PT96017B - Processo para a preparacao de hexahidro-1h-quino{4,3,2-ef}{1,4}benzoxazeinas e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Description

qu.e são úteis para aliviar os problemas da memória, por exemplo a deficiência da memória, sendo por exempla essa deficiência de memória associada â função colinérgica reduzida na doença de Alzheimer, isoladamente ou em combinação com adjuvantes»

Subgenéricos a hexahidro~ÍH-quina-E4,3,2-ef] Cl,43bsnzaxazepinas e tiazepinas da presente invenção estão os compostos em que 2 v ff (a) Z do grupo com a fórmula êci-!R2Z está ligada à posição A do núcleo heteroaromático; Y é Η, H ou 0 e n é 2; e íb) 2' do grupo com a fórmula CCHFY-Z está ligado -ã posição B do núcleo heteroaromático; Y é Η, H ou □ e n é Ξ» ZR3 R MH ZR3 I I /Βγν*\ \/\/ A presente invenção também se refere a aminas com a fórmula 2, em que R •f· é H, alquilo ou be nzi 1 n » •u w i) R3 é com a fó rmula CH2CHR2Hal em rti i ·».} w» e R O *í ΘΠ1 1 D ^ H al á cloro, b rom w » ou i odo, f órmula CHR "~CQ 2R- em que r2 é c Οι*ΠΟ X íTla alqui lo; y ώ H, Halogén ’““w ¥ al COK i , al· meti1 o; ri th < » 1, 2 ou 3; o gru poZ R3 3 a iz c·. é alcjiixlo5 u.ii5 çjrxtpo J. iodo, ou um grupo com a ;f i n i do a R3 é H ou posições A ou B do núcleo heteroaromético, que são úteiscomo intermediárias para a preparação das presntes hexahidro-ÍH-quinoC4,3,2-ef3 Cl ,43benzoxazepinas e -tiazepinas e para aliviar os problemas da memória»

Tal como utilizado nas especificações e reivindicações anexas, o termo "alquilo" refere-se a um radical hidrocarbaneta de cadeia linear ou ramificada não contendo insaturapão e possuindo 1 a 10 átomos de carbono tais como meti lo, etilo, n-propilo, terc-butila, hexilo, octila,Qctila, ou decila? a termo "alcoxi" refere-se a um substituínte monovalente que consiste num grupo alquilo ligado através de um oxigénio de éter e possuindo a sua ligação de valência livre do oxigénio do éter como por exempla metaxi, etoxi, isaprapaxi, terc-butoxihexaxi, octoxi, decoxij o termo “hslagánea" refere—se a um membro da família de flúor, cloro, bromo ou iodo» 0 termo "inferior" aplica-se a qualquer dos grupos acima mencionados e refere-se a um grupo que possui um esqueleto de carbono contendo até e incluindo 6 átomos de carbono»

Os compostos da presente invenção a que falta um elemento de simetria existem como antípodas ópticas e como formas racémicas deles» Os antípodas ópticos podem ser preparados a partir das formas racémicas correspondentes par técnicas de resolução ópticas convencionais, envolvendo, por exemplo, a separação de sais diastereoméricos dos presentes compostos caracterizados pela presença de um grupo aminobâsico e um ácido opticamente activo, ou por síntese a partir de percursores opticamente activos» A presente invenção compreende todos os isómeros ópticas e suas formas rscámicas dos compostos referidos e aqui rei vindicados e as fórmulas dos compostos aqui representados pretendem englobar todos osómeros ópticas possíveis dos compostos referidas»

As novas hexahidra-lH-quinoC4,3,2-ef1 Cl,43benzoxazepinas da presente invenção são sintetizadas pelo processo ilustrado nos Esquemas Reaccionais A, Be C» r,anhar sniir^ciâ no iistema de 3,4a,5,é,7-hexahidrO“ÍH~quinoC4,3,2~sf 3 Cl,43-benzoxazepi

na, isto é, para preparar uma quinohenzoxazepina 5, faz-se = condensação de uma 9-amino-l,2,3,4-tetrahidoracrina-l-al 3, cuja síntese é descrita em S.M. Shutske, e col«, Journal oi Medicinal Chemistry, 22» 1305 (1989) com um alcancl J2.

HalCH2CHR OH o "T /1 - •t~. ιρ '.2 *j T® ^ v~í ^ w ^ na qual R-·- é hidrogénio, alquilo, ou fenilo s Hal á cloro, bromo, ou iodo, para se obter 1-(2-haloalcoxi >-í ,2,3,4-tetra·-hidro-9-acridinamina 4 que é ciclizasa para uma hexahidrobenzoxazepina 5. Ver esquema reaccional A., A condensação é efectuada fazenda reagir em tetrahidroacridinol 3 com um haloalcanol 9 na presença de um ácido inorgânico, por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromidrica, ácido sulfúrico, ou ácido nítrico, ou um ácido orgânico, por exemplo, ácido metanossulfónico, ácido para-toluenossulfónico ou. ácido trifluoroacético, sendo preferido o ácido trifluoroacético» Embora a temperatura de condensação não seja muito crítica, a reacção é preferivelmente efectuada na gama de cerca de 0 a cerca de 50°C, preferindo-se uma temperatura de cerca de 25*0» A ciclizaç-ao de 1-(2—haloalcoxi >acri — dinamina 4 á efectuada na pressnçã de um alcóxido de metal •alcalino num solvente etéreo» De entra os alcóxictos de metal alcalino podem-se mencionar o metóxido etóxido, 1- e 2-propóxido, 1,1-dimetiletóxido de lítío, sódio e potássio e produtos semelhantes» é preferido a 1,1-dimetiletóxido de potássio ít-butóxido de potássio)» Entre os solventes etéreos podem mencionar-se- o éter dietílico, 1,2-d.i metoxieta.no,^ dioxano, éter 2-metoxietílico e tetrahidrofurano» Prefere-se J1 ο tstrahidrafurano» A ciclização dá-sa a u.ma velocidade razoável a cerca de 25*C, e as temperturas de reacção superiores dentro de gama de cerca de 25*0 a cerca de 50*C e temperaturas inferiores na gama de cerca de Θ a cerca de 25°C podem também ser utilizadas» é preferida uma temperatura de ciclização de cerca de 25 °C. a 2 Δ V ^ ') ’· pina 5 é a,5,6,7-~hexa-

Altsrnativamente, a hidro-lH-quinaE4,3,2-~ef 3 Cí,43benzaxazepina 5 é obtida condensando 3 em que R··· ê hidrogénio com um hidnoxialcanoato de alquilo com a fórmula 10. HOCHR2cO-->R5 10 em que R- á hidrogénio, alquila, ou fenilo; e R5 έ alquilo, para se obter um CC9~-amina-~i,2,3,4-tetrahidroâcridin™l·"' -i1)oxi3acetato de alquila 6 em que R* é hidrogénio que é ciclizsda para 1,3,4a,5,6,7"~hexahidrabsnzoxazepinana 7 em que R1 á hidrogénio e que é reduzido para 2,3,4a, 5,6,7- hsK ah idrob enz ox az ep i na r-, 1 Á hidrogénio ou i em que al qui 1 ado para 1-al qui 1--1,3,4a, 5,6,7-hexahi dro-2H~benzo- xazepinona 8 em que R1 é alquilo e reduzido para 1-alquil-hexahidrobenzaxazepina 5 em que Rl é alquilo. A condensação é efectuafa por um processa essencxalmente semelhante ao processo acima descrito para a conversão de 3 em 4» Neste caso, o ácido sulfurico a umas temperatura de condensação de cerca de 0°C são o ácido inorgânico e a temperatura de reacção preferidos. A condensação é efectuada num solvente etéreo como por exemplo tetrahidrofurano ou tal e qual, isto é, na ausência de um solvente, έ preferível efectuar a condensação na ausência de um solvente» A ciclização de um C9~aminotetra— hidrocridin-1-illacetato de alquilo 6 para uma hexahidro-quinobenzoxazepinona 7 é também conseguida pelo processo acima descrito para a conversão de 4 em 5»

é efeet uada -£ 0 ^ ca ndo reagir u ma 7 ou 8 COiTí um h i dr siio d 0 niw h al £ Y0nfS etér fcfO » Inc 1uindo ent re alumí ni o estio O hidreto de e aliminio , Inc luí dos entre os lítio, de sódio, s de potãss solventes etéreos estão o éter dietílico, 1,2-dimetoxietana, éter 2-metoxieti1ico, dioxano e tertra-hidrofurano» 0 hidreto de lítio e de alumínio a α tetrahidrofurano são o agente redutor e o solvente preferida, preferivelmente. Embora a reacção se d§ facilmente nestas condições, pode ser utilizado um promotor da reacção, como por exemplo cloreto de alumínio. A reacção também se dá facilmente a cerca de 25°C,. Podem utilizar-se temperaturas elevadas na gama de cerca de 25*C a cerca de 5(3*0 e temperaturas reduzidas na gama de cerca de 0*0 a cerca de 25*0.

De modo semelhante, obtem-se uma 4 a,5,6,7-hex ah i droquinabenzet i azapi na 15 pj é hidrogénio, por condensação de um aminoacridinol 3 em que R:' é hidrogénio com um tioglicolato de alquila com a fórmula 11» HS'CHR2cQ2R5 11 na qual R2 é hidrogénio, alquilo, ou fenilo;; e F:^ é alquila para se obter um CC9-amino’Tl,2,3,4™tetrahidroacridin-l·"" i 1) tiolacetato de alquilo 12, em que R* é hidrogénio que á ciclizado para uma 1,3,4a,5,é,7-hexahidrobenztiazepinona 13 em que RÍ é hidrogénio e reduzido para 2,3,4a,5,&,7— hexahidrobenztiazspina 15 em R·*· é hidrogénio utilizando processos essencial mente semelhantes aos utilizados para a conversão de 3 em 8 via 6 e 7. Prepara-se uma 2,3,4a,5,6,7-hexahidroquinobenzotiazepina 15 em ‘ R* é alquila por alquilação de í,3,4a,5,6,7—he:<ahidrabenztiazepxna 13 em R* á hidrogénio para um í-alquil-í,3,4a,5,6,7-hsxahidro-2H-benztiazepin—Ξ-ana 14. em que R- é alquila seguido da redução para uma 1-alqu.i l-2,3,4a,5,è,7-hexahidro~-lH-benztiazepina 15, em que R* é alquilo por processos também essencialmente semelhantes aos descritos para a conversão de 7 em 8 em 5 do Esquema A. Ver Esquema Reaccional B.

A

UMB. A hidrólise de uma. benztiazepinona 1_3 para o ácido Cítetrahidroacridini1)tioJacético 16 é efectuada por processos convencionais,, Por exempla, a tratamento de uma solução aquosa de uma benztiazepinona 13. com ãcido clorídrico à temperatura ambiente produz um ácido 16» Ver Esquema reaccional B„

Para ganhar entrada no sistema de 1,3,9,10,11,12“heKahidrO“lH-quina C4,,3,2-sf3 í 1,43 bensoxaze-pina, isto á, para se obter uma quino-benzoxazepina 21 „ faz™· sa uma condensação de um 8-hidroKÍ-l,2,3,4-tetrahidro-9-acridinamina .17 com um haloalcanaato de alquilo 22.

HaICHR2C0?R5 em que R·^ e são como atrás definidos e Hal é cloro, bromo ou iodo para se obter um CC9~-smina"~l,2,3,4~"tetrahidraaeridin~-S-i 1 )oxi lacetato de alquilo 18 que á ciclizado para uma 1,3,9,10,11,12-hexah i dro-2H-quino

Γ A ef 3 E1,4 3 benz αχ a- zepin- 1‘ é ou reduzida para um; O T O ·! )7l 1 '1 1 O- •Im ij ··* i| / ^ >k vw i) o. 4. g a, 4^ hexahidrO“lH-quinoC4,3,2-ef3Cl,43benzo:<azepina 21. em que R1 é hidrogénio ou. primeiramente alquilada para 1-alquil-1,3,9,10,11,12-hexahidro-2H”quino”C4,3,2-"ef 3 Cl ,43 benzoxaze-pin-2-ona 20 e é em seguida reduzida para 2-alquil™· 2,3,9,10,11,12“hexahidrD"”lH-quinoC4,3,2'“ef 3C1,43 benzoxaze·"· pina 21 em que R* é alquilo. Ver Esquema da Reacçao C. -C_£ orami da ou sul fóx 1 do de Γ (cs trahidr oac ridini1) rjv £ 3acetato e a dimetil for mamida s o agente gs-í gr idos. A c ondensaç ao dá^s0 a Γ0ΓΓ a de £7« cr a C. Tempe j··” uras de A condensação é efectuada fazendo reagir uma hidraxiacridinamina 12. com um haloalcanoato de alquilo 22. na presença de um carbonata ou. bicabarnata de metal alcalino como agente condensante tal como, por exemplo, um carbonato ou bicabornato de lítio, sódio ou potássio num solvente aprótieo dipolar como por exemplo, dimetilacetamida, di meti 1farmamida, hexamei uma velocidade razoável

reacção superiores (cerca de 25*0 a cerca de 50°C) e temperaturas de reacção inferiores (cerca de 0a cerca de 25°C) podem também ser utilizadas· A ciclização de um C(tetrahidroacridi~ ni1)axilacstato 18 para uma hexahidroquinahenzaxazepinona 12. é efectuada por processas essencialmente iguais aos acima descritos para a ciclizapa.a de 4 para 5.

