PT92386A

PT92386A - Processo para a preparacao de novos derivados de acridina e de uma composicao farmaceutica que compreende os mesmos

Info

Publication number: PT92386A
Application number: PT92386A
Authority: PT
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date: 1988-11-28
Filing date: 1989-11-23
Publication date: 1990-05-31
Also published as: KR900007810A; DK597189D0; GB8827704D0; DK597189A; EP0371388A3; HUT56074A; CA2003909A1; JPH02167267A; EP0371388A2; HU896197D0

Description

1 4,61.589 BCP/PE-1718

Descrição do objecto do invento que 10 FUJISAWA PHARMACEUTICAL C0., LTD. japonesa, industrial, com sede em b-7, Doshomachi 3-chome, Chuo--Ku, Osaka-shi, Osaka 5^1» Japão, pretende obter em Portugal, para: •'PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS DERIVADOS DE ACRIDINA E DE UMA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA QUE COMPREENDE OS MESMOS” 15

Mod. 71 -10000 ex. - 89/07

Este invento refere-se a um processo para a preparação de novos derivados de acridina e de uma composi-20 ção farmacêutica que compreende os mesmos. Mais particular mente, este invento refere-se a novos derivados de acridina e a seus sais farmaceuticamente aceitáveis que têm activida-de inibidora de acetilcolinesterase, a processos para a sua preparação, a uma composição farmacêutica que contem os mes-25 mos e ao seu uso para a fabricação de medicamentos.

Nesta conformidade, um objecto deste invento é o de fornecer novos e úteis derivados de acridina e de sais sais farmaceuticamente aceitáveis.

Outro objecto deste invento é o de apresentar processos para a preparação dos derivados de acridina e seus sais.

Mais um outro objecto deste invento é o de fornecer uma composição farmacêutica contendo como ingredien te activo os referidos derivados de acridina ou de seus sais 1 30 23 jO1/. 1883' 61.589 BCP/PE-1718 farmaceuticamente aceitáveis.

Ainda outro objecto deste invento é o de a-presentar um uso dos derivados de acridina e de seus sais farmaceuticamente aceitáveis na fabricação de medicamentos para o tratamento terapêutico de distúrbios no sistema nervoso central, tal como,amenesia, demência ou anáologos.

Os novos derivados de acridina deste invento podem ser representados pela seguinte fórmula (i) geral: 10 15

(I)

Mod. 71-10000 ex. - 89/07 20 25 30 na qual é hidrogénio, halogéneo, hidróxi, alcoxi infei rior, alquilo inferior ou mono(ou di ou tri)· halo alquilo(inferior), e £

0H

2 35

Mod. 71 -10000 ex. - 89/07

61.589 BCP/PE-1718 1 Processo k 5 10

(ic) (Id) ou um seu sal ou um seu sal

Processo 5

Mod. 71 -10000 ex. - 89/07

0 (IV) ou um seu sal

ou um seu sal - h - 35 23 10 61.589BCP/PE-1718

Processo 6

Desalqui-lação_a

„1 _2 „3 em que R , R , R e A têm todos os significados acima indicado RX é alcoxi inferior, a 15

Mod. 71 -10000 ex. - 89/07 20 25 30 0 composto (li) de partida é novo e pode ser preparado pelo processo seguinte.

Processo A

(III) ou um seu sal 0(IV) ou um seu sal

nas quais R^- e A têm o significado acima indicado.

Nas descrições acima e subsequente desta memória descritiva, são ecemplificados exemplos apropriados das várias definições em pormenor, como segue: 0 termo "inferior" quer dizer 1 a 6 áto - 5 - 35 10 15

Mod. 71-10000 ex. - 89/07 20 25 30 61.589 BCP/PE-1718 iiÉL / f mo(s) de carbono, a menos que haja indicação em contrário. "Alquilo inferior" apropriado e "metade alquilo inferior" no termo "mono(ou di ou tri)halo alquilo (inferior)" podem incluir um direito ou ramificado, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobuti-lo, butilo-terc., pentilo, hexilo, ou análogos, em que o preferido pode ser alquilo C^-C^. "Halogéneo" apropriado e "metade de ha-logéneo" no termo "mono(ou di ou tri)halo alquilo (inferior)" podem incluir cloro, bromo, iodo e fluor. "Alcoxi inferior" apropriado pode incluir metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobuto-xi, butoxi-terc., pentiloxi, hexiloxi e análogos, em que o preferido pode ser alcoxi C^-C^. Sais farmaceuticamente aceitáveis do con posto (i) em objecto são sais não-tóxicos convencionais e podem incluir um sal de metal, tal como, sal de metal alcalino (por exemplo, sal de sódio, sal de potássio, etc.) e um sal de metal alcalino-terroso (por exemplo, sal de cálcio, sal de magnésio, etc.) um sal de amónio, um sal de uma base orgânica (por exemplo, sal de trimetilamina, sal de trietilamina, sal de piridina, sal de picolina, sal de dici-clohexilamina, sal de NjíP-dibenziletilenodiamina, etc.), um sal de ácido orgânico (por exemplo., formato, acetato, trifluoroacetato, maleato, tartrato, citrato, metanosul-fonato, benzenosulfonato, toluenosulfonato, etc.), um sal de ácido inorgânico (por exemplo, cloridrato, bromidrato, sulfato, fosfato, etc.) um sal com um amino ácido (por e-xemplo sal de arginina, sal do ácido aspártico, sal do ácidc glutâmico, etc.) e análogos. Os processos para a preparação do compojs to (i) deste invento estão explicados em pormenor no seguimento . - 6 - 35 1 5 10 15

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Processo 1 í,

0 composto (i) ou um sal deste pode ser preparado submetendo o composto (li) ou um sal deste a uma reacção de ciclização. Esta reacção é realizada em geral na presença duma base orgânica ou inorgânica, tal como, metal alcalino (por exemplo, lítio, sódio, potássio, etc.), metal alcalino terroso (por exemplo, cálcio, etc.), hidreto de metal alcalino (por exemplo, hidreto de sódio, etc.), hidreto de metal alcalino terroso (por exemplo, hidreto de cálcio, etc.), hidroxido de metal alcalino (por exemplo, hidróxido de sódio, hidroxido de potássio, etc.) carbonato de metal alcalino (por exemplo, carbonato de sódio, carbonato de potássio, etc.) bicarbonato de metal alcalino (por exemplo, bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, etc.), alcoxido de metal alcalino (por exemplo, metóxido de sódio, etoxido de sódio, butoxido terc. de potássio, etc.), ácido alcanoico de metal alcalino (por exemplo, acetato de sódio, etc.), trialquilamina (por exemplo, trietil-amina, etc.), composto de piridina (por exemplo, piridina, lutidina, picolina, 4-dimetilaminopiridina, etc.), ou a-nálogos e um halogeneto metálico (por exemplo, cloreto de cobre, brometo de cobre, iodeto de cobre, etc.) ou na presença dum ácido Lewis conforme descrito no processo 5· Esta reacção é realizada, em geral, num solvente, tal como cloreto de metileno, éter dietilico, dioxano, tetrahidrofurano, Ν,Ν-dimetilformamida, uma mistura destes ou qualquer outro solvente que não influencie negativamente a reacção. A temperatura da aeacção não é crítica e a reacção é realizada geralmente à temperatura ambiente, sob aquecimento menor ou sob aquecimento maior.

