CZ20013804A3 - Farmaceutický přípravek pro předcházení, léčení nebo inhibování vývoje jednoduché retinopatie nebo předproliferační retinopatie - Google Patents

Description

Farmaceutický přípravek pro předcházení, léčení nebo inhibování vývoje jednoduché retinopatie nebo předproliferační retinopatie

Oblast techniky

Předložený vynález se týká farmaceutického prostředku pro předcházení, léčení nebo inhibování vývoje jednoduché retinopatie nebo předproliferační retinopatie, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje sloučeninu, která má aktivitu antagonizovat angiotension II, nebo její sůl.

Dosavadní stav techniky

Diabetická retinopatie znamená diabetickou komplikaci, která je způsobena mikroangiopatií díky hyperglykemii. Počet diabetických pacientů, kteří trpí komplikovanou diabetickou retinopatií, se zvyšuje jak se trvání diabetů více a více prodlužuje. Je popsáno, že ne méně než 80 % diabetických pacientů trpí retinopatií související s diabetem před uplynutím dvou dekád od vývoje diabetů. Diabetická retinopatie se vyvine jednoduchou retinopatií, předproliferační retinopatií a proliferační retinopatií. U jednoduché retinopatie je pozorováno zvýšení vaskulámí propustnosti, retinální edém, ztluštění bazální membrány, porucha vaskulámích endoteliálních buněk a vypadnutní pericytů. Jestliže se pozoruje zhoršení retinálního potenciálu (funkce vidění) s následující vaskulámí obstrukcí, jde o diagnosu předproliferační retinopatie, která se nakonec vyvine na proliferační retinopatií, při níž je pozorována proliferace membrány pojivové tkáně a neovaskularizace. Proliferační retinopatie je v některých případech doprovázena odchlýpením sítnice. Pacienti s proliferační retinopatií nepociťují žádný subjektivní příznak. Proto když pociťují abnormalitu v očích, je v mnoha případech příliš pozdě. Je tedy velmi důležité předcházet, léčit nebo inhibovat její vývoj v časném stadiu. Diabetická retinopatie je dále primární příčinou nástupu oslepnutí u dospělých a způsobuje vážný sociální problém z hlediska pohodlného společenského života.

9 9 9 9 9 Λ

9 9 9 · ·· · • · * 99 9 • · · 9 9 9

999 9 9 9999

Hlavními léčeními diabetické retinopatie v současné době je fotokoagulace použitím laseru, jestliže je v oftalmoskopu pozorována neovaskularizace nebo vitrektomie, jestliže se diabetes vyvinul s proliferaci fibroblastové membrány a pozorovaným odchlýpením sítnice. Léčení fotokoagulací nebo vitrektomií je však v některých případech nemožné, což závisí na místu, které je nemocí zasaženo, a v jiných případech se nevrací vidění dokonce ani tehdy, když je chirurgické ošetření úspěšné. Za těchto okolností je žádoucí vyvinutí farmaceutického prostředku schopného léčit diabetickou retinopatii v časném stadiu.

Sloučeniny, které mají aktivity antagonizovat angiotensin II, jsou známy jako činidla pro léčení onemocnění oběhového systému, jako je hypertenze, srdeční onemocnění (např. zbytnění srdce, selhání srdce, srdeční infakt atd.), cerebrální hemoragie, nefritida atd. (viz japonský patentový spis bez průzkumu č. 4-364171/1992 atd.). Předpokládá se, že mechanismus působení takové sloučeniny by se uskutečňoval inhibováním navázání angiotensinu II, který má silnou vasokonstrikci na receptor angiotensinu II.

Diabetičtí pacienti mají komplikovnaou hypertenzi s vyšší frekvencí než pacienti bez diabetů. Hypertenze je jedním významně rozhodujícím faktorem způsobujícím nástup vývoje retinopatie. Pacienti s diabetem, kteří mají komplikovanou retinopatii, mají v krvi vyšší hladiny enzymů konvertujících angiotensin schopných produkovat angiotensin II, mají tedy silnější vazokonstrikci než pacienti bez diabetů; mimo diabetických pacientů ti pacienti, kteří mají proliferační retinopatii, mají tendenci mít vyšší hladiny takových enzymů v krvi než pacienti bez proliferační retinopatie.

V nedávně době pokročily výzkumy objasnění pathologie diabetické retinopatie. Předpokládá se, že vaskulámí endoteliální růstový faktor (VEGF), který vykazuje potenciální účinek na růst endoteliálních buněk a účinek zvyšující vaskulámí propustnostost, by indukoval proliferační retinopatii, která je koncovým příznakem diabetické retinopatie, kvůli jejím fysiologickým účinkům, zvýšení vitrózní hladiny VEGF u pacientů s proliferační retinopatii a zvýšením exprese VEGF na sítnici u zvířecích mo•· · ·· ·* • · · · · ·· · ♦ · · 4» · · ·· ··· ·· · ·· · delů. VEGF má také účinek zvyšující potenciální vaskulámí propustnost a VEGF je považován za příčinu retinálního edému pozorovaného u jednoduché retinopatie nebo u předproliferační retinopatie. Bylo popsáno, že individuální systém renin-angiotensin byl nalezen v sítnici a je zřejmé, že angiotensin II urychluje produkci VEGF v retinální tkáni. Tyto skutečnosti ukazují na to, že systém renin-angiotensin je zahrnut v diabetické retinopatii.

Podstata vynálezu

Předložený vynález poskytuje farmaceutický prostředek užitečný pro předcházení, léčení nebo inhibování vývoje jednoduché retinopatie nebo předproliferační retinopatie.

Na základě předcházejících okolností autoři předloženého vynálezu intenzivně zkoumali farmaceutické prostředky užitečné pro předcházení, léčení nebo inhibování vývoje jednoduché retinopatie nebo předproliferační retinopatie. Výsledkem bylo, že zjistili, že použití sloučeniny, která má aktivitu antagonizovat angiotensin II, zvláště sloučeniny, která má aktivitu antagonizovat angiotensin II, specifického obecného vzorce je velmi účinná nejen pro zlepšení retinálního potenciálu (funkce vidění) a retinálního edému (poruchy v tkáni), ale také předchází, léčí nebo inhibuje vývoj jednoduché retinopatie nebo předproliferační retinopatie. Autoři předloženého vynálezu na základě shora uvedených zjištění progresivně pokračovali ve výzkumu a dokončili předložený vynález. To znamená, že předložený vynález se týká následujících:

1) farmaceutického prostředku pro předcházení, léčení nebo inhibování vývoje jednoduché retinopatie nebo předproliferační retinopatie, který obsahuje sloučeninu, která má aktivitu antagonizovat angiotension II (sloučenina, která má aktivitu antagonizovat receptor angiotensinu II), nebo její proléčivo nebo její sůl,

• ·

2) prostředku podle shora uvedeného bodu ad 1), při čemž sloučenina, která má aktivitu antagonizovat angiotensin II, znamená nepeptidovou sloučeninu,

3) prostředku podle shora uvedeného bodu ad 1), při čemž sloučenina, která má aktivitu antagonizovat angiotensin II, znamená sloučeninu, která má ve své molekule atom kyslíku,

4) prostředku podle shora uvedeného bodu ad 1), při čemž sloučenina, která má aktivitu antagonizovat angiotensin II, znamená sloučeninu, která má etherovou vazbu nebo karbonylovou skupinu,

5) prostředku podle shora uvedeného bodu ad 1), při čemž sloučenina, která má aktivitu antagonizovat angiotensin II, znamená sloučeninu obeř^ého vzorce I

v němž R¹ znamená skupinu schopnou tvořit anion nebo skupinu schopnou být na něj převedena, X ukazuje, že fenylenová skupina a fenylová skupina se navzájem vážou přímo nebo prostřednictvím raménka, které má atomovou délku řetězce dvě nebo méně, n znamená číslo 1 nebo 2, kruh A znamená benzenový kruh, který vedle skupiny R² je popřípadě substituován, R² znamená skupinu schopnou tvořit anion nebo skupinu schopnou být na něj převedena a R³ znamená popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu, která se může vázat heteroatomem, • · · * · · tt • .» · · · • <·

6) prostředku podle shora uvedeného bodu ad 1), při čemž sloučenina, která má aktivitu antagonizovat angiotensin II, znamená Losartan, Eprosartan, Candesartan, Candesartan cilexetil, Valsartan, Telmisartan, Irbesartan neboTasosartan,

7) prostředku podle shora uvedeného bodu ad 1), při čemž sloučenina, která má aktivitu antagonizovat angiotensin II, znamená 2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylovou kyselinu,

8) prostředku podle shora uvedeného bodu ad 1), při čemž sloučenina, která má aktivitu antagonizovat angiotensin II, znamená 1-(cyklohexyloxykarbonylxy)ethylester 2-ethoxy-1 -[[2'-(1 H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylové kyseliny,

9) prostředku podle shora uvedeného bodu ad 1), při čemž sloučenina, která má aktivitu antagonizovat angiotensin II, znamená 2-ethoxy-1-[[2'-(2,5-dihydroxy-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylovou kyselinu, a

10) prostředku podle shora uvedeného bodu ad 1), při čemž tímto prostředkem je činidlo pro zlepšení retinálního potenciálu nebo retinálního edému.

V předloženém spisu aktivita antagonizovat angiotensin II znamená inhibovat kompetitivně nebo nekompetitivně navázání angiotensinu II na receptory angiotensinu II na buněčné membráně tak, aby se snížil silný vazokonstrikční účinek nebo vaskulámí proliferační účinek hladkých svalů indukovaný angiotensinem II a zlepšil se příznak hypertenze.

Sloučenina, která má aktivitu antagonizovat angiotensin II, která se používá podle předloženého vynálezu, může znamenat jakoukoliv peptidovou sloučeninu nebo nepeptidovou sloučeninu. S hlediska výhody dlouhého působení je výhodná nepeptidová sloučenina, která má aktivitu antagonizovat angiotensin II. Jako sloučenina, která má aktivitu antagonizovat angiotensin II, je výhodná taková sloučenina, · «· ·» • ··· · «« » ' · ř ·· 9

9» 499 ·· ··· < · · · · · · která má ve své molekule atom kyslíku, výhodnější je taková sloučenina, která má etherovou vazbu nebo karbonylovou skupinu (uvedená karbonylová skupina může resonancí tvořit hydroxylovou skupinu), ještě výhodnější je taková sloučenina, která má etherovou vazbu nebo ketonový derivát a zvláště výhodný je etherový derivát.