Do mesmo modo, a reduçaõ de uma hexahidroquinabenzaxazapinona 19 para 2,3,9,10,11,12” hexahidroquinobenzaxazepina 21_ (R·*· é hidrogénio) ou a redução de uma 2-alquiIhexahidroquinabenzaxazepinona 20 para uma 2-alquil-2,3,9,10,11,12-hexahidra-lH~quinabenzoxapepina 21 (R1 é alquilo ou benzi lo) é conseguida por processos es- par a a r eduç :ão de ~T pa 19 par a 1 0 de 20 pa |·~ Λ ium so 1 v e nte ;ér eo, P ar tox ietí 1 ico OU di oxario, B. de 0*0 a cer ‘CS de 50 o p' 0 Γ63 uçao ds cer ca de iCw *c 21 são efectuadas exemplo, tetrahidr são os preferidos· A alquilação é efectuada fazendo reagir um hexahidroquinotaenzoxazepinona 19. com um haloalca.no com a fórmula 23-

HalRi na qual R^· é como acima definida num solvente etéreo, nomeadamente, éter dietílico, éter 2-metoxietí1ico, i,2~ d i mstoxi etano, d i αχ ano ou tetrahi drof urano, ou num sol vente apróti ca dipolar, nomeadamente, a dimetiIformamida, dimetilacetamida, hexametiIfosforamida ou sulfóxido de dimetila, na presença ds uma base, nomeadamente, um alcóxido de metal alcalino como por exemplo metóxido, etóxido, 1- ou 2”propóxido ou í,1—dimetiletóxido de lítio, sódio ou potássio» Os solventes preferidos são o tetrahidrafurano e o su.lfóxido de dimetilo» 0 alcóxido de metal alcalina preferido e

é ο 1, i-dimetiletóxido de potássio ít-butóxido de potássio), A reacção de redução é e-f ec.tu.ada a uma temperatura compreendida, entre cerca de 0*0 e próximo da temperatura de refluxo da mistura rsaeei onal» Quando se utiliza o tstrahidrof tirano como solvente, é preferível efectuar a alquilaçlo a cerca de 25*C ou próxima da temperatura de refluxo da mistura reaccional. Quando se utiliza a dimetilformamida, é preferível efectuar a alquilaçlo a cerca έ também preparada uma 2,3,4a,5,6,7-hexahidra-lH~quinoE4,3,2-ef 1 Cl,43benzoxazepina 5 pelo processo descrito no Esquema de Reacção D, Por exemplo, o tratamento de 9-amino-3,4-díhidroxiacridin-I (2H)ona 27 CR1 e X são hidrogénio), cuja preparação á descrita na Patente U.S„ de 1986, com o NS 4 631 286. atrubuida em 23 de -Dezembr óxido de estireno em dimetilformamida proporciona a 3,4™ di hidro-9-C (2-hi drox i-2-f eni eti 1) ami no) -i Í2H) acr idi nona 28 (R1 e X são hidrogénio e R2 é fenilo), que é reduzida com hidreta de lítio e de alumínio para 1,2,3,4-tetrahidro-9-E(2-hidroxi-2-feniIetil )amino3--i-acridinaI 29 (R* e X são hidrogénio e R2 ê fenilo) e ciclizádo por meio de ácido sulfúrico/ácido trifluoroacético para 5 (R ^ e X são hidrogénio s R^ é fenilo). e obter uma S-metoxi-1,2,3,4- 0 material de partida, para a síntese das 2,3,9,10,11,12™hexahidro~lH-quinabenzaxazepinas 21 finais, isto é, 8™hidroxi~l ,2,3,4-tetrahidro-9-acridinamina 17., é obtida pela condensação de um 6™metoxia.ntranilonitrilo 24 facilmente disponível com ciclohexanona 25 na presença de cloreto em nitrobenzeno par tetrahidro-9-acridinamina 26 que é desalquilada para se obter 17 por meio de tribrometo de boro em diclorometano, da forma a seguir descritas g .....

As benzαχazepinas,-tiazepinas s tetra-

d .ti r,rocpn^P '«•Λ W ( 'wi w Vw 4 ) W >kM h i d r oac r i d i n am i π a s comoostc*- invenção saa úteis como agentes para α alivio ds problemas de memória, parti cularmente p rob1emas assoe i ad os uma ctu tividade coiinérqics diminuída como por exemplo a que ss encontra na dosnpa de Alzheimer» 0 alívio da actividade deficiente da memória dos presentes compostos é demonstrada pelo ensaio de fuga ao escura, que é um ensaio para a determinação da inversão dos efeitos da -deficiência de memória induzida pela escapaiamina, associada com vexs tn ί í*~0dUCÍdQS d© aC©‘bÍ 1 CO1 3 Π& ΠΟ rgra^rn^ ut i 1 i z s.d os t r ês g r up as d e controla de veícula/veícula, um ca r\ c; p i W. { « ^rf C7, w (f grU,

J "X H C / \/ 0 ·[ C LI I O ^ g r up o d e es c op o 1 am x n a / grupo de escapaiamina/medicamenta. Trinta de minutos antes do treine grup o de veí cu1o/vsí culι controlo recebeu solução salina normal subcutaneamsnte, e os grupos de g c e b e r a m escopolami na/veículo e escopolamina/medi cament e seapalam3 admi n i s t rada Cinco minuto controlo 0 o destilada e • rnmnncfn W W i 11 |mJ W m·/ 'w W Ll w» solo a 'f w Γ* ma de br om i d f s ant es d «n tre ino O qr ! i r\c w-5“· - s gr upos ds es. copola uni Π .··?„/ Π n P" *“» tí1 upo de s scopol am :in« ensai o em agua desti1 ad w» u s u b c u t a η o a m o n t © *,-f* t~\ γ τ p\ mn /(-íri ,.,L[ , » at* c) de escopolami n a / de veí ΐ rui o/veícul o de Vq{ c^c 11 Q receberam âgua /medicamsnto recebeu o

0 dispositivo de treino/ensaio consistia numa caixa de plexiglass com aproximadamente 48 cm de comprimento e 30 cm de altura e reduzindo-se de 26 cm de largura na parte superior para 3 cm na parte inferior» 0 interior da caixa foi dividido igual mente por uma barreira vertical num compartimento de luz (iluminada com uma limpada um W suspensa a 30 cm do chao) e compartimento escuro (coberto). Existia um furo no fundo da barreira com cerca de 2,5 cm de largura e é cm de altura e uma porta da ratoeira que podia ser feita cair para evitar que o animal passasse entre os dois compartimentas» Um Coulbaurn Instruments para choque em pequenos animais foi fixado a duas placas metaálicas que corriam ao longo do

foi colocada uma céluL comprimento total do dispositivo. fotoeláctricano compartimento escura a 7,5 cm da barreira vertical e a 2 cm do fundo» A sessão de comportamento foi controlada por um minicomputador PDF 11/34.

No final do intervalo de pré—tratamento, foi colocado um animal na câmara iluminada directamente por baixo da luz, e voltado para a parte aposta da porta do compartimento escuro» 0 dispositivo foi em seguida coberto e

Xi-crdPitis 23Ί"·ρ·*Λ·*/ώ«: rf» VwV m* im V*» 'mV V·· I W· V W nrf H~1 νΛ , stema f oi act i vado» barreira para o compartimento escuro e actuasse o feixe da luz fotoeláctrica num período de 180 segundos, a porta da barreirai caia para evitar a saída para o compartimento de luz e era administrado um choque eléctrico a uma intensidade de 0,4 mi liamperes durante três segundos» 0 animal ara em 13 0 C| U. 1 d ida i mech --“·!· :amente removido do compartimento escuro e colocado na sua gaiola» Se o animal nlo interrompesse o feixe da célula fotoeléctrica num período de 180 segundos, ele era desprezado» Foi registada o traso em segundos para cada rato.

Vinte e quatro horas depois, esses animais foram de novo ensaiadas no mesma dispositivo com a excepglo de não se terem dado injecpões e os ratos não receberem o choque» 0 atrasa no dia do ensaio em segundos foi - 11 ί

registada par dsspr ez a dos» rada animal e as animais -foram em seguida sstaçao da 0 elevada grau de variabilidade (devida á ano, condições ambientes, e manuseamenta) encontrada no paradigma de ensaio passivo de fuga é bem conhecido. Para controlar este -facto, -foram determinados valores individuais de corte CCD) para cada ensaia, compensando a variabilidade do ensaio. Adicionalmente, foi verificado que 5 a 77. das ratos nos grupas de controla de escopalamina/veícula eram insensíveis a uma dose de escopolamina de 3 mg/Kg, sc. Assim o valor de CQ foi definido como o segundo tempo de atraso mais elevado num grupo de contrai para reflsctir com maior precisão os 1/15 respondentes esperados do grupo de control em cada grupo de ensaio. As experiências com vários padrões obtidas em várias condições ambientais levaram ao desenvolvimento do seguinte critério empírico:: para um ensaio ser considerado válido, o •valor de CO tinha de ser inferior a 120 segundos e o grupo de controlo de veículi/veiculo tinha de ter pelo menos 5/15 das animais com atrasos superiores a CQ. Para um composto ser considerada activa a grupa de escapalamina/camposto tinha de ter pela menos 3/15 das ratas com atrasas superiores a CQ.

Os resultadas da ensaia na fuga ao escuro são expressos como o número de animais por grupo (%) em que esta deficiência da memória induzida pela escopolamina é bloqueada como medida do aumenta no período de atrasa. 0 alívio da actividade de disfunção da memória para compostos representativas da presente invenção é apresentada na Tabela seguinte. 12 f

TABELA

Percentagem de animais cem Inversão da De-ficiência de Memória Indu-zida pela Escopolamina., 1,3,9,10,11,í2-hexa~ i.0 h i dro-2H-qui ηα£4,3,2-—ef 3 Γ. 1,43benzoxazepin Γ» w. 2,3,9,10,11,12-hexa- 1.0 13 hidra ··· 1 H-q u i n a E 4,3,2™ ~ef 3E 3., 4 3bsnzoxazep i na cio r i d r ato 3.0 1.0 l-benzil-l,3,9,10,11, 12-hexahi dro-2H-qui no E4,3,2-ef3£l,43banzox, —zepin-2-ona 2,3,9,10,11,12-hexa- h i dro·-·· 3.....f en i 1 --1 H~qui no [á t Ί Γ 1 á]har,7 i— t w y ·.<- i h. 4. ^ i J L· w ! > «w w t \ w. —zepi na

Dentro dos compostas da presente invenção encontram-se! a. i- (2--bromoetook i > -2,3-di h i dro-· 1 H-ci c 1 openta-Eb 3qui noli η-9-amina; b. EC1i-amino-7,S,9,10-tatrahidra~6H—ciclahepta- !Ib ]qui n ol in~ 1-il ) ox i 3 acetato de et i 1 o; u.. O T ΕΠΓ A olu 1} \u n W t| w -t etr ahidro-lH —4~oxa~ 1 Ύ X || / -di azan aft- C3,2,i-· cd 1 ΖΛ £ ; ul en o; d. i η 1 m j. , , , - ~, 11 1 H x .t~. , 13- hex ah idrocic loh ept a £5, é3pirido £4,3,2-- ef 3benzox azepi n-2(3H) —on a; e» 11-bromo- 1 T λΧ Ci II i wv n cr / ~r O , O , -hexahí dro -2H -qui no- E 4,3,2- ef 3E1 ,43b enzox az sp i n— 2-ona; f. 10-meta >XÍ -i, 3,4a ., b, o, 7-hexah idr H-qu i no— r a "K O— sí 3 £ 1 ,43benzox azepin- 2-ona; 9* í—, ~T /1 _ J~ 9 V 9 5 n ò 7 ™!"ίθ;< ahidr α-9-met il- IH-- quin Q~“ £4,3,2- ef □ EI ii 3 òssnz ok w. “z. w ρ x na a 0 h« tlw u 4 4 ísl n cr w 4 L "7 W u /' -hex ahidr α-10-tr ifl uor omet il-lH- quinoC4 n3 Ό H 4« H ef 3 £ i t( 4 3 b snzoKâs epi na.

