JPH1045582A - アルツハイマー病の早期発病患者を治療するためのカルニチン誘導体を含む医薬 - Google Patents
アルツハイマー病の早期発病患者を治療するためのカルニチン誘導体を含む医薬Info
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- A61K31/221—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin with compounds having an amino group, e.g. acetylcholine, acetylcarnitine
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 本発明は、アルツハイマー病（ＡＤ）、殊に
早期発病ＡＤ患者の症状悪化を遅滞さす医薬組成物を提
供しようとする。 【解決手段】 本発明は、アセチル Ｌ−カルニチンお
よび薬理学的に許容される塩を含む経口または非経口の
医薬組成物である。
早期発病ＡＤ患者の症状悪化を遅滞さす医薬組成物を提
供しようとする。 【解決手段】 本発明は、アセチル Ｌ−カルニチンお
よび薬理学的に許容される塩を含む経口または非経口の
医薬組成物である。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、アルツハイマー病
（ＡＤ）の治療のための医薬組成物に関する。より具体
的には、本発明は、選択的に前老令型ＡＤ患者または早
期発病ＡＤ患者（用語“早期発病ＡＤ”は米国精神病学
会により規定された定義に従って厳密に使用される）に
おいて、この疾患の典型的症状の悪化を遅滞さすための
経口または非経口投与ができる医薬組成物に関する。
（ＡＤ）の治療のための医薬組成物に関する。より具体
的には、本発明は、選択的に前老令型ＡＤ患者または早
期発病ＡＤ患者（用語“早期発病ＡＤ”は米国精神病学
会により規定された定義に従って厳密に使用される）に
おいて、この疾患の典型的症状の悪化を遅滞さすための
経口または非経口投与ができる医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】アルツハイマー病は、脳の進行性の非可
逆的変性過程であり、臨床的には知的機能の低下として
表れる。最初の最も顕著な症状は、短期間の記憶消失そ
して続いて認知機能の消失である。病気の進行と共に、
長期間の記憶も明白に低下し、最初に時間的関係、次い
で場所的関係そして最後に人間関係について、見当識の
喪失が患者に見られてくる。判断力を形成し、考えを抽
象化する患者の能力は急速に低下し、一方、気分の変化
がしだいに明白になってくる。この病気の最終段階で
は、患者は寝たままであり、失禁をおこし、現実世界と
のすべての接触を消失し、そして感覚および知的能力が
完全に低下する。
逆的変性過程であり、臨床的には知的機能の低下として
表れる。最初の最も顕著な症状は、短期間の記憶消失そ
して続いて認知機能の消失である。病気の進行と共に、
長期間の記憶も明白に低下し、最初に時間的関係、次い
で場所的関係そして最後に人間関係について、見当識の
喪失が患者に見られてくる。判断力を形成し、考えを抽
象化する患者の能力は急速に低下し、一方、気分の変化
がしだいに明白になってくる。この病気の最終段階で
は、患者は寝たままであり、失禁をおこし、現実世界と
のすべての接触を消失し、そして感覚および知的能力が
完全に低下する。
【０００３】類似の脳変化（神経炎斑、ベーターアミロ
イド斑および神経線維変性）が早期発病ＡＤの比較的若
い患者および後期発病痴呆の高齢患者のいずれにおいて
も剖見で病理学者により認められている。これら２群の
患者間には実質的に意味のある差異はないと長く考えら
れてきた。
イド斑および神経線維変性）が早期発病ＡＤの比較的若
い患者および後期発病痴呆の高齢患者のいずれにおいて
も剖見で病理学者により認められている。これら２群の
患者間には実質的に意味のある差異はないと長く考えら
れてきた。
【０００４】しかし、非常に説得力のある臨床的、遺伝
学的および神経生物学的データがここに取得され、早期
発病アルツハイマー病患者（以下短く、早期発病ＡＤ患
者という）は後期発病アルツハイマー病患者（以下短
く、後期発病ＡＤ患者という）の集団とまったく別個の
集団を形成しており、早期発病ＡＤ集団と後期発病ＡＤ
集団とは、相違する治療方法が思考されるべきであるこ
とを示唆する結論的な証拠が得られた。この主題に関す
る多くの文献のうち、例えば、Ｅ．Ｋｏｓｓらの非常に
最近の発表“アルツハイマー病の早期発病および後期発
病患者における臨床的および神経生理学的相違”： A.
CERAD analysis, part XII in Neurology,46, 136-141
(1996) を参考として揚げる。
学的および神経生物学的データがここに取得され、早期
発病アルツハイマー病患者（以下短く、早期発病ＡＤ患
者という）は後期発病アルツハイマー病患者（以下短
く、後期発病ＡＤ患者という）の集団とまったく別個の
集団を形成しており、早期発病ＡＤ集団と後期発病ＡＤ
集団とは、相違する治療方法が思考されるべきであるこ
とを示唆する結論的な証拠が得られた。この主題に関す
る多くの文献のうち、例えば、Ｅ．Ｋｏｓｓらの非常に
最近の発表“アルツハイマー病の早期発病および後期発
病患者における臨床的および神経生理学的相違”： A.