Jakákoliv nepeptidová sloučenina, která má aktivitu antagonizovat angiotensin II, se může používat podle předloženého vynálezu. Mezi příklady uvedených sloučenin patří imidazolové deriváty popsané v japonském patentovém spisu bez průzkumu č. 71073/1981, v japonském patentovém spisu bez průzkumu č. 71074/1981, v japonském patentovém spisu bez průzkumu č. 98270/1982, v japonském patentovém spisu bez průzkumu č. 157768/1983, v USA patentu č. 4 355 040, v USA patentu č. 4 340 598 atd., modifikované imidazolové deriváty popsané v evropském patentu č. 253 310, v evropském patentu č. 291 969, v evropském patentu č. 324 377, v evropském patentu č. 403158, ve spisu WO č. 91/00277, v japonském patentovém spisu bez průzkumu č. 23868/1988, v japonském patentovém spisu bez průzkumu č. 117876/1989 atd., pyrrolové, pyrazolové a triazolové deriváty popsané v USA patentu č. 5 183 899, v evropském patentu č. 323 841, v evropském patentu č. 409 332, v japonském patentovém spisu bez průzkumu č. 287071/1989 atd., benzimidazolové deriváty popsané v USA patentu č. 4 880 804, v evropském patentu č. 0 392 317, v evropském patentu č. 0 399 732, v evropském patentu č. 0 400 835, v evropském patentu č. 0 425 921, v evropském patentu č. 459136, v japonském patentovém spisu bez průzkumu č. 63264/1991 atd., azaindenové deriváty popsané v evropském patentu č. 399 731 atd., pyrimidonové deriváty popsané v evropském patentu č. 407 342 atd., chinazolinové deriváty popsané v evropském patentu č. 411 766 atd,, xanthinové deriváty popsané v evropském patentu č. 430 300 atd., kondenzované imidazolové deriváty popsané v evropském patentu č. 434 038 atd., pyrimidindionové deriváty popsané v evropském patentu č. 442 473 atd., thienopyridonové deriváty popsané v evropském patentu č. 443 568 atd., heterocyklické sloučeniny popsané v evropském patentu č. 445 811, v evropském patentu č. 483 683, v evropském patentu č. 518 033, v evropském patentu č. 520 423, v evropském patentu č. 588 299, v evropském patentu č. 603 712 atd. Navíc jsou jejich representativní sloučeniny poη ·» psány v Journal of Medicinal Chemistry 1996, 39(3), 625 až 656. Jako nepeptidová sloučenina, která má aktivitu antagonizovat angiotensin il, se může vedle sloučenin popsaných ve shora uvedených odkazech použít jakákoliv sloučenina, pokud má aktivitu antagonizovat angiotensin II. Výhodnými jsou mimo jiné Losartan (DuP753), Eprosartan (SK&F108566), Candesartan cilexetil (TCV-116), Valsartan (CGP-48933), Telmisartan (BIBR277), Irbesartan (SR47436), Tasosartan (ANA-756), jejich aktivní metabolity (Candesartan atd.) atd.

Mezi výhodné příklady nepeptidové sloučeniny, která má aktivitu antagonizovat angiotensin II, patří například benzimidazolovoý derivát obecného vzorce I

v němž R¹ znamená skupinu schopnou tvořit anion nebo skupinu schopnou být na něj převedena, X ukazuje, že fenylenová skupina a fenylová skupina se navzájem vážou přímo nebo prostřednictvím raménka, které má atomovou délku řetězce dvě nebo méně, n znamená číslo 1 nebo 2, kruh A znamená benzenový kruh, který vedle skupiny R² je případně substituován, R² znamená skupinu schopnou tvořit anion nebo skupinu schopnou být na něj převedena a R³ znamená popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu, která se může vázat heteroatomem (s výhodou popřípadě substituovaný uhlovodíkový zbytek, který se váže atomem kyslíku) atd., nebo její sůl.

Ve shora uvedeném obecném vzorci I skupina, která je schopna tvořit anion (skupina, která má atom vodíku se schopností odcházet jako proton), jako R¹ zahrnuje • · ··· · • ♦ · 9 9 · ·· · ·· • · · · · « • * * · · • * · ·· ·

9 9 999 ·· 999 ·· ···· například 1) karboxylovou skupinu, 2) tetrazolylovou skupinu, 3) amidovou skupinu trifluormethansulfonové kyseliny (-NHSO₂CF₃), 4) fosfonovou skupinu, 5) sulfoskupinu, 6) skupinu popřípadě substituovaného 5- až 7-členného (s výhodou 5- až 6-členného) monocyklického heterocyklického kruhu, která obsahuje jeden nebo více atomů dusíku, síry a kyslíku, atd.

Mezi příklady shora uvedené skupiny popřípadě substituovaného 5- až 7-členného (s výhodou 5- až 6-členného) monocyklického heterocyklického kruhu, která obsahuje jeden nebo více atomů dusíku, síry a kyslíku patří skupiny obecného vzorce

• · • fc • *9 • · · • fc · «· • fcfc ·

Z • · ·»· · ·· « ·· tt • · · · * «« · · « « • · · 9 9 4 9 9 · ίο atd. Ve shora uvedených vzorcích chemická vazba mezi zbytkem heterocykiického kruhu představovaným skupinou R¹ a fenylovou skupinou, na kterou se uvedený zbytek heterocykiického kruhu váže, může znamenat shora uvedenou vazbu atom uhlíku - atom uhlíku nebo vazbu atom dusíku - atom uhlíku prostřednictvím jednoho z několika atomů dusíku, kde symbol g znamená skupinu -NH- atd.

Například jestliže skupina R¹ znamená skupinu obecného vzorce

Z její specifická provedení jsou

/

Z

/rV

S>^z hn^>z nebo.

Mezi další příklady navázání R¹ obecného vzorce prostřednictvím atomu dusíku patří skupiny

^Η

Ν

Ν

atd.

Ve shora uvedených vzorcích g znamená skupinu -CH₂, -NH-, -O- nebo -S(O)_m-; >=Z, >=Z' nebo >=Z nezávisle znamenají karbonylovou skupinu, thiokarbonylovou skupinu nebo popřípadě oxidovaný atom síry (např. skupinu S, S(O), S(O)₂ atd.) (s výhodou karbonylovou skupinu nebo thiokarbonylovou skupinu, výhodněji karbonylovou skupinu) a m znamená číslo 0,1 nebo 2.

Mezi výhodné příklady skupin heterocyklického kruhu representovaných skupinou R¹ patří skupina heterocyklického kruhu, která současně má skupinu -NH- nebo -OH jako protondonor a karbonylovou skupinu, thiokarbonylovou skupinu, sulfinylovou skupinu atd. jako protonakceptor, jako je oxadiazolonový kruh, oxadiazolothionový kruh nebo thiadiazolonový kruh atd.

I když skupina heterocyklického kruhu representovaná skupinou R¹ může tvořit kondenzovaný kruh napojením substituentů na heterocyklický kruh, s výhodou znamená zbytek 5- až 6-šestičlenného kruhu, výhodněji zbytek pětičlenného kruhu.

Mezi výhodné příklady skupiny heterocyklického kruhu representované skupinou R¹ patří skupina obecného vzorce

······ fcfc · fcfc · · • · fc fcfcfcfc fcfc· fcfcfc fcfcfc ·· *♦· fcfcfc fc·· ·· fc fcfc fcfcfc fcfc fcfcfcfc v němž i znamená skupinu -O- nebo -S-, j znamená skupinu >=O, >=S nebo >=S(O)_m a m znamená jak shora uvedeno (s výhodou 2,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl, 2,5-dihydro-5-thioxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl, 2,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-thiadiazol-3-yl, výhodněji 2,5-díhydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl).

Shora uvedený zbytek heterocyklického kruhu (R¹) má následující tautomemí isomery. Například v heterocyklickém kruhu obecného vzorce

v němž Z znamená atom kyslíku a g znamená atom kyslíku, existují všechny tři tautomemí isomery obecných vzorců a', b' a c'

(a') (b') (C) a skupina obecného vzorce fc · • «fcfc

• fc fcfc • fcfc · • · * fc fc fc « · fc • · · · · ·

HN, .g z

zahrnuje všechny shora uvedené obecné vzorce a', b' a c'.

Skupina schopná tvořit anion jako R¹ může být chráněna případně substituovanou nižší alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, acylovou skupinou (např. nižší alkanoylovou skupinou se 2 až 5 atomy uhlíku, benzoylovou skupinou atd.) atd. v jejích možných polohách.

