TWI821593B - 遠志萃取物治療重度憂鬱症之用途 - Google Patents

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Abstract

本發明涉及一種治療重度憂鬱症的方法，該方法是通過將含有遠志 (Polygala tenuifolia Willd) 萃取物 (PDC-1421) 的組合物口服給予受試者。PDC-1421的固體劑型可製成明膠膠囊。健康志願者口服PDC-1421是安全的，並且在每日劑量380至3800 mg的範圍內有良好的耐受性。所述組合物可以在至少25天內長期施用；每日的用藥可以每日一次、每日二次或每日三次來施用，每一次的劑量為380至760 mg 的該植物萃取物。

Description

遠志萃取物治療重度憂鬱症之用途
本發明涉及一種治療重度憂鬱症的方法，該方法是讓受試者口服施用一種含有遠志（Polygala tenuifolia Willd）萃取物的組合物。
重度憂鬱症在2015年影響了約2.16億人（佔了世界人口的3％）(參考GBD 2015 Disease and Injury Incidence and Prevalence Collaborators (October 2016). "Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 310 diseases and injuries, 1990–2015: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015". Lancet. 388 (10053): 1545-602. 以及Classified in the DSM-IV-TR (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, Text Revision, American Psychiatric Association, Washington DC, 2000))
即使有些憂鬱症患者已經接受了一線抗憂鬱藥（如選擇性5-羥色胺再攝取抑製劑, Selective Serotonin Reuptake Inhibitors, SSRIs）的治療，但仍有40％至50％的患者對抗憂鬱藥無反應。此外，憂鬱症的復發更使死亡率和未遂自殺率已上升到了21％ (Sartorius N, Angstt J. Suicide in population subgroups.Int Clin Psychopharmacol . 2001;16 Suppl 2 : 2p preceding S1.)。因此，尚需要具有更高療效和安全性的新型抗憂鬱藥來治療憂鬱症。
因此，本發明提供了一種治療重度憂鬱症（MDD）的方法，該方法包括讓有需要的受試者口服每日劑量380至3800 mg含有一種植物萃取物的一組合物；其中該植物萃取物選自以下其一或其組合：i) 一遠志的極性溶劑萃取物，該極性溶劑為水或水與甲醇或乙醇的混合物；ii)以有機溶劑萃取該極性溶劑萃取物得到的一水相部分；iii)將該極性溶劑萃取物或該水相部分引入一反相色譜管柱 (reverse phase chromatography column) ，並以水及有機溶劑沖提，得到的一有機沖提液；iv)該有機沖提液之分子量小於30, 000的一濾液。
在一些實施方案中，該組合物以口服劑型施用。
在一些實施方案中，該組合物還包含二氧化矽和硬脂酸鎂，並且為膠囊形式。
在一些實施方案中，在憂鬱症的症狀發作開始時施用該組合物。
在一些實施方案中，該組合物為長期施用。
在一些實施方案中，全天按時間表施用該組合物。
在一些實施方案中，一單次劑量以每天一次，每天兩次或每天三次被施用。
在一些實施方案中，所述單次劑量為380至760 mg的該植物提取物。
在一些實施方案中，每日施用至少持續25天。
在一些實施方案中，在施用結束時及此後至少一個月後，對所述受試者進行評估。
所述評估包括管理和評估孟艾氏憂鬱量表 (Montgomery-Asberg Depression Rating Scale, MADRS) 和/或漢氏憂鬱量表 (Hamilton Depression Rating Scale, HAM-D-17) 和/或漢氏焦慮量表 (Hamilton Anxiety Rating Scale, HAM-A) 和/或臨床整體評量表 (Clinical Global Impression Scale, CGI) 和/或哥倫比亞自殺嚴重程度量表 (Columbia-Suicide Severity Rating Scale, C-SSRS)。
本說明書中公開的所有特徵可以任何組合來組成。具有相同，等效或相似目的的替代特徵可以替代本說明書中公開的每個特徵。因此，除非另有明確說明，否則所公開的每個特徵僅是一系列等效或相似特徵的示例。
縮寫表 AE　Adverse Events　不良事件 CGI　Clinical Global Impression Scale　臨床整體評量表 C-SSRS　Columbia-Suicide Severity Rating Scale　哥倫比亞自殺嚴重程度量表 DSSS　Depression and Somatic Symptoms Scale　憂鬱與身體症狀自填量表 HAM-D-17　Hamilton Depression Rating Scale　漢氏憂鬱量表 HAM-A　Hamilton Anxiety Rating Scale　漢氏焦慮量表 MADRS　Montgomery and Åsberg Depression Rating Scale　孟艾氏憂鬱量表 NRI　Norepinephrine Reuptake Inhibitor　正腎上腺素回收抑制劑
實施例1：遠志 (Polygala tenuifolia Willd) 萃取物PDC-1421的製備
