JPH05506642A - 薬物及びその使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 薬物及びその使用 本発明は高血圧に対しても有効なベータ受容体遮断薬に関するものであり、その 有効成分は包括的名称（慣用名）アテノロール、即ち（±）−４−（２−ヒドロ キシ−３−イソプロピルアミノプロポキシ）フェニルアセトアミドを伴う、それ 自体は公知のラセミベータ受容体遮断物質のそれ自体は公知の５−（−）−エナ ンチオマーを含むものである。本発明に従って上記薬物中のアテノロールをアテ ノロールのＳ−（−）−エナンチオマーに置き換えることにより、その毒作用を 減じることができる。

ベータ受容体遮断物質（以下、ベータ遮断薬（ｂｅｔａ　ｂｌｏｃｋａｒｓ）と 称する）は主として心臓血管系の疾病、例えば高血圧、狭心症（血管痙縮）及び ある種の不整脈に、並びに一つの眼の疾病（緑内障）に用いられる薬物に含まれ ている。これらはアドレナリン作用性の物質、例えばアドレナリン、ノルアドレ ナリンに対してベータ型受容体を遮断することによる薬理効果を及ぼす。

ベータ遮断薬を用いた処理による最もよく知られた副作用には安静時脈拍数の減 少、手足末梢の冷え、筋肉の虚弱、疲労、不眠、悪夢がある。多くの場合これら の症状は目的とする効果と同様に、ベータ遮断の結果によるものである。しかし ながら、この副作用には場合により他のメカニズムが、例えば中枢神経系（ＣＮ Ｓ）や心臓の心拍力の減少に及ぼす影響の形で関わっているとの示唆がある。

アテノロールを含めて殆どのベータ遮断薬は置換された３−アリールオキシ−２ −ヒドロキシプロピルアミンから成っている。これらの共通な特徴は第２位の炭 素原子にキラル中心をもつことである。キラル中心を含むすべての物質はエナン チオマーと呼ばれる二つの異なる異性体の形で存在し、これらは最近の傾向に従 いそれぞれＲ型及びＳ型と呼んでいる。

以下前記と同様、最近の傾向に従い、これら同氏のＲ型とＳ型からなる物質をラ セミ又はラセミ化合物と呼び、主としてこれら二つの型の一方から成るものをホ モキラルと呼んでいる。包括的名称（ＩＮＮ）アテノロールは定義上ラセミ化合 物に類する。

キラル化合物の薬理効果は程度の差はあるがそれらの異なるエナンチオマーと関 連していることがすでに知られている。このことは、人体は全体的性質として極 端に複雑なキラル環境から成っており、そこでは内厚性の物質（例えばそこに受 容体や酵素の形で含まれているもの）と与えられた薬理的物質との間の相互作用 が種々の異なる方向で生じるという事実によって説明される。これに関連して、 異なるエナンチオマーの一方が同様のキラル化合物と同一、あるいは全く異なる 薬理効果、副作用、有毒反応及び毒作用のいずれをも生ずる可能性がある。しか し、どのエナンチオマーが、各特定の場合に最も効果的であるか又は最も多くの かつ最も深刻な副作用をもたらすかの一般的ルールを設けることは少なくとも今 のところ可能ではない。置換された３−アリールオキシ−２−ヒドロキシプロピ ルアミンのグループに属する特定のベータ遮断薬のＳ型が実際に対応するラセミ 化合物の目的とする薬理効果のすべてを示すことが同時に既に知られている。

Ｒ型又はラセミ化合物と比較したベータ遮断薬としてのＳ−アテノロールの優位 性に関して少数の研究が報告されている。例えば、モリス、ＴＨ、カラマン、Ａ Ｊは、ナウニンーシュミエデベルグス　アルヒ　ファルマコル（Ｎａｕｎｙｎ− ｓｃｔｕｎｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ　Ａｒｃｈ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｌ　（１９８ ４）第３２７号１７６頁において、子牛の肺及び心臓から取った膜中の受容体へ のアテノロールの二つのエナンチオマーの親和性についてのいくつかの研究を実 施しており、これらの研究によれば、Ｓ型はＲ型よりも遥かに大きな親和性をも っことを明らかにしている。

さらにバーソン、ＡＡ、ガフニイ、ＴＥ、ウオール、Ｔ、ブリビテラ、ＰＪは、 ジャーナルオブファーマコロジーエクスベリメンテルテラビイ（Ｊ、Ｐｈａｒｍ ａｃｏｌ　Ｅｘｐ　Ｔｈｅｒｌ　（１９８９）第２５０巻７５９頁において、ア テノロールのＳ型は血圧を下げる効果をもち、他方Ｒ型は不活性であることがラ ットを用いた試験で観察されたことを報告している。

しかし、スクリアパイン、Ａ編集の抗高血圧藁の薬理（カブラン、ＨＲ）ラーベ ン出版、ニューヨーク、１９８０）３１７頁によれば、アテノロールのＲ型がど の副作用を動物や人間に対して及ぼすかは現在のところ知られておらず、一方他 のベータ遮断薬のＲ型が心臓に抑制的効果をもっことが知られている。

ベータ遮断薬の毒性は一般的にそのベータ遮断薬果に直接連関し、それ故その効 果に比例するものと考えられている。驚くべきことに我々は今アテノロール（す なわち前記ラセミ化合物）のある量がラットの急性毒性でそのＳ型の同量と同じ 毒性を示すことを立証している。即ちＲ型はＳ型と同程度に毒性があることを見 比だしている。

