JPH03209383A - ヘキサヒドロ―１Ｈ―キノ［４，３，２―ｅｆ］［１，４］ベンゾキサゼピン及び関連化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は式ｌ Ｒ’ＮＲ （式中　Ｒ１はＨ１アルキル基、またはベンジル基であ
り；Ｒは弐ＣＣＨＲ”Ｚ（式中、ＹはＨ，ＨまタハＯで
あり　Ｒ２はＨ１アルキル基、またはフェニル基であり
、２はＯまたはＳであり、ここで式ＣＣＨＲ２Ｚの基の
Ｚはへテロ芳香族核のＡ位またはＢ位のいずれかに結合
しているものとする）の基であり：ＸはＨ１ハロゲン、
アルコキシ基、アルキル基、またはトリフルオロメチル
基であり、およびｎは１１２または３である）のへキサ
ヒドロ−ＩＨ−キノ［４，３，２，−ｅｆ）（１，４）
ペンゾキサゼビンおよび一チアゼピン；その医薬的に許
容しうる塩：およびその光学異性体に関するもので、前
記化合物は単独またはアジュバントと組み合わせて記憶
機能不全、例えばアルツハイマー病における減少したコ
リン作動性機能と関連するような記憶機能不全の軽減に
有用である。

本発明のへキサヒト０−ＩＨ−キノＣ：４．３．２−　
ｅｆ〕〔１，４３ペンゾキサゼビンおよび−チアゼピン
に含まれる化合物は １ （ａ）式ＣＣＨＲ”Ｚの基のＺはへテロ芳香族基のＡ位
に結合し、ＹはＨ，ＨまたはＯであり、ｎは２であり、
そして １ （ｂ）式ＣＣＨＲ’Ｚの基のＺはへテロ芳香族基のＢ位
に結合し、ＹはＨ，ＨまたはＯであり、ｎは２である化
合物である。

また、本発明は式２ （式中　Ｒ１はＨ１アルキル基またはベンジル基であり
、Ｒ３は■（、アルキル基、弐Ｃ）Ｉ、ＣＨＲ”Ｈａ１
２（式中、Ｒ２は水素、アルキル基またはフェニル基で
あり、ＨａＱはクロロ、ブロモ、またはヨードである）
の基、または弐ＣＨＲ”Ｃ０２Ｒ’　（式中、Ｒ２は上
で定義した通りであり、Ｒ５はＨまたはアルキル基であ
る）の基であり；ＺはＯまたはＳであり：ＸはＨ１ハロ
ゲン、アルコキシ基、アルキル基、またはトリフルオロ
メチル基であり；ｎはＩ、２または３である）のアミン
にも関するもので、前記アミンは本発明のへキサヒドロ
−ＩＨ−キノＣ４，３，２−ｅｆ）〔１，４）ベンゾキ
サゼビンと一チアゼピンの製造用中間体として、および
記憶機能不全の軽減に有用である。

本明細書と添付の特許請求の範囲で使用する用語「アル
キル基」はメチル基、エチル基、ｎ−プロビル基％　ｔ
ｅｒｔ−ブチル基、ヘキシル基、オクチル基、またはデ
シル基のような不飽和結合を含まない炭素原子数Ｉ〜１
０の直鎖または分岐鎖の炭化水素基を表し；用語「アル
コキシ基」はメトキシ基、エトキシ基、インプロポキシ
基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ヘキソキシ基、オクトキ７
基、デコキシ基のようなエーテル酸素を介して結合する
アルキル基とエーテル酸素の遊離原子価結合を持つ一価
置換基を表し；用語「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素
またはヨウ素からなる群の一員を表す。任意の上述の基
で使用する用語「低級」は６炭素厚子またはそれ以下の
炭素骨格を持つ基を表す。

対称の元素を欠く本発明の化合物は光学的対掌体および
そのラセミ体として存在する。光学的対掌体は相当する
ラセミ体から標準の光学的分割法、例えば塩基性アミノ
基と光学的活性の酸の存在によって特徴付けられる本発
明化合物のジアステレオマー塩の分離、および光学的に
活性の前駆物質からの合成を含む方法により製造するこ
とができる。

本発明はここに開示し特許請求する化合物のすべての光
学異性体とそのラセミ体を含み、ここに示す化合物の式
は化合物の描き得るすべての光学異性体を包含するもの
とする。

本発明の新規なヘキサヒドロ−ＩＨ−キノ（４，３゜２
−　ｅｆ）（１，４）ペンゾキサゼピンは反応スキーム
Ａ、ＢおよびＣに示す方法により合成される。

２．３．４ａ、５，６．７−　ヘキサヒドロ−ＩＨ−キ
ノ（４，３゜２−　ｅＤ（１，４）ペンゾキサゼビン系
に進入するため、すなわちキメベンゾキサゼピン５を作
るため、その合成法がＧ、ｌＪ、　　５ｈｕｔｓｋｅ、
　　ｅｔ　　ａｌ、。

Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍ
ｉｓｔｒｙ、　３２．１８０５（１９８９）に記述され
ている９−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロアク
リジン−１−オール３をハロアルカノール９ ）ｆａｕｃＨ，ＣＨＲ’ＯＨ９ （式中、Ｒ２は水素、アルキル基またはフェニル基であ
り、およびＨａＱはクロロ、ブロモ、またはヨードであ
る）と縮合させてＩ−（２−ハロアルコキシ）−１，２
，３，４−テトラヒドロ−９−アクリジナミン４を生成
させ、これを環化して２．３．４ａ、５，６．７−へキ
ザヒドロペンゾキサゼビン５を得る （反応スキームＡを参照）。

縮合は鉱酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、モジくハ
硝酸、または有機酸、例えばメタンスルホン酸、パラト
ルエンスルホン酸、モしくはトリフルオロ酢酸、好まし
くはトリフルオロ酢酸の存在下でテトラヒドロアクリシ
ノール１をハロアルカノール１と接触させることにより
実行する。縮合温度は厳密な重要性はないが、反応は約
０℃ないし約５０℃の範囲で実施するのが好ましく、約
２５℃の反応温度が最も好ましい。

１−（２−ハロアルキルオキシ）アクリジナミン上の環
化はエーテル性溶媒中アルカリ金属アルコキシドの存在
下で行う。アルカリ金属アルコキシドはリチウム、ナト
リウム、およびカリウムメトキシド、エトキシド、■−
および２−プロポキシド、１．１−ジメチルエトキシド
などを含む。カリウム・１．１−ジメチルエトキシド（
カリウム・ｔａｒｔ−ブトキシド）が好ましい。

エーテル性溶媒はジエチルエーテル、１，２−ジメトキ
シエタン、ジオキサン、２−メトキンエチルエーテル、
およびテトラヒドロ７ランを含む。テトラヒドロフラン
が好ましい。環化は約２５°Ｃで適当な速度で進行する
が、約２５°ないし約５０℃の高い反応温度および約Ｏ
〜２５℃の低い反応温度も使用することができる。約２
５℃の環化温度が好ましい。

別に、２．３．４ａ、、５，６．７−へキサヒト０−Ｉ
Ｈ−キノＣ４，３，２−ｅｆ）（１，４）ベンゾキｆ　
セヒ７５　ハＲ’カ水素の１を式服− Ｈ０ＣＨＲ’ＧＯ，Ｒ’　　　　　１０（式中、Ｒ１は
水素、アルキル基、またはフェニル基であり、Ｒ５はア
ルキル基である）のアルキルヒドロキシアルカノエート
と縮合させてＲ皿が水素のアルキル〔（９−アミノ−１
，２，３，４−テトラヒドロアクリジン−１−イル）オ
キシ〕アセテート６を得、これをＲ′が水素の１．３．
４ａ、５，６．７−へキサヒドロペンゾキサゼビノン７
に環化し、次いでこれをＲ１が水素の２．３．４ａ、５
，６．７−　ヘキサヒドロペンゾキサゼビン５に還元す
るか、またはＲ１がアルキル基の１−アルキル−１，３
，４ａ、５．６゜７−へキサヒドロ−２Ｈ−ペンゾキサ
ゼビノン８にアルキル化し、次いでＲ′がアルキル基の
Ｉ−アルキル−２，３，４ａ、５．６．７−ヘキサヒト
ロペンゾキサゼビン５に還元することにより得られる。

縮合は支から上への変換のために前に述べた方法と実質
的に同じ方法で実施する。この場合硫酸と約０℃の縮合
温度が好ましい鉱酸と反応温度である。縮合はテトラヒ
ドロフランの様なエーテル性溶媒中、またはそのまます
なわち溶媒不存在下で行う。溶媒の不存在下で縮合を行
うのが好ましい。

アルキル〔９−アミノテトラヒドロアクリジン−１−イ
ル〕アセテート６（７）へキサヒドロキ。

ノベンゾキサゼピノンＬへの環化は前述の上から５への
変換の方法により達成される 還元はエーテル性溶媒中でヘキサヒドロキノペンゾキサ
ゼビノン７または８をアルカリ金属アルミニウムヒドリ
ドと接触させることにより行う。アルカリ金属アルミニ
ウムはリチウム、ナトリウム、およびカリウムアルミニ
ウムヒドリドを含む。エーテル性溶媒はジエチルエーテ
ル、１．２−ジメトキシエタン、２−メトキシエチルエ
ーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロ７ランを含む。

リチウムアルミニウムヒドリドとテトラヒドロフランが
それぞれ好ましい還元剤と溶媒である。還元はこれらの
条件下で容易に進行するが、塩化アルミニウムのような
助触媒を利用することができる。還元も約２５℃で容易
に進行する。約２５°〜５０°Ｃの上昇した温度と約０
０〜約２５℃の低下した温度を使用することかでさる。

同様に、Ｒ１が水素の２．３，４ａ、５，６．７−　ヘ
キサヒドロキノベンズチアゼピン１５はＲ１が水素のア
ミノアクリシノール３を式１１ ％式％ （式中、Ｒ２は水素、アルキル基、またはフェニル基で
あり：Ｒゝはアルキル基である）のアルキルチオグリコ
レートと縮合させてＲ１が水素のアルキル〔（９−アミ
ノ−１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン−１−イ
ル）チオ〕アセテート１２を生成させ、これをＲ１が水
素の１．３．４ａ、５．６．７−　ヘキサヒドロベンズ
チアゼピン１３に環化し、次いでこれを一〇−と−７−
を経由して−３−からＬへの変換に使用したのと実質的
に同じ方法を用いてＲ１が水素の２．３．４ａ、５，６
．７−ヘキサヒドロベンズチアゼピン１５に還元するこ
とにより製造される。Ｒ１がアルキル基の２．３．４ａ
、５，６．７−へキサヒドロキノベンズチアゼピン１５
はＲ１が水素の１．３．４ａ、５．６．７−ヘキサヒド
ロベンズチアゼピン１３をＲ１がアルキル基の１−アル
キル−１，３，４ａ、５．６．７−　ヘキサヒドロ−２
Ｈ−ベンズチアゼピン−２−オンローにアルキル化し、
次いで反応スキームＡの７から８を経て５への変換に記
述したのと実質的に同じ方法によりＲ１がアルキル基の
１−アルキル−２，３，４ａ、５，６．７−　ヘキサヒ
トｆｆｌ　−ＩＨ−ベンズチアゼピン１５へ還元するこ
とにより製造される（反応スキームＢ参照）。

ベンズチアゼピン１３の〔（テトラヒドロアクリジニル
）チオ〕酢酸堕−への加水分解は通常の方法で行う。例
えば、ベンズチアゼピン旦の水溶液を室温で塩酸で処理
して酸１６を得る（反応スキームＢ参照）。

１．３．９．１０，１１．１２−へキサヒドロ−ＩＨ−
キノ（４，３，２−ｅｆ）（１，４）ペンゾキサゼビン
系に進入するため、すなわちキノベンゾキサゼピン針を
作るため、８−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−９−アクリジニルン１７をアルキルハロアルカノ
エート２２ ＨａＱＣＨＲ”ＣＯ，Ｒ５Ａ＆ （式中、Ｒ２とＲ５は前述の通りであり、およびＨａＩ
２はブロモ、クロロ、またはヨードである）と縮合させ
てアルキル〔（９−アミノ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロアクリジン−８−イル）オキシフアセテートじ−を
得、これを１．３，９，１０．１１．１２−へキサヒド
ロ−２Ｈ−キノ［４，３，２−ｅｆ）［１，４）ペンゾ
キサゼピンー２−オンユに環化し、次いでこれをＲ１が
水素の２．３．９．ｌＯ，１１，１２−へキサヒドロ−
１８−キノ（４，３，２−ｅＤ（１，４）ペンゾキサゼ
ビン２１に還元するか、または最初に１−アルキル−１
，３゜９、ＩＯ，１１，１２−ヘキサヒドロ−２Ｈ−キ
ノ（４，３，２−ｅｆ）（１，４）ペンゾキサゼピンー
２−オン２ｏにアルキル化し、次いでＲ１がアルキル基
の２−アルキル−２，３，９，１０，１１，１２−へキ
サヒドロ−ＩＨ−キノＣ４，３，２−ｅｆ）ＣＩ、４）
ペンゾキサゼピン註に還元する（反応スキームＣ参照）
。