將遠志的干燥全根在水中蒸煮兩次，分別為以100公斤比800公斤的比例回流(reflux)1小時，及以100公斤比700公斤的比例回流1小時。將兩次蒸煮的混合物混合，得到一水萃取物。該水萃取物經真空蒸發濃縮至400公斤，並離心過濾。將過濾後的濃縮液引入樹脂管柱以進行色譜分離，收集各特定的沖提液。沖提液經真空蒸發濃縮後，以噴霧乾燥機乾燥，得到粉末產物PDC-1421。
實施例2：活體內丁苯那嗪致失溫試驗(in vivo tetrabenazine-induced hypothermia assay)
實施例1中的PDC-1421約有70％由蔗糖酯（sucroester，34％），皂苷（saponin，18％）和氧葱酮（xanthone，17％）組成，藉由活體內丁苯那嗪致失溫試驗（用於評估抗憂鬱活性的囓齒動物模型之一。），發現了其中的一些有效成分，如polygalatenosides A/B/C（第二部分1）、遠志山酮III（polygalaxanthone III），西伯利亞蓼苷A5（sibiricoside A5）及7-O-甲基芒果苷（7-O-methylmangiferin）。將伊米帕明（Imipramine，陽性對照）、PDC-1421、第1次萃取第10-19部分，第1次萃取第33部分，第2次萃取第1部分（主要成分為polygalatenosides A/B/C）、第2次萃取第3部分、3,4,5-三甲氧基肉桂酸（3,4,5- trimethoxycinnamic acid, TMCA）、遠志山酮III（polygalaxanthone III）、遠志皂苷B（Onjisaponin B）、西伯利亞蓼苷A5（sibiricoside A5）、7-O-甲基芒果苷（7-O-methylmangiferin）及西伯利亞遠志氧葱酮（Sibiricaxanthone）分別溶解在注射用水（Water For Injection, WFI）中，並透過管飼法給藥。每劑的體積為10毫升/公斤。各組分別為體重23±3克的8隻ICR雄性小鼠，在腹膜內注射丁苯那嗪（85 毫克/公斤）之前60分鐘，先依組別口服給藥各試劑及載體（注射用水）。紀錄丁苯那嗪施用前（0分鐘）及施用後60、90、120分鐘的體溫，各試劑導致的體溫回復率（%）如第1圖所示。
實施例3：建議劑量及給藥途徑的臨床前研究
當首次向人類施用新藥時，決定起始劑量至關重要。根據FDA的指導文件，毒性研究中的「無明顯不良反應劑量」 (no observed adverse effect level, NOAEL)用於估算本研究中的起始劑量。表1總結了以大鼠及狗進行28天重複劑量研究的NOAEL（採用75倍安全界限）推算出的每日60公斤人的「最大推薦起始劑量」（Maximum Recommended Starting Dose, MRSD）。 表1　起始劑量的計算
研究 物種 劑量 人體等效劑量 (HED) 每日60公斤人的劑量
大鼠28天重複劑量亞急性(subacute)口服毒性研究 大鼠 3000 毫克/公斤 (NOAEL) 483.9 mg/kg 387 mg/day (MRSD)
狗28天重複劑量亞急性口服毒性研究 狗 3000 毫克/公斤 (NOAEL) 1666.7 mg/kg 1333 mg/day (MRSD)
NOAEL：No observed adverse effect level　無明顯不良反應劑量 HED：Human equivalent dose　人體等效劑量 MRSD：Maximum recommended starting dose　最大推薦起始劑量 HED及MRSD之計算係參照FDA指導文件
基於上述計算，本發明提供之PDC-1421的起始劑量為380 毫克 /日。在擬議的臨床一期研究中，健康受試者服用單劑量的PDC-1421（口服）將用於評估安全性。起始劑量及劑型方案為每日餐後服用一次380 毫克 PDC-1421（一粒PDC-1421膠囊）。
實施例4：PDC-1421膠囊之製備
遠志提取物（PDC-1421）的固體劑型可以藉由本領域技術人員已知的常規技術製成明膠(gelatin)膠囊。在本發明的一個優選實施方案中，其基質包含兩種賦形劑：用作助流劑(glidant)的二氧化矽可佔填充物的約2至10％，更優選為5％；用作潤滑劑(lubricant)的硬脂酸鎂可佔填充物的約2至10％，更優選為5％。 表2　PDC-1421膠囊之成分組成
研究 每粒膠囊含 功能
PDC-1421 380毫克 活性成分
二氧化矽 10 毫克 賦形劑
硬脂酸鎂 10 毫克 賦形劑
實施例5：健康受試者的臨床一期試驗
在臨床一期試驗中，在研究現場總共對85位受試者進行了篩選，其中30位受試者參與後續研究。群組A的9名受試者，分別服用7份PDC-1421（380 毫克）及2份安慰劑，其中7名PDC-1421受試者中有1名沒有基期(baseline)的實驗數據；群組B的8名受試者，分別服用6份PDC-1421（1140mg）及2份安慰劑；群組C的4名受試者，分別服用3份PDC-1421（2280mg）及1份安慰劑；群組D的9名受試者，分別服用7份PDC-1421（3800mg）及2份安慰劑，7名PDC-1421受試者中有1名在篩查時實驗數據異常。
各群組受試者身體系統之理學檢查皆評定為正常，並且沒有受試者到達劑量限制毒性(Dose-Limiting Toxicity, DLT)及毒性等級。
自試驗開始，不論PDC-1421組和安慰劑組，所有生命徵象的變化都是輕微的，沒有超過正常範圍的極限。此外，所有生命徵象的毒性等級均為最低，在4小時內，等級1的收縮壓比基期增加至少20釐米汞柱，無需醫療介入。PDC-1421的施用劑量，與基期的變化量或毒性等級的變化沒有相關性。
PDC-1421組中，與基期相比，所有實驗室測試數據的變化均為輕微，並且與正常範圍無臨床顯著性差異。此外，PDC-1421和安慰劑組的實驗室測試數據的毒性等級最低，為1級。不需要醫療介入。在PDC1421劑量之間，與基期的差異或實驗室測試的毒性等級的變化沒有相關性。安慰劑組僅發生2種2級毒性反應（A組的葡萄糖發生於24小時後及B組的葡萄糖發生於4小時後），並且這些病例不需要醫療介入。
