JPH0225422A - 知覚機能の喪失抑制剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は知覚機能の喪失抑制剤、更に詳しくは、ジルチ
アゼム、ＳＱ３１７．６５またはＳＱ３２３２４などの
ベンズアゼピン型カルシウム管遮断剤単独またはこれと
カプトプリル、ゾフェノプリル、ホシノプリルまたはＳ
Ｑ２９８５２などのアンギオテンシン変換酵素抑制剤（
以下、Ａ、　ＣＥ抑制剤と略す）の組合せから成る知覚
機能喪失抑制剤、およびかかる薬剤を哺乳動物に長期に
わたって投与することにより、哺乳動物の、各種タイプ
の痴呆が伴うことがある、たとえばアルツハイマ病が併
発しつるまたは併発しない知覚機能（記憶力を含む）の
喪失を抑制する方法に関する。

本発明は上述の喪失抑制方法に用いる薬剤を提供するも
のであり、該薬剤はベンズアゼピン型カルシウム管遮断
剤単独またはこれとＡＣＥ抑制剤の組合せで構成され、
その治療上有効量を哺乳動物に対し長期間にわたり全身
投与、たとえば経口捷たは非経口投与して、該投与期間
中の知覚機能の喪失を抑制することにより、哺乳動物の
長期にわたる知覚機能（たとえば記憶力、注意力、集中
力および知識力）の喪失を抑制したり、あるいはアルツ
ハイマー病または他の痴呆病を治療もしくはその進行を
遅延させることができる。

本発明において、カルシウム管遮断剤とＡＣＥ抑制剤を
組合せて用いる場合の割合は、カルシウム管遮断剤とＡ
ＣＥ抑制剤の重量比が約０〔１〜１０：１、好ましくは
約０．４：１〜２．５：１となる範囲で選定すればよい
。

本発明で用いるカルシウム管遮断剤（以下、カルシウム
進入遮断剤またはカルシウム拮抗剤と称することもある
）としては、Ｕ、Ｓ、特許筒３５６２２．５７号に記載
の、ジルチアゼム、すなわち式：％式％） 〔（５Ｈ）−オンが好ましい。

さらにカルシウム管遮断剤として、Ｕ、Ｓ、特許第４７
４８２３９号に記載の如き、式： （ＣＨ２）ｎ Ｎ ／＼ ２Ｒ３ のベンズアゼピン誘導体またはその医薬的に許容しつる
塩が挙げられる。

上記式において、 Ｒ１は水素、アルキル、アルカノイル、アルケニル、ア
リールカルボニル、ヘテロアリールカルボニルまたは−
Ｃ−ＮＸｌＸ２； Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して水素、アルキル、シ
クロアルキルまたはアリールアルキル、またはＲ２とＲ
３はそれらが結合する窒素原子と合してピロリジニル、
ピペリジニルまたはモルボッニル； Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ア
ルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコ
キシ、ジアリールアルコキシ、アリールアルキル、シア
ン、ヒドロキシ、アルカノイルオキシ、−０−Ｃ−ＮＸ
ＩＸ２、フルオロ置換アルコキシ、フルオロ置換アルキ
ル、（シクロアルキル）アルコキシ、−ＮＯ２、−ＮＸ
３Ｘ４、−８（Ｏ）ｍアルキル、−８（Ｏ）ｍアリール
、 ＯＯ ］１１１ −Ｃ−Ｘ５または一〇−Ｃ−Ｘ６　； ｎは２″！たは３； ｍは０，１または２； Ｘ工およびＸ２　はそれぞれ独立して水素、アルキル、
アリールもしくはヘテロアリール、またはＸエ　とＸ２
　はそれらが結合する窒素原子と合してピロリジニル、
ピペリジニルまたはモルホリニル；Ｘ３　およびＸ４　
はそれぞれ独立して水素、アルキル、アルカノイル、ア
リールカルボニル、ヘテロアリールカルボニルまたは −Ｃ−ＮＸＩＸ２； Ｘ５　　はヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、
アミン、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ；およ
び Ｘ６　はアルキル、アルコキシまたはアリールオキシで
あって、Ｒ４が７−アルキル基のとき、Ｒ４は環に結合
する第三級炭素原子を有しなければならない。

また上記で用いる各種語句において、 「アリール」とは、フェニルおよび置換フェニルを指称
する。置換フェニルの具体例は、１．２または３個のア
ミン、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、ハ
ロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アルキル
（炭素数１〜４〕、アルコキシ（炭素数１〜４〕、アル
カノイルオキシ、カルバモイルまたはカルボキシル基で
置換されたフェニルである。

「ヘテロアリール」とは、ピリジニノペピロリル、イミ
ダゾリル、フリノペチェニルまたはチアゾリルを指称す
る。

かかるベンズアゼピン誘導体にあって、式：〔式中、Ｒ
２およびＲ３は共にＣＨ３、またはＲ２とＲ３の一方は
Ｈで、他方はＣＨ３である〕の化合物またはその塩酸塩
が好ましい。

本発明の薬剤は、老人期や初老期に起る初期変性痴呆（
たとえばアルツハイマー病、ピック病およびピンスワン
ゴー病）の治療もしくは進行遅延、および動脈硬化性痴
呆などの血管性痴呆（多発梗塞痴呆やピンスワンゴー病
を含む）の治療もしくは進行遅延に有用である。

本発明で使用しつるＡＣＥ抑制剤としては、たとえばオ
ンデツテイらのＵ、Ｓ、特許第４１０５７７６号に開示
の置換プロリン誘導体（カプトプリル、すなわち、１−
（（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニル
）−Ｌ−プロリンが好ましい〕、Ｕ、Ｓ、特許第４３７
４８２９号に開示のカルボキシアルキルジペプチド誘導
体（エナラプリル、すなわち、Ｎ−（１−エトキシカル
ボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−
７’Ｏｊンが好ましい）が挙げられる。