縮合は二極性非プロトン性溶媒、例えばジメチルアセタ
ミド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホラミ
ドまたはジメチルスルホキシド中で、アルカリ金属炭酸
塩または重炭酸塩縮合剤、例えば炭酸または重炭酸リチ
ウム、ナトリウム、またはカリウムの存在下でヒドロキ
シアクリジナミン巨をアルキルハロアルカノエート化と
接触させて〔（テトラヒドロアクリジニル）オキシフア
セテート１８を生成させることにより達成される。炭酸
カリウムとジメチルホルムアミドが好ましい縮合剤と溶
媒である。縮合は約２５°Ｃで適当な速度で進行する。

より高い反応温度（約２５°〜約５０℃）とより低い反
応温度（約０６〜約２５°Ｃ）も利用することができる
。

〔（テトラヒドロアクリジニル）オキシフアセテート１
８のヘキサヒドロキノベンゾキサゼビノン艮への環化は
上から−５−への環化につき前に述べたのと実質的に同
じ方法で実行する。

同様に、ヘキサヒドロキノベンゾキサゼビノン１９の２
．３，９，１０，１１．１２−ヘキサヒドロキノベンゾ
キサゼピン２１（Ｒ’は水素である）への還元、または
２−アルキルへキサヒドロキノベンゾキサゼビ／　：／
　２０ｃ７）　２−７　ルキル−２，３，９，１０，Ｉ
Ｉ、１２−へキサヒドロ−ＩＨ−キノベンゾキサゼピン
２１（Ｒ＋はアルキル基またはベンジル基である）への
還元はＬから１への還元に使用したのと実質的に同じ方
法により達成される。または、１９がら４エおよび筬か
ら４エへの還元はエーテル性溶媒、例えばテトラヒドロ
フラン、２−メトキシエチルエーテルまたはジオキサン
中で、約θ℃〜約５０℃還元温度でジポランにより達成
される。テトラヒドロフランと約２５°Ｃの反応温度が
好ましい。

アルキル化はヘキサヒドロキノベンゾキサゼピノン■を
式η− ＨａａＲ’　　　　　２３ （Ｒ１は前述の通りである）のハロアルカンとエーテル
性溶媒、すなわちジエチルエーテル、２−メトキシエチ
ルエーテル、■、２−ジメトキシエタン、ジオキサンも
しくはテトラヒドロフラン、または双極性非プロトン性
溶媒、すなわちジメチルホルムアミド、ジメチルアセタ
ミド、ヘキサメチルホスホラミドもしくはジメチルスル
ホキシド中で塩基すなわちリチウム、ナトリウムもしく
はカリウムメトキシド、エトキシド、１−もしくは２−
プロポキシドまたは１．１−ジメチルエトキシドの存在
下で接触させるこ、！−Ｉこより行う。好ましい溶媒は
テトラヒドロ７ランとジメチルスルホキシドである。好
ましいアルカリ金属アルコキシドはカリウム・１．１−
ジメチルエトキシド（カリウム・ｔａｒｔ−ブトキシド
）である。還元は約Ｏ℃からほぼ反応混合物の還流温度
の間の温度で実行する。テトラヒドロ７ランを溶媒とし
て使用する場合、アルキル化は約２５℃またはほぼ反応
混合物の還流温度で行うのが好ましい。ジメチルホルム
アミドを使用する場合、アルキル化は約２５℃で実行す
るのが好ましい。

２．３．４ａ、５．６．７−ヘキサヒドロ−ＩＨ−キノ
（４，３゜２−　ｅｆ）Ｃ１，４）ペンゾキサゼビン−
５−も反応スキームＤに示す方法により製造される。例
えば、１９８６年Ｊ２月２３日に発行された米国特許第
４．６３１，２８６号にその製造法が記述されている９
−アミノ−３，４−ジヒドロキシアクリジン−１（２Ｈ
）オン２７（Ｒ’とＸは水素である）をジメチルホルム
アミド中でスチレンオキシドで処理して３．４−ジヒド
ロ−９−（（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）ア
ミノ）−１（２Ｈ）アクリジノン２８（Ｊｉ”とＸは水
素であり　Ｂｔはフェニル基である）を得、これをリチ
ウムアルミニウムとドリドで１．２，３．４−テトラヒ
ドロ−９−ＣＣ２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）
アミノ）−１−アクリシノール２９（Ｒ’とＸは水素で
あり　Ｒ２はフェニル基である）に還元し、次いで硫酸
／トリフルオロ酢酸を使用してΣ（Ｒ’とＸは水素、お
よびＲ２はフェニル基である）に環化する。

＝ 最後に２．３，９．＋０．１１．１２−へキサヒドロ−
ＩＨ−キノベンゾキサゼピン２１に至る合成の出発物質
である８−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ
−９−アクリジナミン１７は容易に入手可能な６−メド
キシアントラニロニトリル旺をシクロヘキサノン化とニ
トロベンゼン中塩化亜鉛の存在下で縮合させて８−メト
キシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９−アクリジナ
ミン訣を得、これをジクロロメタン中ボロントリプロミ
ドを使用して１７にデアルキル化することにより得られ
、その反応を以下に示す。

本発明の関連する化合物は前に述べたのと本質的に同じ
方法で適当な前駆物質から製造することができる。

本発明のペンゾキサゼビン、−チアゼピン、およびテト
ラヒドロアクリジナミンおよび関連する化合物は記憶機
能不全、特にアルツノ・イブ−病に見られるような減少
したコリン作動性活性に伴う機能不全を軽減する薬とし
て有用である。本発明の化合物の記憶機能不全軽減活性
は脳におけるアセチルコリンの減少した水準に伴うスコ
ポラミン誘導記憶不足効果逆転を測定する試験である暗
所回避試験（ｄａｒｋ　ａｖｏｉｄａｎｃｅａｓｓａｙ
）により証明される。この試験には３群、すなわち賦形
剤／賦形剤対照群、スコポラミン／賦形剤群、およびス
コポラミン／薬剤群の１５匹の雄のＣＦＷマウスを使用
した。訓練前３０分に賦形剤／賦形剤対照群は通常の食
塩水の皮下投与を受け、スコポラミン／賦形剤とスコポ
ラミン／薬剤群はスコポラミンの皮下投与（３，０１１
９／ｋｇ、スコポラミン臭化水素酸として投与）を受け
Ｉ；。訓練前５分に賦形剤／賦形剤群とスコポラミン／
賦形剤群は蒸留水を受け、スコポラミン／薬剤群は蒸留
水中試験化合物を受けた。

訓練／試験装置は約奥行４８ｃ＋＋１．高さ３０ｃｍお
よび開口は頂辺の２６ｃｍから底辺の３ｃｍに傾斜して
いるブレクシグラス（ｐｌｅｘｉｇｌａｓｓ）容器から
なっている。容器の内部は垂直隔壁により明室（床から
３０Ｃ１１の位置に懸垂している２５ワット反射形電球
により照明）と暗室（被覆）に均等に分割されている。

隔壁の底部には開口２．５ｃｍ、高さ６ｃＩｌの孔と動
物の二基の間の通行を妨げるために落とすことができる
落とし戸が設けられている。Ｃｏｕｌｂｏｕｒｎ　Ｉｎ
ｓｔｒｕｍｅｎｔｓ製の小型アニマルショッカー（ａｎ
ｉｍａｌ　５ｈｏｃｋｅｒ）を装置の全長にわたる２枚
の金属板に取り付け、光電池を暗室の垂直隔壁から７．
５ｃ＋ｍ、床から２Ｃ１１の位置に置いた。行動の期間
はＰＯＰ　１１／３４ミニコンピユータ−で制御した。

前処理間隔の終りに、動物を明室の照明設備の直下に、
戸から暗室の方向に顔を向けて置いた。次Ｇ・で装置を
おおい、活動させた。マウスが暗室の方に向かって隔壁
を通過し、１８０秒以内に光電池のビームを破った時、
落とし戸が落ちて明室Ｉこ逃れるのをさえぎり、電気的
ショックを０．４ミリアンペアの強さで３秒間与えた。

次いで動物を暗室から除き元のケージに戻した。

動物が１８０秒以内に光電池のビームを破るのに失敗し
た場合、廃棄した。各マウスの潜伏期を秒数で記録した
。

２４時間後動物は再度同一装置で試験をしたが、この場
合は注射をせず、動物はショックを受けなかった。各動
物の試験日潜伏期を秒数で記録し、次いで動物を廃棄し
た。

ワン・トライアル・パッシブ・アポイダンス・パラダイ
ム（ｏｎｅ　ｔｒｉａｌ　ｐａｓｓｉｖｅ　ａｖｏｉｄ
ａｎｃｅｐａｒａｄｉｇｍ）に見出される高度の変動性
（年間の季節、居住条件、および取扱い方による）はよ
く知られていることである。この事実を制御するため、
問題の変動性を補正する個別のカットオフ（ＣＯ）値を
各々の試験につき定めた。更に、スポコラミン／賦形剤
対照群マウスの５〜７％はスボコラミンの３　ｍｇ／　
ｋｇ（皮下投与）に対して感受性のないことが認められ
た。従って、各試験群におけるｌ／１５の予期される対
照応答群をより正確に反映させるため、ｃｏ値を対照群
における第二の最高潜伏時間と定義した。種々な環境条
件下で反復した種々な標準を伴う実験の結果、次の経験
的基準が設定された。すなわち、有効な試験とするには
、ＣＯ値は１２０秒以下であり、賦形剤／賦形剤対照群
は少なくとも５／１５のＣＯより大きい潜伏期を持つ動
物を持たなければならなかった。活性を持つと考えられ
る化合物の場合、スボコラミン／化合物群は少なくとも
３／Ｉ５のＣＯより大きい潜伏期を持つマウスを持たな
ければならなかった。

暗所回避試験の結果は潜伏期間の増加により判断される
スポコラミン誘導記憶不足が封鎖された群当りの動物数
（％）で表される。本発明の代表的化合物の記憶機能不
全軽減活性を下表に示す。

表 ンゾキサゼピンー２−オン ンゾキサゼビン塩酸 −２−オン 本発明の化合物に含まれるのは １−（２−ブロモエトキシ） −２，３−ジヒド ローＩＨ−シクロペンタＣｂ）キノ リン−９−ア オン・ ｂ、エチル〔（１１−アミノ−７，８，９，１０−テト
ラヒドロ−６Ｈ−シクロヘプタ（ｂ）キノリン−１−イ
ル）オキシフアセテート； ｃ、　　２，３．５．６−チトラヒド０−１８−４−オ
キサ−１，７−ジアザナ７ト［３，２，ｔ−ｃｄ）アズ
レン；１．９．ｌＯ，ｌｌ、１２．１３−へキサヒドロ
シクロへブタＣ５，６）ピリド（４，３，２−ｅｆ）（
１，４）ペンゾキサゼビン−２Ｃ３Ｈ）−オン； １１−ブロモ−１，３，４ａ、５．６．７−　ヘキサヒ
ドロ−２Ｈ−キノ（４，３，２−ｅｆ）（１，４）ベン
ゾキサセビン−２−オン； １０−メトキシ−１，３，４ａ、５．６．７−　ヘキサ
ヒト０−２Ｈ−キノＣ４，３，２−ｅｆ）（１，４）ペ
ンゾキサゼビンー２−オン ｇ、　　２．３，４ａ、５．６．７−へキサヒドロ−９
−メチル−ＩＨ−キノ（４，３，２−ｅｆ）（１，４）
ペンゾキサゼビン；および ｄ。

ｆ。

ｈ、　　２，３．４ａ、５，６．７−へキサヒドロ−１
０−トリフルオ０メチルーＩＨ−キノ（４，３，２−ｅ
ｆ）（１，４）ペンゾキサゼピン である。

スコポラミン誘導記憶不足逆転は本発明のベンゾジアゼ
ピン、−チアゼピン、テトラヒドロアクリジナミン、お
よび関連化合物をそのような治療を必要とする患者に１
日当たり体重にｇ当たり０．０１〜１００ｍ！９の有効
な経口、非経口または静脈内用量を投与すること！こよ
り達成される。

特に有効な量は１日当たり体重にｇ当たり約２５１Ｒｇ
である。しかしながら、任意の特別な患者の特別な用量
規制は個別の必要性と前記化合物を投与または投与を管
理する人間の専門的判断により調節されるべきことを理
解すべきである。更にここに述べた用量は例示的に示し
たものであり、またそれらは程度の如何を問わず本発明
の範囲と実施を制限しないことを理解すべきである。