CERAD analysis, part XII in Neurology,46, 136-141
(1996) を参考として揚げる。
【０００５】更に、早期発病患者は後期発病患者より急
速に悪化しやすいことも最近、明確に認識された。しか
し、今日のところアルツハイマー病の確定診断には解剖
学的−病理学的確認をなお必要とするが、この疾患の診
断についての臨床上の評価基準の認定および確立におい
て、 非常な進歩がこの１５年にみられた。これらの評
価規準の認定は、正確な研究設定書を作成するのに、コ
ントロール臨床試験に参加する患者について再現性ある
募集慣行を確立するのに、非常に重要である。これは、
種々の臨床試験の意味のある比較をなすのに不可欠な要
件である。
速に悪化しやすいことも最近、明確に認識された。しか
し、今日のところアルツハイマー病の確定診断には解剖
学的−病理学的確認をなお必要とするが、この疾患の診
断についての臨床上の評価基準の認定および確立におい
て、 非常な進歩がこの１５年にみられた。これらの評
価規準の認定は、正確な研究設定書を作成するのに、コ
ントロール臨床試験に参加する患者について再現性ある
募集慣行を確立するのに、非常に重要である。これは、
種々の臨床試験の意味のある比較をなすのに不可欠な要
件である。
【０００６】これらの評価規準の研究は、米国では国立
神経伝達障害・脳卒中研究所（ＮＩＮＣＤＳ）およびア
ルツハイマー病および関連障害学会（ＡＤＲＤＡ）の共
同でなされてきた。これらの評価規準は、米国精神病学
会発行の精神障害の診断および統計便覧（ＤＳＭ IV
Ｒ）に示されている定義に適合する。これに関連して、
Ｇ．ＭcKhann らの発表“アルツハイマー病の臨床診
断：ＮＩＮＣＤＳ−ＡＤＲＤＡ専門班報告、アルツハイ
マー病についての健康・サービス局特別班後援”Neurol
ogy, 34, 934-944 (1984) を参考として揚げる。
神経伝達障害・脳卒中研究所（ＮＩＮＣＤＳ）およびア
ルツハイマー病および関連障害学会（ＡＤＲＤＡ）の共
同でなされてきた。これらの評価規準は、米国精神病学
会発行の精神障害の診断および統計便覧（ＤＳＭ IV
Ｒ）に示されている定義に適合する。これに関連して、
Ｇ．ＭcKhann らの発表“アルツハイマー病の臨床診
断：ＮＩＮＣＤＳ−ＡＤＲＤＡ専門班報告、アルツハイ
マー病についての健康・サービス局特別班後援”Neurol
ogy, 34, 934-944 (1984) を参考として揚げる。
【０００７】精神障害の診断および統計便覧（ＤＳＭ
IV Ｒ）の最新版では、早期発病群（痴呆が６５歳以下
でおきる集団と定義される）と後期発病群（発病年齢が
６５歳を越えている集団）のとの相違が完全に識別され
（ＤＳＭ IV Ｒ，140-143頁を参照）、結果的に、ア
ルツハイマー病治療のための開発薬剤の効力を検定する
目的のコントロール臨床試験における評価規準を採用す
るにつき、この相違を組み入れないことはもはや不可能
と思われる。
IV Ｒ）の最新版では、早期発病群（痴呆が６５歳以下
でおきる集団と定義される）と後期発病群（発病年齢が
６５歳を越えている集団）のとの相違が完全に識別され
（ＤＳＭ IV Ｒ，140-143頁を参照）、結果的に、ア
ルツハイマー病治療のための開発薬剤の効力を検定する
目的のコントロール臨床試験における評価規準を採用す
るにつき、この相違を組み入れないことはもはや不可能
と思われる。
【０００８】アルツハイマー病の治療について米国で認
可され、現在市販されている唯一の薬剤は、コリンエス
テラーゼ抑制剤のＴＡＣＲＩＮＥ（テトラヒドロアミノ
アクリジン）であって、その効果について多くの疑問が
提起されており、一方、その強い肝毒性は明白である。
例えば、Ｍartindale の権威ある Ｅxtra Ｐharmacopoe
ia、 30 版 (1993) は次のように述べている。
可され、現在市販されている唯一の薬剤は、コリンエス
テラーゼ抑制剤のＴＡＣＲＩＮＥ（テトラヒドロアミノ
アクリジン）であって、その効果について多くの疑問が
提起されており、一方、その強い肝毒性は明白である。
例えば、Ｍartindale の権威ある Ｅxtra Ｐharmacopoe
ia、 30 版 (1993) は次のように述べている。
【０００９】“コリンエステラーゼ抑制剤ｔａｃｒｉｎ
ｅは、．．．多くの論議の対象である。最初の研究の一
つであり、老年痴呆のいくつかの症状をかなり改善する
との報告は、非常に批判され、その後の検討においてＦ
ＤＡは、研究の実施における不備が結果の信頼性
を．．．損なっていると結論した。ほとんど利点を表し
ていないと考えられた後日の研究も批判されて来た。”
ｅは、．．．多くの論議の対象である。最初の研究の一
つであり、老年痴呆のいくつかの症状をかなり改善する
との報告は、非常に批判され、その後の検討においてＦ
ＤＡは、研究の実施における不備が結果の信頼性
を．．．損なっていると結論した。ほとんど利点を表し
ていないと考えられた後日の研究も批判されて来た。”
【００１０】更に、Ｇoodman and Ｇilman の“治療の
薬理学的根拠（The Pharmalogical Basis of Therapeut
ics)”９版 (1996) は次のように記載している。“アル
ツハイマー病の治療において、ｔａｃｒｉｎｅが唯一の
現存選択肢であるが、大部分の適格な患者候補が治療法
から実質的に利益を受けないであろうことが認識されね
ばならない。用量を管理する療法、アラニンアミノトラ
ンスフェラーゼの毎週の検査およびコリン性副作用の抑
制が医師側の本質的な監視を必要としている。”