また本発明での使用に好適なＡＣＥ抑制剤の他の具体例
として、Ｕ、Ｓ、特許第４４５２７９０号に開示のホス
ホネート置換アミノ酸もしくはイミノ酸あるいはそれら
の塩（（Ｓ）−１−４６−アミノ２−［ヒドロキシ（４
−フェニルブチル）ホスフィニル〕オキシ〕−１−オキ
ソヘキシル〕−Ｌ−プロリン〔ＳＱ２９８５２）が好ま
しい〕、Ｕ、Ｓ、特許第４１６８２６７号に開示のホス
フィニルアルカノイルプロリン類（ホシノプリルが好ま
しい〕、置換プロリン類のメルカプトアシル誘導体（ゾ
フェノプリルが好ましい）　、Ｕ、Ｓ、特許第４３３７
２０１号に開示のホスフィニルアルカノイル置換プロリ
ン類、およびＵ、Ｓ、特許第４４３２９７１号に開示の
ホスホンアミデート類が挙げられる。

さらに本発明で使用しうるＡＣＥ抑制剤の具体例として
、ヨーロッパ特許筒８０８２２および６０６６８号に開
示のビーチャム社のＢＲＬ３６３７８、ＣＡ、１０２ニ
ア２５８８ｖおよびＪａｐ、Ｊ−Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、
４０　：　３７３　（１９８６）に開示のチューガイ社
のＭＣ−８３８、Ｕ、に、特許第２１０３６１４号に開
示のチバガイギー社のＣＧ５１４８２〔（Ｊなわち、３
−（（１−エトキシカルボニル−３−フェニル−（ＩＳ
）−プロピルコアミノ）−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−２−オキンー１−（３Ｓ）−ベンズアゼピン−１−
酢酸・ＨＣ６）およびＵ、Ｓ、特許第４４７３５７５号
に開示の同社のＣＧＳ　　１６６１７（すなわち、３　
（Ｓ）　−［Ｃ（Ｉｓ）−５−アミノ−１−カルボキシ
ペンチル〕アミン）−２，３，４，５−テトラヒドロ−
２−オキソ−ＩＨ−１−ベンズアゼピン−１−エタン酸
〕、Ｅｕｒ。

Ｔｈｅｒａｐ、　Ｒｅｓ、３９：６７１（１９８６）お
よび４０：５４３（１９８６）に開示のセタプリル（ダ
イニラポン社のアラセプリル〕、ヨーロッハ特許第７９
−０２２号およびＣｕｒｒ、　Ｔｈｅｒ、　Ｒｅｓ、４
０　ニア〔（１９８６）に開示のラミプリル（ヘキスト
社〕、Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ　
３５　：　１２５４　（１９８５）に開示のＲｕ４４５
７０（ヘキスト社）Ｊ、　ＣａｒｃＨｏｖａｓｃ、　Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌ、　９　：　３９　（１９８７）に開
示のシラザプリル（ホフマンーラ・ロツシエ社〕、ＦＥ
ＢＳ　Ｌｅｔｔ、１６５　：２０１（１９８４）に開示
のＲｏ３１−２２０１（ホフマンーラ・ｏツシエ社〕、
Ｃｕｒｒ、　Ｔｈｅｒａｐ、　Ｒｅｓ、３７　：　３４
２（１９８５）およびヨーロッパ特許出願第１２−４０
１号に開示のりジノプリル（メルク社〕、Ｕ、Ｓ、特許
第４３８５０５１号に開示のイントラプリル（デラプリ
ル〕、Ｃｌ１ｎ、　Ｅｘｐ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ。

Ｐｈｙｓｉｏｌ、　１０　：　１３１　（１９８３）に
開示のレンチアフリル（サンテン社のフェンチアフリル
〕、Ｊ、　　Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ、　　Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌ、　５　　：　　６　４　３　　、　６　５　５
　　（１９８３）に開示のイントラプリル（シエーリン
グ社〕、Ａｃｔａ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｔｏｘｉ
ｃｏｌ、　　５９　（増補５）：１７３（１９８６）に
開示のスピラプリル（シエーリング社〕、Ｅｕｒ、　Ｊ
、　Ｃｌ１ｎ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ。

３〔５１９（１９８７）に開示のベリンドプリル（セル
ピア社〕、Ｕ、Ｓ、特許第４３４４９４９号に開示のキ
ナプリル（ワーナーーラムバート社〕、Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌｏｇｉｓｔ　２６　：　２４３　、２６６　（１９
８４）に開示のＣＩ　　９２５（ワーナーーラムバート
社）（すなわち、〔３Ｓ−〔２（Ｒ（’）Ｒ（町〕〕３
Ｒ（町）−２−４２−［１−（エトキシカルボニル）−
３−フェニルプロピル〕アミ／）−１−オキソプロピル
）　−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−シメト
キシー３−インキノリンカルボン酸−ＨＣｌ＞、Ｊ、　
Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、２６　：　３９４　（１９８３）
に開示のＷＹ−４４２２１（ワイエス社）が包含される
。

本発明を実施する場合、上記カルシウム管遮断剤単独ま
たはこれとＡＣＥ抑制剤を組合せて、哺乳動物（たとえ
ばサル、イヌ、ネコ、ラット、ヒト等）に投与されてよ
く、またそれ自体を錠剤、カプセル剤、エリキシル剤ま
たは注射液剤などの通常の全身性剤形で配合することが
できる。また、かかる剤形に、必要な担体物質、賦形剤
、潤滑剤、緩衝剤、抗菌剤、増量剤（たとえはマンニト
ル〕、酸化防止剤（たとえばアスコルビン酸または重亜
硫酸す）　ＩＪウム）等を配合してもよい。

経口剤形が好ましいが、非経口剤形も十分満足できるも
のである。

投与用量は、患者の年令、体重および症状、並びに投与
方法、剤形、生活規制および所定効果に応じて注意深く
調整すべきである。

すなわち、経口投与の場合に満足な結果を得るには、カ
ルシウム管遮断剤を約０．０１〜１００■／ｋＱ、奸才
しくは約０１〜２５循／ｋＱの量で単独使用するか、ま
たは約０．０１〜１００■／ｋｑ、好ましくは約０１〜
２５屑Ｑ　／　ｋＱのＡＣＥ抑制剤と組合せて使用すれ
ばよく、組合せて使用する場合、カルシウム管遮断剤と
ＡＣＥ抑制剤を同一の経口剤形で混合して使用するか、
あるいは別々の経口剤形により同時に投与すればよい。