在每個時間點和每個群組中，心電圖(Electrocardiography, ECG)均被判定為「正常」。沒有受試者到達DLT和毒性等級。每個群組的哥倫比亞自殺嚴重程度量表(Columbia-Suicide Severity Rating Scale, C-SSRS)在自殺意念，意念強度，自殺行為均為0分。
在整個治療期間，沒有受試者發生嚴重的不良事件，或因不良事件而中斷，在理學檢查，生命體徵，心電圖，實驗室檢測及C-SSRS中均未觀察到臨床上的顯著差異。研究顯示健康志願者口服PDC-1421為安全且耐受性為380毫克至3800毫克。在治療期間，有5名受試者報告了8次輕度不良事件，如表3所示。這5次不良事件的嚴重程度均為輕度，無需採取醫療措施。在PDC-1421及安慰劑的劑量之間，不良事件的數量，嚴重性，關係及結果之間沒有相關性。此外，在臨床試驗的監測過程中，電解質水平沒有偏差，也沒有明顯的胃腸道不適感。有兩個輕度的不良事件，例如較低的心率以及較高的收縮壓。較低的心率與狗的遙測研究結果一致，但收縮壓的升高則否。 表3　不良事件頻次
不良事件 頻次
BODY System   組別 A (380 毫克 ) N=7 組別 B (1140 毫克 ) N=6 組別 C (2280 毫克 ) N=3 組別 D (3800 毫克 ) N=7 安慰劑 N=7
消化系統 3/7 0 0 0 1/7
腸胃道脹氣 2/7 0 0 0 1/7
便祕 1/7 0 0 0 0
神經系統 0 0 2/3 0 2/7
嗜睡 0 0 1/3 0 2/7
口腔潰瘍 0 0 1/3 0 0
總結來說，沒有受試者發生嚴重不良事件，也沒有受試者因不良事件而停藥。在整個治療期間均未觀察到身體檢查，生命徵象，心電圖，實驗室測量和C-SSRS的臨床顯著差異。研究結果顯示健康志願者口服PDC-1421是安全的，並且對380毫克至3800毫克的劑量耐受良好。
實施例6：重度憂鬱症患者的臨床二期試驗
本二期臨床試驗旨在評估PDC-1421在患有重度憂鬱症(major depressive disorder, MDD)的成年人中的安全性及有效性。本研究包括兩個部分：第一部分研究為多中心(multiple center)、開放式試驗(open label)的劑量遞增評估，依次評估兩個劑量水平（每次1或2粒膠囊，每日三次(three times a day, T.I.D.)；即每日1140 毫克或2280 毫克）。第二部分研究為多中心、隨機（1：1：1）、雙盲(double-blind)，安慰劑對照的三個平行研究組試驗，以比較兩種劑量水平下PDC-1421膠囊的療效和安全性特徵（每次1或2粒膠囊T.I.D.與對照安慰劑T.I.D.）。
主要目標為使用孟艾氏憂鬱量表（MADRS）評估PDC-1421膠囊在重度抑鬱症中的療效。次要目標則為使用其他評分量表評估PDC-1421膠囊在重度抑鬱症中的功效及安全性。
在第一部分中，將12名受試者隨機分為組別1（低劑量組，N = 6）和組別2（高劑量組，N = 6）。所有受試者均完成了第一部分的研究，沒有受試者退出。在第二部分中，60名受試者（台灣地點為50名，美國地點為10名）被隨機分為3個研究組：（1）低劑量組（N = 19）、（2）高劑量組（N = 21）、（3）安慰劑組（N ＝ 20）。共有48位受試者完成了研究，12位受試者退出了研究（低劑量組：N = 5；高劑量組：N = 2；安慰劑組：N = 5）。
療效結果
在意圖治療群體(Intent-to-treat, ITT population)中，低劑量組、高劑量組及安慰劑組從基期到第6週的MADRS淨變化分別為-9.21、-13.19及-9.20。在依計畫書群體(Per-Protocol, PP population)中，三個治療組從基期到第6週的MADRS淨變化分別為-10.40、-13.40及-8.64。在意圖治療群體及依計畫書群體中，高劑量組相比於低劑量組及安慰劑組，MADRS的平均得分降低幅度更大，但其差異未達統計學意義。
下表4總結了意圖治療群體於第6週的MADRS、HAM-D-17、MADRS、HAM-D-17、HAM-A、DSSS、CGI之淨變化以及在MADRS 及HAM-D-17的緩解率。 表4　意圖治療群體於第6週的療效結果
總變化量 治療組 樣本數 第六週總變化量
Mean SD Median (Min, Max) P值1
MADRS 低劑量 19 -9.21 8.32 -9.00 (-27, 11) 0.393
高劑量 21 -13.19 9.68 -12.00 (-30, -1)
安慰劑 20 -9.20 7.98 -9.00 (-21, 5)
HAM-D-17 低劑量 19 -8.84 7.21 -11.00 (-21, 7) 0.406
高劑量 21 -10.95 6.71 -13.00 (-21, 3)
安慰劑 20 -8.70 6.91 -9.00 (-21, 7)
HAM-A 低劑量 19 -7.00 7.46 -8.00 (-18, 8) 0.459
高劑量 21 -8.71 6.04 -8.00 (-19, 2)
安慰劑 20 -6.20 6.30 -5.00 (-18, 3)
DSSS -Depression 低劑量 19 -5.89 5.18 -5.00 (-16, 2) 0.496
高劑量 21 -4.71 7.71 -4.00 (-22, 8)
安慰劑 20 -3.55 5.09 -3.50 (-13, 7)
CGI -Severity 低劑量 19 -1.00 1.00 -1.00 (-3, 1) 0.471
高劑量 21 -1.33 1.20 -1.00 (-3, 1)
安慰劑 20 -0.90 1.02 -1.00 (-2, 1)
自基期響應者 治療組 樣本數 第六週
響應者數 % P值2
MADRS 低劑量 19 6 32% 0.230
高劑量 21 11 52%
安慰劑 20 7 35%
HAM-D-17 低劑量 19 9 47% 0.930
高劑量 21 12 57%
安慰劑 20 8 40%
1: Kruskal-Wallis test 2: Cochran-Mantel-Haenszel test
