＡＴを有した。ＤＡ Ｔ症例は対照より若い（７０．３才対７２．８才；ｐ＜０．０５）。認識評点の 差（ＣＡＭＣＯＧ評点：６４、ＳＤ２３；ＭＭＳＥ評点：１９、ＳＤ７）は、慢 性ＡＤ症例においてよりも顕著性が少なく、痴呆のきびしさも少ない（ＤＡＴ症 例の２１％のみが、慢性ＡＤ症例の５７％と比較して、２またはそれ以上の評点 を有した）。 臨床診断ＤＡＴ症例と対照間に、平均ｔＨｃｙ濃度の重大な差異はなかった（ １４．３ＳＤ９．１対１３．２ＳＤ４．０μモル／ｌ；ｐ＝０．２３）。 累積度数分布により、特に高濃度のｔＨｃｙを持つわずかに過剰のＤＡＴ症例が 認められるが（図２）、上位テルタイル対ボトム・テルタイルのＤＡＴのオッズ 比は１：１（９５％Ｃｌ：０．６−２．２）であった。ＤＡＴ症例は、対照より 低い中間血清葉酸塩値を有した（７．８対９．１ｎｇ／ｌ；ｐ＜０．０３）。年 令、性別、社会階級および喫煙の調整後、対照のトップ・サードと比較して、ボ トムの血清葉酸塩濃度に関係するＤＡＴの危険は、１．８倍（９５％Ｃｌ：１． １−３．１）に増大した。血清葉酸塩濃度の累積度数分布プロットにより、全範 囲にわたり、対照よりプロポーションの大きいＤＡＴ症例は低値であることが認 められる（図１）。ＤＡＴ症例において、慢性ＡＤの４４％および対照の１５％ と比較して、ａｐｏ Ｅ ε４対立形質頻度は３８％である。ＭＴＨＦＲ同型接合 変異体状態は、ＤＡＴとＡＤ症例とに違わなかった。 提示時のｔＨｃｙ濃度と追跡調査中の病気進行： ｔＨｃｙ濃度が、中間側頭葉萎縮の速度で評価される¹⁷、慢性ＡＤの進行速度 に関係するかどうかを知るため、追跡調査の逐次年１回のＣＴスキャンを、１ ５５臨床診断ＤＡＴ症例のコホートにおいて提示時のスキャンと比較した（表４ ）。ｔＨｃｙの各テルタイルにおける被検者の中間側頭葉の平均年令−修正の厚 みは、違わなかった。しかしながら、初期スキャンの３年後には、萎縮を全く示 さない下位テルタイルと比較して、中間および上位テルタイルのｔＨｃｙ濃度を 持つ症例の中間側頭葉はかなり薄かった。 考察 ＡＤの回避または改善に導きうる保護因子の発見は、それが確かに立証できれ ば、確実に価値あるものとなる。上述の結果から、組織病理学的に慢性のＡＤと 、適度に高い濃度のｔＨｃｙ並びに適度に低い濃度の葉酸塩およびビタミンＢ₁₂ との関連が認められる。対照におけるボトム・サードと比較して、トップ・サー ドのｔＨｃｙ濃度に関係する慢性ＡＤのオッズ比は４．５（９５％Ｃｌ：２．２ −９．２）である。ｔＨｃｙに関係する危険は、Ａｐｏ Ｅ ε４に関係する危険 とは無関係である。 反復実験および以前の実験： 臨床診断ＤＡＴ症例における血清葉酸塩濃度は、かなり低く、分布において低 濃度へのシフトが明らかである（図１）。しかしながら、ＤＡＴ症例と対照間で 、ｔＨｃｙ値またはビタミンＢ₁₂値に重大な差異はない。年令、病気のきびしさ およびＡｐｏ Ｅ ε４の低い有病率（ＤＡＴ母集団が非ＡＤ症例を含んでいるこ とを示唆）における相違により特に、ＤＡＴおよびＡＤ症例母集団間の食違う実 験結果が説明される。 以前の実験では、認識傷害との関連においてｔＨｃｙの積極的な相互関係と、 葉酸塩およびビタミンＢ₁₂の逆比的な相互関係が記述されていた²²。異なる母集 団の実験において、低い血圧葉酸塩^23,24およびビタミンＢ₁₂ ^23-27と臨床診断の ＤＡＴとの相互関係が報告されている。これらの実験と本発明実験の重要な相違 は、本発明実験において、その後にＡＤの組織病理学的診断を受ける被検者が、 臨床診断基準の周知の間違いに打ち勝つように実験されたことである。 因果関係および生物学的道理性 慢性ＡＤを持つ患者を、最初の往診の前に、記憶障害の持続期間で分類すると 、痴呆のきびしさが顕著に増大しても、疾患の持続によって生化学的知見は変わ ら なかった。この結果は間接的に、ｔＨｃｙ、葉酸塩およびビタミンＢ₁₂における 観察される症例−対照の差異が病気の二次作用よりむしろ、一次作用となるとい う考えを裏付ける。 観察された関連の根本的なメカニズムを立証すべき点が残されているが、ｔＨ ｃｙは血管病を引き起こすと確信され、また中間側頭葉の悲惨な萎縮に至る事態 は微小血管が原因と思われる。さらに、ホモシステインは、神経系において毒刺 激性作用を有する²⁸、ホモシステン酸（homocysteic acid）に変換しうる。