好ましい経口剤形（たとえば錠剤捷たはカプセル剤）は
、約０．１〜５００■、好ましくは約１２５〜２００■
（さらに好ましくは約２５〜１５０■）のカルシウム管
遮断剤を単独で含有するか、あるいは約１〜３５０■、
好ましくは約２〜２００■（さらに好ましくは約３０〜
１５０　ＩＱ　）のＡＣＥ抑制剤と組合せて含有する。

非経口投与の場合、約０．００５〜１０〜／ｋＱ、好ま
しくは約０．０１〜１■／ｋＱのカルシウム管遮断剤を
単独で使用するか、あるいは約０１００５〜２０〜／ｋ
Ｑ、好ましくは約０．０１〜２〜／ｋｑのＡＣＥ抑制剤
と組合せて使用すればよい。

本発明の薬剤組成物は、上述の剤形で１日１回または２
〜４回の分割用量にて投与することができる。なお、患
者への投与は、低用量で開始し、その後徐々に用量を上
げてゆくことが推奨される。

各種寸法の錠剤を製造するには、上記用量範囲の活性物
質の一方または両方を含みたとえば総重量約５０〜７０
０１１１１７の錠剤とすることができ、残りの成分は通
常の医薬実務で用いられる生理学的に許容しうる担体物
質である。

また液状製剤は、活性物質の一方または両方を医薬投与
で許容される通常の液状ビヒクルに溶解または懸濁して
、１〜４杯のスプーン分の所望用量とすることにより製
造することができる。

かかる剤形は、１日当り１〜４回投与の生活規制で患者
に投与することができる。

他の改変法によれは、投与スケジュールをより綿密に調
節するため、活性物質の両方を別々に個々の用量単位で
、同時にまたは慎重な調整時間で投与すればよい。

血液が増し、かつ規則的な投与スケジュールで維持され
るので、両方の活性物質の同時存在により同一の結果が
得られる。個々の活性物質は、上記と同じ方法で、異な
る単位剤形で個別に調剤することができる。

特に経口投与用の錠剤またはカプセル剤において、カル
シウム管遮断剤とＡＣＥ抑制剤の定量混合がより便宜的
で、好ましい。

本発明の製剤組成物を調製する場合、上述した量の活性
物質を、個々の単位剤形で生理学的に許容しつるビヒク
ル、担体、賦形剤、結合剤、保存剤、安定剤、風味剤等
と共に、通常の医薬実務に従って配合することができる
。

錠剤に配合しうる補助剤の具体例は、トラガカントゴム
、アカシアゴム、コーンスターチまたはゼラチンなどの
結合剤、リン酸シカルシウムまたはセルロースなどの賦
形剤、コーンスターチ、ポテトスターチ、アルギン酸な
どの崩壊剤、ステアＪン酸またはステアリン酸マグネシ
ウムなどの潤滑剤、サクロース、ラクトースまたはサッ
カリンなどの甘味剤、オレンジ、ペパーミント、冬緑油
またはチェリーなどの風味剤である。単位剤形がカプセ
ル剤のとき、上述の補助成分に加えて、脂肪油などの液
状担体を配合してもよい。また、コテイングとしである
いは単位剤形の物性を改良するため、他の物質を配合し
てもよい。たとえば、シェラツクもしくはシュガーまた
は両方を錠剤またはカプセル剤にコーティングしてもよ
い。シロッゾのエリキシル剤は、活性物質、担体として
水、アルコールなど、可溶化剤としてグリセロル、甘味
剤としてサクロース、保存剤としてメチルおよびプロピ
ルパラベン、染料およびチェリまたはオレンジなどの風
味剤を含有しつる。

上述した活性物質の多くは、一般に公知の医薬的に許容
しうる塩、たとえばアルカリ金属塩や他の通常の塩基性
塩または酸付加塩を形成する。かかる塩の形成に用いる
塩基物質は、鋭化合物に実質上対応する公知のものであ
る。

このようにして調製した製剤は長期にわたって、すなわ
ち、知覚機能の喪失のきさしが残っていたり、あるいは
喪失症状が続く限り投与される。

週２度、週１度または毎月ごとに一定量の配合物を付与
しうる徐放性製剤などの使用も可能である。なお、最小
限度の薬理効果を得るには、少なくとも１〜２週間の投
与期間が必要である。

次に挙げる実施例は、本発明の好ましい具体例である。

実施例１ 経口投与に適した知覚機能喪失抑制用ジルチアゼム製剤
を以下に示す。

それぞれ１００■のジルチアゼムを含有する１０００個
の錠剤を、下記成分から製造する。

ジルチアゼム　　　　　　　　　・・・・・・・・・１
００ｇコーンスターチ　　　　　　　　・・・・・・・
・・　５０ｇゼラチン　　　　　　　　　　・・・・・
・・・・　７．５ｇアビセル（微結晶セルロース）・・
・・・・・・・　２５ｇステアリン酸マグネシウム　　
・・・・・・・・・　２．５ｇ上記ジルチアゼムおよび
コーンスターチをゼラチン水溶液と混合する。混合物を
乾燥し、粉砕して微粉末とする。アビセル、次いでステ
アリン酸マグネシウムを加えて、混合し顆粒化する。こ
れをタブレット成形機で打錠して、それぞれ１００■の
活性成分を含有する知覚機能喪失抑制用の錠剤１０００
個を得る。