在意圖治療群體中，低劑量組、高劑量組和安慰劑組從基期到第6週HAM-D-17的淨變化分別為-8.8、-11.0及-8.7。在依計畫書群體中，三個治療組從基期到第6週HAM-D-17的淨變化分別為-10.0、-11.1及-7.9。在意圖治療群體及依計畫書群體中，高劑量組相比於低劑量組及安慰劑組，HAM-D-17平均得分降低幅度更大，但其差異未達統計學意義（意圖治療群體 P=0.406 ；依計畫書群體 P=0.392）。
然而，意圖治療群體中第二週HAM-D-17及HAM-A的淨變化在三組間存在顯著差異（HAM-D-17為P = 0.038；HAM-A為P = 0.041）。事後校正配對比較(Post-hoc pair-wise comparisons)顯示了高劑量組及安慰劑組在HAM-D-17（高劑量及安慰劑分別為 -7.90及4.30；校正後P = 0.039）及HAM-A（-5.38與-2.90，校正後的P = 0.022）存在顯著差異，但對於低劑量組及安慰劑組之間則否，這表明了，每次服用2顆PDC-1421膠囊TID的受試者相比於安慰劑組（HAM-D-17的淨變化= 3.6； HAM-A的淨變化= 2.48），在第二週時顯示出更大的改善。
在第6週，對於MADRS，意圖治療群體的響應率(比基期值降低達50%(含)以上)沒有顯著的組差異（P = 0.230），依計畫書群體的響應率也幾乎沒有顯著差異（P = 0.062）。高劑量組在第6週達到響應率的受試者百分比最高（意圖治療群體中，低劑量、高劑量、安慰劑分別為32％[n = 6]、52％[n = 11]、35％[n = 7]； 依計畫書群體中分別為33％[n = 5]、53％[n = 8]、29％[n = 4]）。
在第2週，對於HAM-D-17的響應率，意圖治療群體及依計畫書群體中的三個治療組之間皆存在顯著的組別差異（分別為P = 0.028及0.037）。低劑量組達到響應率的受試者百分比最高，其次是高劑量和安慰劑組（意圖治療群體中，低劑量、高劑量、安慰劑分別為26％、14％、10％；依計畫書群體中分別為27％和20％對14％）。
安全性結果
安全性評估基於意圖治療群體，其至少服用了一劑試驗用藥品，並收集了任何基期後安全性數據。
關於治療後出現之不良事件(Treatment-emergent adverse event, TEAE)的發生率，在第一部分研究中，共有4名受試者（33.3％）經歷了至少1次TEAE，高、低劑量組各2名。第二部分研究中則共有32位受試者（53.3％）經歷了至少一次TEAE，低劑量組有12位（63.2％），高劑量組有11位（52.4％），安慰劑組有9位（45.0％）。
對於較常見的TEAE，在第一部分中最常報告的TEAE包括「感染和侵擾」（Infections and infestations，總計 n = 2 [16.7％]；低劑量 n = 1、高劑量 n = 1）及「精神異常」（Psychiatric disorders，總計 n = 2 [16.7％]；低劑量 n = 0、高劑量 n = 2）。在第二部分中，最常報告的TEAE包括「胃腸道失調」（Gastrointestinal disorders 總計 n = 17 [28.3％]；低劑量 n = 7、高劑量 n = 5、安慰劑 n = 5），「神經系統失調」（Nervous system disorders，總計 n = 4 [6.7％]；低劑量 n = 1、高劑量 n = 2、安慰劑 n = 1）及「精神異常」（Psychiatric disorders，總計 n = 4 [6.7％] ；低劑量 n = 3、高劑量 n = 0、安慰劑 n = 1）。在發生率≥5％的TEAE中，在低劑量和高劑量治療組（每組n = 3）中報告「口乾舌燥」的受試者多於安慰劑組（n = 1）。
就嚴重程度而言，在第一部分研究中，共有6件TEAE被評為輕度或中度。在第二部分研究中總共記錄了68件TEAE（低劑量組、高劑量組、安慰劑組分別為20件、26件、22件），其中53件評定為輕度（分別為19件、17件、17件），14件中度（分別為1件、9件、4件）及評定為重度者1件發生在安慰劑組中。在本研究中沒有死亡或嚴重不良事件(Serious Adverse Event, SAE)發生。
對於因發生不良事件而中途退出試驗的原因，有2名中途退出的受試者（低劑量組 n = 1、安慰劑組 n = 1）是由於憂鬱症；另有1名受試者（低劑量組）是由於焦慮引起的，計畫主持人認為該事件不太可能與測試產品有關。這些不良事件可能與病情有關，但與治療無關。
關於定期回診檢測的實驗室數值，在第一部分或第二部分研究中均觀察到少數幾項數值達到具有臨床意義（clinical significance, CS）的異常值。CS異常發生率最高的是三酸甘油酯（Triglyceride，第一部分：高劑量組 n = 1；第二部分：高劑量組 n = 3）。
對於生命徵象和心電圖，在第一部分研究中沒有受試者被評估為CS異常。而在第二部分研究，高劑量組中檢測到CS異常的收縮壓及舒張壓（收縮壓為第4周及第6週 n = 1；舒張壓為從基期到第7週 n = 1）。這些異常血壓事件全都是在具有高血壓病史的同一受試者中檢測到的。其他數值均被評估為正常或不具有臨床意義（NCS）的異常，生命徵象或ECG的改變量也均未達到具臨床意義的異常值。
對於理學檢查，在第一部分和第二部分研究中，所有定期回診都沒有發現受試者從正常改變為異常（不論NCS或CS），這表示在治療和後續追蹤期間身體理學狀況沒有變差。
關於自殺意念和行為的評估，根據C-SSRS，「自殺意念」及「自殺意念或自殺行為」在第一部分研究的2個組別發生率相近，大約有1-2個受試者，且治療期間未觀察到「自殺行為」。在第二部分，三組中的任何一組均未觀察到「自殺行為」。這些結果顯示，PDC-1421的治療沒有增加自殺意念或自殺行為的風險。
根據以上描述，本領域技術人員可以容易地確定本發明的基本特徵，並且在不脫離本發明的精神和範圍的情況下，可以對本發明進行各種改變和修改以使其適應於各種用途和狀況。因此，其他實施例也在所附權利要求的範圍內。 表5　從基線到第2、4、6和7週的所有評分量表的分數變化– 第二部分意圖治療群體