Mezi příklady popřípadě substituované nižší alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku patří 1) nižší alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovaná jednou až třemi fenylovými skupinami, které mohou mít atom halogenu, nitroskupinu, nižší alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nižší alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku atd. (např. methylovou, trifenylmethylovou, p-methoxybenzylovou, p-nitrobenzylovou atd ), 2) nižší alkoxy(s 1 až 4 atomy uhlíku)-nižší alkyiová(s 1 až 4 atomy uhlíku) skupina (např. methoxymethylová a ethoxymethylová atd.), 3) skupina obecného vzorce -CH(R⁴)-OCOR⁵, v němž R⁴ znamená a) atom vodíku, b) přímou nebo větvenou nižší alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (např. methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, butylovou, isobutylovou, sek.butylovou, terc.butylovou, pentylovou, isopentylovou a neopentylovou skupinu atd.), c) přímá nebo větvená nižší alkenylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku nebo d) cyloalkylová skupina se 3 až 8 atomy uhlíku (např. cyklopentylová, cyklohexylová a cykloheptylová skupina atd.) a R⁵ znamená a) přímou nebo větvenou nižší alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (např. methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, butylovou, isobutylovou, terc.butylovou, pentylovou, isopentylovou a neopentylovou skupinu atd.), b) přímou nebo větvenou nižší alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku nebo c) nižší alky·· φφφφ »φ « φ« Φ· * · φ φφφφ φφφφ φφφ φφφ φφφφ φ ··’· φφφ φφφ ·· φ ΦΦ φφφ φφ φφφφ lovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou cykloalkylovou skupinou se 3 až 8 atomy uhlíku (např. cyklopentylovou, cyklohexylovou a cykloheptylovou skupinou atd.) nebo popřípadě substituovanou arylovou skupinu (např. fenylovou skupinu, naftylovou skupinu atd., popřípadě substituovanou atomem halogenu, nitroskupinou, nižší alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, nižší alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku atd.), jako je benzylová, p-chlorbenzylová, fenethylová, cyklopentylmethylová a cyklohexylmethylová skupina atd., d) nižší alkenylovou skupinu se 2 až 3 atomy uhlíku substituovanou cykloalkylovou skupinou se 3 až 8 atomy uhlíku nebo popřípadě substituovanou arylovou skupinu (např. fenylovou skupinu, naftylovou skupinu atd., popřípadě substituovanou atomem halogenu, nitroskupinou, nižší alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, nižší alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku atd.), jako je cinnamylová skupina atd., která má alkenylovou část, jako je vinylová, propenylová, allylová a isopropenylová skupina atd., e) popřípadě substituovanou arylovou skupinu (např. fenylovou skupinu, naftylovou skupinu atd., popřípadě substituovanou atomem halogenu, nitroskupinou, nižší alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, nižší alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku atd.), jako je fenylová skupina, p-tolylová skupina, naftylová skupina atd., f) přímou nebo větvenou nižší alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (např. methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu, isopropoxyskupinu, butoxyskupinu, isobutoxyskupinu, sek.butoxyskupinu, terc.butoxyskupinu, pentyloxyskupinu, isopentyloxyskupinu, neopentyloxyskupinu atd.), g) přímou nebo větvenou nižší alkenyloxyskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku (např. allyloxyskupinu a isobutenyloxyskupinu atd.), h) cyloalkyloxyskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku (např. cyklopentyloxyskupinu, cyklohexyloxyskupinu a cykloheptyloxyskupinu skupinu atd.), i) nižší alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku substituovanou cykloalkylovou skupinou se 3 až 8 atomy uhlíku (např. cyklopentylovou, cyklohexylovou a cykloheptylovou skupinou atd.), nebo popřípadě substituovanou arylovou skupinou (např. fenylovou skupinou, naftylovou skupinou atd., popřípadě nesoucí atom halogenu, nitroskupinu, nižší alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nižší alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku atd.), jako je benzyloxyskupina, fenethyloxyskupina, cyklopentylmethoxyskupina, cyklohexylmethoxyskupina atd., které mají alkoxyčást, jako je methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina a isopropoxyskupina atd. atd.), j) nižší alkenyloxyskupinu se 2

• * ·· • · · · • » · ♦ · · · • « · ·· ··· · až 3 atomy uhlíku substituovanou cykloalkylovou skupinou se 3 až 8 atomy uhlíku (např. cyklopentylovou skupinou, cyklohexylovou skupinou atd.) nebo popřípadě substituovanou arylovou skupinou (např. fenylovou skupinou nebo naftylovou skupinou atd., popřípadě nesoucí atom halogenu, nitroskupinu, nižší alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nižší alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku atd.), jako je cinnamyloxyskupina atd., nesoucí alkenyloxyskupinu, jako je vinyloxyskupina, propenyloxyskupina, allyloxyskupina, isopropenyloxyskupina atd. nebo k) popřípadě substituovanou aryloxyskupinu (např. fenoxyskupinu, naftoxyskupinu atd., popřípadě nesoucí atom halogenu, nitroskupinu, nižší alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nižší alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku atd.), jako je fenoxyskupina, p-nitrofenoxyskupina a naftoxyskupina atd., atd..

Skupina schopná tvořit anion jako R¹ může být substituována vedle shora uvedené chránící skupiny, jako je popřípadě substituovaná nižší alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo acylová skupina (např. nižší alkanoylová skupina se 2 až 5 atomy uhlíku, benzoylová skupina atd.) atd., popřípadě substituovanou nižší alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku (např. popřípadě substituovanou nižší alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku podobnou k popřípadě substituované nižší alkylové skupině s 1 až 4 atomy uhlíku, jejíž příklady jako chránící skupiny jsou uvedeny pro shora uvedenou skupinu schopnou tvořit anion jako R¹), atomem halogenu, nitroskupinou, kyanovou skupinou, nižší alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aminovou skupinou popřípadě substituovanou 1 až 2 nižšími alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku atd. ve vhodné poloze.

Ve shora uvedeném obeném vzorci skupina, která je převeditelná na skupinu schopnou tvořit anion (skupina s atomem vodíku schopným, odcházet jako proton) jako R¹, může znamenat skupinu převeditelnou na skupinu schopnou tvořit anion za biologických nebo fysiologických podmínek (například in vivo reakcí, atd., jako je oxidace, redukce, hydrolýza atd., in vivo enzymem, atd.) [tak zvané proléčivo], nebo skupina převeditelná na skupinu schopnou tvořit anion representovaná skupinou R¹ může znamenat skupinu chemicky převeditelnou na skupinu schopnou tvořit anion, ·· 00

0 0 • 0 ·««« »0 « • · 0 0 · 00 • 0 0 0 0 0 • · · 0 0 0 0 • · · 0 0 0 ·· · ·· ·0·

0 0 • 0 000 0 jako je kyanová skupina, N-hydroxykarbamimidoylová skupina (-C(=N-OH)-NH₂), skupina vybraná ze skupiny sestávající z 1) karboxylové skupiny, 2) tetrazolylové skupiny, 3) amidové skupiny trifluormethansulfonové kyseliny (-NHSO₂CF₃), 4) fosfonové skupiny, 5) sulfoskupiny a 6) popřípadě substituované skupiny monocyklického 5- až 7-členného (s výhodou 5- až 6-členného) heterocyklického kruhu, který obsahuje jeden nebo více atomů dusíku, síry nebo kyslíku, každý z nich je chráněn popřípadě substituovanou nižší alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo acylovou skupinou atd. [tak zvaný syntetický meziprodukt].

Jako skupina R¹ je výhodná karboxylová skupina, tetrazolylová skupina nebo 4,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-ylová (s výhodou tetrazolylová) skupina, z nichž každá může být chráněna popřípadě substituovanou nižší alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku (např. methylovou, trifenylmethylovou, methoxymethylovou, ethoxymethylovou, p-methoxybenzylovou, p-nitrobenzylovou skupinou atd.) nebo acylovou skupinou (např. nižší alkanoylovou skupinou se 2 až 5 atomy uhlíku, benzoylovou skupinou atd.) nebo kyanovou skupinou nebo N-hydroxykarbamimidoylovou skupinou (s výhodou kyanovou skupinou). Z ich je výhodná kyanová skupina.

Ve shora uvedeném obencém vzorci X ukazuje, že fenylenová skupina je navázána na přilehlou fenylovou skupinu přímo nebo prostřednictvím raménka s počtem atomů v řetězci dva nebo méně (s výhodou přímo). Mezi příklady raménka s počtem atomů v řetězci dva nebo méně patří jakýkoliv dvojvazný řetězec, v němž je počet atomů představujících přímý řetězec 1 nebo 2 a který má postranní řetězec, specificky nižší alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, v níž počet atomů uhlíku představující přímý řetězec je 1 nebo 2, -CO-, -0-, -S-, -NH-, -CO-NH-, -O-CH₂-, -S-CH₂-, -CH=CH- atd.

Ve shora uvedeném obecném vzorci n znamená číslo 1 nebo 2 (s výhodou 1).

Ve shora uvedeném obencém vzorci kruh A může mít vedle skupiny R² jiný substituent, například 1) atom halogenu (např. atom fluoru, chloru, bromu atd.), 2) •· 99«« »· 9 9« »· ♦ · · · · «9 ··«· ' · · ««« «99« « ··· 99« ··« ·· · ·« 999 9« 9999 kyanovou skupinu, 3) nitroskupinu, 4) popřípadě substituovanou nižší alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, 5) nižší alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, 6) popřípadě substituovanou aminovou skupinu (např. aminovou skupinu, N-nižší alkylaminovou skupinu (např. methylaminovou skupinu atd.), N,N-di-nižší alkylaminovou skupinu s alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku (např. dimethylaminovou skupinu atd.), N-arylaminovou skupinu (např. fenylaminovou skupinu atd.), alicyklickou aminovou skupinu (např. morfolinovou, piperidinovou, piperazinovou a N-fenylpiperazinovou skupinu atd.) atd.), 7) skupinu obecného vzorce -CO-D', v němž D' znamená hydroxylovou skupinu nebo nižší alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jejíž alkylová část může být substituována hydroxylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, nižší alkanoyloxyskupinou se 2 až 6 atomy uhlíku (např. acetoxyskupinou, pivaloyloxyskupinou atd.), nižší alkoxy(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonyloxyskupinou (např. methoxykarbonyloxyskupinou, ethoxykarbonyloxyskupinou atd.), nebo nižší cykloalkoxy(se 3 až 6 atomy uhlíku)karbonyloxyskupinou (např. cyklohexyloxykarbonyloxyskupinou atd.), nebo 8) tetrazolylovou skupinu, skupinu amidu trifluormethansulfonové kyseliny, fosfonovou skupinu nebo sulfoskupinu, z nichž každá může být chráněna popřípadě substituovanou nižší alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku (popřípadě substituovanou nižší alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku podobnou skupině, jejíž příklady jsou uvedeny jako chránící skupina shora uvedené skupiny schopné tvořit anion representované R¹ atd.) nebo acylovou skupinou (např. nižší alkanoylovou skupinou se 2 až 5 atomy uhlíku, benzoylovou skupinou atd.) atd.

Z těchto substituentů může být jeden nebo mohou být dva současně přítomny v jakékoliv možné poloze na benzenovém kruhu vedle skupiny R² Mezi výhodné příklady substituentů benzenového kruhu representované A patří popřípadě substituovaná nižší alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku (např. nižší alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku atd., popřípadě substituovaná hydroxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, atomem halogenu atd.), atom halogenu atd. Jako kruh A je výhodný benzenový kruh, který vedle skupiny R² nemá žádný substituent.

