JP2006518765A - アデノシンa1受容体アンタゴニストを使って疾患を処置する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本開示の諸態様は、AA1RAを単独でまたは1以上の他の医薬と組み合わせて使用することにより、種々の疾患を処置する方法に関する。当技術分野ではいくつかのAA1RAが知られているが、今のところ治療薬として市販されているものはない。AA1RAはアデノシンのA1受容体を選択的に拮抗する。既知AA1RAの大半はキサンチンの誘導体であり、これには1,3-ジプロピル-8-{3-オキサトリシクロ[3.1.2.02,4]オクタ-6(7)-イル}キサンチン(1,3-ジプロピル-8-[5,6-exo-エポキシ-2(S)ノルボルニル]キサンチン、ENX、CVT-124およびBG9719としても知られる)、8-(3-ノルアダマンチル)-1,3-ジプロピルキサンチン(KW-3902としても知られる)、テオフィリンおよびカフェインなどの化合物が含まれる。他のAA1RAは、米国特許第5,446,046号、同第5,631,260号および同第5,668,139号に開示されており、これらの特許の明細書はいずれも、参照により、図面を含めてそのまま本明細書に組み込まれる。本発明の範囲には、現在知られているAA1RAの全てと、将来発見されるAA1RAの全てが包含される。
X1およびX2はそれぞれ独立して酸素または硫黄を表し、
Qは、
を表し、
R1およびR2はそれぞれ独立して水素、低級アルキル、アリル、プロパルギル、またはヒドロキシ置換、オキソ置換もしくは無置換低級アルキルを表し、R3は水素または低級アルキルを表すか、
R4およびR5は同じまたは異なって、それぞれ水素またはヒドロキシを表し、R4およびR5がどちらも水素である場合、R1およびR2の少なくとも一方はヒドロキシ置換またはオキソ置換低級アルキルである。
ただし、Qが
本発明の諸態様は、β遮断薬とアデノシンA1受容体アンタゴニスト、すなわちAA1RAとの組合せを使った心血管疾患の処置に関する。これらの化合物は、うっ血性心不全、高血圧、無症候性左心室機能障害または冠動脈疾患などの心血管疾患の処置にある程度有効であることが、それぞれ個別に示されている。
本発明の諸態様は、アデノシンA1受容体アンタゴニスト、すなわちAA1RAと、アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤またはアンギオテンシンII受容体遮断薬(ARB)との組合せを用いる腎疾患および/または心疾患の処置に関する。これらの化合物は、うっ血性心不全、高血圧、無症候性左心室機能障害、もしくは急性心筋梗塞などの心疾患の処置、または糖尿病性腎症、造影剤腎症、毒素による腎損傷、もしくは酸素フリーラジカルによる腎症などの腎疾患の処置に、ある程度有効であることが、それぞれ個別に示されている。
アルカローシスは血漿重炭酸イオン(HCO3 -)濃度の上昇によって起こる酸塩基平衡異常である。これは、重炭酸イオンの獲得または細胞外液からの不揮発性酸の喪失を特徴とする一次性の病態生理学的事象である。腎臓は正常な酸塩基平衡を、2つの機序、すなわち主に近位尿細管で行われる重炭酸イオン再利用(bicarbonate reclamation)と、主として遠位ネフロンで行われる重炭酸イオン生成(bicarbonate generation)とによって維持している。重炭酸イオン再利用は主としてNa+-H+アンチポーターによって媒介され、H+-ATPase(アデノシントリホスファターゼ)によっても少しは媒介される。HCO3 -再吸収を左右する主要因子には、有効動脈血量、糸球体濾過量、カリウム、および二酸化炭素の分圧が含まれる。重炭酸イオン再生は、主に、遠位Na+送達および再吸収、アルドステロン、全身pH、アンモニウム排泄、ならびに滴定酸の排泄による影響を受ける。
管理されていない糖尿病は身体の多くの組織に損傷を与える。糖尿病が引き起こす腎損傷は、ほとんどの場合、腎内部構造、特に糸球体(腎膜)の肥厚および硬変(硬化)を伴う。キンメルスチール-ウィルソン病は、糸球体の硬化に付随してヒアリンの結節状沈着が起こる糖尿病性腎症に特有な顕微鏡的特徴である。