量表 治療組 N 第二週 第四週
Mean (SD) Median (IQR) (Min, Max) P值1 Post-hoc Mean (SD) Median (IQR) (Min, Max) P值1
P值2 P值3
MADRS Low-dose 19 -6.4 (8.87) -5.0 (9.0) (-27.0, 9.0) 0.487 NA NA -7.6 (9.12) -9.0 (8.0) (-27.0, 11.0) 0.536
High-dose 21 -7.4 (5.08) -7.0 (8.0) (-17.0, 1.0) -10.8 (7.95) -9.0 (12.0) (-24.0, 1.0)
Placebo 20 -5.5 (5.76) -4.0 (9.0) (-19.0, 2.0) -8.7 (7.07) -9.5 (9.5) (-21.0, 8.0)
HAM-D-17 Low-dose 19 -6.5 (6.22) -5.0 (7.0) (-21.0, 5.0) 0.038* 0.090a 0.090a -7.5 (6.64) -8.0 (9.0) (-21.0, 7.0) 0.475
High-dose 21 -7.9 (4.72) -9.0 (7.0) (-16.0, 1.0) 0.020b * 0.039b * -9.7 (6.03) -11.0 (10.0) (-18.0, 1.0)
Placebo 20 -4.3 (4.58) -3.0 (4.0) (-17.0, 3.0) -8.2 (4.72) -8.0 (7.0) (-18.0, 0.0)
HAM-A Low-dose 19 -4.3 (5.45) -2.0 (7.0) (-18.0, 6.0) 0.041* 0.409a 0.409a -5.5 (6.55) -6.0 (8.0) (-18.0, 8.0) 0.782
High-dose 21 -5.4 (3.06) -6.0 (4.0) (-10.0, 2.0) 0.011b * 0.022b * -7.2 (5.95) -8.0 (11.0) (-16.0, 1.0)
Placebo 20 -2.9 (4.66) -2.0 (4.0) (-16.0, 5.0) -6.2 (4.82) -5.0 (7.0) (-16.0, 0.0)
DSSS Depression Low-dose 19 -3.1 (6.35) -2.0 (9.0) (-14.0, 12.0) 0.425 NA NA -5.6 (5.58) -4.0 (9.00) (-16.0, 3.0) 0.730
High-dose 21 -3.6 (5.26) -3.0 (5.0) (-14.0, 9.0) -4.5 (5.36) -4.0 (5.00) (-18.0, 3.0)
Placebo 20 -1.7 (3.15) -1.0 (4.0) (-7.0, 5.0) -4.0 (5.20) -3.0 (5.50) (-14.0, 5.0)
Somatic Low-dose 19 -2.2 (4.11) -2.0 (5.0) (-9.0, 10.0) 0.512 -3.3 (3.38) -4.0 (5.0) (-9.0, 5.0) 0.060
High-dose 21 -2.3 (4.56) -1.0 (4.0) (-17.0, 4.0) -2.6 (5.30) -1.0 (5.0) (-15.0, 6.0)
Placebo 20 -1.1 (2.74) -1.0 (2.5) (-7.0, 5.0) -0.9 (2.21) -1.0 (2.0) (-6.0, 5.0)
Pain Low-dose 19 -1.0 (2.36) -1.0 (2.0) (-5.0, 6.0) 0.473 -1.4 (2.01) -2.0 (3.0) (-4.0, 4.0) 0.393
High-dose 21 -0.9 (2.46) 0.0 (2.0) (-7.0, 3.0) -1.2 (2.79) -1.0 (2.0) (-9.0, 3.0)
Placebo 20 -0.4 (2.01) 0.0 (1.0) (-5.0, 4.0) -0.6 (1.93) -0.5 (1.50) (-5.0, 4.0)
CGI CGI-S Low-dose 19 -0.7 (0.95) 0.0 (1.0) (-3.0, 0.0) 0.126 -0.9 (1.20) -1.0 (1.0) (-3.0, 1.0) 0.596
High-dose 21 -0.6 (0.50) -1.0 (1.0) (-1.0, 0.0) -1.1 (0.77) -1.00 (1.0) (-2.0, 0.0)
Placebo 20 -0.3 (0.57) 0.0 (0.5) (-2.0, 0.0) -0.9 (0.72) -1.0 (1.0) (-2.0, 0.0)
CGI-I ( original score) Low-dose 19 3.1 (1.03) 3.0 (2.0) (1.0, 5.0) 0.206 3.1 (1.49) 3.0 (2.0) (1.0, 6.0) 0.665
High-dose 21 3.0 (0.84) 3.0 (1.0) (2.0, 5.0) 2.8 (0.94) 2.0 (1.0) (2.0, 5.0)
Placebo 20 3.4 (0.60) 3.0 (1.0) (2.0, 4.0) 2.9 (0.85) 3.0 (1.0) (2.0, 5.0)
Table 5. (續)
量表 治療組 N 第六週 第七週
Mean (SD) Median (IQR) (Min, Max) P-value1 Mean (SD) Median (IQR) (Min, Max) P-value1
MADRS 低劑量 15 -9.2 (8.32) -9.0 (13.0) (-27.0, 11.0) 0.393 -8.2 (7.99) -7.0 (12.0) (-27.0, 11.0) 0.175