薬理学的根拠（The Pharmalogical Basis of Therapeut
ics)”９版 (1996) は次のように記載している。“アル
ツハイマー病の治療において、ｔａｃｒｉｎｅが唯一の
現存選択肢であるが、大部分の適格な患者候補が治療法
から実質的に利益を受けないであろうことが認識されね
ばならない。用量を管理する療法、アラニンアミノトラ
ンスフェラーゼの毎週の検査およびコリン性副作用の抑
制が医師側の本質的な監視を必要としている。”
【００１１】最近、米国病院薬剤処方研究会（American
Hospital Formulary Service）発行の薬剤情報（Drug
Information) 1995年版は、 ｔａｃｒｉｎｅの３０か月
の臨床試験の結果を評釈して、次のように結論してい
る。“これらの知見およびいくつかの他の知見は、この
薬剤について以前に論議された研究で報告された知見ほ
ど好ましい結果ではない。現在のところ、よく設計され
た研究による、この薬剤療法が痴呆の根底にある病気の
経過を変化せしめ得るとの証拠はない。”
Hospital Formulary Service）発行の薬剤情報（Drug
Information) 1995年版は、 ｔａｃｒｉｎｅの３０か月
の臨床試験の結果を評釈して、次のように結論してい
る。“これらの知見およびいくつかの他の知見は、この
薬剤について以前に論議された研究で報告された知見ほ
ど好ましい結果ではない。現在のところ、よく設計され
た研究による、この薬剤療法が痴呆の根底にある病気の
経過を変化せしめ得るとの証拠はない。”
【００１２】過去数年間、有効成分としてカルニチンの
アシル誘導体（アセチルカルニチンで有り得る）を投与
することからなる、変化した脳代謝、アルツハイマー病
および他の中枢神経系疾患の患者を治療するための医療
法を開示し、クレームしている米国特許第４３４６１０
７の教示に基づいて、軽度から中程度のアルツハイマー
病の患者における病気の進行を遅滞することについての
アセチル Ｌ-カルニチンの効力を検定する目的で、種々
の臨床試験が行われてきた。これらの研究の結果は、非
常に矛盾するものであり、アセチル Ｌ-カルニチンにつ
いて評価されるべき程度の確実性が得られなかった。
アシル誘導体（アセチルカルニチンで有り得る）を投与
することからなる、変化した脳代謝、アルツハイマー病
および他の中枢神経系疾患の患者を治療するための医療
法を開示し、クレームしている米国特許第４３４６１０
７の教示に基づいて、軽度から中程度のアルツハイマー
病の患者における病気の進行を遅滞することについての
アセチル Ｌ-カルニチンの効力を検定する目的で、種々
の臨床試験が行われてきた。これらの研究の結果は、非
常に矛盾するものであり、アセチル Ｌ-カルニチンにつ
いて評価されるべき程度の確実性が得られなかった。
【００１３】例えば、Ｓpagnoli らは、 Neurology, 4
1, 1726-1732 (1991) に、 １群１３０人のアルツハイ
マー病患者を１年間、アセチル Ｌ-カルニチンを投与し
た二重盲検試験の結果を記載している。治療終了時に、
アセチル Ｌ-カルニチン群およびプラセボ群のいずれも
悪化していたが、アセチル Ｌ-カルニチン群において
は、１４の予め選択した主要パラメター（または検査項
目）中１３について悪化の速度はより遅く、至福痴呆評
価、論理知力、有意運動・頬面失行および選択的注意力
について統計的に有意であった。
1, 1726-1732 (1991) に、 １群１３０人のアルツハイ
マー病患者を１年間、アセチル Ｌ-カルニチンを投与し
た二重盲検試験の結果を記載している。治療終了時に、
アセチル Ｌ-カルニチン群およびプラセボ群のいずれも
悪化していたが、アセチル Ｌ-カルニチン群において
は、１４の予め選択した主要パラメター（または検査項
目）中１３について悪化の速度はより遅く、至福痴呆評
価、論理知力、有意運動・頬面失行および選択的注意力
について統計的に有意であった。
【００１４】一方、米国で実質的により大きい集団（４
３１人の患者、その８３％は予定された治療を完了）に
ついて、主な検査項目でアルツハイマー病検定評価（Ａ
ＤＡＳ−Ｃｏｇ）および臨床的痴呆段階評価の認知要素
でなされた最近の研究では、上記のＳpagnoli 研究を確
認し得なかった。 事実、 米国の研究の終了時におい
て、アセチル Ｌ-カルニチン投与患者およびプラセボ投
与患者の両方について、主な検査項目およびほとんどの
２次検査項目で同じ比率の悪化が認められた。
３１人の患者、その８３％は予定された治療を完了）に
ついて、主な検査項目でアルツハイマー病検定評価（Ａ
ＤＡＳ−Ｃｏｇ）および臨床的痴呆段階評価の認知要素
でなされた最近の研究では、上記のＳpagnoli 研究を確
認し得なかった。 事実、 米国の研究の終了時におい
て、アセチル Ｌ-カルニチン投与患者およびプラセボ投
与患者の両方について、主な検査項目およびほとんどの
２次検査項目で同じ比率の悪化が認められた。
【００１５】基本的に留意すべきことは、上記の両研究
において治療患者の痴呆発病年齢が分別されていない集
団であり、早期−および後期−発病の何らの識別なしに
全体としての患者群について研究の統計学的解釈がなさ
れたことである。
において治療患者の痴呆発病年齢が分別されていない集
団であり、早期−および後期−発病の何らの識別なしに
全体としての患者群について研究の統計学的解釈がなさ
れたことである。
【００１６】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、アル