「医薬組成物」という用語は、本発明の化合物と他の化学成分、例えば希釈剤または担体などとの混合物を指す。医薬組成物は生物への化合物の投与を容易にする。当技術分野には、例えば経口投与、注射、エアロゾル投与、非経口投与、および局所投与を含む(ただしこれらに限らない)多種多様な化合物投与技術が存在する。医薬組成物は、化合物を例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸などの無機酸または有機酸と反応させることによって得ることもできる。
Claims (25)
- β遮断薬とアデノシンA1受容体アンタゴニスト(AA1RA)とを含む医薬組成物。
- 前記β遮断薬が塩酸アセブトロール、アテノロール、塩酸ベタキソロール、フマル酸ビソプロロール、塩酸カルテオロール、塩酸エスモロール、メトプロロール、酒石酸メトプロロール、ナドロール、硫酸ペンブトロール、ピンドロール、塩酸プロプラノロール、スクシネート、およびマレイン酸チモロール、またはその医薬的に許容できる塩、プロドラッグ、エステル、もしくはアミドからなる群より選択される、請求項1の組成物。
- アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤とアデノシンA1受容体アンタゴニスト(AA1RA)とを含む医薬組成物。
- アンギオテンシンII受容体遮断薬(ARB)とアデノシンA1受容体アンタゴニスト(AA1RA)とを含む医薬組成物。
- アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤と、アンギオテンシンII受容体遮断薬(ARB)と、アデノシンA1受容体アンタゴニスト(AA1RA)とを含む医薬組成物。
- 前記ACE阻害剤が、リシノプリル、エナラプリル、キナプリル、ラミプリル、ベナゼプリル、カプトプリル、フォシノプリル、モエキシプリル、トランドラプリル、およびペリンドプリル、またはその医薬的に許容できる塩、プロドラッグ、エステル、もしくはアミドからなる群より選択される、請求項3の組成物。
- 前記ARBが、ロサルタン、イルベサルタン、カンデサルタン、テルミサルタン、エポサルタン(eposartan)、およびバルサルタンからなる群より選択される、請求項4の組成物。
- 前記AA1RAが、式I:
X1およびX2はそれぞれ独立して酸素または硫黄を表し、
Qは、
を表し、
R1およびR2はそれぞれ独立して水素、低級アルキル、アリル、プロパルギル、またはヒドロキシ置換、オキソ置換もしくは無置換低級アルキルを表し、R3は水素または低級アルキルを表すか、
R4およびR5は同じまたは異なって、それぞれ水素またはヒドロキシを表し、R4およびR5がどちらも水素である場合、R1およびR2の少なくとも一方はヒドロキシ置換またはオキソ置換低級アルキルである。
ただし、Qが
のキサンチン誘導体化合物またはその医薬的に許容できる塩であるか、あるいは前記AA1RAが、式IIもしくは式III:
のキサンチンエポキシド誘導体化合物、またはその医薬的に許容できる塩である、請求項1、3、または4のいずれか一項の組成物。 - 前記AA1RAが、8-(ノルアダマンタン-3-イル)-1,3-ジプロピルキサンチン、1,3-ジアリル-8-(3-ノルアダマンチル)キサンチン、3-アリル-8-(3-ノルアダマンチル)-1-プロパルギルキサンチン、8-(trans-9-ヒドロキシ-3-トリシクロ[3.3.1.03,7]ノニル)-1,3-ジプロピルキサンチン、8-(cis-9-ヒドロキシ-3-トリシクロ[3.3.1.03,7]ノニル)-1,3-ジプロピルキサンチン、8-(trans-9-ヒドロキシ-3-トリシクロ[3.3.1.03,7]ノニル)-1-(2-オキソプロピル)-3-プロピルキサンチン、1-(2-ヒドロキシプロピル)-8-(trans-9-ヒドロキシ-3-トリシクロ[3.3.1.03,7]ノニル)-3-プロピルキサンチン、