高劑量 15 -13.2 (9.68) -12.0 (13.0) (-30.0, -1.0) -13.6 (8.98) -14.0 (13.0) (-32.0, -1.0)
安慰劑 14 -9.2 (7.98) -9.0 (13.5) (-21.0, 5.0) -9.9 (7.32) -10.0 (8.50) (-23.0, 5.0)
HAM-D-17 低劑量 15 -8.8 (7.21) -11.0 (10.0) (-21.0, 7.0) 0.406 -7.9 (7.05) -8.0 (12.0) (-21.0, 7.0) 0.375
高劑量 15 -11.00 (6.71) -13.0 (12.0) (-21.0, 3.0) -10.4 (6.23) -11.0 (6.0) (-22.0, 5.0)
安慰劑 14 -8.7 (6.91) -9.0 (10.0) (-21.0, 7.0) -8.7 (5.95) -8.0 (9.50) (-22.0, 0.0)
HAM-A 低劑量 15 -7.0 (7.46) -8.0 (12.0) (-18.0, 8.0) 0.459 -5.1 (7.15) -4.0 (12.0) (-18.0, 8.0) 0.174
高劑量 15 -8.7 (6.04) -8.0 (10.0) (-19.0, 2.0) -8.9 (5.82) -8.0 (5.0) (-22.0, 0.0)
安慰劑 14 -6.2 (6.30) -5.0 (10.0) (-18.0, 3.0) -6.6 (6.15) -5.0 (11.50) (-15.0, 3.0)
DSSS Depression 低劑量 15 -5.9 (5.18) -5.0 (7.0) (-16.0, 2.0) 0.496 -5.4 (5.46) -5.0 (7.0) (-16.0, 6.0) 0.499
高劑量 15 -4.7 (7.71) -4.0 (8.0) (-22.0, 8.0) -5.4 (6.46) -6.0 (8.0) (-18.0, 8.0)
安慰劑 14 -3.6 (5.09) -3.5 (4.50) (-13.0, 7.0) -3.3 (5.51) -3.5 (7.0) (-13.0, 7.0)
Somatic 低劑量 15 -3.3 (3.94) -3.0 (7.0) (-10.0, 6.0) 0.500 -3.2 (2.94) -3.0 (6.0) (-9.0, 1.0) 0.223
高劑量 15 -2.9 (6.24) -1.0 (7.0) (-18.0, 5.0) -3.1 (4.90) -2.0 (5.0) (-16.0, 3.0)
安慰劑 14 -2.3 (2.31) -2.0 (2.0) (-7.0, 1.0) -1.3 (2.62) -1.0 (1.5) (-8.0, 5.0)
Pain 低劑量 15 -1.4 (1.89) -2.0 (3.0) (-4.0, 4.0) 0.724 -1.3 (1.60) -1.0 (2.0) (-5.0, 1.0) 0.207
高劑量 15 -1.3 (3.23) -1.0 (3.0) (-9.0, 4.0) -1.3 (2.41) -1.0 (3.0) (-6.0, 3.0)
安慰劑 14 -1.2 (1.76) -0.5 (2.5) (-5.0, 1.0) -0.5 (1.88) 0.0 (2.0) (-4.0, 2.0)
CGI CGI-S 低劑量 15 -1.0 (1.00) -1.0 (2.0) (-3.0, 1.0) 0.471 -1.1 (0.99) -1.0 (2.0) (-3.0, 1.0) 0.550
高劑量 15 -1.3 (1.20) -1.0 (2.0) (-3.0, 1.0) -1.4 (1.12) -1.0 (1.0) (-4.0, 0.0)
安慰劑 14 -0.9 (1.02) -1.0 (2.0) (-2.0, 1.0) -1.0 (0.89) -1.0 (2.0) (-2.0, 1.0)
CGI-I (original score) 低劑量 15 2.8 (1.18) 3.0 (1.0) (1.0, 6.0) 0.936 2.9 (1.15) 3.0 (1.0) (1.0, 6.0) 0.433
高劑量 15 2.8 (1.44) 3.0 (2.0) (1.0, 6.0) 2.6 (1.03) 3.0 (1.0) (1.0, 5.0)
安慰劑 14 2.9 (1.17) 3.0 (1.0) (1.0, 6.0) 3.0 (1.03) 3.0 (1.5) (2.0, 6.0)
1: Kruskal-Wallis test; 2: Wilcoxon rank sum test; 3: Adjusted by Holm's procedure. a: Low-dose group vs. Placebo group; b: High-dose group vs. Placebo group. *P＜0.05. Table 6. The score change of all rating scales from baseline to Week 2, 4, 6 and 7 – PP population, Part II
Scale Treatment Group Sample size (N) 第二週 第四週
Mean (SD) Median (IQR) (Min, Max) P-value1 Mean (SD) Median (IQR) (Min, Max) P-value1
MADRS 低劑量 15 -6.5 (7.14) -5.0 (8.0) (-21.0, 5.0) 0.629 -8.4 (7.00) -9.0 (6.0) (-24.0, 3.0) 0.683
高劑量 15 -7.7 (4.99) -7.0 (6.0) (-17.0, 1.0) -11.1 (7.21) -9.0 (12.0) (-23.0, 0.0)