ツハイマー病の患者における症状の悪化を遅滞せしめる
ために、アセチル Ｌ−カルニチンの使用対象を明確に
し、その医薬組成物を提供することである。
ツハイマー病の患者における症状の悪化を遅滞せしめる
ために、アセチル Ｌ−カルニチンの使用対象を明確に
し、その医薬組成物を提供することである。
【００１７】一連の二重盲検プラセボーコントロール試
験の遡及的解析の結論として、より詳細は後程に記載す
るが、精神障害の診断および統計便覧、４版、改訂（Ｄ
ＳＭ−IV−Ｒ）に規定された評価規準に基づく早期発病
と認定された患者に対する選択的治療は、プラセボ投与
の早期発病ＡＤ患者に比して、選定された主な検査項
目、特にＡＤＡＳ−ＣｏｇおよびＣＤＲについて統計学
的に有意の進行遅滞を示した。
験の遡及的解析の結論として、より詳細は後程に記載す
るが、精神障害の診断および統計便覧、４版、改訂（Ｄ
ＳＭ−IV−Ｒ）に規定された評価規準に基づく早期発病
と認定された患者に対する選択的治療は、プラセボ投与
の早期発病ＡＤ患者に比して、選定された主な検査項
目、特にＡＤＡＳ−ＣｏｇおよびＣＤＲについて統計学
的に有意の進行遅滞を示した。
【００１８】この望ましい医療結果は、アセチル Ｌ-カ
ルニチン投与群が有意に大きい数の後期発病ＡＤ患者を
含んでいても、両亜集団を単一群として研究の統計的解
釈を行うと、全く不明確なものとなってしまう。
ルニチン投与群が有意に大きい数の後期発病ＡＤ患者を
含んでいても、両亜集団を単一群として研究の統計的解
釈を行うと、全く不明確なものとなってしまう。
【００１９】上記したように、早期−発病ＡＤ患者は後
期−発病患者よりも速く悪化する傾向にあること、およ
び悪化が速い傾向にある患者群において病気を遅滞する
のに効果的な活性成分が、悪化が遅い傾向にある患者群
において病気を遅滞するのにより効果的であるはずがな
いとの理論的根拠がないことを考えると、早期−発病Ａ
Ｄ患者の治療におけるアセチルＬ-カルニチンの選択的
効力は、予想できないものであり、また驚くべきことで
ある。
期−発病患者よりも速く悪化する傾向にあること、およ
び悪化が速い傾向にある患者群において病気を遅滞する
のに効果的な活性成分が、悪化が遅い傾向にある患者群
において病気を遅滞するのにより効果的であるはずがな
いとの理論的根拠がないことを考えると、早期−発病Ａ
Ｄ患者の治療におけるアセチルＬ-カルニチンの選択的
効力は、予想できないものであり、また驚くべきことで
ある。
【００２０】
【課題を解決するための手段】したがって、本発明は、
早期−発病アルツハイマー病の患者における症状の悪化
を遅滞する医薬組成物を提供する。より具体的には、本
発明は、ＡＤ症状を遅滞するのに効果的な量のアセチル
Ｌ-カルニチンまたはその等モル量の薬理学的に許容さ
れる塩および薬理学的に許容される賦形剤を含む、米国
精神病学会による精神障害の診断および統計便覧、４
版、改訂（ＤＳＭ−IV−Ｒ）の標準実務に従う早期−発
病ＡＤ患者の定義を充足する患者における症状の悪化を
遅滞するための、経口または非経口投与医薬組成物に関
する。
早期−発病アルツハイマー病の患者における症状の悪化
を遅滞する医薬組成物を提供する。より具体的には、本
発明は、ＡＤ症状を遅滞するのに効果的な量のアセチル
Ｌ-カルニチンまたはその等モル量の薬理学的に許容さ
れる塩および薬理学的に許容される賦形剤を含む、米国
精神病学会による精神障害の診断および統計便覧、４
版、改訂（ＤＳＭ−IV−Ｒ）の標準実務に従う早期−発
病ＡＤ患者の定義を充足する患者における症状の悪化を
遅滞するための、経口または非経口投与医薬組成物に関
する。
【００２１】
【発明の実施の形態】本発明の組成物は、単位用量形態
において、アセチルＬ-カルニチン２００から６００、
好ましくは３００から５００ｍｇまたはその薬理学的に
許容される塩の等モル量を含む。投与すべき一日量は、
一次医療の医師の判断に従い、患者の年齢、体重および
一般的条件により変わるが、アセチルＬ-カルニチン１
−４ｇ／日、好ましくは２−３ｇ／日またはその薬理学
的に許容される塩の等モル量を投与することが一般的に
推奨され、より大量がアセチルＬ-カルニチンの実質的
に無毒性である点から投与され得ることも見いだされ
た。
において、アセチルＬ-カルニチン２００から６００、
好ましくは３００から５００ｍｇまたはその薬理学的に
許容される塩の等モル量を含む。投与すべき一日量は、
一次医療の医師の判断に従い、患者の年齢、体重および
一般的条件により変わるが、アセチルＬ-カルニチン１
−４ｇ／日、好ましくは２−３ｇ／日またはその薬理学
的に許容される塩の等モル量を投与することが一般的に
推奨され、より大量がアセチルＬ-カルニチンの実質的
に無毒性である点から投与され得ることも見いだされ
た。
【００２２】本発明の薬剤は、有効成分（アセチルＬ-
カルニチンまたはその薬学的に許容される塩の一つ）を
組成物の処方（内投与、特に経口または外投与、特に筋
注または静注用にする）に適した賦形剤と混合すること
により得られる。全てのこのような賦形剤は、薬学およ
び製薬技術の当業者にとって周知である。アセチルＬ-
カルニチンの薬理学的に許容される塩が意味するもの
は、望ましくない副作用をもたらさない酸の塩のすべて
である。かかる酸は、薬理学者および薬学および製薬技
術の当業者にとって周知である。
カルニチンまたはその薬学的に許容される塩の一つ）を
組成物の処方（内投与、特に経口または外投与、特に筋
注または静注用にする）に適した賦形剤と混合すること
により得られる。全てのこのような賦形剤は、薬学およ