実施例２ それぞれ２００■のＳＱ３２３２４を含有する錠剤１０
００個を下記成分から製造する。

成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ｙ（ｄ−
シス）−３−（アセチルオキシ）　−１，３゜４５−テ
トラヒドロ−４−（４−メトキシフェニル）−１−［２
−（メチルアミノ）エチル〕−６−（）　ＩＪフルオロ
メチル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン・モノ
塩酸塩（ＳＱ３２３２４）　　　　　　　　　　　　　
　　　　　・・・・山・・２００ラクトース　　　　　
　　　　　　・・・・・・・・・１００アビセル　　　
　　　　　　　　　・・・・・・・・・１５０コーンス
ターチ　　　　　　　　　・・−・・・・・・　５０ス
テアリン酸マグネシウム　　　・・・・・・・・　　５
上記ＳＱ３２３２４、ラクトースおよびアビセルを混合
し、これにコーンスターチをブレンドする。ステアリン
酸マグネシウムを加える。乾燥混合物をタブレット成形
機で打錠して、それぞれ２００■の活性成分を含有する
１０００個の錠剤（５０５■）を得る。かかる錠剤に、
着色剤としてイエローｇ６含有レーキを含むメチルセル
ロース（Ｍｅｔｈ、ｏｃｅｌ　Ｅ　１５　）溶液をコー
ティングする。得られる錠剤は、知覚機能喪失の抑制に
有用である。

実施例３ ツレぞれ２５０〜のジルチアゼムを含有するツーピース
＃１ゼラチンカプセル剤に、下記成分混合物を充填する
。

成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　■ジルチ
アゼム　　　　　　　　　　・・・・・・・・・２５０
ステアリン酸マグネシウム　　　・・・・・・・・・　
　７ＵＳＰラクトース　　　　　　　　・・・・・・・
・１９３得られるカプセル剤は、知覚機能喪失の抑制に
有用である。

実施例４ 知覚機能喪失の抑制に用いる注射液を、以下の手順で製
造する。

（ｄ−シス）−３−（アセチルオキシ）−１−〔（２−
ジメチルアミノ）エチル）　−１，３，４，５−テトラ
ヒドロ−４−（４−メトキシフェニル）−６−（トリフ
ルオロメチル）　−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オ
ン・モノ塩酸塩（ＳＱ３１７６５）　　　　　　　　　
　　　　・・・・・・・・・５００タメチルパラベン　
　　　　　　・・・・・・・・・　　５■プロピルパラ
ベン　　　　　　・・・・・・・・・　　１　ｍｇ塩化
ナトリウム　　　　　　　　・・・・・・・・・　２５
．９注射用水（ｑｓ、）　　　　　　　　・・・・・・
・・・　　５ｅ上記ＳＱ３１７６５、保存剤および塩化
す）　ＩＪウムを３１の注射用水に溶解し、次いで注射
用水で容量を５１＝する。溶液を殺菌フィルターで濾過
し、これを殺菌バイアルに無菌充填し、殺菌ゴム栓で密
閉する。各バイアルは、１００■の活性成分／ｍＱ濃度
の注射液５ｍＱを含有する。

実施例５ 経口投与に適した知覚機能喪失抑制剤用カプトプリル−
ジルチアゼム製剤を以下に示す。

それぞれ１００　ｍｇの１−〔（２Ｓ）−３−メルカプ
ト−２−メチルプロピオニル］−Ｌ−プロリンおよび１
００　ｍ’ｌのジルチアゼムを含有する１０００個の錠
剤を、下記成分から製造する。

１−　［、（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロ
ピオニル）−Ｌ−プロリン（カプトプリル）・・・・・
・・・・１００ｇ ジルチアゼム　　　　　　　　　・・・・・・・・・１
００，９’コーンスターチ　　　　　　　　・川・・・
・・　５０！ｑゼラチン　　　　　　　　　　・・・・
・・・・・　７．５．７アビセル（微結晶セルロース）
・・・・・・・・・　２５Ｉステアリン酸マグネシウム
　　・・・・・・・・・　２．５ｇ上記カプトプリル、
ジルチアゼムおよびコーンスターチをゼラチン水溶液と
混合する。混合物を乾燥し、粉砕して微粉末とする。ア
ビセル、次いでステアリン酸マグネシウムを加えて、混
合し顆粒化する。これをタブレット成形機で打錠して、
それぞれ２００〜の活性成分を含有する知覚機能喪失抑
制用の錠剤１０００個を得る。

実施例６ 実施例５において、カプトプリルの代わりに１−（３−
メルカプト−２−Ｄ−メチルプロパノイル）−Ｌ−プロ
リンを用いる以外は同様にして、それぞれ１００■の１
−（３−メルカプト−２Ｄ−メチルプロパノイル）−Ｌ
−プロリンおよび１００■のジルチアゼムを含有する知
覚機能喪失抑制用の錠剤１０００個を製造する。

実施例７ それぞれ２００夕のＳＱ２９８５２および２００ノ〃ｇ
のＳＱ３２３２４を含有する１０００個の錠剤を、下記
成分から製造する。

成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ｇＳＱ２
９８５２　　　　　　　　　・・・・・・・・　２００
ＳＱ３２３２４　　　　　　　　　・・・・・・・・　
２００ラクトース　　　　　　　　　　・・・・・・・
・　１００アビセル　　　　　　　　　　　　・・・・
・・・・　１５０コーンスターチ　　　　　　　　・・
・・・・・・・　　５０ステアリン酸マグネシウム　　
・・・・・・・・・　　　５上記ＳＱ２９８５２．ＳＱ
３２３２４、ラクｌ−スおよびアビセルを混合し、これ
にコーンスターチをブレンドする。ステアリン酸マグネ
シウムを加える。乾燥混合物をタブレット成形機で打錠
して、それぞれ２００■の活性成分を含有する１０００
個の錠剤（５０５”ｌｉ’　）を得る。かかる錠剤に、
着色剤としてイエロー＃６含有レーキを含むメチルセル
ロース（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ　Ｅ　１５　）溶液をコーテ
ィングする。得られる錠剤は、知覚機能喪失の抑制に有
用である。

実施例８ 知覚機能喪失の治療または予防に用いる注射液を、以下
の手順で製造する。

Ｓ　Ｑ　２９８５２　　　　　　　　　・・・＝＝　５
００１ＪＩ９ジルチアゼム　　　　　　　　　・・・・
・・・・・３００　ｍＱメチルパラベン　　　　　　　
・・・・・・・・　　５ｇプロピルパラベン　　　　　
　　・・・・・・・・・　　ｌｙ塩化ナトリウム　　　
　　　　　・・・・・・・・・　２５．７注射用水（ｑ
ｓ、）　　　　　　　　・・・・・・・・　　５１上記
Ｓ　Ｑ　２９８５２、ジルチアゼム、保存剤および塩化
すｌ−ＩＪウムを３１の注射用水に溶解し、次いで注射
用水で容量を５４とする。溶液を殺菌フィルターで汐」
過し、これを殺菌バイアルに無菌充填し、殺菌ゴム栓で
密閉する。各ノくイアルは、１００■の活性成分／−濃
度の注射液５ｍｆｌを含有する。