- 心血管疾患を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者を同定すること、および請求項1の医薬組成物を前記患者に投与することを含む方法。
- 前記心血管疾患がうっ血性心不全、高血圧、無症候性左心室機能障害、または冠動脈疾患である、請求項10の方法。
- 前記患者が後負荷減少を必要としている、請求項10の方法。
- 前記患者が追加の利尿剤治療を必要とするか、利尿剤治療に対して不応性である、請求項10の方法。
- 心血管疾患または腎疾患を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者を同定すること、および請求項3〜5のいずれか一項の医薬組成物を前記患者に投与することを含む方法。
- 前記患者がうっ血性心不全、高血圧、無症候性左心室機能障害、もしくは急性心筋梗塞から選択される心血管疾患を患っているか、または前記患者が後負荷減少を必要としているか、または前記患者が利尿剤治療に不応性である、請求項14の方法。
- 前記腎疾患が、腎肥大、腎過形成、ミクロタンパク尿、タンパク尿、糖尿病性腎症、造影剤腎症、毒素による腎損傷、または酸素フリーラジカルによる腎症である、請求項14の方法。
- アルカローシスを処置する方法であって、その必要がある患者を同定すること、およびアデノシンA1受容体アンタゴニスト(AA1RA)を前記患者に投与することを含む方法。
- 前記アルカローシスが代謝性アルカローシスまたは呼吸性アルカローシスである、請求項17の方法。
- 前記患者が浮腫を持つか、利尿剤治療を受けているか、または患者の上部消化管を介した酸喪失を起こしている、請求項17の方法。
- 前記AA1RAが、式I:
X1およびX2はそれぞれ独立して酸素または硫黄を表し、
Qは、
を表し、
R1およびR2はそれぞれ独立して水素、低級アルキル、アリル、プロパルギル、またはヒドロキシ置換、オキソ置換もしくは無置換低級アルキルを表し、R3は水素または低級アルキルを表すか、
R4およびR5は同じまたは異なって、それぞれ水素またはヒドロキシを表し、R4およびR5がどちらも水素である場合、R1およびR2の少なくとも一方はヒドロキシ置換またはオキソ置換低級アルキルである。
ただし、Qが
のキサンチン誘導体化合物またはその医薬的に許容できる塩であるか、あるいは前記AA1RAが、式IIもしくは式III:
のキサンチンエポキシド誘導体化合物、またはその医薬的に許容できる塩である、請求項17の方法。 - 糖尿病性腎症を処置する方法であって、その必要がある患者を同定すること、およびアデノシンA1受容体アンタゴニスト(AA1RA)を前記患者に投与することを含む方法。
- 前記患者が前糖尿病または初期糖尿病である、請求項21の方法。
- 前記AA1RAが、式I:
X1およびX2はそれぞれ独立して酸素または硫黄を表し、
Qは、
を表し、
R1およびR2はそれぞれ独立して水素、低級アルキル、アリル、プロパルギル、またはヒドロキシ置換、オキソ置換もしくは無置換低級アルキルを表し、R3は水素または低級アルキルを表すか、
R4およびR5は同じまたは異なって、それぞれ水素またはヒドロキシを表し、R4およびR5がどちらも水素である場合、R1およびR2の少なくとも一方はヒドロキシ置換またはオキソ置換低級アルキルである。
ただし、Qが
のキサンチン誘導体化合物またはその医薬的に許容できる塩であるか、あるいは前記AA1RAが、式IIもしくは式III:
のキサンチンエポキシド誘導体化合物、またはその医薬的に許容できる塩である、請求項21の方法。 - プロテインキナーゼC阻害剤、組織増殖の阻害剤、抗酸化剤、糖鎖付加の阻害剤、およびエンドセリンB受容体阻害剤からなる群より選択される化合物を投与することをさらに含む、請求項21の方法。
- 前記処置が、腎肥大、腎過形成、ミクロタンパク尿、およびタンパク尿からなる群より選択される疾患を予防すること、反転させること、または改善することを含む、請求項21の方法。
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