Processo 2 O composto- (ib) ou um seu sal pode ser - 7 - 35

61.589 BCP/PE-1718 preparado submetendo-se o composto (la) ou um seu sal deste a reacção de redução. Á presente redução é realizada por um método convencional, tal como, um método de se usar um borohi-dreto de metal alcalino (por exemplo, borohidreto de sódio, borohidreto de potássio, etc.), hidreto de metal alcalino alumínio (por exemplo de lítio alumínio, hidreto de sódio alumínio, etc), ou análogos.

Esta reacção é realizada normalmente num solvente tal como cloreto de metileno, metanol, etanol, propanol, éter dietílico, dioxano, tetrahidrofurano, Ν,Ν-dimetilformamida, uma mistura destes ou qualquer outro solvente que não influencie adversamente a reacção. A temperatura de reacção não é crítica e a reacção é realizada normalmente em condiçães de desde arrefecimento até aquecimento.

Processo 3 0 composto (ic) ou um sal deste pode ser preparado submetendo o composto (ib) ou um sal deste à reacção de desidratação. A presente desidratação é realizada de preferência na presença do agente de desidratação, ta] como, cloreto de fosforilo, pentóxido de fosforo, penta-cloreto de fosforo, pentabrometo de fosforo, polifosfato éster, ácido polifosfórico ou análogos.

Esta reacção é realizada vulgarmente num solvente, tal como, cloreto de metileno, tetrahidrofurano, Ν,Ν-dimetilformamida, uma mistura destes ou qualquer outro solvente que não influencie adversamente a reacção.

No caso dos agentes de desidratação supracitados serem líquidos, também podem ser usados como sol^ vente. A temperatura de reacção não é crítica e - 8 - 5 10 15

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a reacção é realizada de preferência em condições de desde pouco aquecimento até aquecimento maior.

Processo 4 0 composto (id) ou um sal deste pode ser preparado submetendo o composto (ic) ou um sal deste à reac ção'de redução. A redução é realizada de maneira convencional, incluindo redução química e redução catalitica.

Agentes de redução, apropriados, que po*» dem ser usados na redução química são uma combinação dum me tal (por exemplo, estanho, zinco, ferro, etc.) ou composto metálico (por exemplo, cloreto de crómio, acetato de crómio, etc.) e um ácido orgânico ou inorgânico (por exemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido trifluoroacético, ácido p-toluenosulfónico, ácido clorídrico, ácido bromídrico, etc.).

Catalisadores apropriados que podem ser usados na redução catalítica são os convencionais, tais como catalisadores de platina (por exemplo, placas de platina platina esponjosa, negro de platina, platina coloidal, óxido de platina, fio de platina, etc. catalisadores de paládio (por exemplo, paládio esponjoso, negro de paládio, óxido de paládio, paládio em carbono, paládio coloidal, sulfato de paládio ou bário, carbonato de potássio ou bário, etc.), catalisadores de níquel (por exemplo, niquel reduzido, óxido de niquel, niquel Raney, etc.) catalisadores de cobalto, (por exemplo cobalto reduzido, cobalto de Raney, etc.), catalisadores de ferro (por exemplo, ferro reduzido, ferro Raney, etc.) catalisadores de cobre (por exemplo, cobre reduzido, cobre Raney, cobre Ullmzn, etc.) e anáologos. A redução é realizada vulgarmente num solvente convencional que não influencie negativamente a reacção, tal como água, metanol, etanol, propanol, N,N- - 9 - 35 1 1

61.589 BCP/PE-I7I8 -dimetilformamida, ou uma mistura destes. Adicionalmente, no caso dos ácidos supracitados que são usados em redução química serem líquidos, também podem ser usados como solvente . 5 10 15 A temperatura de reacção desta redução não é crítica e a reacção é realizada em geral em conduçães de desde arrefecimento até aquecimento.

Processo 5

Mod. 71 -10000 ex. - 89/07 20 25 30 35 0 composto (l) ou um sal deste pode ser preparado fazendo-se reagir o composto (ill) ou um seu sal com o composto (iv) ou um seu sal. Esta reacção é realizada normalmente na presença dum ácido Lewis, tal como, haloge-neto de alumínio (por exemplo, cloreto de alumínio, brometo de alumínio, etc.) halogeneto de zinco (por exemplo, cloreto de zinco, brometo de zinco, iodeto de zinco, etc.) halogeneto de titânio (IV) (por exemplo, cloreto de titâ-nio (iv), brometo de titânio (iv), etc.), halogeneto de estanho (iv) (por exemplo, cloreto de estanho (iv), brometo de estanho (iv), etc.) ou análogos.

Esta reacção é realizada normalmente num solvente, tal como, dioxano, cloreto de etileno, cloreto de metileno, tetrahidrofurano, Ν,Ν-dimetilformamida, uma mistura destes ou qualquer outro solvente que não influencie negativamente a reacção. A temperatura de reacção não é crítica e a reacção é realizada vulgarmente desde amornamento até aquecimento.

Processo 6 0 composto (if) ou um sal deste pode ser preparado submetendo o composto (ie) ou um sal deste a reacção de desalquilação. A presente desalquilação é realizada por - 10 - 10 15

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um método de uso dum ácido, tal como ácido halogenídrico (por exemplo, ácido bromxdrico, ácido iodídrico, etc,), ácido de Lewis (por exemplo, halogeneto de alumínio, (por exemplo, cloreto de alumínio, brometo de alumínio, etc.), trihalogeneto de boro (por exemplo, tribrometo de boro, etc.), ou análogos. Esta reacção é realizada normalmente num solvente, tal como, água, cloreto de metileno, dioxano, tetrahidrofurano, Ν,Ν-dimetilformamida, uma mistura destes ou qualquer outro solvente que não influencie adversamente a reacção. A temperatura de reacção não é crítica e a reacção é realizada vulgarmente sob aquecimento. 0 processo para a preparação do composto de partida (li) é explicado a seguir. Processo A 0 composto (li) ou um sal deste pode ser preparado fazendo-se reagir o composto (ill) ou um sal deste com o composto (iv) ou um sal deste. Esta reacção é realizada de preferência na presença dum ácido, tal como, um ácido orgânico (por exemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido tricloroacético, ácido trifluoro-acético, etc.) e um ácido inorgânico (por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromxdrico, ácido sulfúrico, cloridratc bromidrato, etc.). Esta reacção é realizada de preferência còm um solvente, tal como, cloreto de metileno, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, uma mistura destes ou qualquer outro solvente que não influencie negativamente a reac ção. A temperatura de reacção não é crítica e a reacção é realizada normalmente a temperatura ambiente, 11 35 10 15