実施例９ 実施例５において、カプトプリルの代わりにＮ−（１−
エトキシカルボニル−３−フェニルプロピｚｕ）−ｌ−
アラニル−し−プロリン（エナラプリバ）を用い、ジル
チアゼムの代わりにＳＱ３２３２４を用いる以外は同様
にして、知覚機能喪失抑制用の錠剤を製造する。

実施例１０ 実施例５において、カプトプリルの代わりにゾフェノプ
リルを用いる以外は同様にして、知覚機能喪失抑制用の
錠剤を製造する。

実施例１１ 実施例５において、カプトプリルの代わりにホンノブリ
バを用いる以外は同様にして、知覚機能喪失抑制用の錠
剤を製造する。

実施例１２ 実施例５において、カプトプリルの代わりにＳ。

Ｑ２９８５２を用いる以外は同様にして、知覚機能喪失
抑制用の錠剤を製造する。

実施例１３ ベンズアゼピン型カルシウム管遮断剤単独またはこれと
ＡＣＥ抑制剤との組合せによる、知覚機能喪失を抑制す
る有効性を実証するため、以下に示す実験を行う。

雄のスプラウジーダウレイ（Ｓｐｒａｕｇｅ−Ｄａｗｌ
ｅｙ　）成うフＩ−（チャールス・リバー、ウイルミン
グＩ・ン、ＭＡ）（生後２５週間、体重３５０〜４００
ｇ）を、ステンレススチールカゴに隔離して収容し、食
物と水への接近を絶えず可能ならしめ、また各１２時間
の明暗サイクルで、２２〜２４℃の一定室温に維持した
。テストの全ては明暗サイクルの暗コンポーネントの中
で約６時間行い、かつ標準シャツトルボックス装置（Ｌ
ｅｈｉｇｈ　ＶａｌｌｅｙＥｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ　　
＃　１４６−０４　〕、高さ７０の中心バリヤーで分割
したプレキシグラス室（５０Ｘ２０×２０ｍ）を用いる
うす暗い防音室で行った。

条件付きの刺激は、実験室の天井の中間点に設けたソン
ラー）　（５ｏｎｌｅｒｔ　）から発する１０秒音色か
ら成る。一定電流のショツカーースクランブラー（Ｌｅ
ｈｉｇｈ　Ｖａｌｌｅｙ　Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ　　
＃　１３３−３３　）から０．８ｍＡのフロア電流を付
与する。

各ラットのトレーニング開始の前日は、いずれの音やシ
ョックも出さずに、実験室を１０分間調査する。実験室
の調査の日の後に、トレーニングを１５日間行う。各ラ
ットは、３０秒間隔の可変スケジュールで１日当り２０
回の試行を受ける。

トレーニング期間中は、医薬治療は全く行わない１０秒
の音色期間中、中心バリヤーの片面から他面への往復運
動によって、ショックを消すことができる。この期間中
、ラットが中心バリヤーを横切らなければ、音色をその
ままにして、ラットが実験室の他の半分へ逃げるまで、
フロアショックを付与する。終始一貫して中心バリヤー
に残っているラットは、本実験から除外する。自動カウ
ンターで、回避応答、逃亡および試行間の横切りの回数
を記録し、かつ運転タイムメーターで各ラットの全ショ
ック時間を記録する。

トレーニングの最後の５日の内４日間の試行の少なくと
も８５％が、正しい回避応答の許容判定基準に適合しな
いラットは、本実験から除外するトータル９９匹のラッ
トが許容判定基準に合格し、これらについて、１４日間
の条件付き回避応答（ＣＡＥ）の消失をテストする。こ
れらのラットをランダムに、カプトプリル（ＡＣＥ抑制
剤）（１０Ｍ４／＃および３０＃／＃〕、ゾフェノプリ
ル（ＡＣＥ抑制剤）（１０■／ｋＱおよび３０■／ｋｑ
　〕、ホシノプリル（ＡＣＥ抑制剤）（１０〜／ｋｑお
よび３０〜／ｋｑ〕、メチルドーパ（ＡＣＥ抑制活性な
し）（１０智／ｋｑおよび３０■／ｋＱ〕、エビカプト
プリル（カプトプリルの誘導体で、ＡＣＥ抑制活性を有
しない）（１０〜／ｋＱおよび３０■／ｋｌ、ジルチア
ゼム（１０ダ／ｋｔｉおよび３０■／ｋＱ）および食塩
水対照に割当て、それぞれ投与対象のテスト群を９匹と
する。投与する溶液は全て新たに調製したもので、テス
トの２日前と１時間前にｉ、ｐ、投与（容量１■／　ｍ
Ｑ　）する。テストは前記と同じ１日当り２０回の試行
から成り、但し、ラットが１０秒音色期間中に往復運動
（シャツトル作用）しなくなれば、ショックをやめる。

音色を完全に止めて、テストを進行する。

ＣＡＥデータの変動の二元分析により、処置群において
シャツトル消失の割合に重要な総括差異が生じる。

上記の実験結果から、ジルチアゼムとＡＣＥ抑制剤（す
なわち、ホシノプリル、ゾフェノプリルおよびカプトプ
リル）は、以前に学んだ作業の記憶に対して防護作用を
有するが、ＡＣＥ抑制活性を持たないエビカプトプリル
やメチルドーパなどの化合物では、以前に学んだ作業の
記憶喪失に対して防護作用を有しないことが認められる
。

また本発明で用いる活性化合物および配合製剤の全てが
、アルツハイマー病の治療またはその進行遅延に使用し
うることが理解されよう。

加えて、カルシウム管遮断剤きして、Ｕ、Ｓ、特許出願
第４２１８７号（１９８７年４月２４日出願）に開示さ
れているようなベンズアゼピン誘導体（たとえばＳＱ３
２３２４およびＳＱ３１７６５）が含まれることがわか
る。