·· »·

9 9 9

9 9

9 9

9999 • t ···· ·· · » · · · · • · · · · «

9 9 9 9 9 9 • · · ··<

·· · «« »·«

Ve shora uvedeném obencém vzorci příklady skupiny schopné tvořit anion (skupina, která má atom vodíku se schopností odcházet jako proton) jako R² zahrnují například 1) popřípadě esterifikovanou nebo amidovanou karboxylovou skupinu, 2) tetrazolylovou skupinu, 3) amidovou skupinu trifluormethansulfonové kyseliny (-NHSO2CF3), 4) fosfonovou skupinu, 5) sulfoskupinu atd., každá z nich může být chráněna popřípadě substituovanou nižší alkylovou skupinou (např. popřípadě substituovanou nižší alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku podobnou popřípadě substituované nižší alkylové skupině s 1 až 4 atomy uhlíku, jejíž příklady jsou uvedeny jako chránící skupina shora uvedené skupiny schopné tvořit anion jako R¹ atd.) nebo acylovou skupinou (např. nižší alkanoylovou skupinou se 2 až 5 atomy uhlíku, benzoylovou skupinou atd.) atd. nebo jakoukoliv ze skupin schopných být na ně převedeny za biologických nebo fysiologických podmínek (například in vivo reakcí atd., jako je oxidace, redukce, hydrolýza atd., in vivo enzymem atd.) nebo chemicky.

Mezi příklady popřípadě esterifikované nebo amidované karboxylové skupiny jako R² patří skupina obecného vzorce -CO-D, v němž D znamená 1) hydroxylovou skupinu, 2) popřípadě substituovanou aminovou skupinu (například aminovou, N-nižší alkyl(s 1 až 4 atomy uhlíku)aminovou skupinu, N,N-di-nižší alkyl(s 1 až 4 atomy uhlíku)aminovou skupinu atd.) nebo 3) popřípadě substituovanou alkoxyskupinu [např. i) nižší alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, jejíž alkylová část je popřípadě substituována hydroxylovou skupinou, popřípadě substituovanou aminovou skupinou (např. aminovou skupinou, N-nižší alkyl(s 1 až 4 atomy uhlíku)aminovou skupinou, N,N-di-nižší alkyl(s 1 až 4 atomy uhlíku)aminovou skupinou, piperidinovou skupinou, morfolinovou skupinou atd.), atomem halogenu, nižší alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, nižší alkylthioskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, nižší cykloalkoxyskupinou se 3 až 8 atomy uhlíku nebo popřípadě substituovanou dioxolenylovou skupinou (např. 5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-ylovou skupinou atd.), nebo ii) skupinu obecného vzorce -O-CH(R⁶)-OCOR⁷, v němž R⁶ znamená a) atom vodíku, b) přímou nebo větvenou nižší alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (např. methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, butylovou, isobutylovou, terc.butylovou, pentylovou, isopentylovou a neopentylovou skupinu atd.), c) přímou nebo větvenou • 4 4444

4· · »4 4· • · *· · 4 4 4 • · 4 4 4 4 » * * • · 4 «44 «44 *· · ·· 444 44 4444 nižší alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku nebo d) cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku (např. cyklopentylovou, cyklohexylovou a cykloheptylovou skupinu atd.) a R⁷ znamená a) přímou nebo větvenou nižší alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (např. methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, butylovou, isobutylovou, sek.butylovou, terč.butylovou, pentylovou, isopentylovou a neopentylovou skupinu atd.), b) přímou nebo větvenou nižší alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku nebo c) nižší alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku substituovanou cykloalkylovou skupinou se 3 až 8 atomy uhlíku (např. cyklopentylovou, cyklohexylovou a cykloheptylovou skupinou atd.) nebo popřípadě substituovanou arylovou skupinu (např. fenylovou skupinou, naftylovou skupinou atd., popřípadě substituovanou atomem halogenu, nitroskupinou, nižší alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, nižší alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku atd.), jako je benzylová, p-chlorbenzylová, fenethylová, cyklopentylmethylová a cyklohexylmethylová skupina atd., d) nižší alkenylovou skupinu se 2 až 3 atomy uhlíku substituovanou cykloalkylovou skupinou se 3 až 8 atomy uhlíku nebo popřípadě substituovanou arylovou skupinu (např. fenylovou skupinou, naftylovou skupinou atd., popřípadě substituovanou atomem halogenu, nitroskupinou, nižší alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, nižší alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku atd.), jako je cinnamylová skupina atd., která má alkenylovou část, jako je vinylová, propenylová, allylová a isopropenylová skupina atd., e) popřípadě substituovanou arylovou skupinu (např. fenylovou skupinu, naftylovou skupinu atd., popřípadě substituovanou atomem halogenu, nitroskupinou, nižší alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, nižší alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku atd.), jako je fenylová skupina, p-tolylová skupina, naftylová skupina atd., f) přímou nebo větvenou nižší alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (např. methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu, isopropoxyskupinu, butoxyskupinu, isobutoxyskupinu, sek.butoxyskupinu, terc.butoxyskupinu, pentyloxyskupinu, isopentyloxyskupinu, neopentyloxyskupinu atd.), g) přímou nebo větvenou nižší alkenyloxyskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku (např. allyloxyskupinu a isobutenyloxyskupinu atd.), h) cykloalkyloxyskupínu se 3 až 8 atomy uhlíku (např. cyklopentyloxyskupinu, cyklohexyloxyskupinu a cykloheptyloxyskupinu atd.), i) nižší alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku substituovanou cykloalkylovou skupinou se 3 až 8 atomy uhlíku (např. cyklopentylovou, cyklohe«Φ ΦΦ

Φ Φ Φ Φ • Φ Φ

Φ Φ ·

ΦΦΦ

ΦΦ ΦΦΦΦ φφ φφφφ φφ

ΦΦ

Φ Φ

Φ Φ

Φ · • Φ

ΦΦ xylovou a cykloheptylovou skupinou atd.), nebo popřípadě substituovanou arylovou skupinou (např. fenylovou skupinou, naftylovou skupinou atd., popřípadě nesoucí atom halogenu, nitroskupinu, nižší alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nižší alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku atd ), jako je benzyloxyskupina, fenethyloxyskupina, cyklopentylmethoxyskupina, cyklohexylmethoxyskupina atd., které mají alkoxyčást, jako je methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina a isopropoxyskupina atd.) atd.), j) nižší alkenyloxyskupinu se 2 až 3 atomy uhlíku substituovanou cykloalkylovou skupinou se 3 až 8 atomy uhlíku (např. cyklopentylovou skupinou, cyklohexylovou skupinou, cykloheptylovou skupinou atd.) nebo popřípadě substituovanou arylovou skupinou (např. fenylovou skupinou nebo naftylovou skupinou atd., popřípadě nesoucí atom halogenu, nitroskupinu, nižší alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nižší alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku atd.), jako je cinnamyloxyskupina atd., nesoucí alkenyloxyskupinu, jako je vinyloxyskupina, propenyloxyskupina, allyloxyskupina, isopropenyloxyskupina atd. nebo k) popřípadě substituovanou aryloxyskupinu (např. fenoxyskupinu, naftoxyskupinu atd., popřípadě nesoucí atom halogenu, nitroskupinu, nižší alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nižší alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku atd.), jako je fenoxyskupina, p-nitrofenoxyskupina a naftoxyskupina atd.], atd.

Jako skupina R² je výhodná popřípadě esterifikovaná karboxylová skupina. Mezi její specifické příklady patří skupina -COOH a její sůl, skupina -COOMe, -COOEt, -COOterc.Bu a -COOPr, pivaloyloxymethoxy-karbonylová skupina, 1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethoxykarbonylová skupina, 5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-ylmethoxykarbonylová skupina, acetoxymethoxykarbonylová skupina, propionyloxymethoxykarbonylová skupina, butyryloxymethoxykarbonylová skupina, isobutyryloxymethoxykarbonylová skupina, 1-(ethoxykarbonyloxy)ethoxykarbonylová skupina, 1-(acetoxy)ethoxykarbonylová skupina, 1-(isobutyryloxy)ethoxykarbonylová skupina, cyklohexylkarbonyloxymethoxykarbonylová skupina, benzoyloxymethoxykarbonylová skupina, cinnamyloxykarbonylová skupina, cyklopentylkarbonyloxymethoxykarbonylová skupina atd. Skupina R² může znamenat jakoukoliv skupinu ze skupin schopných tvořit anion za biologických nebo fysiologických podmínek (například in vivo reakcí,

atd., jako je oxidace, redukce, hydrolýza atd., in vivo enzymem, atd.), skupiny schopné chemicky tvořit anion (např. COO-, její derivát atd.) nebo skupiny schopné být na něj převedeny. Skupina R² může znamenat karboxylovou skupinu nebo její proléčivo.

Mezi výhodné příklady skupiny R² patří skupina obecného vzorce -CO-D, v němž D znamená 1) hydroxylovou skupinu, 2) nižší alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jejíž alkylová část je popřípadě substituována hydroxylovou skupinou, aminovou skupinou, atomem halogenu, nižší alkanoyloxyskupinou se 2 až 6 atomy uhlíku (např. acetoxyskupinou, pivaloyloxyskupinou atd ), nižší cykloalkanoyloxyskupinou se 3 až 8 atomy uhlíku, nižší alkoxy(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonyloxyskupinou (např. methoxykarbonyloxyskupinou, ethoxykarbonyloxyskupinou atd.), nižší cykloalkoxy(se 3 až 8 atomy uhlíku)karbonyloxyskupinou (např. cyklohexyloxykarbonyloxyskupinou atd.), nižší alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo nižší cykloalkoxyskupinou se 3 až 8 atomy uhlíku. Výhodnou je z nich esterifikovaná karboxylová skupina s nižší alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku (s výhodou methylovou nebo ethylovou skupinou).

Ve shora uvedeném obecném vzorci příklady uhlovodíkové skupiny v popřípadě substituované uhlovodíkové skupině, která může být navázána heteroatomem representované skupinou R³ zahrnují 1) alkylovou skupinu, 2) alkenylovou skupinu, 3) alkinylovou skupinu, 4) cykloalkylovou skupinu, 5) arylovou skupinu, 6) aralkylovou skupinu atd. Z nich jsou výhodné alkylová skupina, alkenylová skupina a cyloalkylová skupina.