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deste amornamento até aquecimento. 0 composto (i) em objecto deste invento e seus sais farmaceuticamente aceitáveis possuem acentuada actividade inibidora contra acetilcolinesterase, mas mal possuem actividade inibidora contra butirilcolinesterase. Isto é, o composto (i) em objecto deste invento e seus sais farmaceuticamente aceitáveis são inibidores selectivos de a-cetilcolinesterase e por isso são utilizados no tratamento de distúrbios no sistema nervoso central, tal como, amnésia, demência (por exemplo, demencia senil do tipo Alzheimer, demência vascular, etc.) doenças cerebrovasculares ou análogos. Para ilustrar a utilidade do composto (l) em objecto, estão mostrados a seguir os dados do teste farmacológico do composto (i). (a) Inibição de acetilcolinesterase (i) Método de teste: A capacidade de inibir acetilcolinesterase foi determinada pelo método (ensaio de enzima) descrito em Clínica Chimica Acta, 115 (l98l) 163-170. A acetilcol:. nesterase usada neste teste foi obtida a partir de estriado de corpo de rato. (li) Composto do teste: 9-amino-l-hidroxi-3,3,6-trimetil-1,2,3,b-tetrahi-droacridina (ill) resultado do teste: (B)(I) IC50 8,7 X lo"7 M teste a respeito do evitar passivo Método do teste: ratos, machos, estirpe ddY, com 6 semanas de ida- 12 - 1 5 10 15

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2m\íM de (20 por grupo) foram os usados. 0 efeito do composto do teste na falta de memória induzido por cicloheximida (um inibidor da síntese de proteina) foi examinado a respeito da tarefa do evitar passivo. 0 aparelho consiste num pavimento em grelha abrangido por uma parede de vidro acrilico transparente 2 cuja secção tinha 30 cm . No centro desta grelha foi fixado uma plataforma de madeira de h x b x h cm. Este aparelho foi colocado numa caixa de madeira a prova de som de 35 x 35 x x 90 cm, equipada com uma lâmpada de tungsténio de 15W. Todos os grupos de ratos (a), (b) e (c) foram colocados na plataforma. Quando o rato descia da plataforma é colocada todas as patas no pavimento em grelha, era fornecido um choque eléctrico nas patas (lHz, 0,5 sec., 6θν, DC) durante 15 segundos através do pavimento em grelha.

Imediatamente depois deste treino, aos ratos no grupo (a) (a seguir referidos como ratos normais) foi só dado veículo, aos ratos no grupo (b) (a seguir referidos como ratos de controlo) foi dada cicloheximida (30 mg/ /kg, S.C.) e aos ratos no grupo (c) (a seguir referidos comc ratos tratados com droga) foi dada cicloheximida (30 mg/kg, S.C.) e composto do teste (i.p.). 2h horas depois do treino, todos os ratos foram colocados outra vez na plataforma e a latência da resposta para descer da plataforma foi medida até ao ponto de 300 segundos no máximo. 0s resultados foram registados como latência de resposta média de descida para cada grupo experimental de ratos. 0 efeito do composto do teste foi apresentado como percentagem da recuperação. 0 cálculo foi baseado na seguinte equação. - 13 - 23. M1989.,, f » ('' - / -./ ΎΖ 61.589 BCP/PE-1718 1

Percentagem de recuperação

A - B C - B x 100 A: latencia de resposta média de ratos tratados com droga B: latencia de resposta média de ratos de controlo C: latencia de resposta média de ratos normais (li) Composto do teste 9-amino-6-cloro-3,3-dime til-1,2,3, ^-tetrahidro-· acrldina (ill) Resultado do teste; 15 (*)

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Percentagem de recuperação Dose (mg/kg) 0,032 95 fo 0 composto (i) em objecto ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser administrados vulgarmente a mamíferos incluindo humanos na forma duma composição farmacêutica convencional, tal como, cápsula, micro·· -cápsula, comprimido, granulado, pé, trociscos, xarope, aero sol, inalação, solução, injecção, suspensão, emulsão, ou análogos. A composição farmacêutica deste invento pode conter vários materiais de transporte orgânicos ou i-norgânicos, que são usados convencionalmente para propósitos farmacêuticos, tais como, excipiente (por exemplo, su-crose, amido, manite, sorbite, lactose, glucose, celulose, talco, fosfato de cálcio, carbonato de cálcio, etc.) agente de união (celulose metil celulose, hidroxipro-pilcelulose, polipropilpirrolidona, gelatina, goma arábica, polietilenoglicol, sucrose, amido, etc.), desinte- - 14 - 35 61.589 BCP/PE-I7I8

1 5 10

Mod. 71-10000 ex. - 89/07 grador (por exemplo, amido, carboximetil celulose, sal de cálcio de carboximetil celulose, hidroxipropilamido, sódio glicol-amido, bicarbonato de sódio, fosfato de cálcio, citrato de cálcio, etc.) lubrificante (por exemplo, estearato de magnésio, talco, laurilsulfato de sódio, etc.) agente aromatizante (por exemplo, ácido cítrico, mentol, glicina, laranja em pó, etc.), conservantes (por exemplo, benzoato de sódio, bisulfito de sódio, metilparaben, propilparaben, etc.), estabilizantes (por exemplo, ácido cítrico, citrato de sódio, ácido acético, etc.) agentes de suspensão (por exemplo, metil celulose, polivinilpirrolidona, estearato de alumínio, etc.), agentes de dispersão, agente de diluição aquoso (por exemplo, água), cera de base (por exemplo, manteiga de cacau, polietilenoglicol, petrolatum branco, etc.). 0 ingrediente efectivo pode ser administrado vulgarmente com uma dose unitária de 0,01 mg/kg a 10 mg/kg, 1 a k vezes por dia. No entanto, a dosagem supracitada pode ser aumentada ou reduzida de acordo com idade peso, estado do paciente ou método de administração.

As preparações e exemplos seguintes são dados apenas para propósito de ilustrar o presente invento em maior pormenor.