び製薬技術の当業者にとって周知である。アセチルＬ-
カルニチンの薬理学的に許容される塩が意味するもの
は、望ましくない副作用をもたらさない酸の塩のすべて
である。かかる酸は、薬理学者および薬学および製薬技
術の当業者にとって周知である。
【００２３】かかる塩の非限定的例は、クロライド、ブ
ロマイド、オロテート、酸アスパルテート、クエン酸、
酸ホスフェート、フマレートおよび酸フマレート、ラク
テート、マレエートおよび酸マレエート、酸オキサレー
ト、酸スルフェート、グルコースホスフェート、タルテ
ートおよび酸タルテートである。単位用量形態における
処方の例を下記に示す。
ロマイド、オロテート、酸アスパルテート、クエン酸、
酸ホスフェート、フマレートおよび酸フマレート、ラク
テート、マレエートおよび酸マレエート、酸オキサレー
ト、酸スルフェート、グルコースホスフェート、タルテ
ートおよび酸タルテートである。単位用量形態における
処方の例を下記に示す。
【００２４】
（ａ）錠剤処方：１錠含量 有効成分 −アセチルＬ-カルニチン・ＨＣｌ ５９０ｍｇ （アセチルＬ-カルニチン５００ｍｇに対応、分子内
塩） 賦形剤 −微細結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、ステア
リン酸マグネシウム、セルロース、アセテート フタレ
ート、ジエチルフタレート、ジメチコン
塩） 賦形剤 −微細結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、ステア
リン酸マグネシウム、セルロース、アセテート フタレ
ート、ジエチルフタレート、ジメチコン
【００２５】（ｂ）静脈注射用アンプル処方：１アンプ
ル含量 有効成分 −アセチルＬ-カルニチン ５００ｍｇ 賦形剤 −マニトール １溶媒アンプルは注射用水を全量５ｍｌを含有する。
ル含量 有効成分 −アセチルＬ-カルニチン ５００ｍｇ 賦形剤 −マニトール １溶媒アンプルは注射用水を全量５ｍｌを含有する。
【００２６】（ｃ）カシェ剤処方：１カシェ含量 有効成分 −アセチルＬ-カルニチン・ＨＣｌ ５９０ｍｇ （アセチルＬ-カルニチン５００ｍｇに相当、分子内
塩） 賦形剤 −シリカゲル、サッカリンナトリウム、ヒドロキシプロ
ピルーセルロース、炭酸水素ナトリウム、トニック水
（1 x 1000)、マニトール
塩） 賦形剤 −シリカゲル、サッカリンナトリウム、ヒドロキシプロ
ピルーセルロース、炭酸水素ナトリウム、トニック水
（1 x 1000)、マニトール
【００２７】 （ｄ）即時調合液：１バイアル１２.３１６ｇ含量 有効成分 −アセチル Ｌ-カルニチン・ＨＣｌ １２.０ｇ （塩基１０.１７ｇに相当） 賦形剤 −メチル ｐ−ヒドロキシベンゾエート、プロピル ｐ−ヒドロキシベンゾエー ト、ポリビニルピロリドン
【００２８】
【発明の効果】早期発生ＡＤ患者群における主なパラメ
ータの悪化を遅滞するアセチルＬ-カルニチンの選択的
効力を示す臨床試験を以下に短く記述する。 （臨床試験）早期発生ＡＤ患者におけるアセチルＬ-カ
ルニチンの臨床効果を検定するために、８種の平行群、
二重盲検、無作為割り付け、プラセボコントロール試験
を集めて全体として評価した。これらの試験では、早期
発病（６５歳前）または後期発病（６５歳後）アルツハ
イマー病患者に月単位で長期にアセチルＬ-カルニチン
が投与された。
ータの悪化を遅滞するアセチルＬ-カルニチンの選択的
効力を示す臨床試験を以下に短く記述する。 （臨床試験）早期発生ＡＤ患者におけるアセチルＬ-カ
ルニチンの臨床効果を検定するために、８種の平行群、
二重盲検、無作為割り付け、プラセボコントロール試験
を集めて全体として評価した。これらの試験では、早期
発病（６５歳前）または後期発病（６５歳後）アルツハ
イマー病患者に月単位で長期にアセチルＬ-カルニチン
が投与された。
【００２９】これら８試験のうち２は４４週の期間のマ
ルチセンター研究（一つは米国、他の一つはイタリーで
実施）であり、他の５（米国１、英国３、イタリー１）
は６か月の期間であった。個々の試験においてアセチル
Ｌ-カルニチンまたはプラセボは２−３ｇ／日の範囲の
用量で経口投与された。これらの試験に採用されたすべ
ての患者は、ＤＳＭ-III-ＲおよびＮＩＮＣＤＳ-ＡＤＲ
ＤＡに規定された判定規準によりアルツハイマー病であ
ろうと診断された。患者の採用に際して、Ｈachinski
虚血スコアが４以下であることそしてＣＴまたはＮＭＲ
の知見においてアルツハイマー病の典型以外の他の脳病
変の兆候がないことを条件とした。
ルチセンター研究（一つは米国、他の一つはイタリーで
実施）であり、他の５（米国１、英国３、イタリー１）
は６か月の期間であった。個々の試験においてアセチル
Ｌ-カルニチンまたはプラセボは２−３ｇ／日の範囲の
用量で経口投与された。これらの試験に採用されたすべ
ての患者は、ＤＳＭ-III-ＲおよびＮＩＮＣＤＳ-ＡＤＲ
ＤＡに規定された判定規準によりアルツハイマー病であ
ろうと診断された。患者の採用に際して、Ｈachinski
虚血スコアが４以下であることそしてＣＴまたはＮＭＲ
の知見においてアルツハイマー病の典型以外の他の脳病
変の兆候がないことを条件とした。
【００３０】８試験で計８３４人の患者が採用された。
うち１４０人（１６.８％）が早期発病ＡＤ患者（ＤＳ
Ｍ-IV 定義による６５歳前）であった。これらの患者が
早期発病であると認定するのに用いた規準は、研究に採
用する時点での年齢である。これら１４０人についてア
ルツハイマー病の進行過程を検定するために統計的メタ
解析が用いられ、８試験においてアセチルＬ-カルニチ