葉酸 およびビタミンＢ₁₂とＡＤの関連は、ｔＨｃｙ代謝での役割を介して、または遺 伝子発現³⁰のレベルでもしくはＤＮＡの安定性^31、32に対する作用を必然的に伴 う脳のメチル化反応²⁹での重大な役割を介して、仲介することができる。最も一 般的な種類のよく知られたＡＤの遺伝子（プレセニリン）は、葉酸塩−欠乏培地 で細胞を培養することによって明らかにされるぜい弱な部位を含有する染色体１ ４の領域（１４ｑ ２４）³³に存在し、このことは注目に値する。 ｔＨｃｙ濃度の低下がＡＤの発生に本当に影響を及ぼすのであるならば、葉酸 およびビタミンＢ₁₂の補給が、ｔＨｃｙ濃度を減少させる、有効で安全および安 価な手段となるだろう。これらのビタミンがＡＤに対して防護すれば、これを大 きな母集団に関連させることができよう。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/519 Ａ６１Ｋ 31/519 31/714 31/714 Ａ６１Ｐ 9/00 Ａ６１Ｐ 9/00 25/28 25/28 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ， ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｇ Ｅ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ， ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｐ Ｔ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．アルツハイマー病を治療し、または虚血および／または神経変性に至る微 小血管事態を抑制する方法であって、ホモシステインの少なくとも適度に高い血 中濃度の減少を引き起こすか、または脳の血管系または神経細胞に対するホモシ ステインの少なくとも適度に高い血中濃度の毒性作用を和らげる薬物の治療上有 効量を、かかる処置を必要とする患者に投与することから成る方法。 ２．アルツハイマー病を治療する方法であって、ホモシステインの少なくとも 適度に高い血中濃度の減少を引き起こすか、または脳の血管系または神経細胞に 対するホモシステインの少なくとも適度に高い血中濃度の毒性作用を和らげる薬 物の治療上有効量を、かかる治療を必要とする患者に投与することから成る方法 。 ３．患者が、少なくとも適度に高い血中濃度のホモシステインと少なくとも適 度に低い血中濃度の葉酸塩およびビタミンＢ₁₂を有している請求の範囲２に記載 の方法。 ４．投与される薬物が、葉酸もしくは葉酸塩あるいはその誘導体またはベタイ ンもしくはビタミンＢ₆またはこれらの２種以上の混合物である請求の範囲２に 記載の方法。 ５．薬物が、葉酸（プテロイルモノグルタメート）、１種以上のホリルポリグ ルタメート、葉酸のプテリン成分のまたはホリルポリグルタメートのピラジン環 が還元されて、ジヒドロ葉酸塩またはテトラヒドロ葉酸塩を付与する化合物、あ るいはＮ−５位またはＮ−１０位に種々の酸化水準の１つの炭素構成単位を有す る上記化合物全ての誘導体、またはこれらの２種以上の混合物である請求の範囲 ４に記載の方法。 ６．薬物が、葉酸、ジヒドロ葉酸塩、テトラヒドロ葉酸塩、５−メチルテトラ ヒドロ葉酸塩、５，１０−メチレンテトラヒドロ葉酸塩、５，１０−メテニルテ トラヒドロ葉酸塩、５，１０−ホルムイミノテトラヒドロ葉酸塩、５−ホルミル テトラヒドロ葉酸塩（ロイコボリン）、１０−ホルミルテトラヒドロ葉酸塩、ま たはこれらの２種以上の混合物である請求の範囲５に記載の方法。 ７．ビタミンＢ₁₂を投与する工程をさらに包含する請求の範囲３に記載の方 法。 ８．使用する薬物が、酸化窒素ドナー、ＮＥＰ／ＡＣＥ抑制剤、ＡＣＥ抑制剤 もしくはアンギオテンシンIIアンタゴニスト、葉酸、葉酸塩あるいはその誘導体 またはベタインもしくはビタミンＢ₆、またはこれらの２種以上の混合物である 請求の範囲２に記載の方法。 ９．アンギオテンシン変換酵素抑制剤が、カプトプリル、ホシノプリル、リシ ノプリル、エナラプリル、ラミプリル、キナプリル、フエンチアプリル、ベナゼ プリルまたはモエキシプリルで、アンギオテンシンIIアンタゴニストがアーベサ ータンまたはロサータンである請求の範囲８に記載の方法。 10．酸化窒素ドナーが、イソソルビドモノニトレートもしくはイソソルビドジ ニトレートまたはニトログリセリンである請求の範囲８に記載の方法。 11．