Preparação 1 A uma mistura de 2-aminobenzonitrilo (2,0 g) e ácido clorídrico conc. (l,5 ml) de tetrahidrofu-rano (30 ml) foi adicionada gota a gota uma solução de 5,5--dimetil-1,3-ciclohexandiono (2,37 g) em tetrahidrofurano (l5 ml) sob refluxo durante 20 minutos. Depois da mistura estar em refluxo durante 1 hora foi arrefecida, foram recolhidos os precipitados, lavados com etanol e secos no vácuo para dar cloridrato de 2-(5,5-dimetil-3-oxo-ciclohexen-l--il)aminobenzonitrilo (3,50 g). - 15 - 1 61.589 BCP/PE-1718 p.f.í 232-23^°C (dec.) IV (Nujol) : 1580, I55O cm"1 RMN (CDC13, J) : 1,10 (6H, s), 2,36 (2H, s), 5 2,65 (2H, s), 5,36 (1H, s), 7,^2-8,10 (4H, m) MASSA (Μ/Z) í 2k0 (M+)

Preparação 2 10 tf / \ i

0 composto seguinte foi obtido de acordo com o processo utilizado no da Preparação 1.

Cloridrato de 2-(5,5“dimetil-3-oxocicloi hexen-l-il)amino-^-trifluorometilbenzonitrilo. 15

Mod. 71-10000 ex. - 89/07 20 p.f.S 222°C (dec.) IV (Nujol) : 1560, 1520 cm RMN (CDCl^, ) : 1,06 (6H, s), 2,22 (2H, s),2,55 (2H, s), 5,16 (1H#fc7,80-8,26 (3H, -1 m ) MASSA (Μ/Z) : 308 (M+)

Exemplo 1 25 30

Uma mistura de cloridrato de 2-(5,5-di-metil-3-oxociclohexen-l-il)-aminobenzonitrilo (3,0 g), cloreto de cobre (li) (θ,θ4 g), carbonato de potássio (3,Og) e tetrahidrofurano (30 ml) foi lavada a ferver em refluxo durante 3 horas. Depois de arrefecimento para temperatura ambiente, a mistura de reacção foi evaporada no vácuo. 0 resíduo foi extraído com acetato de etilo. 0 extracto foi lavado com água e salina, seco sobre sulfato de magnésio e evaporado no vácuo. 0 resíduo foi cristalizado de etanol (25 ml) para dar 9-amino-3,3-dimetil-l-oxo-l,2,3,^-tetra-hidroacridina (l,6 g). - l6 - 35 61.589

BCP/PE-1718 1 p.f. í 221-222 C IV (Nujol) : 3300, 313O, I615, 1550

cm -1 5 10 15

Mocf. 71 -10000 ex. - 89/07 20 25 30 RMN (CDCl^, J) : 1,12 (6H, s), 2,6θ (2H, s), 3,03 (2H, s), 7,4θ-8,θ4 (4H, m) MASSA (Μ/Z) : 240 (M+)

Análise elementar :

Calculado s C 74,97, H 6,71, N, 11,66 Encontrados C 75,03, H 6,53, N 11,66

Exemplo 2

Os seguintes compostos foram obtidos de maneira semelhante à do Exemplo 1. (l) 9-amino-3,3-dimetil-l-oxo-6-trifluorometil-l,2,3,4- -tetrahidroacridina p.f.* 210-212°C IV (Nujol) : 3300, 3180, 1645, 1620, 1550 cm”1 RMN (CDC13, f) s 1,10 (6H, s) , 2, ,63 (2H, 2,98 (2H, s), 7 0 00 ♦* (1H, d, J=8Hz), 8,08 (lH, s), 8 ,66 (1H, d, J=8Hz) Análise elementar C16H15 F3N2 0 : Calculado: 0 σ\ ro 33, H 4, ,90, , N 9,09 Encontrado: c 61, 96, Η b, ,80, , N 8,98 MASSA (Μ/Z) j 308 (M+) (2) 9-amino-3,3,8-trimetil-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidroacridina

p.f. : l68-170°C IV (Nujol) : 3450, 315O, I605 cm"1 - 17 35 1 5 10 15 61.589 BCP/PE-I7I8 (3)

/ RMN (DMS0-d6, £ ) : 1,05 (6H, s), 2,57 (2H, s), 2,87 (2H, s), 2,93 (3H, s), 7,1- -7,8 (3H, m) MASSA (Μ/Z) : 254 (M+) Análise elementar C^gH^gNgO 5 Calculado : C 75,56, H 7,13, N 11,02 Encontrado: C 75,30, H 7,04, N 10,97 9-amino-3,3,7-trimetil-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-acridina p.f. : 242-243 C IV (Nujol) : 3325, 3175, I6l0, 825 cm -1

Mod. 71-10000 ex. -89/07 20 25 30 RMN (DMSO-dg, S) i 1,02 (6H, s), 2,43 (3H, s) 2,83 (2H, s), 3,27 (2H, s), 7,4-7,7 (2H, m), 8,0-8,3 (2H, m), 9,7-10,1 (1H, br) MASSA (M/Z) : 254 (M+) Análise elementar Cl6Hl8N2° ! Calculado: C 75,56, H 7,13, N 11,02 Encontrado :C 75,20, H 7,28, N 11,02

(Ό 9-amino-3,3,5-trimetil-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- acridina p.f. : 156-159°C IV (Nujol) : 3375, 3275, , 3200, 765 cm"1 RMN (DMSO-dg, S) t 1,07 (6H, s), 2,63 (3H, s), 2,92 (2H, s), 3, ,33 (1H, s), 7,2-7,8 (3H, m) , 8,1—8, ,6 (2H, m), 9,8-10,1 (1H, br) . MASSA (M/Z) : 254 (M+) - 18 - 35 ( '1 1 5 10 15 61.589 BCP/PE-I7I8

Análise elementar Calculado Encontrado

Cl6Hl8N2° ** s C 75,56 H 7,13 : C 75,28, H 6 , N 11,02 ,87, N 11,03

Mod. 71 -10000 ex. - 89/07 20 25 30 35 (5) 9-amino-3,3,6-trimetil-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-acridina p.f. : 248-250°C IV (Nujol) s 3300, 3150, 1615, 1550, 1480 cm”1 RMN (EMSO-dg, J ) : 1,08 (6H, s), 2,50 (3H, s) 2,54 (2H, a), 3,89 (2H, s), 7,26 (lH, d, J=8Hz), 7,48 (1H, s), 8,20 (lH, d, J=8Hz) MASSA (M/Z) s 254 (M+) Exemplo 3 A uma solução de 9-amino3,3“dimetil-l--oxo-6-trifluorometil-l,2,3,4-tetrahidroacridina (l,0 g) numa mistura de tetrahidrofurano (5 ml) e metanol (5 ml) foi adicionado borohidreto de sódio (0,25 g) sob arrefecimento com gelo e a mistura foi agitada durante 1 hora a tem peratura ambiente. A mistura de reacção foi deitada numa mistura de água e acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com salina, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada no vacuo, 0 resíduo foi cristalizado de éter dietílico para dar (+_)-9-amino-3,3-dimetil-l-hidroxi-l,2,3,4-tetrahidro--6-trifluorometilacridina (0,77 g). p.f. : 186-188°C (dec.) IV (Nujol): 3500, 3320, 1600, 1575, 156O, 1500 cm-1 RMN (CDCX y S ) : 0,88 (3H, s), 1,08 (3H, s), - 19 - 10 15