ン投与群（ｎ＝６８）とプラセボ投与群（ｎ＝７２）は
無作為によく割り付けられていることが分かった。
うち１４０人（１６.８％）が早期発病ＡＤ患者（ＤＳ
Ｍ-IV 定義による６５歳前）であった。これらの患者が
早期発病であると認定するのに用いた規準は、研究に採
用する時点での年齢である。これら１４０人についてア
ルツハイマー病の進行過程を検定するために統計的メタ
解析が用いられ、８試験においてアセチルＬ-カルニチ
ン投与群（ｎ＝６８）とプラセボ投与群（ｎ＝７２）は
無作為によく割り付けられていることが分かった。
【００３１】次の二つの仮説が検証された。 ａ）プラセボの早期発病群はプラセボの後期発病患者に
比してより速いＡＤ進行を示した。 ｂ）アセチルＬ-カルニチン投与の早期発病群はプラセ
ボ投与の早期発生患者に比して病気のより遅い進行を示
した。
比してより速いＡＤ進行を示した。 ｂ）アセチルＬ-カルニチン投与の早期発病群はプラセ
ボ投与の早期発生患者に比して病気のより遅い進行を示
した。
【００３２】考察した８試験においてアルツハイマー病
の進行は、いくつかの国際的規制当局により指示および
承認されている科学的評価規準に従い、認知臨床評価等
級（アルツハイマー病検定等級の認知部［ＡＤＡＳ−Ｃ
ｏｇ］；ＭＭＳＥ−ミニ精神状態試験；ＢＩＭＣ−祝福
情報記憶集中力）および機能的または全体的臨床等級
（ＣＤＲ−臨床痴呆評価等級；ＢＤＳ−祝福痴呆等級；
ＣＧＩ−ＳおよびーＣ−厳格および変化の臨床的全体印
象）に基づき検定された。
の進行は、いくつかの国際的規制当局により指示および
承認されている科学的評価規準に従い、認知臨床評価等
級（アルツハイマー病検定等級の認知部［ＡＤＡＳ−Ｃ
ｏｇ］；ＭＭＳＥ−ミニ精神状態試験；ＢＩＭＣ−祝福
情報記憶集中力）および機能的または全体的臨床等級
（ＣＤＲ−臨床痴呆評価等級；ＢＤＳ−祝福痴呆等級；
ＣＧＩ−ＳおよびーＣ−厳格および変化の臨床的全体印
象）に基づき検定された。
【００３３】別々の研究の遡及的および全体的評価のた
めのメタ解析として定義される本例において、統計的解
析は、マンテルーヘンゼル（Mantel-Haenszel)法の改良
法に従い等級つけを標準化した非パラメータ的解析を用
いてなされた。 各効力測定のために標準化等級の使用
は、認知的または機能的のいずれにしても、別個の研究
から均質的な情報を集積するのを可能にし、いわゆる
“効力”集団のための試験の基準線と研究終了との差
異、あるいは、いずれにしても、“治療意図”集団のた
めに実施された最終の基準線後の試験を検定した。解析
した研究の相違する期間を標準化する目的のために、各
研究の期間に従って６から１２か月の範囲で、平均治療
終了値を計算した。再びマンテルーヘンゼル法により、
対応する特定の群により焦点を当てるように標準系に代
えてログ系の適用で評価した。
めのメタ解析として定義される本例において、統計的解
析は、マンテルーヘンゼル（Mantel-Haenszel)法の改良
法に従い等級つけを標準化した非パラメータ的解析を用
いてなされた。 各効力測定のために標準化等級の使用
は、認知的または機能的のいずれにしても、別個の研究
から均質的な情報を集積するのを可能にし、いわゆる
“効力”集団のための試験の基準線と研究終了との差
異、あるいは、いずれにしても、“治療意図”集団のた
めに実施された最終の基準線後の試験を検定した。解析
した研究の相違する期間を標準化する目的のために、各
研究の期間に従って６から１２か月の範囲で、平均治療
終了値を計算した。再びマンテルーヘンゼル法により、
対応する特定の群により焦点を当てるように標準系に代
えてログ系の適用で評価した。
【００３４】結果 プラセボ投与早期発生ＡＤ患者の臨床傾向について後期
発生患者と比較した解析を述べる。単一研究でも全体研
究でも、早期発生ＡＤ患者は病状が速く進行し、早期発
生患者群において他の臨床試験の結果を確認し、アセチ
ル Ｌ-カルニチンとプラセボとの比較に信頼性を与え
る。
発生患者と比較した解析を述べる。単一研究でも全体研
究でも、早期発生ＡＤ患者は病状が速く進行し、早期発
生患者群において他の臨床試験の結果を確認し、アセチ
ル Ｌ-カルニチンとプラセボとの比較に信頼性を与え
る。
【００３５】研究開始時点での早期発病ＡＤ患者の臨床
的特性は、無作為にアセチル Ｌ-カルニチンを投与した
患者とプラセボを投与した患者とは８試験においてよく
対応していた（表２および３）。認知および機能効力測
定のメタ解析は、使用した種々の臨床等級から生じるよ
うに、アセチル Ｌ-カルニチン投与の早期発病ＡＤ患者
の方がプラセボの早期発生患者に比して病状の進行がよ
り遅いことを示し（表４）、種々の認知および機能検定
において“治療意図”および“効力”集団の両方につい
て統計的に有意な差異があった（表５および６）。
的特性は、無作為にアセチル Ｌ-カルニチンを投与した
患者とプラセボを投与した患者とは８試験においてよく
対応していた（表２および３）。認知および機能効力測
定のメタ解析は、使用した種々の臨床等級から生じるよ
うに、アセチル Ｌ-カルニチン投与の早期発病ＡＤ患者
の方がプラセボの早期発生患者に比して病状の進行がよ
り遅いことを示し（表４）、種々の認知および機能検定
において“治療意図”および“効力”集団の両方につい
て統計的に有意な差異があった（表５および６）。
【００３６】
【表１】
【００３７】
【表２】
【００３８】
【表３】
【００３９】
【表４】
【００４０】
【表５】
【００４１】