安慰劑 14 -6.7 (5.93) -4.5 (8.0) (-19.0, 2.0) -9.2 (6.80) -11.5 (10.0) (-17.0, 8.0)
HAM-D-17 低劑量 15 -6.6 (5.19) -7.0 (7.0) (-14.0, 5.0) 0.105 -8.3 (4.86) -8.0 (6.0) (-17.0, 3.0) 0.452
高劑量 15 -8.5 (5.10) -10.0 (9.0) (-16.0, 1.0) -10.3 (6.26) -12.0 (11.0) (-18.0, 1.0)
安慰劑 14 -4.8 (5.18) -3.0 (6.0) (-17.0, 3.0) -8.3 (4.98) -7.5 (7.0) (-18.0, -1.0)
HAM-A 低劑量 15 -4.0 (4.74) -2.0 (7.0) (-12,00, 6.0) 0.167 -6.5 (4.84) -6.0 (6.0) (-17.0, 3.0) 0.838
高劑量 15 -5.4 (3.46) -6.0 (4.0) (-10.0, 2.0) -6.9 (6.24) -9.0 (12.0) (-16.0, 1.0)
安慰劑 14 -2.9 (5.47) -2.0 (5.0) (-16.0, 5.0) -5.7 (5.05) -5.0 (8.0) (-16.0, 0.0)
DSSS Depression 低劑量 15 -3.4 (5.17) -2.0 (9.0) (-12.0, 7.0) 0.920 -5.3 (5.61) -4.0 (8.0) (-16.0, 3.0) 0.931
高劑量 15 -3.3 (5.75) -4.0 (6.0) (-14.0, 9.0) -5.5 (5.58) -5.0 (5.0) (-18.0, 3.0)
安慰劑 14 -2.4 (3.08) -3.0 (3.0) (-7.0, 4.0) -4.6 (5.53) -2.5 (7.0) (-14.0, 4.0)
Somatic 低劑量 15 -2.9 (2.92) -2.0 (5.0) (-9.0, 1.0) 0.343 -3.3 (3.35) -4.0 (3.0) (-9.0, 5.0) 0.101
高劑量 15 -1.5 (3.50) -1.0 (4.0) (-10.0, 4.0) -3.1 (4.60) -3.0 (7.0) (-11.0, 6.0)
安慰劑 14 -1.2 (3.24) -1.0 (3.0) (-7.0, 5.0) -1.3 (2.05) -1.0 (3.0) (-6.0, 2.0)
Pain 低劑量 15 -1.5 (1.81) -1.0 (3.0) (-5.0, 1.0) 0.238 -1.5 (2.20) -2.0 (3.0) (-4.0, 4.0) 0.745
高劑量 15 -0.4 (2.50) 0.0 (2.0) (-7.0, 3.0) -1.4 (2.85) -1.0 (3.0) (-9.0, 3.0)
安慰劑 14 -0.6 (2.37) -1.0 (2.0) (-5.0, 4.0) -1.1 (1.79) -1.0 (2.0) (-5.0, 2.0)
CGI CGI-S 低劑量 15 -0.7 (0.82) 0.0 (1.0) (-2.0, 0.0) 0.296 -1.0 (1.07) -1.0 (1.0) (-3.0, 1.0) 0.679
高劑量 15 -0.7 (0.46) -1.0 (1.0) (-1.0, 0.0) -1.2 (0.77) -1.0 (1.0) (-2.0, 0.0)
安慰劑 14 -0.4 (0.65) 0.0 (1.0) (-2.0, 0.0) -1.0 (0.78) -1.0 (2.0) (-2.0, 0.0)
CGI-I (original score) 低劑量 15 3.0 (0.85) 3.0 (2.0) (2.0, 4.0) 0.088 2.9 (1.33) (3.0, 1.0) (1.0, 6.0) 0.494
高劑量 15 2.7 (0.70) 3.0 (1.0) (2.0, 4.0) 2.5 (0.83) (2.0, 1.0) (2.0, 4.0)
安慰劑 14 3.4 (0.63) 3.0 (1.0) (3.0, 4.0) 2.9 (0.95) (3.0, 1.0) (2.0, 5.0)
Table 6. (續)
量表 治療組 樣本數 (N) 第六週 第七週
Mean (SD) Median (IQR) (Min, Max) P-value1 Mean (SD) Median (IQR) (Min, Max) P-value1
MADRS 低劑量 15 -10.4 (5.18) -9.0 (9.0) (-17.0, -2.0) 0.489 -9.1 (4.80) -8.0 (9.0) (-17.0, -3.0) 0.295
高劑量 15 -13.4 (9.70) -12.0 (17.0) (-30.0, -1.0) -13.9 (8.97) -12.0 (13.0) (-32.0, -3.0)
安慰劑 14 -8.6 (7.61) -8.5 (12.0) (-21.0, 5.0) -10.0 (6.91) -9.50 (7.0) (-23.0, 5.0)
HAM-D-17 低劑量 15 -10.0 (5.49) -12.0 (6.0) (-19.0, 1.0) 0.392 -8.8 (5.45) -9.0 (11.0) (-18.0, 1.0) 0.431
高劑量 15 -11.1 (7.16) -12.0 (13.0) (-21.0, 3.0) -10.8 (6.53) -11.0 (6.0) (-22.0, 5.0)
安慰劑 14 -7.9 (7.27) -7.0 (9.0) (-21.0, 7.0) -8.6 (6.54) -7.5 (12.0) (-22.0, -1.0)
HAM-A 低劑量 15 -8.3 (5.94) -9.0 (10.0) (-16.0, 3.0) 0.300 -5.9 (5.93) -4.0 (11.0) (-15.0, 3.0) 0.330