Mezi příklady alkylové skupiny shora uvedené pod ad 1) patří přímá nebo větvená nižší alkylová skupina s asi 1 až 8 atomy uhlíku, jako je methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová, isobutylová, sek.butylová, terc.butylová, pentylová, isopentylová, hexylová, heptylová, oktylová skupina atd.

i • · £ l

··· « · · • * · · · ·

Mezi příklady alkenylová skupiny shora uvedené pod ad 2) patří přímá nebo větvená nižší alkenylová skupina s asi 2 až 8 atomy uhlíku, jako je vinylová, propenylová, 2-butenylová, 3-butenylová, isobutenylová, 2-oktenylová skupina atd.

Mezi příklady alkinylové skupiny shora uvedené pod ad 3) patří přímá nebo větvená nižší alkinylová skupina s asi 2 až 8 atomy uhlíku, jako je ethinylová, 2-propinylová, 2-butinylová, 2-pentinylová, 2-oktinylová skupina atd.

Mezi příklady cykloalkylové skupiny uvedené shora pod ad 4) patří nižší cykloalkylová skupina s asi 3 až 6 atomy uhlíku, jako je cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová skupina atd.

Každá ze shora uvedené alkylové skupiny, alkenylové skupiny, alkinylové skupiny a cykloalkylové skupiny může být substituována hydroxylovou skupinou, popřípadě substituovanou aminovou skupinou (např. aminovou, N-nižší alkylaminovou skupinou, N,N-di(nižší alkyl)aminovou skupinou, kde alkylová skupina vždy znamená skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atd.), atomem halogenu, nižší alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, nižší alkylthioskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku atd.

Mezi příklady aralkylové skupiny shora uvedené pod bodem 5) patří fenyl-nižší alkyl(s 1 až 4 atomy uhlíku)ová skupina atd., jako je benzylová skupina, fenethylová skupina atd.

Mezi příklady arylové skupiny podle shora uvedeného bodu ad 6) patří fenylová skupina atd.

Každá ze shora uvedených aralkylových skupin a arylových skupin může být substituována v jakékoliv poloze na benzenovém kruhu atomem halogenu (např. atomem fluoru, chloru, bromu atd.), nitroskupinou, popřípadě substituovanou aminovou skupinou (např. aminovou skupinou, N-nižší alkylaminovou skupinu, N,N-di-(nižší alkyl)aminovou skupinu s alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku atd.), nižší ^ř..· I *· *··· alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku (např. methoxyskupinou, ethoxyskupinou atd.), nižší alkylthioskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku (např. methylthioskupinou, ethylthioskupinou atd.), nižší alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku (např. methylovou, ethylovou skupinou atd.) atd.

Výhodné příklady popřípadě substituované uhlovodíkové skupiny v popřípadě substituované uhlovodíkové skupině, která může být navázána heteroatomem representované skupinou R³ zahrnují popřípadě substituovanou alkylovou skupinu nebo alkenylovou skupinu, (např. nižší alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo nižší alkenylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, každá z nich může být substituována hydroxylovou skupinou, aminovou skupinou, atomem halogenu, nižší alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku atd.). Z nich je výhodná nižší alkylová skupina s 1 až 5 atomy uhlíku (výhodnější je ethylová skupina).

Výhodné příklady heteroatomů v popřípadě substituované uhlovodíkové skupině, která může být navázána heteroatomem representované skupinou R³, zahrnují skupinu -0-, -S(0)_m- (kde m znamená číslo O až 2), -NR'- (kde R' znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku) atd. Z nich je výhodná skupina -0-.

Jako skupina R³ je mimo jiné výhodná nižší alkylová skupina s 1 až 5 atomy uhlíku nebo nižší alkenylová skupina se 2 až 5 atomy uhlíku, z nichž každá může být substituována substituentem vybraným ze skupiny sestávající z hydroxylové skupiny, aminové skupiny, atomu halogenu a nižší alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, a která může být navázána skupinou -0-, -S(0)_m- (kde m znamená číslo O až 2) nebo -NR'- (kde R' znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku) atd. Výhodnější je nižší alkylová skupina s 1 až 5 atomy uhlíku nebo nižší alkoxyskupina s 1 až 5 atomy uhlíku (zvláště ethoxyskupina).

• · * · «I

Ze sloučenin, které mají aktivitu antagonizovat angiotensin II a které znamenají sloučeniny obecného vzorce I, je výhodný derivát benzimidazol-7-karboxylové kyseliny obecného vzorce Γ

v němž R¹ znamená 1) karboxylovou skupinu, 2) tetrazolylovou skupinu nebo 3) skupinu obecného vzorce

N—i v němž i znamená skupinu -O- nebo -S-, j znamená skupinu >=O, >=S nebo >=S(0)_m a m znamená jak shora uvedeno, kruh A znamená benzenový kruh, který má popřípadě substituent vybraný z skupiny sestávající z popřípadě substituované nižší alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku (např. nižší alkylové skupiny popřípadě substituované hydroxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, atomem halogenu atd.), a atomu halogenu vedle skupiny R² (s výhodou benzenový kruh, který nemá žádný substituent vedle skupiny R²), R² znamená skupinu obecného vzorce -CO-D, v němž D znamená 1) hydroxylovou skupinu nebo 2) nižší alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jejíž alkylová část může být substituována hydroxylovou skupinou, aminovou skupinou, atomem halogenu, nižší alkanoyloxyskupinou se 2 až 6 atomy uhlíku (např. acetoxyskupinou, pivaloyloxyskupinou atd.), nižší cykloalkanoyloxyskupinou se 3 až 8 • · • · · ·

• · · ·· «··· atomy uhlíku, nižší alkoxy(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonyloxyskupinou (např. methoxykarbonyloxyskupinou, ethoxykarbonyloxyskupinou atd.), nižší cykloalkoxy(se 3 až 8 atomy uhlíku)karbonyloxyskupinou (např. cyklohexyloxykarbonyloxyskupinou atd.), nižší alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo nižší cykloalkoxyskupinou se 3 až 8 atomy uhlíku, R³ znamená nižší alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo nižší alkenylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, z nichž každá může být navázána skupinou -0-, -S(0)_m- (kde m znamená číslo O až 2) nebo -NR'- (kde R' znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku) a která může být substituována substituentem vybraným ze skupiny sestávající z hydroxylová skupiny, aminové skupiny, atomu halogenu a nižší alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku (s výhodou nižší alkylové skupiny s 1 až 5 atomy uhlíku nebo nižší alkoxyskupiny s 1 až 5 atomy uhlíku, výhodněji ethoxyskupiny), atd. nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

Výhodné jsou, mimo jiné, 2-ethoxy-1 -[[2'-(1 H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylová kyselina (Candesartan), l-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethylester 2-ethoxy-1 -[[2’-(1 H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylové kyseliny (Candesartan cilexetil), pivaloyoxymethylester 2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylové kyseliny, 2-ethoxy-1 -[[2'-(2,5-dihydroxy-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylová kyselina atd. nebo její sůl.

Shora uvedený benzimidazolový derivát se může vyrábět známými způsoby popsanými například v evropském patentu č. 425 921, v evropském patentu č. 459 136, v evropském patentu č. 553 879, v evropském patentu č. 578 125, v evropském patentu č. 520 423, v evropském patentu č. 668 272 atd. nebo analogickým způsobem. Jestliže se v předloženém vynálezu používá Candesartan ciletexil, s výhodou se používá stabilní krystal typu C popsaný v evropském patentu č. 459 136.

Sloučenina, která má aktivitu antagonizovat angiotensin II, nebo její proléčivo může znamenat zřetelnou částici nebo může existovat ve formě jakýchkoliv jejích možných farmaceuticky přijatelných solí. Mezi příklady uvedených solí patří sůl s anorganickými bázemi (např. alkalickými kovy, jako je sodík, draslík atd., kovy alkalických zemin, jako je vápník, hořčík atd., přechodnými kovy, jako je zinek, železo, měď atd., atd.), s organickými bázemi (např. organickými aminy, jako je trimethylamin, triethylamin, pyridin, pikolin, ethanolamin, diethanolamin, triethanolamin, dicyklohexylamin, Ν,Ν'-dibenzylethylendiamin atd., bazickými aminokyselinami, jako je arginin, lysin, omithin atd. atd.), jestliže uvedená sloučenina, která má aktivitu antagonizovat angiotensin II, má kyselou skupinu, jako je karboxylová skupina atd., a sůl s anorganickými kyselinami nebo organickými kyselinami (např. kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou dusičnou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou uhličitou, kyselinou peruhličitou, kyselinou mravenčí, kyselinou octovou, kyselinou propionovou, kyselinou trifluoroctovou, kyselinou fumarovou, kyselinou šťavelovou, kyselinou vinnou, kyselinou maleinovou, kyselinou citrónovou, kyselinou janatarovou, kyselinou jablečnou, methansulfonovou kyselinou, benzensulfonovou kyselinou, p-toluensulfonovou kyselinou atd.), kyselými aminokyselinami, jako je kyselina asparagová, kyselina glutamová atd. atd., jestliže uvedená sloučenina, která má aktivitu antagonizovat angiotensin II, má bazickou skupinu, jako je aminová skupina atd.

Proléčivo sloučeniny, která má aktivitu antagonizovat angiotensin II (zde dále označované jako All antagonista), znamená sloučeninu, která se převede na All antagonistu za fysiologických podmínek nebo reakcí s příslušným enzymem, žaludeční kyselinou atd. v živém těle, to znamená sloučeninu, která se převede na All antagonistu oxidací, redukcí, hydrolýzou atd. podle enzymu, sloučeninu, která se převádí na All antagonistu žaludeční kyselinou atd. atd.

Mezi příklady proléčiva All antagonisty patří sloučenina, v níž aminová skupina All antagonisty je substituována acylovou skupinou, alkylovou skupinou, kyselinou fosforečnou atd. (např. sloučenina, v níž aminová skupina All antagonisty je substituována eikosanoylovou skupinou, alanylovou skupinou, pentylaminokarbonylovou skupinou, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methoxykarbonylovou skupinou, tetrahydrofuranylovou skupinou, pyrrolidylmethylovou skupinou, pivaloyloxymethylovou skupinou, terc.butylovou skupinou atd.), sloučenina, v níž hydroxylová skupina All an• · · » tagonisty je substituována acylovou skupinou, alkylovou skupinou, kyselinou fosforečnou, kyselinou boritou atd. (např. sloučenina, v níž hydroxylová skupina All antagonisty je substituována acetylovou, palmitoylovou, propanoylovou, pivaloyíovou, sukcinylovou, fumarylovou, alanylovou, dimethylaminomethylkarbonylovou skupinou atd.), sloučenina, v níž karboxylová skupina All antagonisty je modifikována esterem, amidem atd. (např. sloučenina, v níž karboxylová skupina All antagonisty je modifikována ethylesterem, fenylesterem, karboxymethylesterem, dimethylaminomethylesterem, pivaloyloxymethylesterem, ethoxykarbonyloxyethylesterem, ftalidylesterem, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methylesterem, cyklohexyloxykarbonylethylesterem, methylamidem atd.) atd. Tato proléčiva se mohou vyrábět známým způsobem z All antagonisty.