実施例１４ 知覚力および知覚障害を改善するジルチアゼムの薬効を
実証するため、下記実験を行った。

マウス習性テストにおける基礎動作の改善能力およびス
コポラミン障害の拮抗能力に関する実験方法 以下に記載の黒：白テストボックスを用いる操作に従っ
て実験を行った。雄のアルピノ（ＢＫＷ）マウス（初期
体重２５〜３０．ｐ）を使用した。

収容カゴには、１０匹単位の群でマウスを収容し、食物
と水については自由に与えた。マウスを各１２時間の明
暗サイクル下（こ保持し、午前８時に明りを消し、午後
８時に明りをつけた。

テストボックスは頂部を開放したボックス（４５Ｘ　２
７　Ｘ　２７　ｃｙｎ　）であって、面積の４０％を黒
く塗り、かつ暗赤色光（６０ＷＸ１）で照明し、他の領
域を白く塗り、かつボックスの上１．７ｃｙｎの位置か
ら白色光（６０ＷＸ１）で明るく照明する乙とから成る
。この２つの領域間の出入は、間仕切（これはテストボ
ックスの２つの区画室間の光の拡散を防止するのにも役
立つ）の中心の床？ベルの位置に設けた開口（７，５Ｘ
　７．５ｃ７ｎ　）によって可能である。床領域に９α
平方のラインを引く。

マウスをテストボックスの白色区分の中心に置くことに
より、習性テストを毎日行った（マウスは薄暗い容器内
の暗い収容環境から、弱い赤色光で照明維持した実験室
に移したもので、通常は、明るい白色条件に嫌悪する）
。テストは午後８時３０分から１２時３０分の間に行っ
た。テスト時間は１日５分間とした。遠隔ビデオで記録
してマウスの行動を判定し、かつ下記の測定を行った。

１、白色部から黒色部へ移動する潜伏時間（秒）２、テ
スト５分間の白色および黒色部におけるあとずさり探索
の回数 ３、テスト５分間の白色および黒色部におけるラインを
横切る（探索歩行運動）回数 ４、ナス１−５分間のボックスの黒色部にいる時間５、
ナス１〜５分間のテストボックスの黒色および白色部間
の移転回数（このパラメーターは本実験のいずれの事態
にも変化しないので、移転に関するデータの表示および
それ以上のコメントを省略する） 一般に、動物はテストシステムに慣れるにつれて、ボッ
クスの黒色部の中へ移動し、行動探索はあとずさり探索
およびラインの横切りで示される。習性パターンを混乱
させるため、スコポラミンを０．２５ｍｆ／／ｋＱ・１
．ｐ、の用量で使用した。治療日の学習パターンを混乱
するスコポラミンのその後に回復する１回投与の急攻撃
により、またはテスト１時間前に毎日継続してスコポラ
ミンで処置することにより該混乱が達成される。スコポ
ラミンの用量は、自律神経障害を起させない範囲で注意
深く選定した（　０．２５７ｖ／ｋＱ−ｉ、ｐ、　ツメ
チルスコポラミンでは、行動への影響はない）。０．２
５　〃ｊ９／　ｋＱ−ｉ、ｐ、のスコポラミンの作用下
で、マウスは間仕切のドアーに進み、開き口を探究し、
頭重たは身体を通り抜けるが、これは薄暗い環境との関
連がなく、明かるい嫌悪環境から逃げる。

結果 習性テストのマウスの正常な学習曲線は、白色区画室に
おけるあとずさり回数およびラインの横切り回数の減少
、黒色部での増大、黒色部への移動潜伏時間の減少、お
よび黒色部にいる時間の増加率（％）によって証明され
るように、５〜６日であった。スコポラミンの急性投与
により、対照マウスの障害が起った。あとずさりに対す
る実例データにおいて、マウスは白色の嫌悪環境を回避
することを覚えており、６日目捷ではその行動のほとん
どを黒色部で行っていたが、これはスコポラミンによる
障害で妨けられ、白色部での活動が増加し、黒色部での
活動が減少した。このスコポラミンによって起る障害は
、アレコリンによって防ぐことができた。アレコリンの
用量および経路の選定は、望ましくない自律神経障害を
回避するの（こ重要である。アレコリンは、５０〜／　
ｋＱ　／日の用量で、アルゼツ）（Ａｌｚｅｔ）の浸透
圧式ミニポンプからの腹腔内注射により連続して与えた
。興味のある点は、この用量のアレコリンで連続処置す
ると、習性のスコポラミン障害は抑制されるが、基礎学
習または習性の時間経過はアレコリンの投与によって影
響されないことである。これは、ジルチアゼムの場合の
知見と対照をなす。

上記と同様な操作を用い、対照マウスおよびジルチアゼ
ムで処置したマウスを、習性操作に付し、６日および１
００日目スコポラミンで攻撃した。第１に、ジルチアゼ
ムで処置すると、基礎学習操作が促進されることがわか
った。第２に、ジルチアゼムによる処置は、スコポラミ
ンによって起る障害を完全に拮抗した。

ハイデルギン（ｈｙｄｅｒｇｉｎｅ　）のマウス習性テ
ストにおける知覚機能を改善する潜在能力を評価するた
め、アレコリンおよびジルチアゼムの場合に記載の同じ
テスト記録を用いた。ハイデルギンは非売品として入手
し、毎日１回テス）６０分前にマウスにヒト用量を経口
投与した。ハイデルギンによる処置は明らかに、マウス
習性テストにおいて学習力を高めることが認められた。

白色部のあとずさり回数は急速に減少したが、これに応
じて黒色部のあとずさり回数は増大した。また白色部の
横切り回数はテストの２日目で対照値以下に下がり、こ
れに対して黒色部では増大し、かつ黒色部にいる時間の
増加率（％）は２日目が顕著で、テストの２．３および
４日目に白色部から黒色部への移動の潜伏時間が減少し
た。