本発明の化合物の有効量は患者に対して種々な方法のい
ずれかにより、例えばカプセルまたは錠剤の形態で経口
的に、無菌溶液または懸濁液の形態で非経口的に、およ
びある場合無菌溶液の形態で静脈内に投与することがで
きる。塩基性最終生産物と中間体はそれら自身が有効で
ある限り、安定性、結晶化に対する利便、溶解度増加な
どの目的からそれらの医薬的に受諾でき酸添加塩の形態
で製剤化し、投与することができる 好ましい医薬的に受諾できる添加塩は鉱酸、例えば塩酸
、硫酸、硝酸などの塩、−塩基カルポン酸、例えば酢酸
、プロピオン酸などの塩、二塩基カルボン酸、例えばマ
レイン酸、フマール酸、シュウ酸などの塩、および三塩
基カルボン酸、例えばカルボキシコハク酸、クエン酸な
どの塩を含む。

同様に、酸性中間体はそれらの医薬的Ｉこ受諾できる塩
基添加塩、例えば水酸化ナトリウム、カリウム、または
カルシウム、水酸化アンモニウムなどの塩として製剤化
し、投与することができる。

本発明の活性化合物は経口的に、例えば不活性希釈剤ま
たは可食性担体と共に投与することができる。それらは
ゼラチンカプセルに封じ込め、または錠剤に圧縮するこ
とができる。経口療法投与目的のため、前記化合物は賦
形剤と配合し、錠剤、トローチ、カプセル、エリキシル
、懸濁液、シロップ、ウェハー　チューインガムなどの
形態で使用することができる。これらの製剤は少なくと
も０．５％の活性化合物を含むべきであるが、個別の剤
層により変動し、都合よく単位の重量の４％ないし約７
５％とすることができる。そのような組成物中の本発明
化合物の量は適当な用量が得られるようなそれである。

本発明の好ましい組成物と製剤は経口用単位剤形が１．
０〜３０ｆｌ＋＋ｇの活性化合物を含むように製造され
る。

錠剤、ビル、カプセル、トローチなどはまた次の成分：
すなわち微結晶セルロース、トラガカントガムまたはゼ
ラチンのような結合剤：澱粉または乳糖のような賦形剤
、アルギン酸、コーンスターチのような崩壊剤ニステア
リン酸マグネシウムのような滑沢剤；コロイド性二酸化
シリコンのようなグライダント（ｇｌｉｄａｎｔ）を含
むことができ；およびシュクロースもしくはサッカリン
のような甘味剤またはペパーミント、サリチル酸メチル
、もしくはオレンジフレーバーのような香味剤を添加す
ることができる。単位剤形がカプセルの場合、上記材料
の外Ｉこ脂肪油のような液体担体を含むことができる。

他の単位剤形はその物理的形態を変更する、例えばコー
ティングの形態で他の種々な材料を含むことができる。

従って、錠剤またはビルは糖、シェラツク、または腸溶
剤でコーティングすることができる。シロップは活性化
合物の外に、甘味剤としてシュクロースおよびいくつか
の防腐剤、色素および着色剤および香味剤を含むことか
できる。これらの種々な組成物の製造に使用することが
できる材料は医薬的に純粋で使用する量が無毒でなけれ
ばならない。

非経口療法、投与目的のために、本発明の活性化合物は
溶液または懸濁液に組み込むことができる。これらの製
剤は少なくとも０．１％の前記化合物を含むべきである
が、その重量の０．５％と約５０％の間で変動させるこ
とができる。そのような組成物中の活性化合物の量は適
当な用量が得られるようなそれである。本発明の好まし
い組成物と製剤は非経口単位剤形が０．５〜１００■の
活性化合物を含むように製造される。

溶液または懸濁液は次の成分：すなわち、注射用水、塩
類溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセ
リン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒；ベン
ジルアルコールまたはメチルパラベンのような抗菌剤：
アスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウムのような抗酸
化剤；エチレンジアミン四酢酸のようなキレート剤；ア
セテート、シトレートまたはホスフェートのような緩衝
剤および塩化ナトリウムまたはデキストロースのような
張度調節剤を含むこともできる。非経口用製剤はガラス
またはグラスチック製のアンプル、使い捨て注射器また
は多重用量バイアル瓶に封入することができる。

次の実施例は本発明を例証する目的のものであって限定
するものと解釈すべきではない。

実施例　１ ｌ−（（２−ブロモエチル）オキシ’］　−１，２，３
，４−テトラヒドロ−９−アクリジナミン ４ＱｍＱの２−ブロモエタノール中の９−アミン１．２
，３．４−テトラヒドロアクリジン−１−オール（７，
５５ｇ）の懸濁液に９．９１のトリフルオロ酢酸を添加
した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、氷冷した水
酸化ナトリウム溶液に添加し、混合物を酢酸エチルで抽
出した。合体した有機抽出液を水、飽和塩化ナトリウム
溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過
し、蒸発した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー
（酢ｆｉ−ｎチル→２％トリエチルアミン／酢酸エチル
）により精製して７．６９　（６７％）の生成物を得た
。メタノール／水から再結晶させて分析用試料を得た。

、０１１）　１６３．５〜１６４．５℃であった。

元素分析（Ｃ＋　ｓＨ＋　ｔＢｒＮ２０として）：計算
値：　５６．０８％Ｃ５，３４％Ｈ８，７２％Ｎ実測値
、　５６．２７％ｃ　　５．３３％Ｈ８，６３％Ｎ実施
例　２ ２．３．４ａ、５，６．７−ヘキサヒドＩ：Ｉ−ＩＨ−
キノ（４，３，２−ｅｆ）（１，４）ペンゾキサゼビン
・塩酸塩テトラヒドロフラン（３０＋＋１２）中の１−
Ｃ（２−ブロモエチル）オキシ）−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−９−アクリジナミン（４，１ｇ）の溶液に
カリウム・ｔ−ブトキシド（１，７２ｇ）を添加した。

反応混合物を室温で３０分間撹拌し、遠いで濃縮した。

残留物を水と酢酸エチルに分配し、水相を酢酸エチルで
２回抽出した。合体した有機抽出液を水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、次いで炉液を濃
縮して２．８５ｇ（９２％）の塩基性生成物を得た。塩
基性生成物をメタノールに溶解し、エーテル性塩化水素
で処理した。エーテルを添加した。沈殿を集め、メタノ
ール／エチルエーテルから再結晶させて生成物を得た。

ｍｐ　２４２〜２４４°Ｃ（分解）であった。

元素分析（（＋　ｓＨ＋　ａＮ２０・ＨＣｌ２として）
計算値＋　６５．０９％Ｇ　　６．１９％Ｈ１０゜１２
％Ｎ寅測値：　６４−７６％Ｃ６，１７％Ｈ１０，０８
％Ｎ実施例　３ ９−ベンジルアミノ−１−（（２−ブロモエチルオキシ
）−１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン４５ｍＱ
の２−７’ロモエタノール中の９−ベンジルアミノ−１
，２，３，４−テトラヒドロアクリジン−１−オール（
７，２０ｇ）の懸濁液に４０滴のトリフルオロ酢酸を添
力汀した。反応混合物を室温で２０分間撹拌し、水冷し
た重炭酸ナトリウム溶液に添加し、懸濁液を酢酸エチル
で抽出した。合体した有機抽出液を水、飽和塩化ナトリ
ウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、
濾過し、蒸発した。残留物をフラッシュクロマトグラフ
ィー（酢酸エチル−１％トリエチルアミン／酢酸エチル
）により精製して６．８５９　（７１％）の生成物を得
た。シクロヘキサンから再結晶させて分析用試料を得た
。ｍｐ　８９〜９ピＣであつｔ二。

元素分析（ＣｚｘｌｈｓＢｒＪＯとしテ）：計算値：　
６４．２４％Ｃ５，６４％Ｈ６，８１％Ｎ実測値：　６
４．２３％Ｃ５，６５％　Ｈ６，７７％Ｎ実施例　４ １−ベンジル−２，３，４ａ、５，６．７−　ヘキサヒ
ドロ−ＩＨ−キノＣ４，３，２−ｅｆ１）Ｎ、４）ペン
ゾキサゼビン・フマレート テトラヒドロフラン（３０ＩＩ１１２）中の９−ベンジ
ルアミノ−１−ＣＣ２−ブロモエチル）オキシ〕−１，
２，３，４−テトラヒドロアクリジン（４，４ｇ）の溶
液にカリウム・ｔ−ブトキシド（１，３ｇ）を添加した
。反応物を室温で２時間撹拌し、次いで濃縮した。残留
物を水と酢酸エチルに分配し、水相を酢酸エチルで２回
抽出した。合体した有機抽出液を水、飽和塩化すｌ−Ｉ
Ｊウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し
、が過し、次いでか液を濃縮した。残留物をフラッシュ
クロマトグラフィーにより精製して３−２ｇ（９１％）
の生成物を得た。生成物をエチルエーテルに溶解し、フ
マール酸のエーテル溶液で処理して７マレートを得た。

ｍｐ　１８０〜１８２°Ｃ（分解）であった。

元素分析（Ｃ２□Ｈ，、Ｎ２０・Ｃ，Ｈ，０，として）
：計算値：　６９．９４％Ｃ５，８７％８　６．２８％
Ｎ実測値：　６９．７１％Ｃ５，８２％Ｈ６，２２％Ｎ
実施例　５ メチル〔（９−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ
アクリジン−１−イル）オキシュアセテート水浴中で冷
却した９−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロアク
リジン−１−オール（２８，８ｇ）とメチルグリコレ−
）　（８１，２ｇ）の懸濁液Ｊこ濃硫酸（２０ｍ４）を
ゆっくり添加した。氷水を添加した。

混合物をエーテルで洗浄し、水相を水酸化ナトリウム溶
液で塩基性ｊこし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、濾過した。

炉液を濃縮し、残留物を７ラツシユクロマトグラフイー
（１０％トリエチルアミン／トルエン）で洗浄して１０
．９ｇ（２８，４％）の生成物を得た。

ｍｐ　１５７〜１６３°Ｃであった。

実施例　６ １．３，４ａ、５，６．７−ヘキサヒドロ−２Ｈ−キノ
（４，３，２−ｅｆ）（１，４）ペンゾキサゼピンー２
−オン テトラヒドロフラン（２００＋１（２）中のメチル〔（
９−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン
−１−イル）オキシ〕アセテート（１３，７ｇ）の溶液
にカリウム・ｔ−ブトキシド（６，７ｇ）を添加した。

反応混合物を室温で２．５時間撹拌し、蒸発させた。残
留物を重炭酸カリウム溶液／エチルエーテル中で撹拌し
た。沈殿を集めて乾燥した。３．５ｇの試料をメタノー
ル／水から２回再結晶させ、塩基性アルミナのカラムを
通過させ（５％メタノール／酢酸エチル）、次いでメタ
ノールから再結晶させて１．３７ｇ（３９％）の生成物
をｍｔ二。ｍｐ　１７３〜１７５℃であっｌこ。

元素分析（Ｃ＋　ｓＨ＋　４Ｎｚｏｚとして）：計算値
：　７０．８５％ｃ　　５．５５％８　１１．０２％Ｎ
実測値：　７０．９０％Ｃ５，４８％Ｈ１０，９５％Ｎ
実施例　７ ２．３．４ａ、５，６．７−へキサヒト”１−）ｆルー
ＩＨ−キノ（４，３，２−ｅｆ）（１，４：ｌベンゾキ
サゼビン・マレート・ハイドレート テトラヒドロ７ラン（１００ｍ＋２）中１．３．４ａ、
５．６．７−へキサヒドロ−２Ｈ−キノ（４，３，２−
ｅｆ）ＣＩ、４）ペンゾキサゼビンー２−オン（４，０
９９）の溶液にカリウム・ｔ−ブトキシド（２，１７ｇ
）　、次いでヨウ化メチル（１，２５ｍＱ）を添加した
。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで濃縮した。

残留物を水／エチルエーテル中で撹拌し、沈殿を集め、
乾燥して２．０ｇ　（４６％）の１．３．４ａ、５．６
．７−　ヘキサヒドロ−１−メチル−２Ｈ−キノ（４，
３，２−ｅｆ）〔ｌ、４〕ペンゾキサゼピン−２−オン
を得た。

リチウムアルミニウムヒドリドの溶液（テトラヒドロフ
ラン中Ｉ　Ｍ、　１５．０１２）を５０＋ＩＩＱのテト
ラヒドロフランで希釈した。塩化アルミニウム（２，０
ｇ）を少しつづ添加し、次いで１．３．４ａ、５，６．
７−へキサヒドロ−１−メチル−２Ｈ−キノ（４，３，
２−ｅｆ）（１，４）ペンゾキサゼピンー２−オン（３
，３５ｇ）を添加した。反応混合物を４５分間撹拌し、
次いで氷冷した希水酸化ナトリウム溶液に注入した。水
相を酢酸エチルで抽出し、合併した有機抽出液を水、飽
和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
上で乾燥し濾過した。炉液を濃縮して３．１ｇ（９７％
）の塩基性生成物を得た。塩基性生成物をメタノールに
溶解し、マレイン酸（１，Ｉｆｉ量）を添加し、次いで
エーテルを添加した。沈殿をメタノール／エチルエーテ
ルから再結晶させて生成物を得た。ｍｐ１６６〜１６８
°Ｃ（分解）であった。