A inversão da deficiência de memória induzida pela escapaiamina é conseguida quando as presentes benzoxazepinas, -tiazepinas, tetrahidroacridinaminas e compostos semelhantes da presente invenção são administrados a um paciente que requeira esse tratamento coma uma dose eficaz oral, parentérica ou intravenosa compreendida entre cerca de 0,01 e cerca de 100 mg/kg de peso corpóreo por dia. Uma dose particularmente eficaz á de cerca de 25 mg/kg de peso corpóreo por dia. Deve entender-se, contudo, que para qualquer paciente particular, o regime de dosagem específica deve ser ajustada de acorda com a necessidade individual ou o julgamento profissional da pessoa que administra ou que supervisiona a administração da composto acima referido. Deve ainda entender.....se que as dosagens aqui referidas são apenas exemplas s elas não limitam, em qualquer extensão, o âmbito ou a prática da invenção.

r\S quantidades eficazes dos campaste invenção podem ser administradas a um pacienta por qualquer processo, poe exemplo, oralmente em cápsulas ou comprimidos, parentericamente sob a forma de soluções ou suspensões esterilizadas, e nalguns casos intravenosamente sob a forma de soluções estsri1izadas. Qs produtos finais básicos e intermediários, embora sejam eles próprios eficazes, podem ser formuladas e administradas sob a forma dos seus sais de adição de ácido fsrmaesuticantante aceitáveis para objectivos da estabilidade, conveniência de cristalização, maior solubilidade e propriedades semelhantes» sais de adição de ácido farmaceuti 0Γ •idos incl uem os «z xs *| cr. r~« H ‘h -i rf r*. •W νΛ ·!· Ml W M W 4· ‘m1 W W cam \a r ís 111 p 1 o, ácida clorídrica, é n H- a 0 n D e produto s sems lhantes, e as ‘SSÁ s

Os ácidos inorgSnicas obtidas com ácidas carbaxílicas monabásicas, tais como, por exempla, ácida acética, ácida propriónico, e produtos semelhantes, sais de ácido carbaxilicos dipraticas tais cama, par exempla, ácido maleico, ácido fumárico, ácida axálico e ácidos semelhante? obtidos coíh ácidos» ο·α&Γ*όοκί 1 icos» ã

par iripratónicos tais cama,, par exempla, ácida carbaxisuccínica, ácida cítrico s produtos semelhantes,,

Do mesmo modo, os intermediárias ácidos podem ser -formuladas e administradas sob a forma dos seus sais de adicção de base farmaceuticamente aceitáveis tais como, por exempla, sais de hidróxido de sódio, de potássio ou cálcio, hidróxido de amónia e produtos semelhantes,.

Os compostas activas da presente invenção podem ser administrados arai mente, por exemplo, com um diluente inerte ou com um veículo alimentar» tiles podem ser introduzidos em cápsulas de gelatina ou comprimidos» Para administração terapêutica oral, os compostos acima referidos podem ser incorporados com excipientes e utilizados sob a forma de comprimidos, hóstias, cápsulas, elixires, suspensões, xaropes, bolachas, gomas de mascar e produtos semelhantes» Estas preparações devem incluir pelo menos 0,5% de composto activo, mas estai proporção pode variar dependendo da forma particular e pode estar convenientemente dentro da gama de 4% a cerca de 75% do peso da unidade» A quantidade do presente composto nesta composição é tal que se obtenha uma dosagem adequada» As composições e preparações preferidas de acordo com a presente invenção são preparadas de forma a que uma unidade de dosagem oral contenha entre 1,0 a 300 mg de composto activo»

Os comprimidos, pílulas, cápsulas, hóstias e produtos semelhantes podem também conter os seguintes ingredientes! um ligante como por exemplo celulose micro·-cristalina, goma tragacanta ou gelatina; um excipiente como por exemplo amido ou lactose, um agente de desintegração como por exemplo ácido algínico, amido de milho; um lubrificante como por exemplo estearato da magnésio; um deslisante coma par exempla dióxida de silício cal aidal; e um agente edulcorante como por exemplo sacarose ou sacarina ou pode ser •íH i icianada um agente aromati; i *{*· C. e ramo par exempla hortelã -pimenta, salicilata de meti la, ou aroma de laranja» Quando a 15

u p £ 1 ul as podem ser ti i Ο ΐ/ com agent es de revestimen to e nt tór icos. Um além dos compostos a c t i V DS •j SHCSr ase e c w Γ t O HH canssrvan tes, C ar w.nts" e ut i 1 Í iZ d as na pr epar ap ãa des tas armac eut i c amente pura s e n ão tóxi cas unidade de dosagem for uma cápsula ela pode conter, para além das mâterisis acima mencionados, um veicula liquida cama par exempla um óleo gorda» Outras formas de unidade de dosagem podem conter vários outras matérias que modifiquem a forma física da unidade de dosagem, por exempla, revestimentos» Ass i m, as camp r i m x d os açúcar, Isca, ou outro* xarope pode conter, par como agente adulcorante aromas,, As substãnc composições devem ser nas quan11dadas uti1i zadas»

Para os objectivos de administração terapêutica parsntérica, os compostos activos da invenção podem ser incorporados numa solução ou suspensão» Estas preparações devem conter pelo menos 0,1% do composto acima mencionada, mas esta proporção ραε xr i ar snfcrs £3 „ 5 s de 50% do seu peso» A quantidade de composto activo nestas composições é tal que se obtenha uma dosagem adequada,, As composições e preparações preferidas da presente inveção são preparadas de forma que uma unidade de dosagem parentárica contenha entre 0,5 a 100 mg do empasto activo»

As soluções ou suspensões podem também incluir os seguintes componentess um diluente estéril como por exemplo água para injecções, solução salina, óleos fixados, polistileno glicóis, glicerina, propileno glicol ou outros solventes sintéticos; agentes antibacfcerianos como por exemplo, álcool benzilico ou meti! parábens; um antioxidante como por exemplo o ácido ascórbico ou o bissulfito de sódio; agentes quelan-tes tal como o ácido etilenodiaminotetraacé-tico; tampões tais como acetátos, citratos ou fosfatas e agentes para o ajustamento da tonicidade tal como o cloreto de sódio ou a dextrose» A preparação parentárica pode incluir ampolas, seringas ou frascos de doses múltiplas de vidro ou de plástico» íé i =3í=!f vem

invenção. EXEMPLO 1 í~C C2-bromoetil ? qkí! 3-1,2»3,4-tetrahidro-9-acridinamina

Adicionaram—se 9,9 ml de ácido trifluoro-acético a uma suspensão de 9-amino-i,2,3,4-tetrahidroacridin-í-ol <7,55 g) em 40 ml de 2-bramoetanol. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 18 horas, adicionou-se a uma solução de hidróxido de sódio gelada, e extraiu-se a mistura com acetato de atilo» Lavaram-se os extractos combinadas com a àgua, solução saturada de cloreto de sódio, secaram-se em sul-fato de magnésio anidro, -filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia rápida (acetato de etilo -> 2% trieti1amina/acetato de etilo) para se obterem 7,6 g (67%) de um produto» Recristalizou-se de metanol/àgua obtendo-se uma amostra analítica, p.f, 163,5-164,5*0»

Análises

Calculada ρ ar a 0 j 5!-! j j&r sDeterminados 56»S8%C ΓΓ t-y-jtt f p. 5u 34%H Itf I | W it W ‘d /li 1 1 EXEMPLO 2

Cloridrato d· lzLz 4a» 5 .,6., 7-hexahidro-lH-auino-C' -ef 3C1.43 benzaxazsplni

Adicionou-se t-butóxido de potássio <1,72g) uma solução de 1-Π(2-bromaeti1)oxi3-1,2,3,4-

D tatrahidro-9-acridinamina (4,1 g) em tetrahidrofurano (30 ml)» Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 30 minutas e em seguida concentrou-se» Repartiu-se o resíduo entre água e -acetato de etilo e extraiu-se a fase aquosa duas vezes com acetato de etilo» Lavaram-se os extractos combinadas com égua, secaram-se em sulfato de magnésio anidra, fi1traram-se, e concentrou-se o filtrada para se obterem 2»85 g (92%) de produto básico» Dissolveu-se o produto básica em metanol e tratou-se com cloreto de hidrogénio etéreo» Adicionou-se éter» Recolheu-se - 17

precipitada e reeristalizau-se ds metanol/éter etílico para se obter o produto, p»f» 242-244"C Cdsc»)»

An áti i se »

Calculada para C15Hi6N20-HC1: 65.09XC 6.Í9%H 10.12XN

Determinados 64.767.C 6» 17%!-! 10.08XN EXEMPLO 3 9-Benzilamino-l-C(2-bromi1)oxi 3-1 „ 2.,3., 4-tetrahiriroacr idi na

Adicionaram-se 40 gotas ds ácido tri—fluoroacético a uma solução de 9-bensilamina-l,2,3,4-tetrahidroacridin-í-al (7,20 g) em 2-bromostanol ¢45 ml). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 20 minutos, adiccionou-se solução de bicabornato ds sódio gelada, e extraiu-se a suspensão com acetato ds etilo. Extrairam-se os extractos combinados com água, solução saturada de cloreto de sódio, secou-se em sul-fato ds magnésio anidra, -filtrou-se e evaporou-se» Purificou—se o resíduo por cromatografia rápida (acetato de etilo 1% ds trieti lamina/ /acetato ds etilo) para se obterem 6,85 g (71%) do produto» Reeristalizau-se ds cicloexano para produzir uma amostra analítica, p»í„ 89-91°C» Análissi

Calculada para C22H23BrN20s 64„24%C 5.&47.H 6.8Γ/.Ν

Determinados 64.23XC 5»65%H 6„77%N ΓΫΡΜΡΙ Ο Λ

Fumarato de 1 -bsnzi 1 -2»3„ 4a5á,, 7-hexahi dro-lH-gui no— Γ4 „3.2--ef 3Cl «43-benzoxazepina C!,3g> a uma solução ds 1,2,3,4-tetrahi droacr i di na. (4,4 g)

Adicionou-se t-butoxido de potássio 9-benzi lamino-l-C (2 - b r α íη o e t i 1 o) o :·; i 3-em tetrahidrofurano (30ml). Agitou-se a rsaeção à temperatura ambiente durante 2 horas, e em seguida concentrou-se» Repartiu-se o resídua entre âgu.a e acetato de etilo e extraiu-se a fase aquosa duas vezes com acetato de etilo» Lavaram-ss os extractos orgânicos combinados com água, solução saturada de cloreto de sódi secou-se em sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e concentrou-se o filtrado» Purificou—se o resíduo por cromatografia rápida para se obterem 3,2 g (91%) do produto» 18 ff

nrn.iiif n cam ώΨ’ρρ*· caf· 4 1 i r*n J..Í i w v4 νΛ V· W V»f *» » -m* w W * W. ,). Λ. .1. W tratou-se com uma obter o -fumarato, de -ácido fumárico para (d9c«)

D X S S Ο X V w LÍ.....S 0 Q solução etérea p c 1ΑΗ_1Π9»Γ !<rf u ( u tlt w «it tb w Jim L: A.nál ise;:

Calculada para C22^22^2!-“C4H4O4S Determi nados

69 „ 94%C 69» 71%C 5„B7%H 6„28%N 5 {3 0 ”/ h a j > j EXEMPLO5 l(9-amino-l 3» 4-tetrahidroacridin-l-i 3. > oxi lacetato de me ti lo idicionou-se lentamente ácido sulfúrico concentrado (20 ml) a uma suspensão de 9-amino-l,2,3,4— tetrahidroacridin-l-ol (28,8 g) e glieolato de metilo <\Q1 ) »| 0 arrefeceu -se num banho de ç gelo» Adicionou-se água e qel o » La’ vou-se a mi stura com éter, e basificou-se a fase aquosa com solução de hidróxido de sódio, extraiu—se com acetat 0 de stilo, se cou-se 0íTí SLil *? <S"fco de magnésio anidr •o, e filtrou-se» Concentrou-se o filtrado e purificou-se o resíduo por cromatografia rápida <10% trietilamina/tolueno) para se obterem 10,9 g (28,4%) do produto, p.f. 157-163eC. EXEMPLO &

(A .. 7 r? ) 6 „ 7-hs;< ah i dr o-2H-aui no C 4»3»2-ef 2 Cl 4 3 benz ox az ep i n-

Adieionax t-butóxida de potássio a uma solução de C(9-amino-l,2,3,4—tetrahidraacridin-1-i 1) oxi .1 acetato de metilo (13,7 g) em tetrahidrof urano (200 ml)» Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 2,5 horas e evaporou-se» Agitou—se o resídua em solução de carbonata de potássio diluido/éter etílico» Recolheu-se o precipitado e secou—se» Recristalizou-se duas vezes em metanol/água uma amostra ds 3,5 g, através de uma coluna de alumina básica (5% metanol/acetato ds stilo) e recristalizou-se de metanol para se obterem 1,37 g (39%) do produto, p.f. 173-1'75°C»

Análises

Calculada para C15H14N2Q2* 70.85%C 5„55%H 11.02%N

Determinados 70»90%C 5.4SXH 10.95XN 19 ··

EXEMPLO 7

Maleato de 2,3,4a,5,6,7-hexahidro-l-meti1-ΙΗ-quino-C4.3.2" ef 3 Cl ,,43-benzoxazepiria. hidrato.