Mod. 71 -10000 ex. - 89/07 20 25 30 61.589 BCP/PE-1718

Exemplo 4 23.Ν0Κ1ο§9¥ ·, ϋ 3 Ώ η 1,82 (lH, d, J=8Hz), 1,99 (lH, d,J=7Hz), 2,72 (2H, s), 4,92 (lH, dd, J=7, 8Hz), 7,00 (2H, s), 7,10 (lH, d, J=8Hz), 8,00 (lH, s), 8,48 (lH, d J=8Hz)

Os seguintes compostos foram obtidos de maneira semelhante à usado no Exemplo 3 (l) (+_) -9-amino-3,3-dimetil-l-hidroxi-l ,2,3,4- -tetrahidroacridina (2) p.f. í 185-186°C. IV (Nujol) j 346o, 3300, 1600 cm' RMN (DMS0-dg, g ) : 0,86 (3H, s), 1,06 (3H, s), 1,68 (lH, dd, J=8, 13Hz), 2,00 (lH, dd, J=7, 13Hz), 2,45 (lH, d, J=15Hz), 2,83 (lH, d, J=15Hz), 4,83 (lH, dd, J=7, 8Hz), 5,0-5,2 (lH, br), 6,72-8,16 (4h, m) MASSA (M/Z) : 242 (M+) Análise elementar C^^H^gNgO.ΐ/βΗ^Ο i Calculado: C 73,97, H 7,55, N 11,50 Encontrado: C 73,62, H 7,W, N 11,45 ( +_) -9-amino-l-l-hidroxi-l ,2,3,4-te trahidro-3 »3,8--trimetilacridina p.f. : 198-199°C IV (Nujol) : 35^0, 336o, l6l0 cm-1 RMN (DMSO-dg, S ) * 0,87 (3H, s), 1,10 (3H, s), 1,7-2,3 (2H, m), 2,6-2,8 (2H, m), 2,93 (3H, s), 4,6-5,1 (1H, m), 5,2- -1 20 35 61.589 BCP/PE-I7I8

(3) 10 15

Mod. 71-10000 ex. -89/07 20 23J0y.«9u -5,5 (1H, m), 6,43 (2H, s), 7,0-7,7 (3H, m) MASSA (M/Z) j 256 (M+)

Análise elementar C_ s lb 20 2

Calculado : C 74,96, H 7,86, N 10,93 Encontrado: C 74,66, H 7,65, N 10,72 (+,) -9-amino-l-hidroxi-l ,2,3, 4-te trahidro-3,3,7--trimetilacridina p.f. : 200-202 C IV (Nujol) : 3^75, 3295, 1605, 825 cm RMN (DMS0-d6, oT) * 0,86 (3H, s), 1,07 (3H, s), 1,6-2,1 (2H, m), 2,^7 (3H, s), 2,67 (2H, s), 4,7-5,5 (2H, br), 6,63 (2H, s), 7,3-8,0 (3H, m) Análise elementar: 0.^ΗΟΛΝ„0 : 16 20 2 Calculado : C 74,96, H 7,86, N 10,93 Encontrado: C 74,54, H 7,60, N 10,78 -1 (4) (+)-9-amino-l-hidroxi-l,2,3,4-tetrahidro-3,3,5- -trimetilacridina 25

p.f. : 199-201°C IV (Nujol) : 3450, 3375, 1630, 760 cm"1 RMN (DMSO-dg,£) : 0,90 (3H, a), 1,10 (3H, s). 1,45-2,2 (2H, m), 2,60 (3H, s), 30 2,73 (2H, s), 4,6-5,3 (2H, m), 6,67 (2H, s), 7,0-8,1 (3H, m) MASSA (M/Z) : 257 (M+ +l) 35

Análise elementar C16H20N2° 5 21 mMl

Mod. 71 -10000 ex. - 89/07 20 25 30 61.589 BCP/PE-1718

Calculado: C 74,96, H 7,86, N 10,93 Encontrado: C 74,93, H 7,70, N 10,86 (5) (+)-9-amino-l-hidroxi-3,3,6-trime til-1,2,3,4- -tetrahidroacridina p.f. : 205-207°C (dec.) IV (Nujol) : 3460, 3320, l6l0, 1560, 1495 cm4 RMN (DMS0-d6,/) : 0,90 (3H, s), 1,10 (3H, s), 1*58-2,14 (2H, m), 2,42 (3H, s), 3,30-3,60 (lH, ro), 4,84 (lH, t, J= =6Hz), 6,60 (2H, s), 7,14 (lH, d, J=9Hz), 7,4o (lH, s), 8,00 (lH, d, J- =9Hz) MASSA (M/Z) : 256 (M+)

Exemplo 5

Uma mistura de (_+)-9“amino-3,3-dimetil--l-hidroxi-l,2,3,4-tetrahidroacridina (0,5 g e éster de po-lifosfato (2,5 g) foi aquecida a 130°C durante 30 minutos sob agitação. Depois de arrefecimento para temperatura ambiente, a mistura de reacção foi adicionada a água, agitada durante 5 minutos e lavada com acetato de etilo (20 ml). A fase aquosa separada foi ajustada para pH 10 e extraída com uma mistura de acetato de etilo (20 ml) e te-trahidrofurano (20 ml). A fase orgânica foi lavada com salina, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada no vácuo. Foi adicionado etanol (5 ml) ao resíduo e seguidamente a mistura foi adicionada a ácido clorídrico a 20$ em etanol (0,5 ml) a 10°C. A mistura foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente. 0 precipitado foi recolhido por filtração para dar cloridrato de 9-amino-3,4-dihidro-3,3-di-metilacridina (0,28 g). 22 35 61.589 BCP/PE-1718

#,23|GV.1983 UÀJ-á? 10 15

p.f. i 300°C IV (Nujol) s 3325, 3175, 1660 cm"1 RMN (CF3C00D, / ) : 1,27 (6H, s) , 3,07 (2H, s), 6,17 (1H, d, J=9Hz), 6,56 (1H, d, J= =9Hz), 7,4-8,30 (4H, m)