元素分析（Ｃ＋Ｊ＋５ＮｚＯ・Ｃ，Ｈ，Ｏ，・Ｈ２Ｏと
して）：計算値：　６１．８４％Ｃ６，２３％Ｈ７，２
１％Ｎ実測値＋　６１．９４％Ｃ６，１１％Ｈ７，２６
％Ｎ実施例　８ メチル〔（９−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ
アクリジン−１−イル）チオ〕アセテート９−アミノ−
１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン−１−オール
（８，８２ｇ）とメチルチオグリコレート（４０ｍＣ）
の懸濁液に４０滴の硫酸を添加した。反応混合物を室温
で３時間撹拌し、氷冷した重炭酸ナトリウム溶液に注入
し、次いで酢酸エチルで抽出した。合体した有機抽出液
を水、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥した。炉液を真空下で濃縮し、残留物をエ
チルエーテルで磨砕して２　、７９９の生成物を得た。

ｍｐ　１７５〜１８３°（分解）であった。メタノール
／水から再結晶させて分析用試料を得た。ｍｐ　１９４
〜１９６℃（分解）であった。

元素分析（Ｃ＋ｓ）ｌ＋ａＮｚｏ□Ｓとして）：計算値
：　６３．５５％Ｃ６，００％Ｈ９，２７％Ｎ実測値：
　６３．４２％Ｃ６，００％８　９．２３％Ｎ実施例　
９ １．３．４ａ、５．６．７−ヘキサヒドロ−２Ｈ−キノ
［４，３，２−ｅｆ）（１，４）ベンズチアゼピン−２
−オン テトラヒドロフラン（１５０１１１７２）中のメチル〔
（９−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロアクリジ
ン−１−イル）チオ〕アセテート（１０，３ｇ）の溶液
にカリウム・ｔ−ブトキシド（４，６ｇ）を添加した。

反応混合物を室温で４５分間撹拌し、次いで濃縮した。

残留物を水中で撹拌し、固形物を集め、乾燥した。固形
物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ジク
ロロメタン−５％メタノール／ジクロロメタン）により
精製して４．ｈ（４４％）の生成物を得た。ｍｐ　２２
３〜２２６℃（分解）であった。メタノールから再結晶
させて分析用試料を得た。ｍｐ　２２３．５〜２２６°
Ｃ（分解）であった。

元素分析（Ｃ＋　ＳＨｌ　４Ｎ２０Ｓとして）：計算値
：　６６．６４％Ｃ５２２％Ｈ１０，３６％Ｎ実測値：
　６６．２８％ｃ　　５．１３％８　１０．２０％Ｎ実
施例　１０ ２．３．４ａ、５，６．７−ヘキサヒドロ−ＩＨ−キノ
［４，３，２−ｅｆ）Ｎ、４）ベンズチアゼピンリチウ
ムアルミニウムヒドリドの溶液（テトラヒドロフラン中
ＩＭ溶液の３０ｍＱをテトラヒドロフランで１３０＋ｌ
１（２に希釈）に塩化アルミニウム（３，９４ｇ）を添
加した。混合物を３０分間撹拌し、次いで１，３，４ａ
、５，６．７−ヘキサヒドロ−２Ｈ−キノＣ４，３，２
−ｅｆ）（１，４）ベンズチアゼピン−２−オン（６，
６５ｇ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌し、次い
で６０ｗａＱの１０％水酸化ナトリウム溶液中ｊこ注入
した。水相を酢酸エチルで抽出し、合併した有機抽出液
を水、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し濾過した。炉液をシリカ上で予備吸着し
、フラッシュクロマトグラフィー（２％トリエチルアミ
ン／酢酸エチル）で精製して３．０ｇ（４８％）の生成
物を得た。ｍｐ　　１７１−１７５°Ｃであった。メタ
ノール／水から再結晶させて分析用試料を得た。ｍｐ１
７５〜１７７°Ｃであった。

元素分析（Ｃ＋ｓＨ＋ａＮｚＳとして）：計算値：　７
０．２７％Ｇ　　６．２９％Ｈ１０，９３％Ｎ実測値：
　７０．２５％Ｃ６，１４％Ｈ１０，８１％Ｎ実施例　
１１ 〔（９−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロアクリ
ジン−１−イル）チオ〕酢酸・塩酸塩 実施例９の方法による実験において、炉液を塩酸で酸性
にした。固形物を集め、水で洗浄し、次いで６０℃で一
晩乾燥して８２％の収率で生成物を得た。生成物の一部
分を熱水に溶解し、製塩ａ（１０ｔＱ）を添加した。沈
殿を集め、水で洗浄し、乾燥して分析用試料を得た。ｍ
ｐ　２６８〜２６９°Ｃ（分解）であった。

元素分析（ｃ、　、Ｈ，、Ｎ、０ｘＳ−ＨＣＱとして）
：計算値：　５５．４６％Ｃ５，２８％Ｈ８，６３％Ｎ
実測値：　５５．３１％ｃ　　５．１１％Ｈ８，５５％
Ｎ実施例　１２ ２．３．４ａ、５．６．７−ヘキサヒドロ−１−メチル
−ＩＨ−キノ（４，３，２−ｅｆ〕［１，４］ベンズチ
アゼピン争マレート テトラヒドロフラン（１００＋ｍ１２）中のメチル〔（
９−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン
−１−イル）チオ〕アセテート（５，０６ｇ）の混合物
にカリウム・ｔ−ブトキシド（２，３９）を添加した。

混合物を３０分間撹拌し、次いでヨウ化メチル（１，６
ｍＱ）を添加した。撹拌を２時間継続し、次いで反応混
合物を水に注入した。水相を酢酸エチルで３回抽出した
。合体した有機抽出液をフラッシュクロマトグラフィー
（酢酸エチル／ジクロロメタン）で精製して３．４２ｇ
（７２％）の１．３．４ａ、５，６．７−　ヘキサヒド
ロ−１−メチル−２Ｈ−キノＣ４，３，２−ｅｆ）（１
，４）ベンズチアゼピン−２−オンを得た。ｉｐ　２４
１−２４５°Ｃ（分解）であっ　を二　。

テトラヒドロフラン（５０ｍ１２）で希釈したテトラヒ
ドロフラン中１Ｍリチウムアルミニウムヒドリド（１４
，１＋ｍ（２）に塩化アルミニウム（１，９ｇ）を添加
し、次いで１．３．４ａ、５，６．７−ヘキサヒドロ−
１−メチル−２Ｈ−キノ（４，３，２−ｅｆ）（１，４
）ベンズチアゼピン−２−オン（３，４２ｇ）を添加し
た。

１時間撹拌後反応混合物を氷冷した水酸化ナトリウム溶
液に注入し、酢酸エチルで３回抽出した。合体した有機
抽出液を水、飽和ナトリウム溶液で洗浄し、次いで無水
硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し濃縮した。残留物
をメタノールに溶解し、マレイン酸（１，１当量）で処
理した。

エチルエーテルで結晶化し、引き統いてメタノール／エ
チルエーテルから再結晶させて３．１７ｇ（７３，０％
）の生成物を得た。ｍｐ　２００−２０１°Ｃ（分解）
であった。

元素分析ＣＣ＋ａＨ１ａＮｚＳ”Ｃ４Ｈ＜Ｏｉとして）
二計算値：　６２．１５％Ｃ５，７４％Ｈ７，２５％Ｎ
実測値：　６２．０７％ｃ　　５．２９％Ｈ７，１６％
Ｎ実施例　１３ ８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９−ア
クリジナミン ６−メトキシアントラニロニトリル（１４，０ｇ）をニ
トロベンゼン（１５０＋ｎ＋２）に溶解し、シクロヘキ
サノン（１８，４５ｇ）と新しく溶融した塩化亜鉛（２
５，６ｇ）を添加した。反応混合物を１２５℃で１．５
時間加温し、室温に冷却し、エーテル（ＩＱ）に注いだ
。固形物を集め、エーテルで洗浄し、次いで２−ブタノ
ンと水酸化アンモニウムに分配した。有機相をブライン
で洗浄し、乾燥し、濾過し蒸発した。残留物を酢酸エチ
ルから２回再結晶させて１３．７ｇ（６３，８％）を得
た。ｍｐ　　１８７−１８８℃であった。

元素分析（Ｃｌ４ＨＩ　ｇＮｔｏとして）：計算値：　
７３．６６％Ｃ７，０６％８　１２．２７％Ｎ実測値：
　７３．７７％Ｃ７，１１％８　１２．３２％Ｎ実施例
　１４ ８−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９−
アクリジナミン・塩酸塩 ８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９−ア
クリジナミン（４，０９）をジクロロメタン（７６ｍ＋
２）に溶解した。ジクロロメタン中のポロントリプロミ
ド（１，０Ｍ溶液の１５．０＋１（２）を添加し、反応
混合物を１時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留
物を温水（１００＋ｍｌ２）に溶解した。濃塩酸（４０
０＋ｍ（１）を添加し、溶液を冷蔵庫で一晩冷却した。

塩を集め、メタノール−エーテルから再結晶させて２．
６８９　（６１％）の生成物を得た。

ｍｐ　２７０℃（分解）であった。

元素分析（ｃ、　、Ｈ，４ｒｈｏ−ＨＣＱとして）：計
算値：　６２．２７％Ｃ６，０３％Ｈ１１，１８％Ｎ実
測値：　６２．３５％Ｃ６，０２％Ｈ１１，０５％Ｎ実
施例　１５ エチル〔（９−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ
アクリジン−８−イル）オキシ〕アセテート８−ヒドロ
キシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９−アクリジナ
ミンー塩酸塩（１８，０７ｇ）を５００ｍＱの乾燥ジメ
チルホルムアミドに懸濁した。炭酸カリウム（２２，６
ｇ）を添加し、反応混合物を３０分間激しく撹拌した。

エチルブロモアセテート（１８，０ｇ）を滴下添加し、
反応物を一晩激しく撹拌した。反応混合物を酢酸エチル
と水に分配し、有機層を分離した。水相を酢酸エチルで
３＠抽出し、合併した有機相を水で洗浄し、乾燥し、濾
過し、炉液を蒸発した。残留物を７ラツシユクロマトグ
ラフイー（酢酸エチル、次いで５％トリエチルアミン／
酢酸エチル）により精製して１５．７５ｇ（７２，９１
％）の生成物を得た。ｍｐ　１４１−１４２°Ｃであっ
ｔ二。

元素分析（Ｃ＋　ｔＨｘ。Ｎ２０．として）：計算値：
　６７．９８％Ｃ６，７１％Ｈ９，３３％Ｎ実測値＋　
６８．０７％ｃ　　６．７１％Ｈ９，２６％Ｎ実施例　
１６ １．３，９，１０．１１．１２−へキサヒドロ−２Ｈ−
キノＣ４，３，２−ｅｆ’）（１，４）ベンゾキサ上ビ
ン−２−オン エチル〔（９−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ
アクリジン−８−イル）オキシ〕アセテート（１４，５
０ｇ）を乾燥テトラヒドロ７ラン（３５０ｍ（２）に溶
解し、カリウム・ｔ−ブトキシド（６，０９）を添加し
た。１時間撹拌後１００瀧０の飽和塩化アンモニウム溶
液（１００ｍ１２）を添加し、撹拌を３０分間継続した
。反応混合物を減圧下で蒸発した。

固形物を集め、水で洗浄して１０．１５ｇ（８２，６５
％）の生成物を得た。ｍｐ　２０１〜２０２°Ｃであっ
た。

元素分析（Ｃ＋　ｓＨ＋　ａＮｚＯｚとして）：計算値
＋　７０．８５％Ｃ５，５５％Ｈ１１，０２％Ｎ実測値
ニア０゜９１％Ｃ５，６２％Ｈ１０，９２％Ｎ実施例　
１７ ２．３，９．１０．１１．１２−ヘキサヒドロ−ＩＨ−
キノＣ４，３，２−ｅｆ）（１，４）ペンゾキサゼビン
・塩酸塩１．３，９，１０，１１．１２−へキサヒドロ
−２Ｈ−キノ（４，３，２−ｅｆ）（１，４）ペンゾキ
サゼビンー２−オン（４，０（ｈ）を乾燥テトラヒドロ
フラン（１００ｉρ）に懸濁し、１Ｍポラン／テトラヒ
ドロフラン（１６，ＯｍＣ）を添加した。２時間後追加
の３０ｍＱの１Ｍポラン／テトラヒドロフランを添加し
、反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を５％塩酸に
注入し、水素の発生が止むまで撹拌した。

有機層を分離し、水相を酢酸エチルで１回洗浄した。水
相を１０％水酸化ナトリウム溶液で塩基性にし、沈殿を
集めた。沈殿をメタノール／エーテル／塩化水素で処理
した。メタノール／エーテルから再結晶させて２．５０
ｇ（５７，５％）の生成物を得た。ｍｐ　３００℃（分
解）であった。