Proléčivo All antagonisty může znamenat sloučeninu, která se převede na All antagonistu za fysiologických podmínek, jak jsou popsány ve Pharmaceutical Research and Development, díl 7 (Drug Design), strany 163 až 198, publikováno 1990 společností Hirokawa Publishing Co. (Tokyo, Japonsko).

All antagonista může být také hydratován.

Sloučenina, která má aktivitu antagonizovat angiotensin II, nebo její proléčivo nebo její sůl [s výhodou sloučeniny obecného vzorce I a jejich faramceuticky přijatelná sůl] má nízkou toxicitu a může se podávat jako taková nebo jako její farmaceutický prostředek s farmaceuticky přijatelným nosičem savcům (např. člověku, myším, krysám, králíkům, psům, kočkám, dobytku, prasatům, opicím atd.) tak, aby se předešel, aby se léčil nebo aby se inhiboval vývoj jednoduché retinopatie nebo předproliferační retinopatie.

Mezi příklady nosičů patří různé organické nebo anorganické nosiče, které se obvykle používají v této oblasti. Například v pevných prostředcích se používá excipiens, mazadlo, pojivo, dezintegrační činidlo atd., a v kapalných prostředcích se používá rozpouštědlo, solubilizační činidlo, suspendační činidlo isotonizující činidlo, pufr,

uklidňující činidlo atd. Jestliže je to žádoucí, může se ve shora uvedených prostředcích dále používat příslušná přísada, jako je ochranné činidlo, antioxidační činidlo, barvivo, sladidlo atd.

·· · « · • · ί

Mezi příklady excipiens patří laktosa, sacharosa, D-mannitol, D-sorbitol, škrob, α-škrob, dextrin, krystalická celulosa, hydroxypropylcelulosa s nízkým stupněm substituce, sodná sůl karboxymethylcelulosy, arabská guma, dextrin, pullulan, lehký anhydrid kyseliny křemičité, syntetický křemičitan hlinitý, metakřemičitan hlinitohořečnatý atd.

Mezi příklady mazadel patří stearát hořečnatý, stearát vápenatý, talek, koloidní oxid křemičitý atd.

Mezi příklady pojiv patří α-škrob, třtinový cukr, želatina, arabská guma, methylcelulosa, karboxymethylcelulosa, sodná sůl karboxymethylcelulosy, krystalická celulosa, sacharosa, D-mannitol, trehalosa, dextrin, pullulan, hydroxypropylcelulosa, hydroxypropylmethylcelulosa, polyvinylpyrrolidon atd.

Mezi příklady dezintegračních činidel patří laktosa, sacharosa, škrob, karboxymethylcelulosa, vápenatá sůl karboxymethylcelulosy, sodná sůl kroskarmelosy, sodná sůl karboxymethylškrobu, lehký anhydrid kyseliny křemičité s nízkým stupněm substituce, hydroxypropylcelulosa atd.

Mezi příklady rozpouštědla patří voda pro injekci, Ringerův roztok, alkohol, propylenglykol, polyethylenglykol, sezamový olej, kukuřičný olej, olivový olej, olej z bavlníkových semen atd.

Mezi příklady solubilizačních činidel patří polyethylenglykol, propylenglykol, D-mannitol, trehalosa, benzylbenzoát, ethanol, trisaminomethan, cholesterol, triethanolamin, uhličitan sodný, citrát sodný, salicylát sodný, octan sodný atd.

• * • · • v < · ·· ··· • · Μ * ♦ · • * ♦ 9 * · · · · »

Mezi příklady suspendačních činidel patří povrchově aktivní činidla, jako je stearyltriethanolamin, laurylsulfát sodný, laurylaminopropionová kyselina, lecithin, benzalkoniumchlorid, benzetoniumchlorid, monostearát glycerinu atd., hydrofilní polymery, jako je polyvinylalkohol, polyvinylpyrrolidon, sodná sůl karboxymethylcelulosy, methylcelulosa, hydroxymethylcelulosa, hydroxyethylcelulosa, hydroxypropylcelulosa atd., polysorbáty, polyoxyethylenem ztužený ricinový olej atd. atd.

Mezi příklady isotonizujících činidel patří chlorid sodný, glycerin, D-mannitol, D-sorbitol, glukosa atd.

Mezi příklady pufrů patří pufrovací roztok fosforečnanu, octanu, uhličitanu, citrátu atd.

Mezi příklady uklidňujících čindiel patří benzylakohol atd.

Mezi příklady ochranných činidel patří estery paraoxybenzoové kyseliny, chlorbutanol, benzylalkohol, fenethylalkohol, dehydrooctová kyselina, kyselina sorbová atd.

Mezi příklady antioxidačních činidel patří siřičitany, kyselina askorbová atd.

Mezi výhodné příklady barviv patří ve vodě rozpustné syntetické organické potravinové přísady (např. potravinová barviva, jako je potravinové červené barvivo č. 2 a č. 3, potravinové žluté barvivo č. 4 a č. 5 a potravinové modré barvivo č. 1 a č. 2), ve vodě nerozpustná červená barviva (např. hlinité soli shora uvedených ve vodě rozpustných organických potravinových přísad atd.), přírodní pigmenty (např. β-karoten, chlorofyl, červený oxid železitý atd.) atd.

Mezi výhodné příklady odkyselovacích činidel patří sacharát sodný, glycirrhizinát dvojdraselný, aspartam, Stevia atd.

♦ · · · » ·

4« ·

Farmaceutický prostředek se orálně nebo parenterálně bezpečně podává například ve formě orálně podávaných prostředků, jako jsou tablety, tobolky (včetně měkkých tobolek a mikrotobolek), granule, prášky, sirupy, emulze, suspenze atd., a parenterálně podávaných prostředků, jako jsou injekce (např. subkutánní injekce, intravenózní injekce, intramuskulární injekce, intraperitoneální injekce, intravitrózní injekce, injekce do oční bulvy a sítnice atd.), kapky, léčiva pro vnější použití (např. nasotracheálně podávané prostředky, perkutánně podávané prostředky, masti atd.), čípky (např. rektální čípek, vaginální čípek atd.), pelety (např. pelety pro trvalou přítomnost na sítnici atd.), kapky, oftalmové místně podávané prostředky (např. oční kapky, oftalmové masti atd.) a podobně.

Farmaceutický prostředek se může vyrábět podle kteréhokoliv z konvenčních způsobů v oblasti farmaceutických prostředků, například podle postupu popsaného v japonské Pharmacopoeii. Dále zde bude podrobně popsán specifický způsob výroby farmaceutického prostředku.

Například farmaceutický prostředek, který se má podávat orálně, se vyrobí tak, že se k účinné složce přidá excipiens (např. laktosa, sacharosa, škrob, D-mannitol atd.), dezintegrační činidlo (např. vápenatá sůl karboxymethylcelulosy atd.), pojivo (např. α-škrob, arabská guma, karboxymethylcelulosa, hydroxypropylcelulosa, polyvinylpyrrolidon atd.), mazadlo (např. talek, stearát hořečnatý, polyethylenglykol 6000 atd.), atd., vylisováním-tvarováním směsi prostředku a, jestliže je to nutné, potažením prostředku materiálem potahovacího základu známým způsobem tak, aby se maskovala chuť nebo aby se umožnilo prostředku rozpustit se v tenkém střevu nebo aby se dosáhla perzistence.

Mezi příklady potahovacího základního materiálu patří cukerný potahovací materiál, filmový potahovací materiál rozpustný ve vodě, enterický filmový potahovací materiál, filmový potahovací materiál s trvalým uvolňováním atd.

• · · · • « ♦ fc • fc · • fcfc • · fc fc * · · · «

Jako cukerný potahovací materiál se používá sacharosa, která se může použít v kombinaci s alespoň jedním materiálem vybraným z talku, přesráženého uhličitanu vápenatého, želatiny, arabské gumy, pullulanu, kamaubského vosku atd.

Mezi příklady ve vodě rozpustného filmového potahovacího materiálu patří celulosové polymery, jako je hydroxypropylcelulosa, hydroxypropylmethylcelulosa, hydroxyethylcelulosa a methylhydroxyethylcelulosa, syntetické polymery, jako je polyvinylacetát diethylaminoacetátu, aminoalkylmethakrylátový kopolymer E [Eudragit E (obchodní název), Rhom Pharma], polyvinylpyrrolidon atd., polysacharidy, jako je pullulan, atd.

Mezi příklady enterického filmového potahovacího materiálu patří celulosové polymery, jako je ftalát hydroxypropylmethylcelulosy, acetátsukcinát hydroxypropylmethylcelulosy, karboxymethylethylcelulosa, acetátftalát celulósy atd., akrylové polymery, jako je methakrylátový kopolymer LD [Eudragit L-30D55 (obchodní název), Rhom Pharmal], methakrylový kopolymer S [Eudragit S (obchodní název), Rhome Pharma] a přírodní látky, jako je šelak atd.

Mezi příklady filmových potahovacích materiálů s trvalým uvolňováním patří celulosové polymery, jako je ethylcelulosa, a akrylátové polymery, jako je aminoalkylmethakrylátový kopolymer RS [Eudragit RS (obchodní název), Rhom Pharma], suspenze kopolymeru ethylakrylát - methylmethakrylát [Eudragit NE (obchodní název), Rhom Pharma] atd.

Každý ze shora uvedených potahovacích materiálů se může použít jako směs s alespoň dvěma materiály v příslušném poměru. Vedle toho se během potahování může používat materiál stínící světlo, jako je oxid titaničtý, oxid železitý nebo podobné.