ハイデルギンによる処置には、潜在性の精神的不安は伴
なわず、その用量規制゛を毎日０．１■１ｔｃｑ−ｐ、
ｏ、の一定量に維持した。４日後少数のマウスに若干の
運動障害および鎮静が発現し、これは特に白色環境から
の移動潜伏時間に影響を及ぼすので、かかる少数のマウ
スのデータは分析実験から除外しなければならない。

非常に重要な点は、ハイデルギン（ジルチアゼムに類似
するがアレコリンとは対照的）は基礎学習を高めうるが
、動作に害のあるスコポラミンの影響を拮抗することが
できないことであるが、いずれにしても、そのあとずさ
り回数の変化、ラインの横切り回数の変化または黒色部
にいる時間の変化率（％〕、および白色の嫌悪環境から
離れる潜伏時間を測定した。かかるスコポラミンによっ
て起る障害に対する拮抗性（何らかの影響性）の欠如は
、アレコリンおよびジルチアゼムの顕著な拮抗効果と対
照をなす。

他の一連の実験において、マウスを１０日間習性下にお
き、毎日０．２５〜／ｋｑのスコポラミンで攻撃した。

習性はスコポラミンの攻撃中障害を受けた。スコポラミ
ンによる障害が認められてから、マウスにスコポラミン
の処置と共に毎日、アレコリン（５０〜／　ｋｑ　／日
、アルゼットの浸透圧式ミニポンプより腹腔内注射〕、
またはジルチアゼムを与えると、スコポラミン障害は完
全に防止された。

結論 知覚力および知覚障害の改善能力の評価に関して： マウス習性テストを用い、白：黒テストボックスの白色
区画室にマウスを何回も繰返し入れる。

マウスをこのテスト境遇にさらすのを繰返すと、マウス
は明かるく照明した環境の嫌悪白色部を避け、黒色部へ
急いで移動し、そこでより長い時間をすごし、かつ最も
多い探索あとずさりおよびラインの横切りを示すことを
覚える。

習性（学習）時間は５〜６日である。この基礎学習時間
はアレコリン（５０■／ｋＱ１日、連続した腹腔内注射
で投与、用量および経路は望ましくない自律神経作用を
回避するよう選定）によって、影響を受けない。しかし
ながら、この用量のアレコリンによれば、スコポラミン
（０，２５■／ｋＬｊ・ｉ、ｐ、　）による急性攻撃に
よって起る習性障害をうまく拮抗することができる。ス
コポラミンの用量も過度の末梢自律神経障害を回避する
ため、特にテストの動作を影響しうる視覚への影響、す
なわち視覚観察や瞳孔機能の測定によって確認される視
覚作用の欠乏を回避するため、注意して選定される。用
量０．２５”９／ｋＱ・１．ｐ、のメチルスコポラミン
では、マウス習性を影響することはない。

スコポラミンの作用は明白である。すなわち、白色環境
の回避を覚えたマウスは、入口を容易に見つけたとして
も黒色部に入ろうとせず（但し、短い時間は除く〕、こ
のように黒色部への急退去および白色環境の回避がスコ
ポラミン処置によって妨害される。

アレコリンと異なり、低用量のジルチアゼムの処置によ
って、習性速度が高まる。ジルチアゼムでは、スコポラ
ミンによる急性攻撃によって起る習性動作の障害を拮抗
しうろことがわかった。

ハイデＪレギ７　（０，Ｉ　Ｍ！；ｌ／ｋＱ−１〕、０
−１１日１回）は、ジルチアゼムと同様に、習性過程の
速度を高める（この点、アレコリンでは高められない）
がハイデルギン処置はスコポラミンによる急性攻撃によ
って起る習性障害に影響を及ぼさない（これはジルチア
ゼムとコリン作用剤の両方の作用と対照をなす）。