【表６】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 メノッティ・カルバーニ イタリア00146ローマ、ビア・ロンガネシ 14番 (72)発明者 アンジェリコ・カルタ イタリア00144ローマ、ビア・イ・ビバン ティ165番
Claims (6)
- 【請求項１】 アルツハイマー病（ＡＤ）の症状を遅滞
さすために有効な量のアセチル Ｌ-カルニチンまたはそ
の薬理学的に許容される塩および薬理学的に許容される
賦形剤を含む、前老令型ＡＤ患者のＡＤ症状の悪化を遅
滞さすための経口または非経口の医薬組成物。 - 【請求項２】 米国精神病学会発行の精神病の診断およ
び統計便覧の改訂４版（ＤＳＭ−ＩＶ−Ｒ）に規定され
た評価基準による“早期発病ＡＤ患者”の定義に合致す
る患者を選択的に治療するための請求項１の組成物。 - 【請求項３】 早期発病ＡＤ患者における主要検査項目
の悪化を遅滞させるための請求項２の組成物。 - 【請求項４】 早期発病ＡＤ患者におけるＡＤＡＳ−Ｃ
ｏｇおよびＣＤＲの悪化を遅滞さすための請求項２の組
成物。 - 【請求項５】 アセチル Ｌ-カルニチン３０から６０
０、望ましくは２００から５００mgまたはその薬理学的
に許容される塩の等モル量を含む、単位投与形態での請
求項１から４の組成物。 - 【請求項６】 アセチル Ｌ-カルニチンの薬理学的に許
容される塩がクロリド、ブロミド、オロテート、酸アス
パルテート、クエン酸、酸ホスフェート、フマレートお
よび酸フマレート、ラクテート、マレエートおよび酸マ
レエート、酸オキサレート、酸スルファート、グルコー
スホスファート、タルトレートおよび酸タルトレートか
ら選択される、請求項１から５の組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT96RM000360A IT1284650B1 (it) | 1996-05-24 | 1996-05-24 | Farmaco a base di un derivato della carnitina per il trattamento della demenza di alzheimer in pazienti ad insorgenza precoce della patologia |
| IT96A000360 | 1996-05-24 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH1045582A true JPH1045582A (ja) | 1998-02-17 |
Family
ID=11404242
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9133289A Pending JPH1045582A (ja) | 1996-05-24 | 1997-05-23 | アルツハイマー病の早期発病患者を治療するためのカルニチン誘導体を含む医薬 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0808626A1 (ja) |
| JP (1) | JPH1045582A (ja) |
| KR (1) | KR970073581A (ja) |
| CA (1) | CA2205940A1 (ja) |
| IT (1) | IT1284650B1 (ja) |
| MX (1) | MX9703810A (ja) |
| TW (1) | TW473388B (ja) |
| ZA (1) | ZA974506B (ja) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1276253B1 (it) | 1995-12-15 | 1997-10-27 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Composizione farmaceutica contenente l-carnitina o alcanoil l-carnitine per la prevenzione ed il trattamento di stati morbosi |
| US6835750B1 (en) | 2000-05-01 | 2004-12-28 | Accera, Inc. | Use of medium chain triglycerides for the treatment and prevention of alzheimer's disease and other diseases resulting from reduced neuronal metabolism II |
| DE60138019D1 (de) | 2000-05-01 | 2009-04-30 | Accera Inc | Verwendung von triglyceriden mit mittellangen ketten zur behandlung und vorbeugung der alzheimerschen erkrankung |
| US8173618B2 (en) * | 2003-07-25 | 2012-05-08 | University Of Massachusetts | Formulations for reducing neuronal degeneration |
| EP2001293B9 (en) | 2006-04-03 | 2019-04-17 | Accera, Inc. | Use of ketogenic compounds for treatment of age-associated memory impairment |