Injekce se připravuje rozpuštěním, suspendováním nebo emulgováním účinné složky ve vodném rozpouštědle (např. destilované vodě, fysiologickém solném roz*· «··v • » · < · » · · * ♦ · « · · · · •» * ·.» toku, Ringerově roztoku atd.), olejovém rozpouštědle (např. rostlinných olejích, jako je olivový olej, sezamový olej, bavlníkový olej, kukuřičný olej a propylenglykol atd.) nebo podobných v přítomnosti dispergačního činidla (např. polysorbátu 80, polyoxyethylenem vytvrzeného ricinového oleje 60 atd.), polyethylenglykolů, karboxymethylcelulosy, alginátu sodného atd.), ochranného činidla (např. methylparabenu, propylparabenu, benzylalkoholu, chlorbutanolu, fenolu atd.), isotonizujícího činidla (např. chloridu sodného, glycerinu, D-mannitolu, D-sorbitolu, glukosy atd.) nebo podobných. Při této přípravě se mohou používat, jestliže je to nutné, přísady, jako je solubilizační činidlo (např. salycilát sodný, octan sodný atd.), stabilizační činidlo (např. lidský sérový albumin atd.), uklidňující činidlo (např. benzylakohol atd.) a podobné.

Mezi výhodné příklady oftalmového místního činidla patří oční kapky, oftalmové masti atd. Oční kapky mohou být vodné nebo nevodné a mohou existovat ve formě roztoku nebo suspenze. Dále pak sloučenina může být dispergována v nebo absorbována v oftalmové masti, gelu nebo polymeru s trvalým uvolňováním pro použití v prostředku.

Vodné oční kapky mohou obsahovat konvenční přísady, jako je isotonizující činidlo, pufr, činidlo upravující pH, ochranné činidlo, chelatační činidlo a podobné.

Mezi příklady isotonizujícího činidla patří chlorid sodný, mannitol, sorbitol, glycerin atd. Mezi příklady pufrů patří fosforečnan, boritan, octan, citran atd. Mezi příklady činidel upravujících pH patří kyselina chlorovodíková, kyselina octová, hydroxid sodný atd. Mezi příklady ochranných činidel patří estery paraoxybenzoové kyseliny, benzalkoniumchlorid, chlorhexydin, benzylakohol, kyselina sorbová nebo její soli, thiomerosal, chlorbutanol atd. A mezi příklady chelatačních činidel patří edetát sodný (sodná sůl ethylentetraminoctové kyseliny), citrát sodný, kondenzovaný fosforečnan sodný atd.

Vodné oční kapky mohou dále obsahovat zahušťovací a/nebo suspendační činidlo, mezi jejichž příklady patří methylcelulosa, karmelosa nebo její sůl, hydro33 ·· ·· · Φ * 4 · · · · * · 44 4» xyethylcelulosa, alginát sodný, karboxyvinylový polymer, polyvinylalkohol, polyvinylpyrrolidon atd.

Vodné oční kapky mohou dále obsahovat povrchově aktivní činidlo (např. polyethylenglykol, propylenglykol, polyethylenem ztužený ricinový olej, polysorbát 80 atd.) atd.

Jestliže se sloučenina podává ve formě vodných suspendovaných očních kapek, pro použití v prostředku se mohou vhodně vybrat shora uvedené polymerní zahušťovadlo, povrchově aktivní činidlo a podobné.

Jestliže se sloučenina podává ve formě nevodných očních kapek, jejich rozpouštědlo je vhodně vybráno z rostlinných olejů, jako je ricinový olej, sezamový olej, sojový olej a olivový olej, a kapalný parafin, propylenglykol, β-oktyldodekanol a podobně.

Jestliže se sloučenina podává ve formě nevodných suspendovaných očních kapek, jejich rozpouštědlo se pro použití v prostředku vhodně vybere z tixotropnich koloidních činidel, jako je monostearát hlinitý a podobné.

Hodnota pH shora uvedených očních kapek se upraví na rozmezí u konvenčních očních kapek obecně 4,0 až 9,0, s výhodou 5,0 až 8,0.

Jestliže se sloučenina podává ve formě oftalmové masti, její základní materiál pro použití v prostředku je vhodně vybrán z vazelíny, plastikové báze, kapalného parafinu a podobně.

Základní materiál jako gelující činidlo pro oční kapky je vhodně vybráno z například karboxyvinylového polymeru, methylcelulosy, alginátu sodného, hydroxypropylcelulosy, polymeru ethylenmaleinanhydridu a podobných.

• * ♦*· ·

Sloučenina, která má aktivitu antagonizovat angiotensin II, nebo její proléčivo nebo její sůl [s výhodou sloučeniny obecného vzorce a jejich farmaceuticky přijatelná sůl] se může používat jako činidlo pro předcházení, léčení nebo inhibování vývoje jednoduché retinopatie nebo předproliferační retinopatie savců (např. lidí, myší, krys, králíků, psů, koček, dobytka, vepřů, opic atd.).

Sloučenina, která má aktivitu antagonizovat angiotensin II, nebo její proléčivo nebo její sůl [s výhodou sloučeniny obecného vzorce a jejich farmaceuticky přijatelná sůl] je užitečná pro předcházení, léčení nebo inhibování vývoje retinopatii, jako je angiopatická retinopatie, arteriosklerotická retinopatie, hypertenzivní retinopatie, diabetická retinopatie, retinopatie nedospělých, renální retinopatie, retinální venózní okluze a makulámí degenerace související se stárnutím, a je také užitečná pro předcházení, léčení nebo inhibování vývoje jednoduché retinopatie nebo předproliferační retinopatie v časném stadiu, kde nebyla pozorována neovaskulámí retinopatie díky vynikajícímu účinku zlepšující retinální potenciál (funkce vidění) a účinku zlepšující retinální edém (porucha v tkáni).

Dávkování sloučeniny, která má aktivitu antagonizovat angiotensin II, nebo jejího proléčiva nebo její soli [s výhodou sloučenin obecného vzorce a jejich farmaceuticky přijatelné soli] je různé a závisí na subjektu, způsobu podávání, onemocnění, které má být léčeno, nebo na stavu onemocnění. Například v případě orálního podávání savci, zvláště dospělému člověku (hmotnost 50 kg), se obecně v jedné dávce podává asi 0,001 až asi 500 mg, s výhodou 1 až 50 mg shora uvedené sloučeniny nebo její soli jako účinné složky. Výhodné je, jestliže se tato dávka sloučeniny nebo soli podává jednou až třikrát denně.

V případě, kdy se sloučenina nebo její sůl podává ve formě očních kapek, její koncentrace je obecně 0,001 až 10 % (hmotn. k obj.), s výhodou 0,01 až 5 % (hmotn. k obj.), výhodněji 0,1 až 2 % (hmotn. k obj.). Je žádoucí, aby se 1 až několik kapek, s výhodou 1 až 2 tyto oční kapky (množství 1 kapky je asi 50 μΙ) podávaly dospělému člověku najednou a aby se toto dávkování očních kapek podávalo třikrát až šestkrát, φ φ φ φ • « ·· φφφφ φφ • * φ • * • φ • φ • ΦΦΦ s výhodou čtyřikrát až pětkrát denně. Na druhé straně, v případě, kde se sloučenina nebo její sůl podává ve formě oftalmové masti, je koncentrace sloučeniny obecně 0,001 až 10 % (hmotn. k obj), s výhodou 0,01 až 5 % (hmotn. k obj.), výhodněji 0,1 až 2 % (hmotn. k obj.). Je žádoucí, aby se taková mast podávala do spojivkového váčku v dávce asi 0,1 až asi 0,2 g a aby se tato dávka masti podávala jednou až čtyřikrát denně.

Nejlepší způsob provedení vynálezu

Předložený vynález je zde dále popsán podrobněji pomocí následujících příkladů a testovacích příkladů, které nejsou zkonstruovány jako omezující.

Příklady provedení vynálezu

Testovací příklad 1

Inhibování retinální VEGF produkce a zlepšení retinálního potenciálu u diabetických krys

Sloučenina 1: (±)-1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethylester 2-ethoxy-1-[[2'-(1 H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-1H-benzimidazol-7-karboxylové kyseliny (součenina 1).

Způsob: Streptozotocin (STZ) byl intravenozně injekčně podán v dávce 30 mg/kg krysím samcům ve stáří 10 týdnů (Stroke-Prone Spontaneously Hypertensive Rat:

> SHRSP). Po devíti týdnech od injkce STZ byly změřeny hodnoty cuknu v krvi krys.

Krysy byly rozděleny do 3 skupin, to znamená skupinu před podáním, kontrolní skupinu s podaným rozpouštědlem a skupinu s podanou sloučeninou 1 (3 mg/kg/den, p.o.). Po čtyřech týdnech byly změřeny hodnoty cukru v krvi a retinální potenciály. Potom byly krysy usmrceny vykrvácením rozříznutím aorty abdominalis v hluboké etherové anestezi tak, aby se odstranila oční bulva. Suspenze sloučeniny 1 v 0,5% fysiologickém solném roztoku obsahujícím methylcelulosu byla orálně podávána kry« * ··· · • · sám jednou denně po dobu 4 týdnů. Na druhé straně byly jako neošetřená skupina použity 23 týdnů staré krysy SHRSP.

Objem cukru v krvi byl měřen následujícím způsobem. Krev byla odebrána z ocasních cév použitím heparinu a odstřeďována tak, aby se isolovala krevní plasma. Množství glukosy v plasmě bylo změřeno použitím automatického analyzátoru (Model 7070, vyroben firmou Hitachi Seisekusho).

Retinální potenciál byl změřen následujícím způsobem. Předmětné zvíře bylo vystaveno adaptaci na tmu v tmavém pokoji po dobu 90 až 120 minut. Potom bylo anestetizováno hydrochloridem ketaminu (50 mg/kg, i.m.) a immobilizováno xylazinem (2 mg/kg, i.m.). Končetina a hlava předmětného zvířete byly upevněny provázkem. Mydriatikum bylo vkápnuto na levou oční bulvu, aby se rozšířila zornice, a elektroda typu kontaktní čočky byla umístěna na rohovku použitím pomocného činidla pro připevnění kontaktní čočky. Xenonová lampa (1,2 Joulu) byla umístěna do vzdálenosti 10 cm v čelním směru od testovnaého oka (levé oko) a světelná stimulace byla regulována světelným stimulátorem (SLS-3100, vyrobeným Nippon Koden K. K). Retinální potenciál generovaný světelnou stimulací (0,5 Hz, 16krát) byl amplifikován zařízením Neuropack (MEB-5100, vyrobeným Nippon Koden K. K., 0,5 Hz, sweeping time: 200 ms. Výsledky byly sečteny a zprůměrovány. Latence oscilačních potenciálních maxim (01, 02 a 03) byla vypočtena z výsledných tvarů vln.