それ放牧々は現在、将来において前記ラセミ化合物の代わりにアテノロールのホ モキラルなＳ型が心臓血管系に対する効果を得るために用いられるべきであり、 それにより上記薬物の投与量を約半分まで減らすことが可能なことを提案してい る。かかる変更は体に対する毒作用が半分に減少することを意味している。

本発明はこのように、単独あるいは他成分との併用により、あるいは他に医薬に 一般的に使用される補助剤（佐剤）から成り、簡単な手法により製造できる、薬 理活性成分としてのホモキラルなＳ−アテノロールを含有する新薬に関するもの である。本発明はまた、これらの薬物を、前記ラセミ化合物を使用する場合の所 要量の約半分で使用する方法に関する。

本発明の利点はそれ故、ホモキラルなＳ−アテノロールを含有する薬剤を使用す ると、ある用量のラセミアテノロールと同等のベータ遮断及び／又は血圧低下を 得るために必要な用量が約半分であるという事実にある。これにより薬物が体に 及ぼす毒作用及びストレスが約半分まで減少し、このことはベータ遮断薬は長期 的治療に用いられることから極めて重要である。毎日５０〜１００ｍｇのラセミ アテノロールを摂取している患者数はおそら＜１０００万の桁、即ち極めて多く の人に上る。これらの人々のうちの一人がその疾病期間中に（もし約２０年と仮 定すると）凡そ１／４　ＫｇのＲ型アテノロールを消賛し、その副作用は研究さ れていないが急性毒性は前述した通りＳ型のそれと全く同様に高いことを認めて いる。また副作用又は毒性を無視しても体の解毒機能に対して負担を課すもので ある。それ数本発明は治療の改善の重要な可能性を構成するものである。

本発明は請求の範囲で特定され、以下に述べる研究によって説明されるが、前記 から明らかなように一方において薬物、他方においてベータ受容体遮断薬による 薬物治療及び高血圧の薬物治療において人体への有毒な影響を減少させる方法を 包含するものである。

夷ユ匝窓 ラットに対して行なう研究において、Ｓ−アテノロールの静脈注射投与の急性毒 性作用と対応するラセミアテノロールの作用との比較を行なった。

肌究範皿ヱ肚画 −薬量レベル及び物質（ラセミ化合物又はＳ型）当た　９１０匹のＣＤラットを 用いた。

−５薬量レベル。

−死亡数をカウントする。

延窓結里 ９５％信頼区間内でＳ−アテノロールのＬ　Ｄ　ｓ。は９７〜１１６ｍｇ／Ｋｇ であり、ラセミアテノロールでは８４〜１００ｍｇ／Ｋｇであった。つまりこの 試験から、Ｓ−アテノロールはラセミ化合物とほぼ同等の毒性であるか又はやや 少ない毒性であり、間接的にはＲ型よりやや毒性が低いことが分かる。

要約書 本発明は、ベータ受容体遮断のためのかつ高血圧の治療のためのアテノロールベ ースの薬剤に関し、さらにまた本発明は、所望のレベルのベータ受容体遮断又は 高血圧症の薬物治療における所望の血圧低下を得るための薬物治療の際の毒性作 用を上記薬剤を用いることによって低減する方法に関する。

国際調査報告 、−＋−ｒｎ＆１．ｏｅｍｌＡＩ＋”ｒｌ”６ｎＮａ、　ＰＣＴ／ＳＥ　９１１ ０００２３、。＋ｅ、、、＋＋１゜、、、□４．１．。３．ヶ、。ＰＣＴ／ＳＥ 　９＋１０００２３国際調査報告

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. １．活性成分として４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノブロポキシ ）フェニルアセトアミドを含有する、ベータ受容体遮断薬としてかつ高血圧治療 に使用される薬物であって、該活性成分は、その大部分がＳ−（−）−４−（２ −ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノブロポキシ）フェニルアセトアミドから 成ることを特徴とする前記薬物。
2. ２．配合されているＳ−（−）−４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミ ノブロポキシ）フェニルアセトアミドとＲ−（＋）−４−（２−ヒドロキシ−３ −イソプロピルアミノブロポキシ）フェニルアセトアミドとの間の重量比が９０ ：１０より大きいことを特徴とする請求項１に記載した薬物。
3. ３．上記重量比が９９：１より大きいことを特徴とする請求項１に記載した薬物 。
4. ４．前記の配合された活性成分は４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミ ノブロポキシ）フェニルアセトアミドから成り、かつ他に医薬や薬品に通常使用 される補助物質、及びこの状況において許容できる不純物を包含することを特徴 とする請求項１に記載した薬物。
5. ５．用いる活性成分がＳ−（−）−４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルア ミノブロポキシ）フェニルアセトアミドであり、かつ同様の化合物（アテノロー ル）のうセミ化合物を用いる場合の約半分の量で該成分を用いることを特徴とす る、高血圧治療剤として又はベータ受容体遮断を得るために４−（２−ヒドロキ シ−３−イソプロピルアミノブロポキシ）フェニルアセトアミドを用いる薬物治 療において毒性作用を減少する方法。
6. ６．Ｓ−（−）−４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノブロポキシ） フェニルアセトアミドと、同様に配合されているＲ−（＋）−４−（２−ヒドロ キシ−３−イソプロピルアミノブロポキシ）フェニルアセトアミドとの間の重量 比が９０：１０超に保たれることを特徴とする請求項５に記載した方法。
7. ７．配合されるＳ−（−）−４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプ ロポキシ）フェニルアセトアミドと、同様に配合されているＲ−（＋）−４−（ ２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノブロポキシ）フェニルアセトアミドと の間の重量比が９９：１超に保たれることを特徴とする請求項５に記載した方法 。