| EP2650381B1 (en) | 2007-07-31 | 2016-09-21 | Accera, Inc. | Use of genomic testing and ketogenic compounds for treatment of reduced cognitive function |
| US8597640B2 (en) | 2007-10-31 | 2013-12-03 | University Of Massachusetts Lowell | Over-the-counter vitamin/nutriceutical formulation that provides neuroprotection and maintains or improves cognitive performance in alzheimer's disease and normal aging |
| CN102105071A (zh) | 2008-07-03 | 2011-06-22 | 艾克塞拉公司 | 用于治疗神经性障碍的乙酰乙酸的单甘油酯及其衍生物 |
| US8105809B2 (en) | 2008-07-03 | 2012-01-31 | Accera, Inc. | Enzymatic synthesis of acetoacetate esters and derivatives |
| SG10201503032UA (en) * | 2010-06-16 | 2015-06-29 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Acetyl-carnitine for use in a method for increasing neurogenesis in neural tissue |
| EP2586438A1 (en) | 2011-10-28 | 2013-05-01 | SIGMA-TAU Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A. | Compound useful for preventing cognitive deficit disorders in a new born from HIV-seropositive pregnant female who is in treatment with azidothymidine |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4346107A (en) * | 1979-02-12 | 1982-08-24 | Claudio Cavazza | Pharmaceutical composition comprising acyl-carnitine for the treatment of impaired cerebral metabolism |
| EP0340759A1 (en) * | 1988-05-06 | 1989-11-08 | MAGIS FARMACEUTICI S.p.A. | Salts of O-mono (di)-acetyl-glycero-mono-(bis)-(di)-phosphates of L-acetyl-carnitine and of L-acetyl carnitine esters |
-
1996
- 1996-05-24 IT IT96RM000360A patent/IT1284650B1/it active IP Right Grant
- 1996-10-16 EP EP96830532A patent/EP0808626A1/en not_active Withdrawn
-
1997
- 1997-02-21 TW TW086102135A patent/TW473388B/zh active
- 1997-05-21 KR KR1019970019692A patent/KR970073581A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-05-23 JP JP9133289A patent/JPH1045582A/ja active Pending
- 1997-05-23 ZA ZA9704506A patent/ZA974506B/xx unknown
- 1997-05-23 CA CA002205940A patent/CA2205940A1/en not_active Abandoned
- 1997-05-23 MX MX9703810A patent/MX9703810A/es unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2205940A1 (en) | 1997-11-24 |
| KR970073581A (ko) | 1997-12-10 |
| ITRM960360A1 (it) | 1997-11-24 |
| EP0808626A1 (en) | 1997-11-26 |
| TW473388B (en) | 2002-01-21 |
| IT1284650B1 (it) | 1998-05-21 |
| ZA974506B (en) | 1997-12-29 |
| ITRM960360A0 (it) | 1996-05-24 |
| MX9703810A (es) | 1998-04-30 |
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