投与される薬物が、ＡＣＥ抑制剤もしくはアンギオテンシンIIアンタゴニ ストと、葉酸、葉酸塩あるいはその誘導体の組合せである請求の範囲８に記載の 方法。 12．薬物が、（ａ）カプトプリル、ホシノプリルまたはアーベサータンと、 （ｂ）葉酸、葉酸塩あるいはその誘導体の組合せである請求の範囲１１に記載の 方法。 13．葉酸、葉酸塩あるいはその誘導体またはベタインもしくはビタミンＢ₆を 、約０．１〜１００mg範囲内の１日用量で投与する請求の範囲２に記載の方法。 14．ビタミンＢ₁₂を約０．００１〜１０mg範囲内の１日用量で投与する請求の 範囲７に記載の方法。 15．コリンエステラーゼ抑制剤、ムスカリン様レセプタ作用薬、β−アミロイ ド産生の抑制剤、神経原線維変化形成の抑制剤またはこれらの２種以上の混合物 である、アルツハイマー病を治療する薬物の投与をさらに包含する請求の範囲２ に記載の方法。 16．閉塞性血管病を治療する方法であって、ホモシステインの少なくとも適度 に高い血中濃度の減少を引き起こすか、または脳の血管系または神経細胞に対す るホモシステインの少なくとも適度に高い血中濃度の毒性作用を和らげる薬物の 治療上有効量を、かかる治療を必要とする患者に投与することから成る方法。 17．閉塞性血管病が、閉塞性大脳血管病または閉塞性末梢血管病である請求の 範囲１６に記載の方法。 18．一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）、発作、間欠跛行、血管痴呆、多梗塞痴呆、 老人性徴候痴呆、早老性痴呆またはビンスワンガー病を治療する請求の範囲１６ に記載の方法。 19．使用する薬物が、葉酸もしくは葉酸塩あるいはその誘導体、ベタインもし くはビタミンＢ₆、またはそれらの２種以上の混合物、あるいはこれらと酸化窒 素ドナー、ＡＣＥ抑制剤、アンギオテンシンIIアンタゴニストまたはＮＥＰ／Ａ ＣＥ抑制剤の１種以上、および必要に応じてビタミンＢ₁₂との組合せである請求 の範囲１６に記載の方法。 20．薬物が、葉酸（プテロイルモノグルタメート）、１種以上のホリルポリグ ルタメート、葉酸のプテリン成分のまたはホリルポリグルタメートのビラジン環 が還元されて、ジヒドロ葉酸塩またはテトラヒドロ葉酸塩を付与する化合物、あ るいはＮ−５位またはＮ−１０位に種々の酸化水準の１つの炭素構成単位を有す る上記化合物全ての誘導体、またはこれらの２種以上の混合物である請求の範囲 １９に記載の方法。 21．薬物が、葉酸、ジヒドロ葉酸塩、テトラヒドロ葉酸塩、５−メチルテトラ ヒドロ葉酸塩、５，１０−メチレンテトラヒドロ葉酸塩、５，１０−メテニルテ トラヒドロ葉酸塩、５，１０−ホルムイミノテトラヒドロ葉酸塩、５−ホルミル テトラヒドロ葉酸塩（ロイコボリン）、１０−ホルミルテトラヒドロ葉酸塩、ま たはこれらの２種以上の混合物である請求の範囲１９に記載の方法。 22．ビタミンＢ₁₂を投与する工程をさらに包含する請求の範囲１９に記載の方 法。 23．アンギオテンシン変換酵素抑制剤が、カプトプリル、ホシノプリル、リシ ノプリル、エナラプリル、ラミプリル、キナプリル、フエンチアプリル、ベナゼ プリルまたはモエキシプリルで、アンギオテンシンIIアンタゴニストがアーベサ ータンまたはロサータンである請求の範囲１９に記載の方法。 24．酸化窒素ドナーが、イソソルビドモノニトレートもしくはイソソルビドジ ニトレートまたはニトログリセリンである請求の範囲１９に記載の方法。 25．（１）葉酸もしくは葉酸塩またはその誘導体；および （２）ビタミンＢ₁₂ の組合せから成る医薬組成物。 26．酸化窒素ドナー、ＡＣＥ抑制剤もしくはアンギオテンシンIIアンタゴニス ト、あるいはＮＥＰ／ＡＣＥ抑制剤、またはこれらの2種以上の混合物、または コリンエステラーゼ抑制剤、ムスカリン様レセプタ作用薬、β−アミロイド産生 の抑制剤、神経原線維変化形成の抑制剤またはこれらの２種以上の混合物をさら に包含する請求の範囲２５に記栽の医薬組成物。 27．（１）葉酸もしくは葉酸塩あるいはその誘導体、ベタインもしくはビタミ ンＢ₆またはこれらの2種以上の混合物；および （２）ビタミンＢ₁₂または （３）酸化窒素ドナー、ＡＥＣ抑制剤もしくはアンギオテンシンIIアンタゴニ スト、あるいはＮＥＰ／ＡＣＥ抑制剤、またはこれらの2種以上の混合物の少な くとも１種 の組合せから成る医薬組成物。 28．葉酸または葉酸塩とホシノプリルまたはカプトプリルから成る請求の範囲 ２７に記載の医薬組成物。