元素分析（Ｃ＋　ｓＨ＋　ａＮｔｏ・Ｈｃ＋２として）
：計算値：　６５．１０％Ｃ６，１９％Ｈ１０，１２％
Ｎ寅測値：　６４．７９％Ｇ　　６．２２％　ＨｌＯ，
００％　Ｎ実施例　１８ １．３，９，１０．１１．１２−ヘキサヒドロ−１−メ
チル−２Ｈ−キノ（４，３，２−ｅｆ）（１，４）ペン
ゾキサゼビンー２−オン 乾燥テトラヒドロフラン（１２０ｍ（２）中１．３，９
，１０，１１．１２−へキサヒドロ−２Ｈ−キノＣ４，
３，２−ｅｆ）〔Ｌ４）ペンゾキサゼビンー２−オン（
４，０９）の懸濁液にカリウム・ｔｅｒｔ−ブトキシド
（１，９４９）を添加した。混合物を室温で１５分間撹
拌し、ヨードメタン（１，０８ｍＱ）を添加し、反応混
合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、飽和
炭酸カリウム溶液（１５０ｍ（＋）を添加し、混合物を
１５０ｍ（ｌずつの酢酸エチルで２＠洗浄した。有機相
をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し
、濾過し濃縮した。ジエチルエーテル／ペンタンと共に
磨砕して３．４７ｙＣ８２％）の生成物を得た。メタノ
ールから再結晶させて分析用試料を得た。ｍｐ　　１７
６．５〜１７７．５°Ｃであった。

元素分析（Ｃ１ａＨＩ　ＩＮＫＯ□として）：計算値：
　７１．６２％ｃ　　６．０１％８　１０．４４％Ｎ実
測値：　７１．４２％Ｃ６，０１％Ｈ１０，３８％Ｎ実
施例　１９ ２．３，９．ｌＯ，１１，１２−へキサヒドロ−１−メ
チル−ＩＨ−キノ（４，３，２−ｅｆｏｌ、４）ペンゾ
キサセヒン テトラヒドロフラン中のリチウムアルミニウムヒドリド
の溶液（１，０Ｍ　、　１５．８２ｍＱ）と乾燥テトラ
ヒドロフラン（３２ｍ１２）に塩化アルミニウム（２，
ｌＯｇ）を少しずつ添加した。混合物を５分間撹拌し、
ｉ３，９，１０．Ｉｌ、１２−２−へキサヒドロ−１−
メチル−２Ｈ−キノ（４，３，２−ｅｆ）［１，４：ｌ
ベンゾキサゼビン−２−オン（４，２４ｇ）を添加し、
混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチル
（１５０ＷｒＱ）で反応を停止し、１０％水酸化ナトリ
ウム溶液を添加し、次いで有機層を分離した。有機層を
ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、
濾過し濃縮した。残留物をシリカ（メタノール）に吸着
させ、フラッシュクロマトグラフィー（３０〜５０％酢
酸エチル／ヘキサン）により３．６１ｇ（８９，６％）
の生成物を収得した。ｍｐ　９７〜９８℃であっＩ：。

元素分析（Ｃ＋　ｓＨ＋　ａＮｚＯとして）：計算値：
　７５．５６％Ｃ７，１３％Ｈ１１，０１％Ｎ実測値：
　７５．３０％Ｃ７，０９％Ｈ１０，９４％Ｎ実施例　
２０ １−エチル−２，３，９，１０，１１，１２−ヘキサヒ
ドロ−ＩＨ−キノ（４，３，２−ｅｆ）（１，４）ペン
ゾキサゼビン・マレート 乾燥テトラヒドロ７ラン（ｌｌｏｍｆ２）　中の１．３
，９，１０，１１．１２−へキサヒドロ−２Ｈ−キノ（
４，３，２−ｅｆ）（１，４）ペンゾキサゼビンー２−
オン（５，０ｇ）の懸濁液にカリウム・ｔｅｒｔ−ブト
キシド（２，６５ｇ）を添加した。混合物を２０分間撹
拌し、ブロモエタン（５，８８ｍ１２）を添加し、反応
混合物を６．５時間還流下で加熱した。反応混合物を濃
縮し、飽和炭酸カリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽
出した。有機抽出液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し
、濾過し濃縮した。残留物をシリカに吸着させ、フラッ
シュクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン
）により４．５３ｇ（８２％）のｌ−エチル−１，３，
９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−２Ｈ−キノＣ４
，３，２−５ｒ）ＣＩ、４）ペンゾキサゼピンー２−オ
ンを収得した。

テトラヒドロフラン中リチウムアルミニウムヒドリドの
溶液（１，０Ｍ　、　１４．３３ｍ１２）と乾燥テトラ
ヒドロ７ラン（３０ｍＱ）に塩化アルミニウム（１，９
ｈ）を少しずつ添加した。混合物を５分間撹拌し、■−
エチルー１．３，９，１０，１１．１２−へキサヒトＣ
７−２Ｈ−キノＣ４，３，２−ｅＤ（１，４’ｌベンゾ
キサゼビン−２−オン（４，０４ｇ）を添加し、撹拌を
２時間継続した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＱ
）で反応を停止し、１０％水酸化ナトリウム溶液（２０
０ＩＩ＋４）を添加し、有機層を分離した。有機層を無
水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。残留物のジ
エチルニーテールからの再結晶により２．４１ｇ（５９
％）の生成物を得た。ｍｐ　７０．５〜７２°Ｃであっ
た。マレイン酸塩を熱メタノールから形成させた。ｉｍ
ｐ　１８８°Ｃ（分解）であった。

元素分析（Ｃ＋Ｊｚ。Ｎ、Ｏ・Ｃ、Ｈ４０，として）：
計算値：　６５．６１％Ｃ６，２９％Ｈ７，２９％Ｎ実
測値：　６５．６２％Ｃ６，１９％Ｈ，７，２５％Ｎ実
施例　２１ ２．３，９．１０．１１．Ｉ２−ヘキサヒドロ−Ｉ−プ
ロピル−Ｉ　Ｈ−キ／　［４，３，２−ｅｆｌｌ［：１
．４）ペンゾキサゼピン 乾燥テトラヒドロフラン（１５０ｍｉ２）中（７）１．
３．９．ｌｏ、１１．１２−ヘキサヒドロ−２Ｈ−キノ
（４，３，２−ｅｆ）（１，４）ペンゾキサゼビンー２
−オン（４，９４ｇ）の懸濁液にカリウム・ｔｅｒｔ−
ブトキシド（２，６２ｇ）を添加した。混合物を１５分
間撹拌し、ｌ−ブロモプロパン（７，０７ｍ（２）を添
加し、次いで反応混合物を一晩還流下で加熱した。反応
混合物を濃縮し、飽和炭酸カリウム溶液で希釈し、酢酸
エチルで抽出した。有機抽出液を無水硫酸マグ不ソウム
上で乾燥し、濾過し、次いで炉液を濃縮した。残留物を
シリカに吸着し、フラッシュクロマトグラフィー（３０
％酢酸エチル／ヘキサン）を行った。適当な両分を蒸発
し、残留物をジエチルエーテルと共に磨砕して４．３９
ｇ（７６％）の１．３．９．ｉｏ、１１．１２−へキサ
ヒドロ−１−プロピル−２）（−キノＣ４，３，２−ｅ
ｆ）（１，４）ペンゾキサゼピンー２−オンを収得した
。

テトラヒドロ７ラン中リチウムアルミニウムヒドリドの
溶液（１，０Ｍ　、　１４．２ｍ（ｉ）と乾燥テトラヒ
ドロ７ラン（３Ｃ１ｍＱ）に塩化アルミニウム（１，８
９ｇ）を少しずつ添加した。混合物を５分間撹拌し、１
．３．９，１０．１１．１２−ヘキサヒドロ−１−プロ
ピル−２Ｈ−キノＣ４，３，２−ｅｆ）（１，４）ペン
ゾキサゼビンー２−オン（４，２ｇ）を添加し、撹拌を
一晩継続した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＱ）
で反応を停止し、ｌθ％水酸化ナトリウム溶液ｃ２ｏｏ
ｍａ）を添加し、次いで有機層を分離した。有機層を無
水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、炉液を濃縮
した。残留物をペンタン／ジエチルエーテルから再結晶
させて２．８５ｇ（７１％）の生成物を収得した。ｍｐ
　７４．５〜７５．５℃であった。

元素分析ＣＣｌ５Ｈｚ２ＮｔＯとして）：計算値：　７
６．５６％Ｃ７，８５％８　９．９２％Ｎ実測値：　７
６．５０％Ｃ７，８８％Ｈ９，８４％Ｎ実施例　２２ １−ベンジル−１，３，９，１０，１１，１２−へキサ
ヒドロ−２■］−キノ［４，３，２−ｅｆ）（１，４：
ｌベンゾキサゼビン−２−オン 乾燥ジメチルホルムアミド（５０＋１Ｉ（２）中１．３
，９ｉ０，１１．１２−ヘキサヒドロ−２Ｈ−キノ（４
，３，２−ｅｆ）（１，４）ペンゾキサゼピンー２−オ
ン（４，３０ｇ）の懸濁液にカリウム・ｔｅｒｔ−ブト
キシド（２，Ｉｇ）を添加した。この溶液に臭化ベンジ
ル（２，２２ｍＱ）を添加し、撹拌を５分間継続した。

反応混合物を水（１５０１１１７２）で希釈し、次いで
ジエチルエーテルで抽出した。有機相を水、ブラインで
洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、炉
液を濃縮した。残留物をペンタンと共に磨砕し、次いで
メタノールから再結晶させて２．４２ｇ（４１％）の生
成物を得、ｍｐ　１６６−１６７．５°Ｃであった。

元素分析（Ｃ２２Ｈ２゜Ｎ２Ｏ２として）：計算値：　
７６．７２％Ｃ５，８５％Ｈ８，１３％Ｎ実測値：　７
６．７２％Ｃ５，９２％Ｈ８，１２％Ｎ実施例　２３ １−ベンジル−２，３，９，１０，１１，１２−へキサ
ヒドロキノ（４，３，２−ｅＤ（１，４）ペンゾキサゼ
ビン乾燥テトラヒドロフラン（２００ｍ（１）中の１−
ベンジル−１，３，９，１０，１１，１２−ヘキサヒド
ロ−２Ｈ−キノＣ４，３，２−ｅｆ）［１，４）ベンゾ
キサセビン−２−オン（４，７１ｇ）の溶液にテトラヒ
ドロ７ラン中のポラン（ＩＭ、６５ｍａ）を添加した。

反応混合物を室温で一晩撹拌し、５％塩酸（５００ｍ（
２）で反応を停止し、次いで更に２．５時間撹拌した。

反応混合物を冷却（０℃）し、１０％水酸化ナトリウム
溶液（５００ｍ４）で塩基性にし、酢酸エチル（８００
ｍｆ２）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水
硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。残留物をメタ
ノールから再結晶させて３．０５ｇ（６８％）の生成物
を収得した。ｍｐ　１３２−１３３°Ｃであった。

元素分析（ＣｚＪｚ□Ｎ２０として）：計算値：　７９
．９７％Ｃ６，７１％Ｈ８，４８％Ｎ実測値：　７９．
８３％Ｃ６，７３％Ｈ８，４７％Ｎ実施例　２４ １．３，９，１０，１１．１２−ヘキサヒドロ−３−メ
チル−２Ｈ−キノ［４，３，２−ｅｆ）［１，４）ペン
ゾキサゼビンー２−オン 乾燥ジメチルホルムアミド（ｌｏＯｍ（１）中の８−ヒ
ドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９−アクリ
ジナミン・塩酸（３，７７ｇ）の溶液に炭酸カリウム（
４，７ｇ）を撹拌しながら添加した。１時間後メチル・
２−ブロモプロピオネート（２，５１＋＊Ｑ）を添加し
、撹拌を一晩継続した。反応混合物を水で希釈し、酢酸
エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮
し、次いで残留物のフラッシュクロマトグラフィー（酢
酸エチル、次いで５％トリエチルアミン／酢酸エチル）
により精製して４．０５ｇ（８６，７％）のメチル・α
−〔（９−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロアク
リジン−８−イル）オキン〕プロピオネート・ハイドレ
ートを収得した。

乾燥テトラヒドロフラン（６５ｍ１２）中のメチル・α
−〔（９−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロアク
リジン−８−イル）オキシラプロピオネート・ハイドレ
ート（３，７ｉ＋）の溶液にカリウム・ｔ−ブトキシド
（１，６２ｇ）を添加した。反応混合物を室温で１時間
撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液（１８，２Ｗｒ（１
）を添加し、撹拌を１時間継続した。混合物を濃縮した
。溶液を冷却し、固形物を集めて水で洗浄し、乾燥して
２．９０ｇ（９０％）の生成物を収得した。１ｐ２００
℃（分解）であった。