Ac! i c i οηαυ-se a uma sol ução de 1,3,4a, 5,6,7-hexahidro-2H- quino C4,3,2-e-F3 C1,43-benzoxazepin-2-ona (4,09 g) em tetrahidrafurano (100 ml), t-butoxido ds potássio (2,17 g) seguido de iodeto de meti lo (1,25 ml>„ Agitou-se a mistura reaccianal durante duas horas á temperatura ambiente e em seguida concentrou-se» Agitou-se o resíduo em âgua/éter etílico, recolheu-se o precipitado e secou—se para se obterem 2,0 g (46%) de 1, 3', 4a, 5,6,/--hexahi dro -1 -~msti 1-2H.....qui noC4,3,2- -ef 3 C1,43-benzaxazepin-2-ana.

Diluiu-se uma solução de hidreto de lítio e de al umí ni o (1 !ví em tetrahi drof urs.no, 15,0 ml > :om 50 ml de (2,0 g tetrahidroíurano. Adicionou—se em porções cloreto de alumínio seguido ds 1,3,4a,5,6,7~hexahidro-Í-metil-2H- qui noC4,3,2-e-F 3 C1,43benze -ona (3,35 g)„ Agitou-se a se obter o mistura reaccianal durante 45 minutos e em seguida deitou-se em solução diluída gelada de hidróxido de sódio» Extraíu-ss a fase aquosa com acetato de etilo e lavaram-se com água os extractos orgânicos combinados, solução saturada de cloreto de sódio secou-se em sulfato de magnésio anidro e filtrou-se. A concentração do filtrado produziu. 3,1 g (97%) de produto básico. Dissolveu-se o produto básico em metanol, adicionou-~ss ácido mal ei ca (1.1. eq) seguido de éter. Recri stal i zou-se o precipitado de metanol/éter etílica para produto, p«f» 166-168^0 (dec„).

Análises Calculada para

ClfeH 18·'"2Ρ "C4H4D4- H20s 6 -L u 84' 7.C A y 217.N Dete; rminadas A 1 „ 94 ».· p 0 . ii%h y 2é£!\í EXEMPLO g Z (9- amina -·-1 ç — a. •k »} «W»· 4 ·«/ *J 1 —tetrah i d roacridi n- 1- i 1) t ia 3 acetato* de rr, to— tilo Ad i c ion aram-se 4 0 gat B.S CÍO á.CÍ da sul- Í-Q Cl uma susp ensãa de ^"“‘SÍTíÍ no i—l ,3,4· t r «i!i i dro •Sc r i din-

-l~ol (8,02 g) e tioglicolato de meti lo (40 ml). Agitou-se a mistura reaccional ã temperatura ambiente durante 3 horas, deitou-se em solução gelada de bicabornato de sódio, e extraiu-se com acetato de etilo. Lavaram-se os extractos orgânicos combinados com égua, cloreto de sódio saturado, e secou-se em sul-fato de magnésio anidro. Concentrou-se o •filtrado em vazio e triturou—se o resíduo com éter etílico para se obterem 2,79 g do produto, p.-f. 175~183BC (dec.)» fi recristalização de metanol/água produziu uma amostra analítica, p„f„ 194-19ò°C (dec.).

Análi sea

tl W m t tl w 63..427C

6.007H 6 „ 007H

q 277w 9 „ 237N

Calculada para CiaB1aNoOoS • 4· W iU W Jn «Um

Determinado; EXEMPLO 9 1.3.4a.5,6,7-he;<ahidro-2H-guino-C4,3.2~ef 3Cl „4'!benz11 azspin-- -o na

Adicionou-se t-butóxido potás .o (4,6 g) de uma solução de C(9-amino-l,2,3,4-tetrahidro-acridin-l-i1ítiolacetato de metilo (10,3 g) de tetrahidro-furano (150 ml). Agitou—se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 45 minutos e em seguida concentrou-se» Agitou-se o resídua em água, recolheu-se o sólido, e secou-se» Puri-ficou-se o sólida por cromatagra-fia rápida (acetato de etilo/diclorometano -> 57 ds meta obterem 4,1 g (447) do produto.

66.647C 2 ·1·"?7 j4 Í0» 367M 66» 287C 5»137H 10.207N nol /diclorometana) para s p.-f. 223-226<! C (dec. 5 » Análises

Cal cul ada para C i *d»! 1 1 Λ, w a. t .u.

Determinados EXEMPLO 10 2,3»4a, 5,6,, 7-hex ah i dr o-1 H-aui no- il 4»3»2-ef Kl. 4 3 -benz t i az ep i na ad i ci onou-se

Adicionou—se cloreto de alumínio (3,94 g> a uma solução de hidreto de alumínio e de lítio (30 ml de solução 1M em tetrahidro-f urano diluída a 130 ml com tetrahidro-f urano). Agitou-se a mistura durante 30 minutas e em seguida ad i ci onou-se 1,3,4a,5,6,7-hex ah i dro-2H~quino-

r 4 τ L. " y <J ^ 2-e-f 3 Cl ,43-bensti ciz ap i η-2-οη (6,65 g). Agi t ou~se a mistura r eac cional dur ante 1 hor a e em seg ui d w dei t ijlí-ss em 60 ml de sol uiJão a 10 % de hi dró x i d o de s ódi O u Extr aiu—se a •f ass aquo com aceta to de st i 1 o e 1avaram-s e os s xirartos orgãn i cos combinados com água, cl orsto d e sódio saturado secou -ca em sulíato de magnés •i r\ •k w anidr 0, e -fil trou-se. Prà.arl ( · \m\i Wl £CnrV eu- se o f i 1 trado em i. X ica e pu ficou —-rtoa nn^ ww |h/wi croma .tagr aí i ss f·- iní rl s» { -«»·» > W> M (k Wl '.ik -k Ϋγ tr i et i1 a min Θ. / 3. CSt-3 tio d e eti lo) para se obter em 3,0 g ( 487) do p roduto, p »í.. 171-1 75 C.. A recri stal iza pão do metan »·”·. 1 / âtrii! W4> f *»**-.-«3 VW w* p r Ljd u.z iu uma amostra anal í ti ca , P .í. 175-17 “T O Anâl i cg j| Calculada . pa ra l; i 5H1 aN 9S 70. —v a / 6. 70 *kk € %H 10.93 XN Deter minados 70. é>.. 14 y.H 10.S1XN EXEMPLO lí

Cloridrato do ácido !I (9-amino-l .,2.,3.,4--"tetrahidroacridin~l" i 1) ti0.1 acético

Numa experiência após o procedi mento do

Exemplo 9, acidificou í ee 0 r I iltrado com ácido clorídrico. F5ecolheu-se 0 sólido, 1 3.VQU -se com água s secau-s e durante a noite a 60 °C para se obter 0 produto com 82X de rendimento.. Dissolveu-se uma par ção do produto em água quente e ca concentrado (10 com .água, e secou-S' ml>. Recolheu— 1 para ss obter 7AR-7AQ»r ÍHar Ί iWWW ·>··· W t W V '«4 *Ua· W B J tt Análiss: Calculada para Cj5H1“HC1 55.46XC Determinados 55.31XC 5. 11X1-1 adicionou—se ácido ciorídri se o precipitado, lavou-se uma amostra analítica, p„f.

8» 63%N 8.55SN EXEMPLO 12

Mal eato de 2 „ 5 „ 4 a ,5,6.7-hexah i dro-1 -met i 1 - 1 H-qui no- í 43.. 2- ef 3 C14 3 -benz t i as ep i na

Adicionou-se t-butóxido de potássio (2,3g) a uma misturai de acetato de E(9-amino-1,2,3,4-tetrahidroacridin-l-i1)tiolmetilo (5,86 g) em tetrahidrofurano (100 ml). Agitou-se a. mistura durante 30 minutos s adicionou-se iòdeto de meti lo (1,6 ml). Continuou-

«: 0 d 01 tl £j LI Έ 0 a mi st ura fase aquosa três vezes com se os extractos orgãni cos rápida (ac etato de obterem 3,42 g ds -se a agitação durante 2 hc reaccional em água,, Extraiu-se a acetato ds etilo» Puri -Fio arara-combinados por cromatografií st i1o/d i c1orometana) para se 1,3,4a,5,6,7-hexahidro-I-msti l~-2H-quino-C4,3,2~ef 3 í 1 , 43benz tiazepin-2-ona, p.f. 241~245°C (dec«)»

Adicionou-se cloreto de alumínio (1,9 g) a uma solução ÍM de hidreto de lítio e de alumínio em tetrahidrofurano (14,1 ml), diluíu-se com tetrahidrofurano (5Θ ml), seguido de 1,4a,5,à,7“heKahidra-Í-metil-SH-quino-C4,3,2-ef 3 C1,43-benztiazepin-2-ona (3,42 g) „ Após agitaçã,o durante 1 hora, deitou-se a mistura reaccional em solução gelada de hidróxido de sódio e extraiu-se tris vezes com acetato de etilo., Lavaram-se os extractos combinados com a água, solução saturada de cloreto de sódio, e secou-se em sulfata de magnésio anidra, filtrou-se e concentrou-se.

Dissolveu-se a r «»cr4 r!t r ta em metanol e tratou-se com ácido maleico (1,1 eq). A cristalização com éter etílica seguido de recristalizsçio de metanol/éter etílico produziu 3,17 g (73,0%) da produto, p.f 200-201 5C (dec. ) .

Análise:

Calculada para C16Hi8N2S-C4H404: 62. 157.C 5.747.H 7.257.N

Deter mi nado s 62.07%C 5.. 297.H 7. 16“/.N EXEMPLO 15 8-met ox i -12,34-tetr ah i dro-9-acr i d i nami na (14,0 m

Di ssolveu-se 6-metoxi antrani1oni tri1 o nitrobenzeno (150 ml) e adicionou-se ciclo-hexanona (18,45 g) e cloreto de zinco recentemente fundido (25,6 g>„ Aqueceu-se a mistura reaccional a 125°C durante 1,5 horas, arrefeceu-se para a temperatura ambiente, e deitou-se em éter (1 1). Recolheu-se o sólida, lavou-se com éter, e repartiu.™se entre 2-butanona e hidróxido de amónio., Lavou-se a fase orgânica com água salina, secou-se, filtrou—se e evaporou-se»

Recristalizou-se o resíduo duas vezes de acetato de etilo para se obterem 13,7 g (63,8 %), p.f. 187-18S°C.

Análi ses

Calculada para C14H1 Aj-fgO." 7T Af.vr i w n w w i m w 7»067.H 1 O 97»/^i X jL 11 >|L / /B»1 Eretermi nados 73» 77%C 7.11%H EXEMPLO I4

Cl ar :l d rata de 8™h:i. drax i -:!.,, 2» 3,4—fcetrshi dro-9-acr:L d i nami na

Di ssolveu-ss 8-metoxi-l Ί — D ·- 5 4-tetrahidro- -9-acridinamins (4,0 g> em diclarametano (76 ml). Adicionou-se tribrometo de boro em diclorometano (15,0 ml de uma solução 1,0 M), e agitou-se a mistura reaccional durante uma hora e em seguida concentrou-se sob pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em água quente (100 ml), adicionou-se ácido clorídrico concentrado (400 ml) e arrefeceu-se a solução durante a noite no frigorífico. Recolheu-se o sal e recristalizau-se de metanol/éter para se obterem 2,6S g (61%) do produto, p.f. 270*0 Cdec» > .

Análi se s

Calculada para Cl3H14N20*HCl5 62„27%C 6,.03%H 11.18%N

Determinados 62„35%C 6»02%H 11.057.N

ιγϋιγμρι π 1«S í (9-amino-l ,2,5.,4-tetrahidroacridin-S-i 1) oxi 3acetato de eti lo

Suspendeu—se cloridrato de 8-hidroxi— 1,2,3,4-tetrahidra-9-acridinamina (18,07 g) em 500 ml de dimetilformamida anidra. Adicionou-se carbonato de potássio (22,6 g), agitou-se a mistura reaccional vigorosamente durante 30 minutos. Adicionou-se gota a gota bramoacetato de etilo (18,0 e agitou-se mistura reaccional vigorosamente durante a noite. Repartiu-se a mistura reaccional entre acetato de etilo e água, e separou-se a fase orgânica. Extraiu-se a -Fase aquosa três vezes com acetato de etilo, s lavaram-se os extractos combinados com água, secou--se, filtrou-se e evaporou-se o filtrada. Purificou-se o resíduo par cromatografia rápida (acetato de etilo, em seguida 5% de trietilamina/acetato de etilo) para se obterem 15,75 g (72,91%) do produto, p.f. 141-142*0. - 24

$rycΓΜΡ! Q 1 A

ΙμΙ>Ιι·Ι 11 AM 1,3,9,10.i 11., 12-hexahidro~2H-quino-C4.i5,2-ef li C 1 „ 4!benzoxaze···-pi n—2—ona

Dissolveu-se C< 9-amina-1,2,3»4-tetrahi- draacridin-S-i1)oxi3acetato de etilo (14,50 g) em tetrahidrofurano anidro (350 ml) e adicionou-se t-butóxido de potássio (6,0 g). Apôs agitação durante 1 hora» adicionou-se uma solução saturada de cloreto de amónio (100 ml), e continuou-se a agitação durante 30 minutos» Evaporou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida» Recolheu-se o sólido e lavou-se com água para se obterem 10,15 g (82,65%) do produto, p»f. 201-202 ° C»

Anái i set

Calculada para Ci5H 14^02« 78»85%C 5.55XH 11.02XN

Determinados 70.91%C 5.62XH 10.92%N EXEMPLO 17

Cloridrato de 10» 11 „ 12~hexahidro-ÍH-quinoC4»3.,2~ef 3

Cl»43benzoxazgpi

Susp en d eu—sí 9,10,11,12-hex ah i dro—2H- obterem quina!I4,3,2-e-f .1C1,4Iíbenzoxazepin-2-onci (4,00 g> em tetra-hidro-fura.no anidra (100 ml) e adicionou-se bora.no/ /tetrahidrofurano 1M (16,0 ml). Após 2 horas, adicio-naram-se mais 30 ml de borsno/tetrahidro-fursno 1M a agitou-se a mistura reaccional duante a noite. Deitou-se a mistura reaccional em ácido clorídrico a 5% e agitou-se até a evolução do hidrogénio terminar» Separou-se a fase orgânica a lavou-se a fase aquosa uma vez com acetato de etilo» Basificou-se a fase aquosa com solução de hidróxido de sódio a 10% e recolheu-se o precipitado» Tratou-se o precipitado com metanol/éter/cloreto de hidrogénio» Recristalizou-se de metanol/éter para se obterem 2,50 g (57,5%) do produto, p„f„ 300eC (dec.).