Exemplo 6

Os seguintes compostos foram obtidos de maneira semelhante a usada no Exemplo 5. (1)

Mod. 71 -10000 ex. - 89/07 20 9-amino-3,4-dihidro-3,3,7-trime tilacridina p.f. : 208-211°C IV (Nujol): 3375, 3325, 1650, 820 cm”1 RMN (DMS0-d6, ^ ) s 1,03 (6H, s), 2,^7 (3H, s), 2,73 (2H, s), 5,77 (1H, d, J=10Hz), 6,52 (2H, s), 6,83 (1H, d, J=10Hz), 7,3-8,0 (3H, s) MASSA (M/Z) : 238 (M+)

9-amino-3,4-dihidro-3,3,5-trimetilacridina p.f. : 156-158°C 25 IV (Nujol) j 3480, 3375, 3200, l64o cm”1 RMN (DMSO-dg, / ) : 1,07 (6H, s), 2,60 (3H, s), 2,77 (2H, s), 5,70 (1H, d, J=9Hz), 6,80 (1H, d, J-9Hz), 7,0-7,4 (2H, m), 30 (2) (3) 7,8-8,0 (1H, m) MASSA (M/Z) : 238 (M+)

Cloridrato de 9-amino-3,4-dihidro-3,3-dimetil-6-trifluorometilacridina

p.f.: 208-211°C - 23 - 35 1 61.589 BCP/PE-1718 5 10 15

Mod. 71 -10000 ex. - 89/07 20 IV (Nujol) : 3300, 31*10, 1675, 1605, 1585, 1555, 1505 cm"1 RMN (DMS0__d5, f) : χ,χο (6H, s), 3,06 (2H, s), 5,96 (1H, d, JoioHz), 6,88 (lH, d, J= *10Hz), 7,88 (lH, d, J=9Hz), 8,45 (lH, s), 8,75 (lH, d, J=9Hz), 8,81 (2H, s) MASSA (M/Z) : 292 (M+) (4) 9-amino-3»3,6-trimetil-3,4-dihidroacridina p.f. 190-192°C IV (Nujol) : 3450, 3310, 1650, 1615 cm"1 RMN (DMS0-dg, /) : 1,06 (6H, s), 2,42 (3H, s), 2,76 (2H, s), 5,60 (lH, d, J=6Hz), 6,55 (2H, largo), 6,82 (lH, d, J=6Hz) 7,16 (lH, d, J=6Hz), 7,46 (lH, d, J= =6Hz), 7,46 (lH, s), 8,04 (lH, d, J=6Hz) MASSA (M/Z) : 238 (M+)

Exemplo 7 25 30

Uma mistura de cloridrato de 9-amino-3,4--dihidro-3,3-dimetilacridina (0,8 g) e 10$ paládio-carbono (o,4 g) em ácido acético (20 ml) foi hidrogenada à temperatura ambiente sob pressão atmosférica durante 2 horas. Depois da eliminação do catalisador por filtragem, o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida, 0 resíduo foi extraído com acetato de etilo (50 ml), lavado com carbonato de potás sio aquoso a 10$ e salina, seco sobre sulfato de magnésio e evaporado no vácuo, Poi adicionado etanol (8 ml) ao resíduo e a mistura foi adicionada a ácido clorídrico a 20$ em etanol (l ml) a 10°C. A mistura foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente. 0 precipitado foi recolhido - 24 - 35 161.589 BCP/PE-1718 23J0V.1989 rvΎ;

por filtração para dar cloridrato de 9-amino-3,3-dimetil--1,2,3,4-tetrahidroacridina (0,45 g) .

p.f. : 191-193°C 5 IR (Nujol) : 3490, 3310, 1645 cm"1 RMN (DMSO-dg, cf ) : 1,00 (6H, s), 1,32 (2H, t, J=7Hz), 2,60 (2H, t, J=7Hz), 2,63 (2H, s), 7,2-7,8 (3H, m), 8,1-8,3 10 (lH, m)

Exemplo 8

Os seguintes compostos foram obtidos de maneira semelhante a do Exemplo 7, 15

(D 9-amino-l,2,3,4-tetrahidro-3,3,7-trimetilacridina

Mod. 71-10000 ex. - 89/07 20 25 30 p.f. : 238-239°C IV (Nujol) ϊ 3375, 3130, 1650, RMN (DMS0-d6, S)· 0,99 (6H, s), J=8Hz), 2,48 (3H, s), J=8Hz), 6,27 (2H, s), MASSA (M/Z) í 240 (M+) 1565 cm"1 1,67 (2H, t, 3,52 (2H, t, 7,3-8,0 (3H, m) (2) 9-amino-l,2,3,4-tetrahidro-3,3,5-trimetilacridina p.f. í 157-158°C IV (Nujol) : 3475, 3300, 1635 cm"1 RMN (DMS0-d6, cT ) : 0,97 (6H, s), 1,62 (2H, t, J=7Hz), 2,57 (2H, t, J=7Hz), 2,60 (3H, s), 2,67 (2H, s), 6,15 (2H, s), 7,03- -7,37 (2H, s), 7,93 (ih, d, J=9Hz) (3) 9-amino-3,3-dimetil-l,2,3,4-tetrahidro-6-trifluoro- metilacridina

p.f. : 245-246°C - 25 - 35 61.589 BCP/PE-1718 23. MOV. 1989 / 10 (Ό IV (Nujol) : 3500, 3320, 3180, l64o, 1580, 1560, 1500 cm-1 RMN (DMSO-dg, g) s 0,95 (6H, s), 1,62 (2H, t, J=7Hz), 2,50-2,65 (4H, m), 6,54 (2H, s), 7,46 (1H, d, J=9Hz), 7, 88 (lH, s), 8,32 (lH, d, J=9Hz) amino-3,3,6-trimetil-1 ,2,3,4-tetrahidroa cridina p.f. : 203-204°C IV (Nujol) : 3500, 3310, 3150, l64o, 1580, 156o, 1500 cm-1 15

Mod. 71 -10000 ex. - 89/07 20 25 RMN (DMSO-d^, £) : 0,98 (6H, s), 1,66 (2H, t, J=7Hz), 2,46 (3H, s), 2,60-2,73 (4H, m), 6,32 (2H, largo), 7,20 (lH, dd, J=2, 8Hz), f,46 (lH, d, J=2Hz), 8,08 (lH, d, J=8Hz) MASSA (M/Z) í 240 (M+)