元素分析（Ｃ＋　ｓＨ＋　５Ｎｚｏｚとして）：計算値
＋　７１．６２％Ｃ６，０１％Ｈ１０，４４％Ｎ実測値
：　７１．７８％Ｃ５，８８％Ｈ１０，３６％Ｎ実施例
　２５ ２．３．９．ＩＯ，ｌｌ、１２−へキサヒドロ−３−メ
チル−Ｉ　Ｈ−キノ（４、３、２−ｅ　ｆ　）　（１、
４：ｌベンゾキサゼピン テトラヒドロ７ラン中のリチウムアルミニウムヒドリド
の溶液（ｌ　Ｍ　、　１５．８２＋ｍ１２）と乾燥テト
ラヒドロフラン（３０ｍ（２）に塩化アルミニウム（２
，ｌＯｇ）を撹拌しながら少しずつ添加した。５分後１
，３，９，１０．１１．１２−へキサヒドロ−３−メチ
ル−２Ｈ−キノ（４，３，２−ｅｆ）Ｎ、４〕ベンゾ−
１−サゼビンー２−オン（４，２４ｇ）を添加し、反応
混合物を室温で４時間撹拌した。酢酸エチル（２００ｍ
Ｑ）と１０％水酸化ナトリウム溶液（２００ｔ＋２）を
添加した。有機相を分離し、無水硫酸マグネシウム上で
乾燥し、濃縮した。残留物をシリカに吸着し、フラッシ
ュクロマトグラフィー（５％トリエチルアミン／トリエ
ン）を行った。適当な両分を濃縮し、残留物をジエチル
エーテルと共に磨砕して２．４８ｙ　（６２％）の生成
物を得た。ｍａｐ　　１６９〜１７０．５℃であった。

元素分析（Ｃ＋ａＨ＋５Ｎ２０として）：計算値：　７
５．５６％Ｃ７゜■３％Ｈ１１，０１％Ｎ実測値：　７
５．５７％Ｃ７，０８％Ｈ１０，９５％Ｎ実施例　２６ １．３−ジメチル−２，３，９，ＩＯ，１１，１２−ヘ
キサヒト１ニア−ＩＨ−キノ（４，３，２−ｅｆ）〔１
，４）ベンゾキサゼビン 乾燥テトラヒドロフラン（１５０ｍ１２）　中の１．３
．９，１０．ｌｌ、１２−ヘキサヒドロ−３−メチル−
２Ｈ−キノ（４，３，２−ｅｆ）［１，４）ペンゾキサ
ゼビンー２−オン（５，０ｇ）の懸濁液にカリウム・ｔ
−ブトキシド（３，１５９）を撹拌しながら添加した。

１５分後ヨウ化メチル（１−３９ｍ（１）　を添加し、
反応混合物を室温で一晩撹拌した。追加のヨウ化メチル
（０，４ｍ＋２）を添加した。反応混合物を２時間還流
下で加熱し、冷却し濃縮した。飽和炭酸カリウム溶液を
添加し、次いで混合物を酢酸ユチルで抽出し、無水硫酸
マグ不ンウム上で乾燥し、濾過した。炉液を濃縮し、次
いで残留物をシリカに吸着させ、フラッシュクロマトグ
ラフィー（３０〜６０％酢酸エチル／ヘキサン）を行っ
た。

適当な画分を濃縮し、残留物をジエチルエーテルと共に
磨砕して４．２１ｇ（８０％）の１．３−ジメチル−１
，３，９，１０，１１，１２−へキサヒドロ−２Ｈ−キ
／　（４，３，２−ｓｆ）Ｎ、４）ペンゾキサゼビンー
２−オンを得た。

テトラヒドロフラン中のりチウムアルミニウムヒドリド
の溶液（１Ｍ％１４．０ｍα）と乾燥テトラヒドロフラ
ン（３０ｍ１２）に塩化アルミニウム（１，８６ｇ）を
撹拌しながら少しずつ添加した。反応混合物を５分間撹
拌し、次いで１，３−ジメチル−１，３，９，ＩＯ，１
１，Ｉ２−へギザヒドロ−２Ｈ−キノ（４，３，２−ｅ
ｆ）（１，４）ペンゾキサゼピンー２−オン（３，９５
ｇ）を添加した。３０分撹拌後酢酸エチル（２００屑ｇ
）と１０％水酸化ナトリウム溶液（２０ｈ１２）を添加
し、次いで有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム上で
乾燥し、濃縮した。残留物をジエチルエーテル／ペンタ
ンから再結晶して２．２ｇ（５９％）の生成物を得、ｍ
ｐ　１２５〜１２６．５°Ｃであった。

元素分析（Ｃ１ｔＨｚａｔＬｚｏとして）：計算値：　
７６．０９％Ｃ７，５１％Ｈ１０，４４％Ｎ実測値：　
７５．８５％Ｃ７，３３％Ｈ１０，３６％Ｎ実施例　２
７ ■−ベンジルー２．３，９，１０，１１．１２−ヘキサ
ヒドロ−３−メチル−ＩＨ−キノ（４，３，２−ｅｆ）
（１，４：１ベンゾキサゼピン 乾燥ジメチルホルムアミド（６０ｍ（２）中の１．３，
９．ｌｏ、１１．１２−へキサヒドロ−３−メチル−２
Ｈ−キノ（４，３，２−ｅｆ）（１，４）ペンゾキサゼ
ビンー２−オン（５，０ｇ）の懸濁液にカリウム・１−
ブトキシド（３，１５ｇ）を撹拌しながら添加した。

１５分後臭化ベンジル（２，６６ｔＱ）を添加し、反応
混合物を２時間撹拌した。反応混合物を水（３００ｍ（
１）で希釈し、１ＯＯＩＩＩＱずつのジエチルエーテル
で２回抽出し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過
し、濃縮した。残留物をシリカに吸着し、７ラノンユク
ロマトグラフイー（１０〜３０％酢酸エチル／ヘキサン
）を行った。混合した画分のフラッンユクロマトグラフ
イー（３％酢酸エチル／ジクロロメタン）を行い、適当
な両分を合体し、濃縮した。残留物を（１／１−ジエチ
ルエーテル／ペンタン）と共に磨砕して４．５８９（６
８％）の１−ベンジル−３−メチル−１，３，９゜１０
．１１．１２−へキサヒドロ−２Ｈ−キノ（４，３，２
−ｅｆ）ＣＩ、４）ペンゾキサゼピンー２−オンを得た
。

テトラヒドロフラン中のリチウムアルミニウムヒドリド
の溶液（Ｉ　Ｍ、　１２．２ｍ１２）とテトラヒドロ７
ラン（３０ＩＩＱ）に塩化アルミニウム（１，６２ｇ）
を撹拌しながら少しずつ添加した。５分後ｌ−ベンジル
ー３−メチルー１．３，９，１０，１１．１２−ヘキサ
ヒトｏ−２１４−キノ（４，３，２−ｅＤｃｌ、４）ベ
ンゾキサ上ピン−２−オン（４，３８ｇ）を添加し、撹
拌を一晩継続した。酢酸エチル（２００ｍＱ）と１０％
水酸化ナトリウム溶液（２００＋＋＋Ｑ）を添加し、次
いで有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し
、濃縮した。残留物をメタノール／ジエチルエーテルか
ら再結晶して２．８２ｇ（６７％）の生成物を得た。ｍ
ｐ　１５１−５−１５３°Ｃであった。

元素分析（ＣｚｓＨｚ＋ＮｚＯとしテ）：計算値：　８
０．２０％Ｃ７，０２％Ｈ８，１３％Ｎ実測値：　８０
．２５％Ｃ７，１３％Ｈ８，１１％Ｎ実施例　２８ １−エチル−２，３，９，１０，１１，１２−へキサヒ
ドロ−３−メチル−ＩＨ−キノＣ４，３，２−ｅｆ）Ｃ
１，４）ペンゾキサゼビン 乾燥テトラヒドロフラン（１５０１ＩＱ）中ノ１．３，
９，１０，１１．１２−へキサヒドロ−３−メチル−２
Ｈ−キノ（４，３，２−ｅｆ）（１，４）ペンゾキサゼ
ビンー２−オン（４，８２ｇ）の懸濁液にカリウム・１
ｅｒｔ−ブトキシド（２，４２ｇ）を撹拌しながら添加
した。

２０分後ブロモエタン（５，３７１１１２）を添加し、
反応混合物を一晩還流した。反応混合物を濃縮し、飽和
炭酸ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。

有機抽出液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮し
、残留物をシリカに吸着し、フラッシュクロマトグラフ
ィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）を行った。適当な
画分を濃縮した。残留物をジエチルエーテル／ペンタン
（１／１）と共に磨砕して４．５１ｇ（８５％）の１−
エチル−３−メチル−１，３，９，ＩＯ，１１，１２−
ヘキサヒドロ−２Ｈ−キノ（４，３，２−ｅｆ）［１，
４）ペンゾキサゼピンー２−オンを得た。

テトラヒドロフラン中リチウムアルミニウムヒドリドの
溶液（ｌ　Ｍ　、　１４．２２ｍＱ）と乾燥テトラヒド
ロ７ラン（３（１＋（２）に塩化アルミニウム（１，９
０９）を撹拌しながら少しずつ添加した。５分後１−エ
チルー３−メチルー１．３，９．１０，１１．１２−へ
キサヒドロ−２Ｈ−キノ（４，３，２−ｅｆ）ＣＩ、４
）ペンゾキサゼビンー２−オン（４，２ｈ）を添加し、
撹拌を０．５時間継続した。反応混合物を酢酸エチル（
２００ｍ（２）と１０％水酸化ナトリウム溶液（２００
ｍ１２）で反応を停止した。有機層を分離し、無水硫酸
マグネシウム上で乾燥し、濾過し濃縮した。残留物をジ
エチルエーテル／ペンタシカら再結晶して２．ｆ７ｇ（
５４％）の生成物を得た。

ｍｐ　ｔｏｔ〜１０３℃であった。

元素分析ＣＣｒａＨｘｘＮｘＯとして）：計算値：　７
６．５６％Ｃ７，８５％Ｈ９，９２％Ｎ実測値：　７６
．８５％Ｇ　　７．９９％Ｈ９，９２％Ｎ実施例　２９ ３−エチル−１，３，９，ＩＯ，１１，１２−ヘキサヒ
ドロ−２Ｈ−キノ（４，３，２−ｅｆ）（１，４）ペン
ゾキサゼビンー２−オン 乾燥ジメチルホルムアミド中の８−ヒドロキ−１，２，
３，４−テトラヒドロ−９−アクリジナミン・塩酸（２
３，０８ｇ）の溶液に炭酸カリウム（２８，７５７）を
撹拌しながら添加した。１時間後メチルー２−ブロモブ
チレート（１５，８９＋ｍ１２）を滴下添加し、撹拌を
一晩継続した。反応混合物を水（１，５ｆ２）で希釈し
、酢酸エチル（２Ｑ）で抽出した。有機抽出液を無水硫
酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、炉液を濃縮した。

残留物のフラン、ユクロマトグラフイ＝（酸９エチル、
５％トリエチルアミン／酢酸エチル）により３０．３４
ｇのエチル・ａ〔（９−アミノ−１，２，３，４−テト
ラヒドロアクリジン−８−イル）オキシフブチレート・
ハイドレートを得た。

乾燥テトラヒドロ７ランＣ３Ｃ５７Ｏ’）中のエチル・
α−〔（９−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロア
クリジン−８−イル）オキシフブチレート・ハイドレー
ト（３０，３４ｇ）の溶液にカリウム・ｔ−ブトキシド
（１３ｇ）を添加した。反応混合物を室温で１．５時間
撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（１５０ｍ（２）
を添加し、撹拌を１時間継続した。混合物を濃縮し、濃
縮液を冷却した。

固形物を集め、水で洗浄し乾燥して２１．２６ｇ（７８
％）の生成物を収得した。０１ｐ１８２〜１８３°Ｃで
あった。

元素分析（Ｃ＋ｙＨ＋ａＮｚＯ□として）：計算値：　
７２．３２％ｃ　　６．４３％Ｈ９，９２％Ｎ実測値：
　７２．３２％Ｃ６，４１％Ｈ９，８９％Ｎ実施例　３
０ ３−エチル−２，３，９，１０，１１，１２−へキサヒ
ドロ−ＩＨ−キノＣ４，３，２−ｅｆ）（１，４）ペン
ゾキサゼビン・７マレート テトラヒドロフラン中のリチウムアルミニウムヒドリド
の溶液（ＩＭ、１４゜３＋＋＋１２）と乾燥テトラヒド
ロフラン（３０ｍｆｆ）に塩化アルミニウム（１，８９
９）を撹拌しながら少しずつ添加した。５分径３−エチ
ルー１．３．９．１０，１１．１２−へキサヒトａ　−
２８−キノ（４，３，２−ｅｆ）（１，４）ペンゾキサ
ゼビンー２−オン（４，０ｙ）を添加し、反応混合物を
室温で一晩撹拌した。酢酸エチル（２００ｍＱ）と１０
％水酸化ナトリウム溶液（２００ｍ４）を添加した。