Anãlises Cal cul ada para C;[.5H1” HC1 s 65.10%C 6. Í9XH 10.127.N Determinado; 64.79%C 6 u ·*??λΗ 10..00%N

1,3,9,, 10,1 :L12-he;·;ahi dro-1 -met i 1 ~2H~qui no C43 ,, 2-ef 1 C 141 ben-zonazepi n~2-ana Adicionou-se t-butóxido de potássio (l,94g) a uma suspensão de i a3V

Análises

An C3 / % d An ^ |n| ii ! 1 d

Determinados 0,11 i hexahi dro—Ξ Ή—quino " 4,3,2-e f Hl ,43- !-ona <â. ' * t 0 g 5 em t©trahi dro— •f urano (i 20 ml)„ mi st ura à tempera .tura amb x gntw dnr ante 15 onou -se iodometano (1,08 ml) , e ag i t ou—ss a anal is temperatura ambie nte durante a noite» a mi stur a reacciona 1 ad i c ci on ou—ss uma solução ;rbon ato de potássi 0 (150 ml) , a axtr aiu-se a fS com pr essões de 1 Hm ml 1I1 WYul 11» Λ de acetato de etilo.. ie ar gãni ca com água . salina 4 Sc2. cou—se em : sul-fato :idro , fi Itrou-se e ronrpnf·ΓΠ· f -se» A tr i turação 1 i co /pen tano produz iu 3,47 g (82%) do produto» ipão de msii&nol pr oduziu a a mostra an al£tica, f irop •J W '.-J « i C1 Λ H1 a- I0O0" 71.62%C 6» 017,H 10» 44%N 71»42%C 6.017.H 10.387.N EXHBELflL 13 í-hex ah i d iro--1-meti 1- í H-auin Cr - í 4 . 3'»2-e-F 1 [ 1 .,4I!ben- Adi ci onou—se Sí*n poro ões cloreto do alu— í> a uma solução de hid reto de líti o e de tet r ah i dro-f urano (1,0 M, 15,82 ml) e

mini o (2,10 alumínio en tetrahidro-furano anidra (32 ml). Agitou-se a mistura durante 5 minutos, adicionou-se l,3,9,Í0,il,i2-hexahidro-l-metil-2H-•-quinaC4,3,2-eí 3 í í ,43benzoxasepin-2-ana (4,24 g) e agitou-se a mistura à temperatura, ambiente durante a noite» Neutral i sou-se a mistura reaccional com acetato de etilo (150 ml), adicionou-se solução de hidroxido de sódio a 10%, e X separou-se a fase orgânica» Lavou-se a fase orgânica com

O A solução 1 '1 *ϊ ru

secou-ss em sulfato de maqnésio anidro, :iltrou-se e concentrou-

Adicionou-se o resídua a sílica (metanol) s cromatografou-se rapidamente (30-50% de acetato de etiio/hexano) para se obterem 3,61 g (89,6%) do produto, p „-F „ 97—9Qec«

Análise;

Calculada para Cι aHigl^O"' / u *,.) í u >·· ? 7. 13%1-i 11.01%N Determi nado s 75„30%C 7„09%H 10.94%M EXEMPLO 20

Mal eato de 1-eti 1 -2-3-9-10-1 l-12-hexahidro-lH-ouino-C4 32-sflíl,43-benzoxazepina

Adioionou-sa t—butóxido de potássio (2,65 g) a uma suspensão de 1,3,9,10,11,12-hexahidro-2H-quino C4,3,2-ef ]Ei ,43benzoxazepin-2-ona (5,0 g) em tetrahidrof ura.no anidra (110 ml). Agitou-ss a mistura durante 20 minutos, adicionou-se bromoetano (5,88 ml) e refluxou-se a mistura rsaccion; durante 6,5 horãs

Concentrou—se a mistura etilo. Secou-se a fa o anidro, ·£ *i 1 ·!“ {.-,—«{t*—«ífn 1 ih ,<· tai W >hV mU Vã· reaccional, diluiu-se com solução de carbonata de potássio saturado, e extraiu-se com acetato d« orgânica em sul-fato de magnésio anidro, concentrou-se. Adicionou-se o resídua a sílica a cro-matografou-se rapidamente (20% de acetato de etilo/hexano) para se obterem 4,53 g (82%) de l-etil-1,3,9,10,11,12-heKahidro-2H-qu.ino-84,3,2-ef 1 E 1,41 taenzaxazepin—2—ona. Adicionou-se cloreto de alumínio (1,91 g) em porções a uma solução de hidreto de lítio e de alumínio em tetrahidrofurano (1,0 M, 14,33 ml) e tetrahidrofurano anidro (30 ml). Agitou-se a mistura durante 5 minutos, adicionou-se 1-etil-1,3,9,10,11,12—hexahidro—2H—quinoE4,3,2-ef1E1,43benzo-xazepin-2-ona (4,04 g>, e continuou-se a agitação durante duas horas. Neutralisou-se a mistura reaooional com acetato de etilo (200 ml), adicionou-se solução de hidróxido de sódio a 10% (200 ml), e separou-se a fase orgânica. Secou-se a fase orgânica em sulfato de magnésio anidro, e concentrou-se. A recristalização do resíduo de éter de etílico produziu 2,41 g (59%) do produto, p.f. 70,5-72°C. Formou-se o sal maleato de metanol aquecido e tinha p.f. 183*0 (dec.). 0*7

ftnálises Calculada para C;L7H20N2D“C4H4D4:: 65.61%C Determinadas 6í a·-?"/r

6.29%H 6. 197.H

7 29%N 7„25%N EXEMPLO 21 ,5.,9,, 10·. 11.12-hexahidro-l-propil-lH-quinoC4.3.2-e-f 111.43berr *v n v is ·? p& n i π & tu» W .· > WVfa wp iL t t w» Adicionou-se t-butáxida de potássio ¢2,62 g) a uma suspensão de 1,3,9,10,11,í2-hexahidra-2M-quinoC4,3,2-ef 3 C1,43-benzoxazepin™2-ana (4,94 g) sm tetra™ hidrofurano anidro <150 ml). Agitou-se a mistura durante 15 minutas, adicionou-se l-bromopropano (7,07 ml), e refluxou-se a mistura rsaccional durante a noite. Concentrou-se a mistura reaccional, diluiu-se com solução saturada de carbonato de potássio, extraiu-se com acetato de etilo. Sacaram-se os extractos orgânicos em sulfata de magnésio anidro, filtrou-se e concentrou-se o filtrado,, Adicianau-se o resíduo a sílica, e cromatografou-se rapidamente (30% acetato de etilo/hexano)„ Evaporaram-se as fracções apropriadas e triturou-se o resíduo com éter dietílico para se obterem 4,39 g (76%) de 1,3,9,10,11,12-hexahi dro-1 ™prop i 1 -qui no C 4,3,2-ef I! C 1,43 -benso--ona. Adicionou-se sm porções cloreto de alumínio (1,89 g) a uma solução de hidreto de lítio e de alumínio em tetrahidroíurano (1,0 !i, 14,2 ml) e tetra-hidrofurano anidro (30 ml). Agitou-se a mistura durante 5 minutos, adicionou-se 1,3,9,10,11,12- hexahidro-l-propil-2H-quinoC4,3,2-ef 3 Cl,43.....bsnzoxazepi na-2- ona ¢4,2 g), e continuou-se agitação durante a noite. Neutralisou-se a mistura reaccional com acetato de etilo (2Θ0 ml), adicionou-se solução de hidróxido de sódio a 10% (200 ml) e separou-se a fase orgânica.. Secou-se a fase orgânica em sulfata de magnésio anidro, filtrou-se, e concentrou-se o filtrado. Cristalisou-se o resídua de psntsna/Éter dietílico para se obter 2,85 g (71%) do produto, p.f. 74,5-75,5°C. Análise: 7/. e/»/p e O n wU/uLi

Calculada para C1mH^NoOs Determinados m dm ·Ιμ> 7& 5f»vc

7.S5%H 7.88%H

9.92%N mi

EXEMPLO 22 1 - benz i 1 -1.5„ 10 „ 11 „ 12-hexah i dro-2H-gui no C4.3,2-ef 3 E1.4 líben-zoxasepin-S-ona

Adicionou-se t-butóxido de potássio (2,1 g) a uma suspensão cie 1,3,9,10,11,12-hexahi dro-2H-quinoC4,3,2~sf 1 í 1,43benzo-xazepin-2-ona (4,30 g) em dimetil—formamida anidra (50 ml). Adicionou-se brometo de benzi lo (2,22 ml) à solução, e Π fc Í Π U O LA £3 a agitação durante minutos. Diluiu-se a metanol produziu 2,42 g (417.) mistura reaccional com água (150 ml) e extraiu—se com éter dietílico. Lavou-se a -fase orgânica com água, solução salina, secou-se em sul-fato de magnésio anidra, -filtrou—se , e concentrou—se o fitrado. A trituração do resíduo com pentano seguido de recristalizaçlo ds do produto, p„f» 166-167,5oC,

Análise; Calculada para 022^20^2^25 Determinados

'“}* ^ Wj,· ttf Q ?7 r n /11 W 5.857H cr nn»/ ii W U / X· í η Π

8.137N 8.127N EXEMPLO 23 l-benzil-2.3.9. 10.11. 12-hexahidroaui noE4,3,2-e-f 1 C 1 .43benzoxa- tr i rsd

Am w \~i J. I I \u\ a noi te , n eutr alizou-s e com ml 'i “·- ' ') e ag i tou -se por mai r Kr = ·*· , '•J mi s tur a r X3B.C 1 onal b« 5. S.i f 1 cou-se ódio ti VA ·} m 4< “ftrf V ( ftl A 500 m *j J e sx traiu- ml ) Lav ou—s 0 CÃ •fase or gãnica

Adicionou—se barano em tetrshidrofurano (ÍM, 65 ml) a uma solução de 1,3,9,10,11,12-he>íahidra-2H-quinoC4,3,2-eí 3C 1, 43be.nzo;<azepin—2-ana (4,71 g) em tetrahi™ dro-furano anidro (200 ml). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante a noite .4ri Hn rlnríHrirri l-,V U“í

λ rn Hr**> c-~ ·~ί i t m W. W VJ W 1 CT *u Vd L.V w H «a metanol rendeu *r^s___~5'j r* “Q Q"7»/Q 6« 717H 8.487N 79.837C 6« 7TVU / U <111 i 8.477N com solução salina, secou-se em sulfato de magnésio anidro, e concentrou—se. A recristali: 3,05 g (687.) do produto, p.i An ck 1 i ssji

Calculada para C 2 2^2 2 '

Determinados

EXEMPLO 24 1,3,9,10.11.12-hex ah i drο-3-met i 1 -2H-oui no í 4,3.2-e-f 3 C1,4 3 ben- -ona OK 3.Z 0Π1 Π “

Adicionou-se com agitação carbonato do potássio (4,7 g) a uma solução de cloridrato de 8-hidroKi--l,2,3,4-tetrahidro-9-acridinamina (3,77 g) em dimetil-for-mamida anidra (100 ml). Após uma hora, adicionou-se 2-bro-mopropionato de metilo (2,51 ml) e continuou-se a agitação durante a noite. Diluiu-se a mistura reaccional com água, εκtraiu-se com acetato de etilo, secou-se em sulfato de sódio anidra, concentrou-se, cramatografou-ss rapidamente o resíduo (acetato de etilo, em seguida 57, de trietilamina/acetato de etilo) para se obterem 4,05 g (86,7%) de hidrato de oí-C (9-amino-1,2,3,4-tetrahidroacridin-S-il>qkíIpropionato de me-tilo»