他の実験で、習性テストを１０日間行った後、１４日以
内の間毎日スコポラミノを投与して継続障害に付した。

スコポラミンによって起るこノ持続性障害は、アレコリ
ン（５０■／　ｋＱ　／日、腹腔内注射）およびジルチ
アゼムによって拮抗することができる。

特許出願人　　イー・アール・スクイブ・アンド・サン
ズ・インコーホレイテッド

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、ベンズアゼピン型カルシウム管遮断剤単独またはこ
   れとアンギオテンシン変換酵素抑制剤の組合せから成る
   ことを特徴とする哺乳動物の長期にわたる知覚機能の喪
   失抑制剤。２、カルシウム管遮断剤がジルチアゼムであ
   る請求項第１項記載の知覚機能の喪失抑制剤。 ３、カルシウム管遮断剤が、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１は水素、アルキル、アルカノイル、アル
   ケニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニ
   ルまたは▲数式、化学式、表等があります▼； Ｒ＿２およびＲ＿３はそれぞれ独立して水素、アルキル
   、シクロアルキルまたはアリールアルキル、またはＲ＿
   ２とＲ＿３はそれらが結合する窒素原子と合してピロリ
   ジニル、ピペリジニルまたはモルホリニル； Ｒ＿４およびＲ＿５はそれぞれ独立して水素、ハロゲン
   、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールア
   ルコキシ、ジアリールアルコキシ、アリールアルキル、
   シアノ、ヒドロキシ、アルカノイルオキシ、▲数式、化
   学式、表等があります▼、フルオロ置換アルコキシ、フ
   ルオロ置換アルキル、（シクロアルキル）アルコキシ、
   −ＮＯ＿２、−ＮＸ＿３Ｘ＿４、−Ｓ（Ｏ）＿ｍアルキ
   ル、−Ｓ（Ｏ）＿ｍアリール、 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼； ｎは２または３； ｍは０、１または２； Ｘ＿１およびＸ＿２はそれぞれ独立して水素、アルキル
   、アリールもしくはヘテロアリール、またはＸ＿１とＸ
   ＿２はそれらが結合する窒素原子と合してピロリジニル
   、ピペリジニルまたはモルホリニル、Ｘ＿３およびＸ＿
   ４はそれぞれ独立して水素、アルキル、アルカノイル、
   アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニルまたは ▲数式、化学式、表等があります▼、 Ｘ＿５はヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ア
   ミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ、および Ｘ＿６はアルキル、アルコキシまたはアリールオキシで
   あつて、Ｒ＿４が７−アルキル基のとき、Ｒ＿４は環に
   結合する第三級炭素原子を有しなければならない。 なお、上記アリールとはフェニルおよび置換フェニル（
   置換基として１、２または３個のアミノ、アルキルアミ
   ノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシ
   ル、トリフルオロメチル、炭素数１〜４のアルキル、炭
   素数１〜４のアルコキシ、アルカノイルオキシ、カルバ
   モイルまたはカルボキシル）を指称し、またヘテロアリ
   ールとはピリジニル、ピロリル、イミダゾリル、フリル
   、チエニルまたはチアゾリルを指称する〕 で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩であ
   る請求項第１項記載の知覚機能の喪失抑制剤。 ４、カルシウム管遮断剤が、（ｄ−シス）−３−（アセ
   チルオキシ）−１−〔（２−ジメチルアミノ）エチル〕
   −１，３，４，５−テトラヒドロ−４−（４−メトキシ
   フェニル）−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−
   ベンズアゼピン−２−オン・モノ塩酸塩〔ＳＱ３１７６
   ５〕または（ｄ−シス）−３−（アセチルオキシ）−１
   ，３，４，５−テトラヒドロ−４−（４−メトキシフェ
   ニル）−１−〔２−（メチルアミノ）エチル〕−６−（
   トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２
   −オン・モノ塩酸塩〔ＳＱ３２３２４〕である請求項第
   １項記載の知覚機能の喪失抑制剤。 ５、アンギオテンシン変換酵素抑制剤が、ホスホネート
   置換アミノ酸もしくはイミノ酸あるいはそれらの塩、置
   換プロリン誘導体、カルボキシアルキルジペプチド誘導
   体、ホスフイニルアルカノイルプロリン誘導体、または
   ホスホンアミデート誘導体である請求項第１項記載の知
   覚機能の喪失抑制剤。 ６、アンギオテンシン変換酵素抑制剤が、置換プロリン
   誘導体である請求項第１項記載の知覚機能の喪失抑制剤
   。 ７、アンギオテンシン変換酵素抑制剤が、カルボキシア
   ルキルジペプチド誘導体である請求項第１項記載の知覚
   機能の喪失抑制剤。 ８、アンギオテンシン変換酵素抑制剤が、ホスフイニル
   アルカノイルプロリン誘導体である請求項第１項記載の
   知覚機能の喪失抑制剤。 ９、アンギオテンシン変換酵素抑制剤が、ホスホンアミ
   デート誘導体である請求項第１項記載の知覚機能の喪失
   抑制剤。 １０、アンギオテンシン変換酵素抑制剤が、ホスホネー
   ト置換アミノ酸もしくはイミノ酸あるいはそれらの塩で
   ある請求項第１項記載の知覚機能の喪失抑制剤。 １１、アンギオテンシン変換酵素抑制剤が、カプトプリ
   ル、エナラプリル、１−〔Ｎ−〔ヒドロキシ（４−フェ
   ニルブチル）ホスフイニル〕−２−アラニル〕−Ｌ−プ
   ロリンもしくはその塩、ＳＱ２９８５２、ゾフエノプリ
   ル、ホシノプリル、または（Ｓ）−１−〔６−アミノ−
   ２−〔〔ヒドロキシ（４−フェニルブチル）ホスフイニ
   ル〕オキシ〕−１−オキソヘキシル〕−Ｌ−プロリンで
   ある請求項第１項記載の知覚機能の喪失抑制剤。 １２、カルシウム管遮断剤が、ジルチアゼム、（ｄ−シ
   ス）−３−（アセチルオキシ）−１−〔（２−ジメチル
   アミノ）エチル〕−１，３，４，５−テトラヒドロ−４
   −（４−メトキシフェニル）−６−（トリフルオロメチ
   ル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン・モノ塩酸
   塩〔ＳＱ３１７６５〕、または（ｄ−シス）−３−（ア
   セチルオキシ）−１，３，４，５−テトラヒドロ−４−
   （４−メトキシフェニル）−１−〔２−（メチルアミノ
   ）エチル〕−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−
   ベンズアゼピン−２−オン・モノ塩酸塩〔ＳＱ３２３２
   ４〕であつて、その投与量が１日１〜４回用量で約０．
   １〜５００ｍｇで、存在しうるアンギオテンシン変換酵
   素抑制剤がカプトプリルであつて、その投与量が１日１
   〜４回用量で約０．１〜５００ｍｇである請求項第１項
   記載の知覚機能の喪失抑制剤。 １３、ベンズアゼピン型カルシウム管遮断剤単独または
   これとアンギオテンシン変換酵素抑制剤の組合せから成
   ることを特徴とする哺乳動物のアルツハイマー病の治療
   もしくは進行遅延剤。 １４、カルシウム管遮断剤が、ジルチアゼム、（ｄ−シ
   ス）−３−（アセチルオキシ）−１−〔（２−ジメチル
   アミノ）エチル〕−１，３，４，５−テトラヒドロ−４
   −（４−メトキシフェニル）−６−（トリフルオロメチ
   ル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン・モノ塩酸
   塩〔ＳＱ３１７６５〕または（ｄ−シス）−３−（アセ
   チルオキシ）−１，３，４，５−テトラヒドロ−４−（
   ４−メトキシフェニル）−１−〔２−（メチルアミノ）
   エチル〕−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベ
   ンズアゼピン−２−オン・モノ塩酸塩〔ＳＱ３２３２４
   〕であつて、存在しうるアンギオテンシン変換酵素抑制
   剤が、カプトプリル、ＳＱ２９８５２、ゾフエノプリル
   、ホシノプリル、エナラプリル、または（Ｓ）−１−〔
   ６−アミノ−２−〔〔ヒドロキシ（４−フェニルブチル
   ）ホスフイニル〕オキシ〕−１−オキソヘキシル−Ｌ−
   プロリンである請求項第１３項記載のアルツハイマー病
   の治療もしくは進行遅延剤。