有機相を分離し、硫酸マグネンウム上で乾燥し、濾過し
、炉液を濃縮した。残留物の７う・ンシュクロマトグラ
フイー（５％トリエチルアミン／トルエン）を行った。

適当な画分を濃縮し、７マール酸で処理して４．０５９
（７４％）の生成物を得た。ｍｐ　２１０’Ｃであった
。

元素分析（ＣＩ７Ｈ２゜Ｎ２０・Ｃ４Ｈ，Ｏ，として）
：計算値：　６５．６１％Ｃ６，２９％Ｈ７，２９％Ｎ
実測値：　６５．５６％Ｃ６，２７％Ｈ７，２６％Ｎ実
施例　３１ ３−エチル−２，３，９，１０，１１，１２−ヘキサヒ
ドロ−１−メチル−ＩＨ−キノ（４，３，２−ｅｆ）［
１，４）ペンゾキサゼピン・フマレート 乾燥テトラヒドロ７ラン（１５０ｔ１２）中の３−二チ
ルー１．３，９．１０，１１．１２−ヘキサヒドロ−２
８−キ／　［４，３，２−ｅｆ）（：１．４）ペンゾキ
サゼピンー２−オン（５，０ｇ）の懸濁液にカリウム・
ｔ−ブトキシド（３，０ｇ）を撹拌しながら添加した。

２０分後ヨウ化メチル（１，６６＋ｘ（２）を添加し、
反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し
、飽和炭酸カリウム溶液で希釈し、２−ブタノンで抽出
した。有機抽出液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、
濃縮した。残留物をシリカ（メタノール）に吸著し、フ
ラッシュクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキ
サン）を行った。

適当な両分を濃縮し、残留物をジエチルエーテルと共に
磨砕して３．５９ｇ（６８％）の３−エチル−１，３，
９，ｉｏ、１１．１２−へキサヒドロ−１−メチル−２
Ｈ−キノ（４，３，２−ｅｆ）（１，４）ペンゾキサゼ
ビンー２−オンを得た。

テトラヒドロフラン中のリチウムアルミニウムヒドリド
の溶液（Ｉ　Ｍ　、　１１．９９ｍＱ）と乾燥テトラヒ
ドロフラン（３０ｍ１２）に塩化アルミニウム（１，６
ｙ）を撹拌しながら少しずつ添加した。５慎重３−エチ
ルー１．３，９，１０，１１．１２−へキサヒトｏ−１
−メチル−２Ｈ−キノ［４，３，２−ｅＤ（１，４：１
ベンゾキサゼビン−２−オン（３，５５ｇ）を添加し、
撹拌を０．５時間継続した。酢酸エチル（２００ｍ１２
）と１０％水酸化ナトリウム溶液（２００ｍＱ）を添加
し、有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し
、濾過し、炉液を濃縮した。残留物のフラッシュクロマ
トグラフィ＝（１，５％トリエチルアミン／トルエン）
を行った。適当な両分を濃縮し、残留物をフマール酸で
処理し、次いでメタノールから再結晶させて１．８２９
（３８％）の生成物を得た。ｎａｐ　２４３°Ｃ（分解
）であった。

元素分析（ＣｔｓＨｚｚＮｚＯ・Ｃ＊Ｈ４０４として）
：計算値：　６６．３２％ｃ　　６．５８％Ｈ７，０３
％Ｎ実測値：　６６．３４％Ｃ６，５１％Ｈ７，０１％
Ｎ実施例　３２ メチル−ａｃｃ９−アミノ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロアクリジン−８−イル）オキン〕フェニルアセテー
ト・ハイドレート ８−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９−
アクリジナミン・塩酸（２，５０ｇ）を乾燥ジメチルホ
ルムアミド（２０＋ｘ１２）に懸濁した。炭酸カリウム
（３，０ｇ）を添加し、混合物を３０分間激しく撹拌し
た。メチル・α−ブロモフェニルアセテート（２，１０
ｇ）を滴下して添加し、反応混合物を一晩撹拌した。水
を流加し、沈殿を集めた。

残留物をフラッシュクロマトグラフィー（５％トリエチ
ルアミン−酢酸エチル）により精製した。適当な両分を
蒸発させ、残留物をジクロロメタン−ペンタンから再結
晶させて２．３５ｇ（６５，１％）の生成物を得た。ｍ
ｐ　１８５°Ｃ（分解）であった。

元素分析（ＣｚｚＨｚｚＮｚＯｓ・０．２５Ｈ，Ｏとし
て）：計算値：　７２．００％Ｃ６，１８％Ｈ７，６４
％Ｎ実測値＋　７２．１２％Ｃ６，２８％８　７．６０
％Ｎ実施例　３３ １．３，９，１０，１１．１２−ヘキサヒドロ−３−７
エニルー２Ｈ−キノ（４，３，２−ｅｆ）０．４）ペン
ゾキサゼビンー２−オン メチル・α−〔（９−アミノ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロアクリジン−８−イル）オキシュフェニルアセテ
ート・ハイドレート（５，２６ｇ）を乾燥テトラヒドロ
フラン（１００ｍｆｆ）に溶解し、カリウム・ｔｅｒｔ
−ブトキシド（１，７０９）を添加した。１時間撹拌後
飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｔＱ）を添加し、撹
拌を３０分間継続した。反応混合物を蒸発し、固形物を
集め、水で洗浄した。ジメチルホルムアミド−水から再
結晶させて３．６９ｇ（７７０％）の生成物を得た。ｍ
ｐ　２５０°（分解）であつ　ｌこ　。

元素分析ＣＣｘ＋Ｈ１ａＮ＊Ｏｚとして）：計算値：　
７６．３４％Ｃ５，４９％８　８．４８％Ｎ実測値：　
７６．５７％Ｃ５，５０％Ｈ８４５％Ｎ実施例　３４ ２．３，９．１０，１１．１２−へキサヒドロ−３−フ
ェニル−ＩＨ−キノ［４，３，２−ｅｆ）（１，４）ペ
ンゾキサゼビン テトラヒドロフラン中のリチウムアルミニウムヒドリド
の溶液（Ｉ　Ｍ、　１２．０＋＋＋ｆｆ）を乾燥テトラ
ヒドロフラン（３０ｍ４）に添加し、次いで塩化アルミ
ニウム（１，６０９）を添加した。混合物を１５分間撹
拌し、１，３，９．１０，１１．１２−へキサヒドロ−
３−フェニル−２Ｈ−キノ（４，３，２−ｅＬ）（１，
４）ペンゾキサゼビンー２−オン（３，３０ｇ）を撹拌
しながら添加した。３０分慎重０％水酸化ナトリウム溶
液を添加し、次いで混合物を酢酸エチルで抽出した。有
機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発
した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（５％ト
リエチルアミン−酢戯エチル）により精製した。適当な
両分を蒸発し、残留物をジクロロメタン−ペンタンから
再結晶させて２．１４ｇ（６７，７２％）の生成物を得
た。

ｍｐ　１９４−１９５°Ｃであった。

元素分析（Ｃ２１Ｈ２゜Ｎ、Ｏとして）：計算値：　７
９．７２％Ｃ６，３７％Ｈ８，８５％Ｎ実測値＋　７９
．６７％ｃ　　６．３８％Ｈ８，８６％Ｎ実施例　３５ １．３，９．＋０．１１．１２−ヘキサヒドロ−１−メ
チル−３−７ｘ　ニル−２Ｈ−キノＣ４，３，２−ｅｆ
）（１，４）ペンゾキサゼビンー２−オン １．３，９，１０，１１．１２−へキサヒドロ−３−フ
ェニル−２Ｈ−キノ（４，３，２−ｅｆ）（１，４）ペ
ンゾキサゼピン・７マレート（４，２０ｇ）を乾燥テト
ラヒドロ７ラン（７５ｍＣ）に懸濁し、氷水で冷却し、
次いでカリウム・ｔｅｒｔ−ブトキシド（１，５０９）
を添加した。混合物を１時間撹拌し、ヨウ化メチル（１
，９０ｇ）を添加し、混合物を一晩撹拌した。反応混合
物を塩化アンモニウム溶液に注入し、有機層を分離した
。水相を酢酸エチルで抽出した。

合併した有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾
過し、炉液を蒸発した。残留物をメタノールから再結晶
させて３．３７ｇ（７７％）の生成物を得た。ｍｐ　１
８８〜１８９°Ｃであった。

元素分析（ＣｘｘＨｚｏＮｚＯｚとして）：計算値：　
７６．７２％ｃ　　５．８５％Ｈ８，１４％Ｎ実測値：
　７６．７３％Ｃ５，８９％Ｈ８，１２％Ｎ実施例　３
６ ２．３．９，１０．１１．１２−へキサヒドロ−１−メ
チル−３−フェニル−ＩＨ−キノ（４，３，２−ｅｆ）
（１，４］ペンゾキサゼビン・フマレート テトラヒドロフラン中リチウムアルミニウムヒドリドの
溶液（Ｉ　ＭＳＬ４．ＯＭＱ）を乾燥テトラヒドロ７ラ
ン（３０＋１ｌ（２）に添加し、次いで塩化アルミニウ
ム（１，８ｈ）を添加した。混合物を１５分間撹拌し、
次いで１，３．９．１０．ＩＩ、１２−ヘキサヒドロ−
１−メチル−３−フェニル−２Ｈ−キノ（４，３，２−
ｅｆ）（１，４）ペンゾキサゼビンー２−オン（４，０
０ｇ）を撹拌しながら添加した。３０分慎重Ｏ％水酸化
すｌ−ＩＪウム溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽
出した。有機相を無水ｆＥ酸マグネシウム上で乾燥し、
濾過し、炉液を蒸発させた。

残留物をフラッシュクロマトグラフィー（５％トリエチ
ルアミン−酢酸エチル）により精製した。適当な画分を
蒸発させて得られる残留物をメタノール−エーテル中で
フマール酸で処理した。固形物を集め、メタノール−エ
ーテルから再結晶させて４．０５１？（５６，７％）の
生成物を得た。

ｍｐ　１７２−１７３℃であった。

元素分析（Ｃ２２Ｈ２２ＮｚＯ・Ｃ，Ｈ４０，として）
：計算値：　６９．９４％Ｃ５，８７％Ｈ６，２７％Ｎ
実測値：　７０．０１％Ｃ５，９４％Ｈ６，２５％Ｎ実
施例　３７ １−ベンジル−３−エチル−２，３，９，ＩＯ，１１，
１２−ヘキサヒドロ−ＩＨ−キノ（４，３，２−ｅＤ（
１，４）ペンゾキサゼピン 乾燥テトラヒドロフラン（１５０＋ｍ１２）中の３−エ
チル−２，３，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−
ＩＨ−キノＣ４，３，２−ｅｆ）（１，４）ペンゾキサ
ゼピン（５，０ｇ）の溶液にカリウム・ｔ−ブトキシド
（３，０ｇ）を添加した。混合物を１５分間撹拌し、臭
化ベンジル（３，１６１１１７２）を添加し、反応混合
物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を還流下で１．５
時間加熱し、冷却し、濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム溶
液（２５０ｍＩ２）で希釈した。混合物を酢酸エチル（
２５０ｍｌ＋）で２回抽出し、次いで有機抽出液を無水
硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留
物を第一にペンタン次いでジエチルエーテルと共に磨砕
して４．６５９（７１％）の１−ベンジル−３−エチル
−１，３，９，１０，１１，１２−へキサヒトＣ１７−
２Ｈ−キノ（４，３，２−ｅｆ）（１，４）ペンゾキサ
ゼビンー２−オンを得た。

テトラヒドロフラン中リチウムアルミニウムヒドリドの
溶液（ｌ　Ｍ　、　１１．７５ｍＱ）と乾燥テトラヒド
ロ７ラン（３０ｍ（２）に塩化アルミニウム（１，５７
ｇ）を少しずつ添加した。混合物を５分間撹拌した。■
−ベンジルー３−エチルー１．３，９．１０，１１．１
２−ヘキサヒドロ−２Ｈ−キノ（４，３，２−ｅｆ）Ｎ
、４）ペンゾキサゼビンー２−オン（４，３７ｇ）を添
加し、撹拌を３時間継続した。反応混合物を酢酸エチル
（２００＋ｎＱ）で反応を停止させ、１０％水酸化ナト
リウム溶液（２００ｍＱ）を添加し、次いで有機層を分
離し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。残
留物をペンタンと共に磨砕し、次いでメタノールから再
結晶させて２．８６ｇ（６８％）の生成物を得た。ｍｐ
１４７．５〜１４９℃であった。