Adicionou-se t-butó;·; i do ds potássio <l,62g) a uma solução de hidrato de α-H(9-amino-l,2,3,4-tetrahidroacridin—8-i1)okíIpropionato de metilo (3,7 g) em tetrahidro-furano anidro (65 ml). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambienta durante 1 hora, adicionou-—se solução saturada de cloreto ds amónio (18,2 ml), s continuou-se a agitação durante mai mistura. Arre?eceu-se a soL -se com água, e secou-se co produto, p.f. 280*C (dec.)» Hnâli se” 71 Α?”/Γ te í τιβ. i s í hora. Cone :snt rou—se a ão, 0 \Z ώ 1 h eu-se o sói ido , 1avou- um t 'endime nto ds 2,90 f g (90%) do

Calculada para Ci /J-S-i aNoQos 1 W A. W Λ-Φ d.~ Dfê v^€£í‘*~0*»X Π ddwS

6,01%H ? ^ **7 £3 “/ Γ*

%H

10.44%M 1Θ.36%N EXEMPLO 25 2,3,9.10.11.12-hex ah i dr ο-3-met i 1 -1 H-gui no C 43,2-e-f 3C 1.43 ben-

Adicionou-se em parçaes com agi tçao > ;loreto de alumínio (2,10 g) uma solução de hidreto de litio e ds alumínio em tetrahidrofurano (1 M, 15,82 ml) e tetrahidrofurano anidro (30 ml). Após 5 minutos adicionou-se 1,3,9,10,11,12-hex ah i dro-3-met i 1 -2H-qui no C 4,3,2-e-f 3 í 1,4 3 ben-(o

Im W t *i \mL /m. epin-2-ona (4 Vã) *.i ·«·** 1 * 9 s agitou-se a mi Lir* 3. rsíic c i on al à tempe ratura ambiente dura ,nte 4 hora .5. Adi c i ΟΠ Si i“ B. m—se acetato de et ilo (200 ml) 0 sol ução de hi dróxi do clo s ódi o B. 10%. Stóp-r&r* ou-se a fase argãni c 3.4 secou-s e em s ul fato de magn ésio ani dr o, e concentrou—se. Adicionou- se o 1.- ca 1 m5 x ϋ Cl O sí 1 i croma tografou-se rap ida men te í 5 tri et i lami na/1 olue na)» Conce ntraram-se as fracções adequada ,s e tr i t urou- se o res íduo com éter d i et í1ico para se obterem 2,48 g f /jOV \ do prad uto, p.f. 169-170,5oC. Anál i ses Cal cu .lada para Ci/,. * w Hi3N2O“ **TCT / ϋ b 56XC 7»13XH 11. 01XN Deter minadas 73 α * Λ» w 7 u 0S% H 10. 95%N EXEMPLO 26 1.3-dimeti 1-5,3.9.10.1112-hexahidro-lH-auinoC4.3.2-af Kl .43 benzox az ep i n a

Adicionou-se com agitação 1—butóxido de potássio (3,15 g) a uma suspensão de 1,3,9,10,11,12-hsxah i dro-3-mst i l -2H~qu.i no-!" 4,3,2-ef i í 1,41 -benz ox azsp i n-2-ona (5,0 g) em tetrahidrofursno anidra (150 ml). Passados 15 ml), e agitou-se «ti r.ttf na Γ* *» ηππιι — «tcrt ·? nrlaf· n mcsf *t 1 r\ Μ I f*i I I Wf W W wf Vm< tl* Ήι· tte W t I W 4irt iW Vnt «ft W wl W W Md i l 1W· Sn ·!· dt Sim/ a mistura reccional durante a noite â temperatura ambiente» Adicionou-se mais iodeto de meti lo (0,4 ml). Refluxou-se a mistura reaccional durante uas horas, arreíecsu-ss. concentrou-se. Adicionou-se solução saturada de carbonato de potássio e extraiu-se a mistura com acetato de etilo, secou-se em sul-fato de magnésio anidro, e -filtrou—se» Concentrou—se o filtrado, e adicionou-se o resíduo a sílica, e croma-tografou-se rapidamente (30—60% de acetato de eti1o/hexano). Concentraram-se as fracções adequadas, triturou-se o resíduo com éter dietílico para se obterem 4,21 g CS0%> de 1,3--dimeti.1-1,3,9,10,11,12-hexahidro-2H-quino-C4,3,2-ef 3L'l,4.1 benzoxazepin-2-ona.

Adicionou-se em porções com agitação cloreto de alumínio (1,86 g) a uma solução de hidreto de lítio e de alumínio em tetrahidrofurano Ciil, 14,0 ml) e tetrahidro-furano anidra (30 ml) reaccional durante 5 minutos e

Agitou-se a mistura adicionou-se 1,3-dimstil· rl

ml) e solução de separou· -se a •f ase magnésio anidro s resíduo de éter -1,3,9,10,11,12~hexahidro-2H-quino~-C4,3,2-ef 3 C 1,4 3 b s η z d a 2 e -p.in-2-ona ¢3,95 g) „ Após agitação durante 3Έ1 minutos adicianaram-ss acetato de etilo (200 hidróxido ds sódio a 10'% (200 ml), £ orgânica, secou-se em sulfato de concentrou-ss. A recristalização do

dietí 1 i co /penti 3. no pn □duz iu 2,2 g (59 1 %) do produto, ] p »f» •í ^uzr, X, x. - >u~w 9 Anál i. 5553 S Cal cu ;1 ada para C j gN-gO tt *T / /O» 09%C 7 „ 51 %,H 10» 44%l Deter mina dos 75» *7 337 M 10» tf L· ·*/1 . ··< U /u 1 EXEMPLO 27 1-ben ;S 11 “ ~.T o «ώ< l| ’μ/ η * < , 10, ,11 1?- hsx «?>h i dra •met i 1 - !H-quinaC4 l> '.J 1} 4L af 3 ϋ 143-benzoxazepi na suspensão de 1,3,9,10,11,í 2-he-

Adicionou-se com agitação t-butóxidq de potássio (3,15 g> a um 3 C1,43-bensoxasspi na.-2-oru x ah i dro-3-meti1-1H~quiηαC 4,3,2- (5,0 g) em dimetilíormamida anidra (60 ml). Após 15 minutos, adicionou-ss brometo de taenzilo (2,66 ml), e agitou-se a mistura reaccional durante duas horas» Diluiu.....se reaccional com água (300 ml), extraiu-se duas vezes com porções de 100 ml de éter dietílico, secou-se em sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e concentrou-se» Adicionou-se o resíduo a sílica e cromatografou-se rapidamente (10-30% de acetato de eti1o/hexano)» Cromatografaram-se rapidamente as misturas combinadas (3% de acetato de etilo/diclorometano), e combinaram—se as fracçõss adequadas, s concentraram-se» A tr i turação do resí duo com (1/1-éter d i et í1ico/psntano) produziu 4,58 g (68%) ds 1-bsnzi1-3-meti1-1,3,9,10,11,12-hexahi dro-2H-qui noC4,3,2-ef 3 Cl,43-benzoxazepin-2-ona»

Adicionou-ss em porções com agitação 0 d e a1um í n i 0 (1,62 g) a uma solução de hidreto de e de B. 1 LUTí i Π X Ο 0ΓΠ t $31Γ' .hi drof urano (1M, 12,2 ml) e idroft irana anidro (30 ml) » Após 5 minutas, adicionou·· "S0 1—benzi1-3-meti1—1,3,9,10,11,12—hexahidro—2H—quinoC4,3,2—ef3 Cl,4]-benzoxazepin-2-ona (4,38 g) s continuou-se a agitação

V

de etilo (200 ml) e ml>, e separou-se a magnésio an i d r o, e durante a noite» Adicionaram-se acetato solução de hidróxido de sódio a 10% (200 •fase orgânica, secou-se em sulfato de

concentrou-se. A cr* i stal i Z 3. 0 -5. o da resídua de metano1/éter dietílico produziu 2,82 g —153eC. AnAIi ses Calculada para C23H24N2OS Determi nados

) do produto, p»-F

Pf?í 0|7}B/p *7" ]7}·**Τ'”/υ w m u .ú. w /«w / u ίω jL· /ui 1 151,5-

8. '13%N8.i1%M EXEMPLO 28 1 -et i 1 -2.3.9.10.11.12-hex ah i dr ο-3-met i 1 -1 H-qu i no- C 43'2-e-f 1 C1„43-benzoxazepina

Adicionou—se com agitação t—butóxido de potássio (2,42 g) a uma suspensão 1,3,9,10,11,ΙΞ-hsKâhídro-3--meti 1 -2H-qui no-C4,3,2-e-f Hl, 43-benzoxa2epina-2-ana (4,82 g) em tetrahidrofurano anidro (150 ml). Após 23 minutas, adicianau-se bramametana (5,37 ml), e refluxou-se a mistura reaccional durante a noite» Concentrou-se a mistura reac- , d i 1 u i u-se rQm έ α1 ! ιΠΞπ c: cs u.% w. w —J·—\ tur. iio, e e x traiu- “se com acetato de 'f MC nr . '». \~J W 1 gânicos em sulfato di itrou-se adiciono li s α o r·· magnásio anidro. e cromatografou-ee rapidamente (30% acetato de etilo/hexano)» Concentraram-se as fracções adequadas» A trituração do resíduo com éter dietí1ico/pentano (1/1) produziu 4,51 g (85%) de 1-eti1-3-meti1-1,3,9,10,11,12-hexahidra-2H-quino- -í4,3,2-efH1,4 3 ~b en zoxaz epi n-2-ona»

Adicionou-se em porções com agitação cloreto de alumínio (1,90 g) a uma solução de hidreto de lítio e de alumínio em tetrahidrofurano (1M, 14,22 ml 5 e tstrahidrofurarso anidra (30 ml). Após 5 minutos, adicionou-se 1-eti1-3-meti1-1,3,9,10,11,12-hexahidro-2H-quino-C4,3,2-ef 3 Cl,43-benzoxazepin-2-ona (4,21 g) s continuou-se a agitação durante 0,5 horas. Neutarlisou-se a mistura reacional com acetato de etilo (200 ml) e solução de hidróxido de sódio a 10% (200 ml). Separou-se a fase orgânica, secou-se em sulfato

de magnésio anidra, fil frni t—ca i w { w. wi~. Γ-™ ca í" 1-*" g -π:: Ή c. ] *j *7· ,z\ f: H r\ * V.» W. i O Vi Μ φ 4· *tt W, jy W. W do resídua de ώ f· o t·— rH W Si> W 1 W d. W. *.m 2,17 g (54%) do produto, p.f. 101-103*0 ~7L· cv.i.."/r" 7a 85%r c on c en t rau-se.

H

Análise; Calculada para C1SH22W2Q“ Determinadas

~7 cr »/14 7„997H

o 9'7%iM Q 07"/ M EXEMPLO 29 3--et 11-1.3.9.10.11.12-hexahidro-2H-auino-Z4.3.2-e-f 3 11,43-ben-soxasepi n-2—ona Adicionou-se com agitação carbonato de potássio (28,75 g) s uma solução de cloridrata de S-hidroxi--í ,2,3,4-tetrahidro~9~acridinamina (23,08 g) em dimetilfat— mamida anidra. Após uma hora, adicionou-se gota a gota 2-bro-mobutirato de metil (15,89 ml) e continuou-se a agitação durante a noite. Diluiu-se a mistura rsacional com água (i,5 1) e extraiu-se com acetato de etilo (2 1). Secaram-se os extractos orgânicos em sul-fato de magnésio anidro, filtrou-se e concentrou-se o filtrado. Cromatografau-se o resíduo rapidamente (acetato de etilo, 5% de trietilamina/acetato de etilo) para se obterem 30,34 g de hidrato de (9-amino--1,2,3,4-tetrahidroacridin-S-i 1) okí 3bu.tirato de eti lo.

Adicionou—se t-butóxido de pol hidroacridin-8-i1)okíIbutirato ds si o (13 rata d s «-í(9~amino-1,2,3,; tetra- rato de etilo (30,34 g) em (370 ml ) « Agitou-se -Ξι mi stura reaccional à temperatura ambienta durante 1,5 horas. Adicionou-se solução saturada de cloreto de amónia (150 ml) e continuou-se a agitação durante 1 hora. Concentrou—ss a mistura e arrefeceu-se o concentrado. Recolheu-se o sólido, 1 avou-se com água, e secou—se para do produto, p,f„ 132-183*0, se obterem 21,2è (78%)

Análises Calculada para Ci7HigN2!325 Determinados

A„43%H6.41%H

9.92%N 9» 89%N i

EXEMPLO 3©

Fumarato de__3-eti X-2,,5.,9« 10,3.1, '1Ξ - h e x a h :i. d r· o -1H.....g u. i n o.....il4 „ 3 „ 2..... ef 3 Γ:!.,43-faensoxasepi na

Adicionou-se em porções com agitação cloreto de alumínio (1,B9 g) a uma solução de hidreto de lítio e ds alumínio em tetrahidro-furano (iii, 14,3 ml) e tetrahidrofurana anidro (30 ml). Após 5 minutos, adicionou-se 3-eti 1-2,3,9,10,11,12-hexahidro-2H-quino-SI4,3,2—ef 3 C 1,43-ben-coxazepin-2-ona (4,0 g) e agitou-se a mistura reaeional á temperatura ambiente durante a noite. Adicionaram-se acetato da atilo (200 ml 5 e solução ds hidróxido de sódio a 10 % (200 ml). Separou-se a fase orgânica secou-se em sulfato de magnésio, f 1 1 ‘b Γ“ O U -** S £2 £2 jncentrou-se o filtrado. Croma- tografou-se rapidamente o resíduo de tr i et i1ami na/ tolueno). Concentraram-se as fracções adequadas e tratou-se com ácido fumárico para se obterem 4,05 g (74%) do produto, p.f. 210*0.