Análise elementar °16H20N2-1/,IH20 =

Calculado ! C 78,49, H 8,43, N 11,44

Encontrado: C 78,41, H 8,38, N 11,33

Preparação 3

Os seguintes compostos foram obtidos de maneira análoga à da Preparação 1 (l) cloridrato de 2-(5,5“8imetil-3-oxociclohexen-l-il)-amino-6-fluorobenzonitrilo 30

p.f. : 208-210 C -1 IV (Nujol) : 2230, 1700, 1615, 1540 cm RMN (DMS0-dg, /) : 1,07 (6H, s) , 2,23 (2H, s), 2,54 (2H, s), 5,26 (lH, s), 7,36 (lH, d, J=8Hz)ç 7,46 (lH, dd, J=8Hz), 7,85 - 26 - 35 1 61.589 BCP/PE-1718 (lH, dd, J=8Hz), 15Hz) MASSA (M/Z) í 258 (M+) 5 2-(5,5-dimetil-3-oxociclohexen-l-il)amino-4-clorobenzonitrilo

p.f. : 184-186°C IV (Nujol) : 3250, 316O, 2220, l600, 1560 cm” RMN (DMS0~d6, cf) ί 1,05 (6H, s), 2,08 (2H, s), 10

(2) 2,51 (2H, s), 4,92 (1H, s), 7,^9- -7,56 (2H, m), 7,93 (lH, d, J=8Hz), 9,12 (lH, s) MASSA (M/Z) ; 27¾ (M+) 15

Mod. 71 -10000 ex. - 89/07 20 25 30 (3) cloridrato de 2-(5,5-dimetil-3-oxociclohexen-l-il)-amino-^-metoxibenzonitrilo p.f. i 220-221°C IV (Nujol) : 2220, l6l0, 1560, 1520 cm"1 RMN (DMSO-dg, / ) : 1,07 (6H, s), 2,28 (2H, s), 2.,56 (2H, s), 3,87 (3H, s), 5,31 (lH, s), 7,0k (lH, d, J=2Hz) , 7,H (lH, dd, J=2Hz,,8Hz), 7,89 (lH, d, J=8Hz) MASSA (M/Z) : 27O (M+) Preparação k Uma suspensão de 2-amino-^-fluorobenzonitrilo (5,00 g) e monohidrato de ácido p-toluenosulfénico (o,21g) em tolueno (30 ml) foi posto em refluxo e a água foi recolhida num separador de água Dean-Stark. Passadas 2 horas a mistura foi deitada em água (50 ml) e extraída com acetato de etilo (50 ml). A fase orgânica separada foi lavada com água e salina, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada no vácuo. 0 resíduo foi recristalizado de éter para - 27 - 35 1 5 10 15

Mod. 71 -10000 ex. - 89/07 20 25 30 61.589 BCP/PE-1718

dar 2-(5,5-dimetil-3-oxociclohexen-l-il)amino-4-fluorobenzj^ nitrilo (7,44 g) . p.f. : 263-264°C —1 IV (Nujol) : 3180, 2240, l600 cm RMN (DMS0-dg, ef ) ! 1,05 (6H, s) , 2,09 (2H, s) , 2,41 (2H, s), 4,97 (1H, s), 7,26--7,39 (2H, m), 7,99 (1H, dd, J=6,lHz; 8,6Hz), 9,l4 (1H, s) MASSA (M/Z) í 258 (M+)

Exemplo 9 Uma mistura de 2-amino-4-clorobenzonitrilo (lO,48 g), 3,3-dimetilhexanona (l3,00 g) e cloreto de zin co (18,72 g) em N,N-dimetilformamida (25 ml) foi agitada a 130°C. Passadas 10 horas, a mistura de reacção foi deitada em água (lOO ml). 0 precipitado foi recolhido por fi^L tração e lavado com acetato de etilo. A suspensão do precipitado numa mistura de água (200 ml), acetato de etilo (l litro) e tetrahidrofurano (l litro) foi ajustada para pH 10,0 com hidroxido de sodio aquoso 4N. A fase orgânica separada foi lavada com salina, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada no vácuo. 0 resíduo foi recristalizado de éter para dar 9-amino-6-cloro-3,3-dimetil-l,2,3,4-tetra-hidroacridina (ll,44 g). p.f. í 211-212°C IV (Nujol) : 3480, 3300, 3120, 1640, 1605, 1560 cm~^ RMN (DMS0-d6, /) s o,97 (6H, s), 1,66 (2H, t, J=6Hz), 2,55 (2H, t, J=6Hz), 2,62 (2H, s), 6,51 (2H, s), 7,30 (1H, dd, J=2Hz, 9Hz), 7,64 (1H, d, J=2Hz), 8,20 (1H, d, J=9Hz) 28 35 10 15

Mod. 71-10000 ex. - 89/07 20 25 30 35 61.589 BCP/PE-1718

Massa (m/z) : 260 (m+) Análise elementar _C1N0 j 15 17 2 Calculado : C 69,09, H 6,57, N 10,74, Cl 13,59 Encontrado : C 68,86, H 6,42, N 10,66, Cl 13,90 Exemplo 10 Os seguintes compostos foram obtidos de maneira análoga a do Exemplo 9 (l) 9-amino-3,3-dimetil-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidroacri- dina P.f. s 209-211°C TV (Nujol) : 3500, 3320, 3120, l64o, 1580, 1500 cm"1 RMN (CDCl^, /) : 1^04 (6h, s) , 1,73 (2H, t, J=7Hz), 2,61 jj2H, t, J=7Hz), 2,78 (2H, s), 4,73 (2H, largo), 7,12 (lH, ddd, J=2Hz, 8Hz, 10Hz), 7,50 (lH, dd, J= =2Hz, 10Hz), 7,68 (lH, dd, J=6Hz, 8Hz) MASSA (M/Z) ϊ 244 (M+) Análise elementar C._Η._PN_ : 15 17 2 Calculado : C 73,74, H 7,01, N 11,46 Encontrados C 73,30, H 6,97, N 11,37 ( 2 ) 9-amino-3,3-dime til-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro- acridina p.f. s 222-223°C IV (Nujol) : 3480, 3300, 3110, 1640, 1620, 1570, 1560 cm -1 - 29 - 61.589 BCP/PE-1718