元素分析（Ｃｚ４ＨｚｓＮｚＯとして）：計算値：　８
０．４１％Ｃ７，３１％８　７．８１％Ｎ実測値：　８
０．５５％Ｃ７，６１％Ｈ７，８４％Ｎ実施例　３８ １．３−ジエチル−２，３，９，１０，１１，１２−ヘ
キサヒトｏ−１［（−キノ［４，３，２−ｅｆ：ｌ（１
，４）ペンゾキサゼビンｅ７マレート 乾燥テトラヒドロフラン（１５０ＴＲ１２）中の３−エ
チル−１，３，９，ｉｏ、１１．１２−ヘキサヒドロ−
２Ｈ−キノＣ４，３，２−ｅｆ）（１，４）ペンゾキサ
ゼピンー２−オン（４，９８ｇ）の溶液にカリウム・ｔ
−ブトキシド（２，２６ｇ）を添加した。混合物を２０
分間撹拌し、ブロモエタン（５，０ｍ（１）を添加し、
次いで反応混合物を一晩還流下で加熱した。反応混合物
を濃縮し、重炭酸ナトリウム溶液（２５０＋＊（２）で
希釈し、酢酸エチル（２５０ｍ（２）で２回抽出した。

抽出液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した。

炉液を濃縮し、次いで残留物を最初にペンタン次いでジ
エチルエーテルと共に磨砕して４．４０ｇ（８０，３％
）の１．３−ジエチル−１，３，９，１０，１１，１２
−ヘキサヒドロ−２Ｈ−キノＣ４，３，２−ｅｆ）（１
，４：ｌベンゾキサゼビン−２−オンを得た。

テトラヒドロフラン中リチウムアルミニウムヒドリドの
溶液（ｌ　Ｍ、　１２．８７ｍ（１）と乾燥テトラヒド
ロフラン（３０ｍｌ＋）に塩化アルミニウム（１，７２
ｇ）を少しずつ添加した。混合物を５分間撹拌した。

１．３−ジエチル−１，３，９，１０，１１，１２−ヘ
キサヒドロ−２Ｈ−キ／　（４，３，２−ｅｆ）（１，
４）ペンゾキサゼビンー２−オン（４，１７ｇ）を添加
し、撹拌を１．５時間継続した。反応混合物を酢酸エチ
ル（２００＋ｍＱ）で反応を停止させ、１０％水酸化ナ
トリウム溶液を添加し、有機層を分離した。有機層を無
水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、次い
で残留物をペンタンと共に磨砕して生成物ヲ得た。７マ
ール酸、メタノール／ジエチルエーテルで７マレートを
形成させた。収得量３．８２ｇ（６９％）、ｍｐ　１９
４°Ｃ（分解）であった。

元素分析（ｃｘｓｒｔ□Ｎ、Ｏ，として）：計算値：　
６６．９７％Ｃ６，８４％Ｈ６，７９％Ｎ実測値：　６
７．０５％Ｃ６，８２％Ｈ６，８０％Ｎ実施例　３９ ２．３．４ａ、５，６．７−へキサヒドロ−３−７エニ
ルーＩＨ−キノＣ４，３，２−ｅｆ）Ｃ１，４１ベンゾ
キサゼピン・塩酸塩 ３００ｍＱのジメチルホルムアミド中ナトリウムヒドリ
ド（５，６ｇ）の懸濁液に９−アミノ−３，４−ジヒド
ロアクリジン−１（２）１）オン（２４，６ｇ）　、次
いでスチレンオキシド（１５，９ｍ１２）を添加した。

混合物を８０℃で１８時間ｌＩｒ１熱、水で反応を停止
させ、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を水、飽和
塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上
で乾燥し、濾過した。炉液を濃縮した。残留物を７０リ
シルのカラムを通過させ、次いでフラッシュクロマトグ
ラフィー（ジクロロメタン／アセトン、３／１）により
精製して９．７９（２５％）の３，４−ジヒドロ−９−
１：（（２−ヒドロキシ−２−７ｘニル）エチル）アミ
ン〕１　（２Ｈ）−アクリジノンを得た。

１００ｍ＋２のテトラヒドロフラン中３．４−ジヒドロ
−９−［：（（２−ヒドロキン−２−フェニル）エチル
）アミン〕−１（２Ｈ）−アクリジノン（４，５ｇ）の
懸濁液にテトラヒドロ７ラン中リチウムアルミニウムヒ
ドリドの溶液（ｌ　Ｍ、　１３．５ｍＱ）を添加した。

室温で１時間撹拌後反応混合物を水（０，５１１ｃ）で
反応を停止した。沈殿を集め、温テトラヒドロフランで
洗浄し、次いで炉液を濃縮して４．０５ｇ（９０％）の
１．２，３．４−テトラヒドロ−９−（（（２−ヒドロ
キシ−２−フェニル）エチル）アミノコ−１−アクリシ
ノールを得た。

１．２．３．４−テトラヒドロ−９−（（（２−ヒドロ
キシ−２−フェニル）エチル）アミノ）−１−アクリシ
ノール（４，０５ｇ）と５％ｉ［ｔ！／　トリフルオロ
酢酸溶液（５０ｍ１＋）の混合物を５分間撹拌しｔ；。

反応混合物を氷水で反応を停止させ、１０％水酸化ナト
リウム溶液で中和した。水相を酢酸エチルで抽出し、合
体した有機相を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で
乾燥し、濾過した。炉液を濃縮し、残留物を７ラツシユ
クロマトグラフイー（３→５→７％トリエチルアミン／
トルエン）により精製して１．４ｇ（３７％）の主要ジ
アステレオマーと０．８４ｇ（２２％）の少量ジアステ
レオマーを得た。主要異性体はメタノールに溶解し、エ
ーテル性塩化水素で処理して２゜０５９の生成物を得た
。ｍｐ　２７４〜２７５℃（分解）であった。

元素分析（Ｃｚ＋Ｈ＊。Ｎ！０・ＨＣＯとして）：計算
値：　７１．４８％Ｃ６，００％Ｈ７，９４％Ｎ実測値
：　７１．０２％Ｇ　　５．９２％Ｈ７，８６％Ｎ少量
異性体はメタノールに溶解し、エーテル性塩化水素で処
理した。エーテルを添加して塩を結晶化して１．１０９
の生成物を得た。ｍｐ　２４０℃（分解）であった。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式１ ▲数式、化学式、表等があります▼￥１￥ （式中、Ｒ＾１はＨ、低級アルキル基、またはベンジル
   基であり；Ｒは式▲数式、化学式、表等があります▼（
   式中、ＹはＨ，ＨまたはＯであり、Ｒ＾２はＨ、低級ア
   ルキル基、またはフェニル基であり、そしてＺはＯまた
   はＳであり、ここで式▲数式、化学式、表等があります
   ▼の基のＺはヘテロ芳香族核のＡ位またはＢ位のいずれ
   かに結合している）の基であり；ＸはＨ、ハロゲン、ア
   ルコキシ基、低級アルキル基またはトリフルオロメチル
   基であり、そしてｎは１、２または３である）の化合物
   ；その医薬的に受諾できる塩；およびその光学異性体。 ２）ｎは２である請求項１記載の化合物。 ３）Ｘは水素、およびＺはＯである請求項２記載の化合
   物。 ４）１，３，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−２
   Ｈ−キノ〔４，３，２−ｅｆ〕〔１，４〕ベンゾキサゼ
   ピン−２−オンまたはその医薬的に許容しうる塩である
   請求項１記載の化合物。 ５）２，３，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１
   Ｈ−キノ〔４，３，２−ｅｆ〕〔１，４〕ベンゾキサゼ
   ピンまたはその医薬的に許容しうる塩である請求項１記
   載の化合物。 ６）１−ベンジル−１，３，９，１０，１１，１２−ヘ
   キサヒドロ−２Ｈ−キノ〔４，３，２−ｅｆ〕〔１，４
   〕ベンゾキサゼピン−２−オンまたはその医薬的に許容
   しうる塩である請求項１記載の化合物。 ７）２，３，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−３
   −フェニル−１Ｈ−キノ〔４，３，２−ｅｆ〕〔１，４
   〕ベンゾキサゼピンまたはその医薬的に許容しうる塩で
   ある請求項１記載の化合物。 ８）活性成分として請求項１記載の化合物とその適当な
   担体とからなる医薬組成物。 ９）記憶機能不全軽減活性を持つ薬の製造のための請求
   項１記載の化合物の使用。 １０）式２ ▲数式、化学式、表等があります▼￥２￥ （式中、Ｒ＾１はＨ、アルキル基またはベンジル基であ
   り；Ｒ＾３はＨ、アルキル基、式ＣＨ＿２ＣＨＲ＾２Ｈ
   ａｌ（式中、Ｒ＾２は水素、アルキル基またはフェニル
   基であり、Ｈａｌよクロロ、ブロモ、またはヨードであ
   る）の基、または式 ＣＨＲ＾２ＣＯ＿２Ｒ＾５（式中、Ｒ＾２は上で定義し
   た通りであり、Ｒ＾６はＨまたはアルキル基である）の
   基であり；ＺはＯまたはＳであり；ＸはＨ、ハロゲン、
   アルコキシ基、アルキル基、またはトリフルオロメチル
   基であり；ｎは１、２または３である；但し、基ＺＲ＾
   ３はヘテロ芳香族核のＡ位またはＢ位のいずれかに結合
   しているものとする）の化合物。 １１）ａ）式４ ▲数式、化学式、表等があります▼￥４￥ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｘおよびｎは定義した通りで
   あり、Ｈａｌはクロロ、ブロモまたはヨードである）の
   化合物を環化して式 I （式中、Ｒ＾１、Ｘおよびｎは
   定義した通りであり、Ｒは基 −ＣＨ＿２ＣＨＲ＾２Ｚ（式中、Ｒ＾２は定義した通り
   であり、Ｚはヘテロ芳香族核のＡ位に結合しているＯで
   ある）である）の化合物を生成させるか、または ｂ）式６／１２ ▲数式、化学式、表等があります▼￥６／１２￥ （式中、Ｒ＾１は水素であり、Ｒ＾２とＺは定義した通
   りであり、およびＲ＾３はアルキル基である）の化合物
   を環化して式 I （式中、Ｒ＾１は水素であり、Ｘとｎ
   は定義した通りであり、Ｒは式▲数式、化学式、表等が
   あります▼（式中、Ｒ＾２は定義した通りであり、およ
   びＺはヘテロ芳香族核のＡ位に結合しているＯまたはＳ
   である）の化合物を生成させ、そして ｃ）任意に工程ｂ）で得られる化合物をアルキル化して
   式１（式中、Ｘとｎは定義した通りであり、Ｒ＾１は低
   級アルキル基であり、Ｒは式▲数式、化学式、表等があ
   ります▼（式中、Ｒ＾２は定義した通りであり、および
   Ｚはヘテロ芳香族核のＡ位に結合しているＯまたはＳで
   ある）の化合物を生成させ、および ｄ）任意に上の工程ｂ）またはｃ）で得られる式１の化
   合物を還元して式１（式中、Ｘとｎは定義した通りであ
   り、Ｒ＾１は水素または低級アルキル基であり、および
   Ｒは基−ＣＨ＿２−ＣＨＲ＾２Ｚ（式中、Ｒ＾２は定義
   した通りであり、およびＺはヘテロ芳香族核のＡ位に結
   合しているＯまたはＳである）の化合物を生成させるか
   、または ｅ）式１８ ▲数式、化学式、表等があります▼￥１８￥ （式中、Ｒ＾２、Ｘおよびｎは定義した通りであり、お
   よびＲ＾５はアルキル基である）の化合物を環化して式
   １（式中、Ｘとｎは定義した通りであり、Ｒ＾１は水素
   であり、およびＲは式▲数式、化学式、表等があります
   ▼（式中、Ｒ＾２は定義した通りであり、およびＺはヘ
   テロ芳香族核のＢ位に結合しているＯである）の化合物
   を生成させ、 ｆ）任意に工程ｅ）で得られる式１の化合物をアルキル
   化して式１（式中、Ｘとｎは定義した通りであり、Ｒ＾
   １は低級アルキル基であり、Ｒは式▲数式、化学式、表
   等があります▼（式中、Ｒ＾２は定義した通りであり、
   Ｚはヘテロ芳香族核のＢ位に結合しているＯである）の
   化合物を生成させ、 ｇ）任意に工程ｅ）またはｆ）で得られる式１の化合物
   を還元して式１（式中、Ｘとｎは定義した通りであり、
   Ｒ＾１は水素または低級アルキル基であり、およびＲは
   式−ＣＨ＿２ＣＨＲ＾２Ｚ（式中、Ｒ＾２は定義した通
   りであり、およびＺはヘテロ芳香族核のＢ位に結合して
   いるＯである）の化合物を生成させるか、または ｈ）式２９ ▲数式、化学式、表等があります▼￥２９￥ （式中、Ｘとｎは定義した通りであり、Ｒ＾１は水素で
   あり、Ｒ＾２はフェニル基である）の化合物を環化して
   式１（式中、Ｘとｎは定義 した通りであり、Ｒ＾１は水素であり、Ｒは式−ＣＨ＿
   ２ＣＨＲ＾２Ｚ（式中、Ｒ＾２はフェニル基であり、Ｚ
   はヘテロ芳香族核のＡ位に結合しているＯである）の基
   である）の化合物を生成させることからなる請求項１記
   載の化合物の製造法。