高劑量 15 -8.4 (5.58) -8.0 (11.0) (-17.0, -1.0) -9.0 (6.22) -8.0 (9.0) (-22.0, 0.0)
安慰劑 14 -5.1 (6.32) -4.5 (9.0) (-18.0, 3.0) -5.8 (6.19) -5.0 (13.0) (-15.0, 3.0)
DSSS Depression 低劑量 15 -5.6 (5.12) -5.0 (7.0) (-16.0, 2.0) 0.680 -5.0 (5.44) -5.0 (7.0) (-16.0, 6.0) 0.387
高劑量 15 -6.1 (7.79) -4.0 (11.0) (-22.0, 8.0) -6.7 (5.61) -7.0 (8.0) (-18.0, 1.0)
安慰劑 14 -3.7 (4.91) -3.5 (4.0) (-13.0, 7.0) -3.4 (5.94) -3.0 (8.0) (-13.0, 7.0)
Somatic 低劑量 15 -3.2 (4.06) -3.0 (6.0) (-10.0, 6.0) 0.780 -3.1 (2.75) -3.0 (4.0) (-9.0, 1.0) 0.372
高劑量 15 -2.8 (5.93) -1.0 (8.0) (-16.0, 5.0) -3.3 4.08) -2.0 (7.0) (-11.0, 3.0)
安慰劑 14 -2.7 (2.52) -2.5 (4.0) (-7.0, 1.0) -1.6 (3.01) -1.0 (3.0) (-8.0, 5.0)
Pain 低劑量 15 -1.5 (2.07) -2.0 (2.0) (-4.0, 4.0) 0.583 -1.4 (1.72) -1.0 (3.0) (-5.0, 1.0) 0.579
高劑量 15 -1.0 (3.44) -1.0 (6.0) (-9.0, 4.0) -1.3 (2.47) -1.0 (5.0) (-6.0, 3.0)
安慰劑 14 -1.7 (1.77) -2.0 (3.0) (-5.0, 1.0) -0.8 (2.15) 0.0 (4.0) (-4.0, 2.0)
CGI CGI-S 低劑量 15 -1.1 (0.74) -1.0 (1.0) (-2.0, 0.0) 0.442 -1.3 (0.70) -1.0 (1.0) (-2.0, 0.0) 0.406
高劑量 15 -1.3 (1.23) -1.0 (2.0) (-3.0, 1.0) -1.5 (1.13) -1.0 (1.0) (-4.0, 0.0)
安慰劑 14 -0.8 (1.05) -1.0 (2.0) (-2.0, 1.0) -0.9 (0.92) -1.0 (2.0) (-2.0, 1.0)
CGI-I (original score) 低劑量 15 2.5 (0.74) 3.0 (1.0) (1.0, 4.0) 0.538 2.7 (0.72) 3.0 (1.0) (1.0, 4.0) 0.156
高劑量 15 2.7 (1.49) 2.0 (2.0) (1.0, 6.0) 2.4 (0.83) 2.0 (1.0) (1.0, 4.0)
安慰劑 14 3.1 (1.21) 3.0 (1.0) (2.0, 6.0) 3.1 (1.10) 3.0 (2.0) (2.0, 6.0)
1: Kruskal-Wallis test
無
第1圖為tetrabenazine誘導的體內低溫測試。imipramine（陽性對照組）、PDC-1421、第1次萃取第10-19部分、第1次萃取第33部分、第2 次萃取第1部分（主要成分是polygalatenosides A / B / C）、第2次萃取第3部分、TMCA、polygalaxanthone III、Onjisaponin B、Sibiricose A5、7-O-Methylmangiferin及Sibiricaxanthone B用作測試物質，並記錄了體溫恢復率 (%)，如圖所示。
無

Claims (10)

  1. 一種植物萃取物之用途，其係用於製備治療重度憂鬱症(MDD)藥物，包括讓有需要的受試者口服每日劑量2280至3800mg含有該植物萃取物的一組合物；其中該植物萃取物選自以下其一或其組合：i)一遠志的極性溶劑萃取物，該極性溶劑為水或水與甲醇或乙醇的混合物；ii)以有機溶劑萃取該極性溶劑萃取物得到的一水相部分；iii)將該極性溶劑萃取物或該水相部分引入一反相色譜管柱(reverse phase chromatography column)，並以水及有機溶劑沖提，得到的一有機沖提液；iv)該有機沖提液之分子量小於30,000的一濾液；該受試者為人類。
  2. 如請求項1之用途，該組合物以口服劑型施用。
  3. 如請求項1之用途，該組合物還包含二氧化矽和硬脂酸鎂，並且為膠囊形式。
  4. 如請求項3之用途，在憂鬱症的症狀發作開始時施用該組合物。
  5. 如請求項3之用途，該組合物為長期施用。
  6. 如請求項5之用途，全天按時間表施用該組合物。
  7. 如請求項6之用途，一單次劑量以每天一次，每天兩次或每天三次被施用。
  8. 如請求項7之用途，每日施用至少持續25天。
  9. 如請求項5之用途，在施用結束時及此後至少一個月後，對所述受試者進行評估。
  10. 如請求項9之用途，所述評估包括管理和評估孟艾氏憂鬱量表(Montgomery-Asberg Depression Rating Scale,MADRS)和/或漢氏憂鬱量表(Hamilton Depression Rating Scale,HAM-D-17)和/或漢氏焦慮量表(Hamilton Anxiety Rating Scale,HAM-A)和/或臨床整體評量表(Clinical Global Impression Scale,CGI)和/或哥倫比亞自殺嚴重程度量表(Columbia-Suicide Severity Rating Scale,C-SSRS)。
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