VEGF mRNA v sítnici byla kvantitativně stanovena následujícím způsobem. RNA byla extrahována z odstraněné oční bulvy použitím ISOGENu (Nippon gene). Množství VEGF mRNA bylo změřeno z extrahované RNA semikvantitativním RT-PCR způsobem (ABI PRISM 7700: Perkin Elmer) použitím dvou druhů fluorescenčních sond (FAM: VEGF a VIC: β-působení). Množství VEGF mRNA bylo korigováno množstvím β-působení mRNA a vypočteno za předpokladu, že množství VEGF mRNA SD krysí sítnice bylo definováno jako 1.

·» ·· * · * · • ♦ ♦

9999

9 9

9 9

9 9

9

Pro test rozdílu statické významnosti byl použit Dunnettův test. Vyhodnocení je uvedeno v tabulce 1.

Koncentrace glukosy v plasmě vykázala značnou hyperglykemii ve skupině před podáním, v kontrolní skupině a u skupiny s podávanou sloučeninou 1. Neexistoval tedy žádný rozdíl v koncentraci mezi těmito třemi skupinami. Latence oscilačních potenciálních maxim byla prodloužena v 01, 02 a 03 ve skupině před podáním a kontrolní skupině při srovnání s neošetřenou skupinou. Latence byla snížena v kterékoliv 01, 02 a 03 u skupiny s podanou sloučeninou 1. Významné zlepšení bylo pozorováno zvláště u 01 při srovnání s kontrolní skupinou. Množství VEGF mRNA v retinálních tkáních skupiny před podáním a kontrolní skupiny byly značně zvýšeny při srovnání s normální hodnotou (množství VEGF mRNA v retinální tkáni SD krys bylo stanoveno jako 1). Množství VEGF mRNA v retinální tkáni a ve skupině, které byla podána sloučenina 1, bylo významně sníženo a bylo zregenerováno na normální hodnotu.

• »

♦ ♦ • ·

Působení sloučeniny 1 na glukosu v plasmě, retinální VEGF mRNA a latenci oscilačního potenciálního maxima u diabetických krys

Tabulka 1

	skupina před podáním (n = 5)	kontrolní skupina (n = 5)	skupina s podáním sloučeniny 1 (n = 4)	neošetřená skupina (n = 5)
glukosa v plasmě (mg/dl)	526,1+36,9	571+66	525±35	142±10
retinální VEGF mRNA (VEGF SD krys stanovena jako 1)	1,50+0,39	1,46±0,14	0,99±0,14~	1,08±0,05
latence oscilačního potenciálního maxima 01 (ms)	27,06±2,49	25,66±0,87	23,81 ±0,42	23,76±0,80
02 (ms)	35,32±2,91	34,88±1,64	32,88±1,17	32,13±0,65
03 (ms)	45,25±3,43	46,04±1,35	43,39+1,86	43,83±1,61

Tyto hodnoty byly vypočteny podle rovnice průměr ± standardní odchylka.

Test významnosti rozdílu ekvivalentních hodnot ke každé z hodnot kontrolní skupiny: P < 0,05, **P <0,01.

Farmaceutický prostředek pro předcházení, léčení nebo inhibování vývoje jednoduché retinopatie nebo předproliferační retinopatie, který obsahuje sloučeninu, která má aktivitu antagonizovat angiotensin II, nebo její proléčivo nebo její sůl [s výhodou sloučenina obecného vzorce I nebo a její farmaceuticky přijatelná sůl] jako účinná složka se vyrobí například podle následujícího popisu.

Příklad 1

Tobolka *· ♦ *··

1) sloučenina 1 30 mg

2) laktosa 90 mg

3) jemná krystalická celulosa 70 mg

4) stearát hořečnatý 10 mg tobolka: 200 mg

Složky ad 1), 2) a 3) a polovina složky ad 4) se smíchají a směs se granuluje. Zbývající složka ad 4) se přidá ke granulím a celá granulovaná směs se uzavře do želatinových tobolek.

Příklad 2 Tableta

1) sloučenina 1 30 mg

2) laktosa 35 mg

3) kukuřičný škrob 150 mg

4) jemná krystalická celulosa 30 mg

5) stearát hořečnatý 5 mg tableta: 250 mg

Složky ad 1), 2) a 3), dvě třetiny složky ad 4) a polovina složky ad 5) se smíchají a tato směs se granuluje. Zbývající složky ad 4) a 5) se přidají ke granulím a granulovaná směs se lisováním zformuje tak, že se vytvoří tablety.

»-· ·*·· » · * » · · » · · » 4 4

Příklad 3 Suspendované oční kapky
1) sloučenina 1	1,0g
2) dihydrogenfosforečnan sodný	0,2 g
3) chlorid sodný	0,9 g
4) polysorbát 80	0,1 g
5) benzalkoniumchlorid	0,005 g
6) edetát sodný	0,01 g
7) 1N hydroxid sodný	podle potřeby
8) sterilovaná vyčištěná voda	doplnit do 100 ml

Složky ad 2), 3), 4), 5) a 6) se rozpustí v asi 80 ml sterilované vyčištěné vody ad 8) a pH roztoku se 1N hydroxidem sodným ad 7) upraví na hodnotu 7. K roztoku se přidá zbývající sterilovaná vyčištěná voda ad 8). Roztok se zfiltruje 0,2pm membránovým filtrem. Předem sterilovaná sloučenina z ad 1) se v tomto roztoku suspenduje. Připraví se tak suspendované oční kapky.

Průmyslová aplikovatelnost

Farmaceutický prostředek podle předloženého vynálezu vykazuje vynikající zlepšení účinků retinálního potenciálu (funkci vidění) a retinálního edému (porucha ve tkáni) a může se s výhodou používat pro předcházení, léčení nebo inhibování vývoje jednoduché retinopatie nebo předproliferační retinopatie.

Claims (14)

1. PATENTOVÉ NÁROKY • · · · ♦ 0 ·· ·*· ·· 0©··

   1. Farmaceutický přípravek pro předcházení, léčení nebo inhibování vývoje jednoduché retinopatie nebo předproliferační retinopatie, vyznačující se t í m, že obsahuje sloučeninu, která má aktivitu antagonizovat angiotension II, nebo její proléčivo nebo její sůl.
2. 2. Farmaceutický přípravek podle nároku 1,vyznačující se tím, že sloučenina, která má aktivitu antagonizovat angiotensin II, znamená nepeptidovou sloučeninu.
3. 3. Farmaceutický přípravek podle nároku 1,vyznačující se tím, že sloučenina, která má aktivitu antagonizovat angiotensin II, znamená sloučeninu, která má ve své molekule atom kyslíku.
4. 4. Farmaceutický přípravek podle nároku 1, v y z n a č u j í c í se t í m, že sloučenina, která má aktivitu antagonizovat angiotensin II, znamená sloučeninu, která má etherovou vazbu nebo karbonylovou skupinu.
5. 5. Farmaceutický přípravek podle nároku 1,vyznačující se tím, že sloučenina, která má aktivitu antagonizovat angiotensin II, znamená sloučeninu obecného vzorce I (I), ·« ♦· * · · « * · « « ♦ « * · · ·· ··*· «

   *-· «*»· v němž R¹ znamená skupinu schopnou tvořit anion nebo skupinu schopnou být na něj převedena, X ukazuje, že fenylenová skupina a fenylová skupina se navzájem vážou přímo nebo prostřednictvím raménka, které má atomovou délku řetězce 2 nebo méně, n znamená číslo 1 nebo 2, kruh A znamená benzenový kruh, který vedle skupiny R² je popřípadě substituován, R² znamená skupinu schopnou tvořit anion nebo skupinu schopnou být na něj převedena a R³ znamená popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu, která se může vázat heteroatomem.
6. 6. Farmaceutický přípravek podle nároku 1,vyznačuj ící se tím, že sloučenina, která má aktivitu antagonizovat angiotensin II, znamená Losartan, Eprosartan, Candesartan, Candesartan cilexetil, Valsartan, Telmisartan, Irbesartan nebo Tasosartan.
7. 7. Farmaceutický přípravek podle nároku 1,vyznačující se tím, že sloučenina, která má aktivitu antagonizovat angiotensin II, znamená 2-ethoxy-1 -[[2'-(1 H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylovou kyselinu.
8. 8. Farmaceutický přípravek podle nároku 1,vyznačující se tím, že sloučenina, která má aktivitu antagonizovat angiotensin II, znamená 1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethylester 2-ethoxy-1 -[[2'-(1 H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yljmethyl]benzimidazol-7-karboxylové kyseliny.
9. 9. Farmaceutický přípravek podle nároku 1,vyznačující se tím, že sloučenina, která má aktivitu antagonizovat angiotensin II, znamená 2-ethoxy-1~[[2'~(2,5-dihydroxy-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylovou kyselinu.
10. 10. Farmaceutický přípravek podle nároku 1,vyznačující se t í m, že je jím činidlo zlepšující retinální potenciál nebo retinální edém.

    ·♦ «··»
11. 11. Způsob předcházení, léčení nebo inhibibující vývoj jednoduché retinopatie nebo předproliferační retinopatie u savce, vyznačující se tím, že se savci podává účinné množství sloučeniny, která má aktivitu antagonizovat angiotension II, nebo jejího proléčiva nebo její soli.
12. 12. Způsob zlepšení retinálního potenicálu nebo retinálního edému u savce, vyznačující se t í m, že se savci podává účinné množství sloučeniny, která má aktivitu antagonizovat angiotension II, nebo jejího proléčiva nebo její soli.
13. 13. Použití sloučeniny, která má aktivitu antagonizovat angiotension II, nebo jejího proléčiva nebo její soli pro výrobu farmaceutického přípravku pro předcházení, léčení nebo inhibici vývoje jednoduché retinopatie nebo předproliferační retinopatie.
14. 14. Použití sloučeniny, která má aktivitu antagonizovat angiotension II, nebo jejího proléčiva nebo její soli pro výrobu farmaceutického prostředku pro zlepšení retinálního potenicálu nebo retinálního edému.