Análi se: Calculada para Cj 7H20-2O“C4H4O4·" 65»61%C Determinados é5„5é%C

6.29ZH 6» 27%H 7 OOVM í II 4^ / (u|l "7 ΟΛ7Κ! t H rimf III *i EXEMPLO 31 Fumarato de 3.....eti1-1.3.9.10,11.12-hexahidro-l-meti1-lH-auino- 114.3,2-e-f 3Cl ,43-benzQxazepina agita çãa t- -but ó: K i do de de 3—et ii-i,: T e? 1j w y V y 3 0, 11, 1 —* «η coxas epi n—! 2-ana ( 5,0 g> ml ) u Após ^í7t , fni nut U "ítt y 66 ml > y 0 agi tí □u —*:!50 a potássio (3.0 g) a uma suspensat hexahidra-2H-quino-C4,3,2-ef 3 E1,4! em tetrahidrofurano anidro (15í adicionou-se iodeto de meti lo mistura reaccional durante a noite â temperatura ambiente» Concentrou-se a mistura reaeional, diluiu-se com solução saturada de carbonato de potássio, e extraiu-se com 2-butanona. Secaram-se os extractos orgânicos em sulfata de magnésio anidro e concentrou-se. Adicionou-se o resíduo a sílica (metanol) e cormatografou-se rapidamente (50% de acetato de etila/hexano)» Concentraram-se as f rac adequadas e triturou-se o resíduo com éter dietili ca para se

obterem 3,5? g (60%) de 3-etil~Í,3,9,10, i í, 12-hexahidro-l-met :L 1 -2H-qui rso- Γ. 4,3,2-ef 1 C 1,41 benz ox az ep i η-2-ona»

Adicionou-se em porções eam agitação cloreto de alumínio (1,6 g) a uma solução da hidreto de lítio s de alumínio em tetrahidrofurano (1M, íí,99 ml) e tetrahidrofurano anidro (30 ml). Após 5 minutos adicionou-se ?t i 1 ~2H~qui no- [ 4,3,2-ef 1 3-sti1-1,3,9,10,11,12-hex ahi d r o- í1,43henzoxazepin-

"ΟΠ «L g), e continuou-se a agitação durante 8,5 horas» Adicionaram-se acetato de etilo (200 ml) e solução de hidróxido de sódio a 10% (200 ml), separou-se a fase orgânica, secou-se em sulfata de magnésio anidra. filtrou-se, e concentr

í l — -ZZfSX o filtrado» Cromatografou-se rapidamente o resíduo (1,5% de trieti1amina/tolueno)»

Concentraram-se as fracçoes adequadas e triturou-se o resídua com ácido fumárico seguido de recristalização de metanol para se obterem 1,82 g (38%) do produto p„f» 243°C ídec»)»

Análise;

Calculada para Ci SH22W2D"C4H4°4!; 66»32%C 6»58%H 7.S37.N

Determinadas 66.34%C 6„51%H 7.01%N EXEMPLO 32 ffi-ÍI (?-amino-123„4-tetrahidroacridiη-8-i 1)oxi I!f eni 1 acetato de meti 1hidrato»

Suspendeu-se cloridrato de 8-hidroxi-l,2,3,4-tetrahidro-9-acridinamina (2,50 g) em dimetiIfor-mamida anidra (20 ml)» Adicionou—se carbonato de potássio (3,0 g), e agitou—se a mistura vigorosamente durante 30 minutas» Adicionou-se gota a gota oc-bromofenil acetato de meti lo (2,10 g), e agitou-se a mistura reacional durante a noite» Adicionou-se água e recolheu-se o precipitado» Purificou-se o resíduo por cromatografia rápida (5% de trietilamina-acetato de etilo)» A evaporação das fracções adequadas seguido da recristalização do resídua de diclorometana-pentana produziu 2,35 g (85,1%) do produto» p„f» 185*0 Cdec»)»

Análise; Calculada para 6 „ . 1S7.H 7. 64%j / Í*J u , 28 %H 7 »60%:

C22H22N2a3 0 - 25H20; 72» 00%C

Determinado; 72» Í2%C *

EXEMPLO 33 1.3,9,10,1112-hexahidro-5-fenil-2H-quino-C4..3.2-ef 3E1,43--benzoxazegi n-2-ona

Dissolveu-se «~Γ.(9-amino-l,2,3,4-tetra-hidroacridin-S-il>oxi3 fenilacetato de meti Io, hidrato (5,26 g) e adicionou-se tetrahidra-f urano anidro (100 ml) a t-butóxido de potássio (1,70 g). Após agitação durante 1 hora, adicionou—se solução saturada de cloreto de amónio (100 ml), e continuou-se a agitação durante 30 minutos» Evaporou-se a mistura reacional e recolheu-se o sólido s lavou-se com água» A recristalização de dimeti 1-formam! d a-água produziu 3,69 g (77,0%) do produto, p.f. 250°C (dec»)« píΠ ώ. 1 1g

Calculada para C2iH-ι bn2°2" 76.34%C 5.49XH 8.48XN

Determi nado ; 7 a c^7»/p

Sn 45%N EXEMPLO 34 2h3„9»10» 11»12-hexahidro-3-feni 1-lH-guino— C4..3,,2-ef3CÍ .,43---benzaxazegina

Adicionou-se uma solução de hidreto de lítio e de alumínio em tetrahidrofurano (1Μ, 12,0 ml) a tetrahidra-f urano anidro (30 ml) seguido de cloreto de alumínio (1,60 g)„ Agitou-se a mistura durante 15 minutos e adicionou—se com agitação l,3,9,10,ll,12-hexahidra--3--fenil-2H--quino-C4,3,2-ef 3 C 1,43—henzaxazepin~2---ana (3,30 g) » Após 3Θ minutas, adicionou—se uma solução de hidróxido de sódio a 10 %, e extraiu-se a mistura com acetato de stilo» Secou-se a fase orgânica em sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e evaporou-se. Purificou—se o resíduo por croniatografia rápida (5% de trietilamina-acetato de etilo)» A evaporação das fracções adequadas seguida de recristalíseção do resíduo de diclorometano-pentano produziu p.f. 194-195°C. Análises Calculada para C2;[H20N2O:; Determinados 2,14 (67,72%) do produto.

**·}* a/ 79u 67%C

O „ / AH 6„38%H

8»85%M 8. 867.N EXEMPLO 35 1., 3,, 9.10.11 „12-hexahi dro-l-meti 1 -3-f eni 1 -2H-qui noC4 „ 3,: ef 3 C 1,, 43—benzoxazepi n—2—ona o» 76„73%C .h i dr of ura no anidro íxahi dro-3 ~f en.il-2H- 1 9 ’’ ,, ar rsfscsu-se I r· H ca 1 W W C· i p oii ék ssio (1,50 ad 1 c ionou —se iodeto a du rante a noite. ção Ha 1orsto de Extr as *í ! i ··"* -rr V*V »h Wr ,ήν e a fase í C* ·£ orgânica Iro, f i 11 rou-se, e do r esíduo de p.f. 18-8- 1893 C« az w » 85%H Bu 14/hN 5 u 39%H 8.12%N _ f eni 1 -IH-auino- iÇao de h idreta de i (1 Μ, 1 4,0 ml) a -quina-C4,3,2-ef 3 Cl,43-benzoxazspina <4,20 de meti la (1,90 g> , e agitai. em

Deitou-se a mistura reaccional amónio e evaporou-se a fase orgânica., aquosa com acetato de etila. Secou-se combinada em sulfato de magnésio anidr evaporou-se o filtrado. A recristaliza

Análise;:

Calculada para --22^28^2-2-Determinada s EXEMPLO 36 -C4.3 .,2~ef 3 Cl. 43-benzoxazepi na uma

Adicionou-ss lítio e de alumínio em tetrí tetrahidrofurano anidro (30 ml> seguida de cloreto de alumínio (1,86 g) „ Agitou-se a mistura durante 15 minutas e adicionou-se com agitação 1,3,9,10,11,12-he;;ahidro-l-meti 1-3-f sn i 1 -2H-qu i na- C 4,3,2-sf 1 C1,4 3 -b en zo:·: az ep i n -2-ona „ Após 30 minutas, adicionou-se uma solução de hidróxido de sódia a 10%, e extraiu-se a mistura com acetato de etilo» Secou-se a fase orgânica em sulfata de magnésio anidro, filtrou-se e evaporou-se o filtrado., Purificou-se o resíduo por cromatografia rápi (5% de tristilamina-acetato da etilo).

Tratou-se o resíduo obtido por evaporação das fracções adequadas com ácido fumárico em metanol-éter. Recolheu-se o sólido e recristalizou-se de metanol-éter para se obterem 4,05 g (56,77%) do produto, p.f. 172-173*C» *

EXEHPLQ 37 l-benzi1-3-eti I -2 „ 3 „ 9 „ 10,, ;L 1,, 12 - h e x a h i d r o -1 H - q u 1 η o - [ 4 „ 3 „ 2 - o f 3 [ 14 3 --benz ox az ep i na

Adicionou-se t-butóxido de potássio (3,0 g) a uma solução de 3-eti 1-2,3,9,13,11,í2-hexahidro-IH-qui no-C4,3,2-ef 3 £ 1,43- benzoxazopina (5,0 g) em tetrahidrofurano anidra (150 ml). Agitou—se a mistura durante 15 minutos, adicionou-se brometo de benzi.lo (3,16 ml), e agitou-se a mistura reacional à temperatura ambiente durante a noite» Aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 1,5 horas, deixou-se arrefecer, concentrou-se e diluiu-se com solução saturada de bicabornato de sódio (250 ml). Extraiu-se a mistura 2 vezes com acetato de etilo (250 ml), e secaram-se os extractos orgânicos em sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e concentrou-se» A trituração do resídua primeiro com pentana e em seguida com éter distílico, produziu, 4,65 g (71X5 de 1-benzil-3-eti1-1,3,9,10,11,12-' hexahidro-2H~quino-C4,3,2-ef 3 Cl,43-benzoxazepin-2-ona.

Adicionou-se em porções clorato de alumínio (1,57 g) a uma solução de hidreto de lít.io e de aluminio em tetrahidrofurano £1!Ί, 11,75 ml) e tetra-hidrofurano anidro (30 ml).. Agitou-se a mistura durante 5 minutos» Adicionou-se 1—benzi1-3-eti1-1,3,9,10,11,12-hex a-hi dro-2H-qui no-C 4,3,2-ef3 C 1,4 3 - benzaxazepin-2-ona (4,37 g) e continuou-se a agitação durante 3 horas» Neutralizou-se a mistura com acetato da etilo (203 ml), adicionou-se solução de hidróxido de sódio a 10X, e separou-se a fase orgânica, secou-se em sulfata de magnésio anidra e concentrou-se. A trituração do resíduo com pentano seguido de recristalização de metanol produziu 2,86 g (6SX) do produto, p»f„ 147,5—149*C„ âJlâliSêl.

Calculada para C24H26N20: 80.417.C 7.31XH 7.817.N

Determinado; 80.557.C 7.617.H 7.847.N 39

EXEMPLO 30

Fumar ata de i , 3-d i st i 1 -23' .9.10, :í. í „ i 2-hexah i dr o-1 H-aui na· C 4,5,, 2-ef 3 Π. „ 43-benzoxazspina

{a *7A

Adicionou—se t-butaxido de pai g) a uma solução de 3-eti1-1,3,9,10,i1,i2-hexahidro-2H-quina- Γ ,3., -ef3 í1,43-bens ox az epi η-2-αη Q) 0ÍP. hidra f ur c&n O ani dro (150 ml). Ag i t ou -se a mi stu ra durante 20 minut os, adi 03 . onou- se bromoetano (5 , 0 ml ) , e ref lu KDU "3E5 a mistu !**“ .ti I W'· reac :C3 : onai durante a noit e·. Con ce nf^ni l I 1 Wl W bV -se mi stura reacc i on al , dá .1 uiu- (ta COiTí 3 olução de bi carbo nato > d e sódio (250 ml) 0 0». ítraiu *··" ííS £Ώ F*! 2 ! .Ώ fÍTí vezes c om a .ce tato d e ilo (250 ml) . Sec aram ι-se os wT Λ í w. U *w Ο Z3 em su 1 f ato de maq nési o anidro e f iltr ou- ss« Concent rou-se α f i 1 tr ad !- w .j ri turou o 4 At |í~í t KZ· ±*i u. W Vmv w primeira cam pentana s em seguida com éter dietílica para ss obterem 4,40 g (80,3%) de l-dietil-í,3,9,i0,li,i2-hexahidra--2H“quino-C4,3,2-e-f 3 C í , 43~-bsnzaxazspin-2-cna„

Adicionou-se em porções cloreto de alumínio <1,72 g) a uma solução de hidrsto de iítio e de alumínio em tetrahidrofurano (1M, 12,87 ml) e tetrahidrofurano anidra (30 ml). Agitou-se a mistura durante 5 minutos. Adicionou—se f 3 C 1,43- 1,3--dieti 1-1,3,9,10,11,12-hexahidra-2H-quina-C4,3 -benzoxazepin-2-ona (4,17 g) e continuou-se a agitação durante 1,5 horas. Neutralizou-se a mistura reaccional com acetato de etilo (200 ml), adicionou-se solução de hidróxido de sódio a 10% e separou-se a fase orgânica. Secou-se a fase orgânica em sulfato de magnésio anidro, filtrou-se,

concentrou—se, e triturou-se o resídua c :om pentan o para as obter o produt o. Formou-se o fumarato com etc ido fumárico metano.1 /éter di et 11 icoí| com r •endimento de τ ,-t / •*J 4 dL ^ · 69%) „ pf „ 1?4°C ídec„). Análise; Ca1cu1ad a p ara —2 3 * 2 8 5 “ A A 077r WW 0 t i M U -M.í 1 .‘Ml i 6.79XN Determinados 67.05%C 6„82%H 6.B0XN 40

EXEMPLO 59

Cl or i drato de 23 „ 4a»5 „ 6» 7-hex ahi drα-3-f en i 1 - :l. H-qui no -143 „ ef I! í . „ 4 3 —b enz ox az ep i na

Adicionou-se- a. uma suspensão de hidrata de sódia ¢5,6 g) em 300 ml de dimsii Iformamida, 9-amino--3,4-dihidroscridin-l(2H)-ona (24,6 g) seguida de óxido de eet L rena c* ^ F? fn- )„ Aqueceu—se a mistura i , ss^c d Ui haras, arrefeceu- ee cem ácfix&ç e 02; , L ( a. X 0· u» ta a f ase aqi acetato de etilo» L.¾ VO Li—5S 'f orgânica com âgi xa, D.1 uoso saturada de cloreto de sódio, secou-se em sul-fato de magnésio anidro, e filtrou-se» Concentrou-se o filtrado» Fez-se passar o resíduo por uma coluna de flori si! e em seguida purificou-se por cromatografia rápida (diclorometano/acetona, 3/1) para «jt· λ *-í Η "T -d.ihidro-9- r ( C2-h i drox i -2- una» um a solução de H i dreto de drof urano Í1M, •| «y cr 9 w ml) a IUTiC* 2—h i dr gx i —sn i 1 ) 0Í1 i 1) ami no 3- i ml de tetrahi dr of ur ano» Após dur ante 1 hor a, neu .trai x zou— água (0,5 ml). R ecolheu-s e o 01 r ahi drofuran Kv aqu ;ecido 1S0 obterem 4, 05 g ( oq% ) de f en i 1) st i 1) am i η α 3 -1 -ac r i · tarem »e a mistura reaccional com 1,2,3,4-tetrahi dro-9-C((2-hidroxi· d X f~í w 3 α ώπΊ » tau- se dur ant £3. cr minutos uma mist ura de 1 -· J ·" '.1 4- tet rahi dro -.9·- r ( (2 -hi drox i -2......f en i1> st i1)ami n o 3-í-a cri d inol (A V . 4 05 ^ * 9 e 30 lug ão a 5% de ácido sulf ó ri co / á c i. do tri fluoroa céti C O (50 ml > „ Arre feceu—se a mistur 3 j·- 0 acci on al com gel o-ã gua e n eut rali sou—se com uma sol ução de h idróxi Hn w w de sód i O a 10 % » E xtra iu-se a fase aguo sa com acetato de eti lo e la vau- se a f ciS0 orgãnic a combinada com a água , secou- ~se em sul fato de ma gnés •io anid ro, e fi1tr OU—SE» Lon centro u— —«a a f il *h r c»d G 0 m l- Lir i. ~F icou-ss o resíduo por c r oma tograf i a r é.p ida (3 ~~ *’:· R -> T«/ / /a Η ® w w trieti1 amina/toluen o) par w. Í3 w nh cík~ w L; wi em 1,4 g < ) de d X SS t ^ g ómero s uperior e 0 ,84 g ) d(3 um 41 - -ί -ί

di astsreómero i nferi or„ metanol e tratou-se com um cloreto ds hidrogénio etéreo para se obterem 2,05 g do produto, p.-f. 274.....275*C (dec.)»

Análises

Calculada para C2iH20N2O*HC1: 71»43%C 600%H 7, 94%[s| Determinados 71»02%C 5»92%H 7.86XN

Dissolveu-se o isómero inferior em metanol e tratou-se com solução de cloreto ds hidrogénio etéreo»'Cristalizou-se o sal por adição ds éter para se obterem 1,10 g do produto, p.f» 240aC (dec.)»

Análiss;

Calculada para 021H20N2O* HC1»0»5H20: Det er m i πados ó9»70%C /.o csovn

6.13%H 6»12%H 7» 74%!'! 7 „ A7"/W 42

6ι. r

44

45

4.

na qual R~ á hidrogénio, alquila, ou benzi la, R έ um grupa cam a y II . -Fórmula CuH *~n Ύ rtttsxi V ώ i v i i« v*j >m> 5 H i droqén i o ou. oxigénio , R- ê .^1 qQX la inferiar. W U í* wTi X X Kuí 1} W - &u V é OKigénio ou apv .**Ά {.·*·,vs ‘mI in w i i w em que Z da grupa cam a i fórmula CCHR--Z está ligada a qualquer das pasi 9 óes A au D do núcleo hete roaromáfcico, X é hi dr r*..***? rfài***. *i r\ -‘d’-1 1 * w 9 d u »*~-i 1¾ i inferi ar, alquila inferior au trifluar amet i1a, o n é 1 ,u 4 .1«. au 3, s d OS S0LIS ssí £ de adi cão da acida i* S.Í“fnS·” d u u isómeros ópticas, eeuti caments acei távei s, caracterizado pars a) c i c 1 i z ar tzi la m Cu a m ρ cj ^ h a a oct\ ~s c ó rnuil gs id. NHR1 OCHRCH^al

AA

A —(;iV) V Λ'\ //

\J V V ti 47

X

Claims (1)

1. na. qual R1, R2, X e n são como acima definidas e Hal á clara, broma, au iada, para. se obter um composta cam a fórmula 1, em que RÍ, X s n sao cama acima definidas, R é a grupo -CHvCHR2Z em que R2 é cama acima definida e Z é 0, que está ligado à posição A do núcleo heteroaromático, ou b) ciclizar~se um composto com a fórmula 6/12 NHR1 ZCHR2C0 R5 J I aAA í: 6/12 na qual R*· é hidrogénio, R2 e Z são como acima definidos e R~ é alquilo, para se obter um composto com a fórmula 1 em que R* é hidrogénio, X e n são como acima definidas, R é a grupo 0 cam a fórmula. -HcHR2Z, em que R2 é como acima definido s Z é 0 ou S, que está ligada è. posição A do núcleo heteroaromá— Hh X CD r* \ > alquilqr-se opcionalmente um composto obtido na para se obter um composto com a fórmula 1 em que X e n slo como aci ma def i ni dc á hidrogénio ou alquila inferior, R o grupo CHR-Z, em que R- è como acima definido e Z é 0 ou S, que está ligada à posição A do núcleo heteroaromático, ou d) reduzir-se opcional mente um composto com a fórmula 1 obtido nas fas composto con ou a fórmul anteriores para se obter um em que X e n sao com ac i ma !U. al qui 1 o inferior, e R é o grupo ac i m a def j i. π i do e Z é 0 ou S, que está ligado á posição A do núcleo heteroaromático, ou e) ciciizar-se um composto com a fórmula 18 na qual R2, X e n são como acima definidas e R^ é alquilo, para se obter um composto com a fórmula í, em que , X e n slo com acima definidas, R* é hidrogénio, e R é o grupo com a fórmula 48

   :iíns definidc n que está Mpp|..|p'2_7 W W t 11 *· , em que r.m t-J «4~ e o 1 X '—j c& d cr. pOSÍ Ç:30 B do n •f) alqui 1 opc i ona obtida n a fase e) n ara em que X e n são CO ίΏΟ B: e R é a grupo com i B. J1 ·£· t-I Li {' i def i ni do ε Z é 0, que heteraar omáti co, R^· é alquilo inferior 0 ula -ficHR^-Z, em que é como acima g) reduzir-se opcianal mente um composto com a fórmula 1 obti do n 33 fases e) ou f ) par Bl £10 ob te r um compos to com •3. fórmula í, em q ue X a n izi Bh wi como -a ,ci rj ef i ni d OB l} Ri hi di ogén io 0 £ íu quilo inf «j r i ar, e R é o grupo ~ch2- rup2 ‘7 **· » em que •**n Rri— é c orno acima def ii nido ο Ύ dh 0, que estâ 1 igai do à posi ção B d o n úc: leo heter O- aramâ tico, OU h) c i cl i Z B.fT -se u m compost o com a fór mui o o OH OH (CH2) 29 na qual mo acima definidos, R1 é hidrogénio e R-" é fenilo, para se obter um composta com a fórmula 1, em que X n ião como ac i ma def i ni dos, R ^ com a fórmula -CH^CHR^Z, é hidrogénio e R é um grupo ••m que R^ é fenilo e Z é 0, está ligada à posição A do núcleo heteroaromático. Processo de acordo com a rei vindicação 1 caracterizado por se obter um composto em que n é 2« - 49 caraeierizado por a 7 a π Μ· Λ» M· W (I

   Ta. Processa de acorda com a rei vindicação se obter um compostu que X é hidroqéni o 13. Processo de acorda com a se obter nomeadamente o hexahi dr o~2H--qui noí4,3,2--e-F 3 í1, 43benzokazspiπ-2-αηa sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável. caracterizado por si vindicação í 3U um seu P rocesso de acordo com a !*** £3 *» 1 >.w 4. vind •í r λ Γ: a π 4. W* V.1. "< M> Siif 19 Cc->r aCter i zad o por s e obter nomeadamente o O ·»- 9 •7 £3 ·-> 9 ^ 9 10,11, *[ Ό ·— hsx ahidr o-lH .....qu.i π oE4 O — ms£ 1Γ1 A '1 Hcaptrnv* ” cap *i n ^ W «| >hn l <4 <t> l| | nt bw M« ( 1 <w Μ < V W· |h< ·{> 1 1 a ou um seu sal de -51 d X Os o da áci d o -f ή r m 3. a 0 u. *fc i a a o s n ii s -s.r a i t-èvs1 1. Pr acsss o de acor do com a rei vindicação i, ca r sr ter i zada por obter nom eadamsnt s o 1“benzi 1-1,3,9,10,11, 12- hex a hidra— 2H-- quina 114,3 Kl ,43foenzoxazepin-2-ona ou Liitl seu sal de adi ç ão de ú r* W.V» ido farmaceuticamente ace •f f* ώ i. Vm MV t/al 1 V»· 4ι H - 71 ..... P rocesso de acordo com a rei vind ·* rafíãn 4. i» MV JJÍ MV W 1 , car acter X Z -51 d o por s e obter nomeadamente o .c. 3 T o -1-1 10,11, 12- ahidr τ en i 1 -1 h -qui no C 4,3,2-ef Kl, 43 benz O n wf. z ep i na ou um C0M . sal de a di ção de ácido -farmaceuticamente 000 i táv el „ - Sã - P rocesso para. a prepa ra$ Sn de LL ílu”f. com iposi Ç ão *f* a r ma. ceutica com actividade no ai X v X O de da-f i. c i §n U 1 «fSs de m ern-ó t>~ *j ir. sn‘ su w zt /·" }·* eat-~ *i *r-· isí4-m nnr «s 1 Ο» M* Vim MV 1 wU M M» « 4. M. MV M* M JM W» .«/ M* i π c ar p orar c orno ing ca nlze acti v o u m composto quando prepara rjn Ml M dín* acordo com 3. rei vi ndic aoã.o 1 em associação com um \/0 1 cul ο Ί* a r ma- — 50 — pedidosob o A requerente reivindica norte-americano apresentado em 28 de número de série 443,288. .-a rw'**4* ΠΓ 1 HísHís» Wi jn< > >b Wi lii MMMlm Novembro Lisboa, 28 de Novembro de :(.990 0 AGfMTE! OFICIAI ©A FROPRIEDABE BWSTEIAIL

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