* jO 1 5 10 15

Mod. 71 -10000 ex. - 89/07 20 RMN (DMS0-d6, ) í 0,97 (6H, s), 1,62 (2H, t, J=7Hz), 2,5^ (2H, t, J=7Hz), 2,59 (2H, s), 3,83 (3H, s), 6,27 (2H, s), 6,92 (1H, dd, J=2Hz, 9Hz), 7,03 (lH, d, J=2Hz), 8,05 (lH, d, J=9Hz) MASSA (Μ/Z) : 256 (M+) Análise elementar ^16^20^2^*^.SH^Oí Calculado : C 73,92, H 7,90, N 10,77 Encontrado: C 7^,00, H,7,77, N 10,^3 (3) cloridrato de 9-amino“6-cloro-3,3-dimetil-1,2,3, -tetrahidroacridina p.f. : 280°C (dec.) IV (Nujol) : 3350, 3200, 31*f0, ΐ66θ, 1590 cm"1 RMN (DMSO-dg, </ ) : 1,00 (6H, s), 1,65 (2H, t, J=6Hz), 2,55 (2H, t, J=6Hz), 2,82 (2H, s), 7,66 (lH, d, J=9Hz), 8,10 (1H, s), 8,61 (1H, d, J=9Hz), 8,30- -9,10 (2H, largo) (*0 9-amino-8-cloro-3,3-dimetil-l ,2,3, te trahidro-acridina

p.f. : l64-l65°C IV (Nujol) : 3^80, 3300, 328o, 1630, 1600, 15^0 cm-1 RMN (CUC13, /) : 1,θ4 (6H, e), 1,7¾ (2H, t, J=7Hz), 2,52 (2H, t, J=7Hz), 2,76 (2H, s), 5,83 (2H, largo), 7,27-7,^1 (2H, m), 7,69 (lH, dd, J=2Hz,8Hz) MASSA (Μ/Z) : 26O (M+) - 30 - 10 15

Mod. 71-10000 ex. -89/07 20 25 30 61.589 BCP/PE-1718

(5) (6) (7) 9-amino-6-cloro-2,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-acridina p.f.: 220-222 °C IV (Nujol) : 3460, 3300, 1650, I56O cm”1 RMN (DMSO-dg, á) * 1,03 (6H, s), J=7Hz) , 2,35 (2H, s (2H, t, J=7Hz), 6,49 (2H, s), 7,28 (1H, dd, J=2Hz, 9Hz), 7,63 (lH, d, J=2Hz), 8,19 (lH, d, J=9Hz) MASSA (Μ/Z) í 26o (M+) 9-amino-2,2-dimetil-8- fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-acridina p.f. s 215-217°C IV (Nujol): 3550, 3300, 3200, 1625 cm"”1 RMN (DMS0-d6, S) ϊ 1,03 (6H, s), 1,63 (2H, t, J=6,8Hz), 2,33 (2H, s), 2,86 (2H, t, J=6,8Hz), 6,17 (2H, s), 7,0-7,1 (1H> m), 7,^-7,6 (2H, m) cloridrato de (-)-9-amino-6-cloro-3,3-dimetil--1,2,3,4-tetrahidro-2,4-metanoacridina p.f. : 215°C IV (Nujol) s 3350, 3210, I63O, 1600, 1585cm RMN (DMSO-dg J ) . 0,72 (3H, s), 1,39-1,45 (4H, m), 2,46-2,49 (lH, m), 2,62- -2,88 (3H, m), 2,23 (lH, t, J=5Hz), 7,71 (lH, dd, J=2Hz, 9Hz), 8,l4 (lH, d, J=2Hz), 8,59 (lH, d, J=9Hz) MASSA (M/Z) : 272 (M+) -1 31 - 35 61.589 BCP/PE-I7I8

Mod. 71 -10000 ex. - 89/07 20 25 30 35 fl<J20 : -63»2° (C=0,5, CH„0H) ” ” D J (8) 9-amino-2,2-dime til-6-metoxi-1,2,3» 4-tetrahidro- acridina p.f. : 234-235°C IV (Nujol) : 3380, 3320, 3160, l64o, 1615, 1570, 1500 cm"1 RMN (DMSO-dg,/) í 1,02 (6H, s), l,6l )2H, t, J=6,8Hz), 2,33 (2H, s), 2,82 (2H, t, J=6,8Hz), 3,82 (3H, s), 6,28 (2H, s), 6,90 (lH, dd, J=2,6Hz , 9,1Hz), 7,02 (lH, d, J=2,6Hz), 8,04 (lH, d, J=9,1Hz) MASSA (Μ/Z) í 256 M+)

Exemplo 11 0s seguintes compostos foram obtidos de maneira semelhante a do Exemplo 1. (1) 9-amino-3,3-dimetil-6-metóxi-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidrol acridina p.f. i 290-291°C IV (Nujol) : 3300, 3150, 1740, 1620, I56O cm"·1 RMN (DMSO-dg, <£) % 1,02 (6H, s) , 2,49 (2H, s) , 2,83 (2H, s), 3,88 (3H, s), 7,05 (lH, dd, J=2Hz, 9Hz) , 7,H (lH, d, J=2Hz), 8,23 (lH, d, J=9Hz), 8,21- -8,25 (lH, largo), 9,86 (lH, largo) MASSA (M/Z) : 270 (M+) (2) 9-amino-6-cloro-3,3-dimetil-l-oxo-1,2,3,4-tetra-hidroacridina p.f. : 255-256°C 32 - 10

15

Mod. 71 -10000 ex. - 89/07 20 61.589 BCP/PE-I7I8 IV (Nujol) : 328o, 3100, 1610; 1560 cnf1 RMN (DMS0-d6, ef ) j 1,03 (6H, s), 2,53 (2H, s), 2,87 (2H, s), 7,48 (lH, dd, J=2Hz, '9Hz), 7»72 (lH, d, J=2Hz) , 8,38 (lH, d, J=9Hz), 8,51 (lH, largo), 9,99 (lH, largo) MASSA (M/Z): 274 (M+) (3) 9-amino-3,3-dimetil-8~fluoro-l-oxo-1,2,3,4-tetra- hidroacridina p.f.í 138-l39°c IV (Nujol) : 3420, 3320, 318O, 1740, l600, 156o, 1540 cm"1 RMN (HBC1 , /) í 1,15 (6h, s), 2,57 (2H, s), 2,95 (2H, s), 6,96-7,08 (2H, m), 7,52- -7,65 (2H, s), 10,54 (lH, largo) MASSA (M/Z) : 258 (M+) (4) 9-amino-3,3-dimetil-6-fluoro-l-oxo-1,2,3,4-tetra-hidroacridina 25 p.f. : 247-248°c IV (Nujol) : 3300, 3150, , 1620, 1580 cm"1 RMN (DMS0-d6, / ) ϊ 1,03 (6H, s) , 2,52 (2H 2,86 (2H, s) , 7,31-7, 45 (2H, m), -8,48 (2H , m), 10,00 (1H, s) MASSA (M/Z) ί 258 (M+)

Exemplo 12

Os seguintes compostos foram obtidos de maneira análoga ao do Exemplo 3 - 33 - 30 1 (+)-9-amino-3,3-dimetil-8-fluoro-l-hidroxi-l,2,3,4- 1 5 10 15

Mod. 71 -10000 ex. - 89/07 20 25 30 61.589 BCP/PE-I7I8

i / / -tetrahidroacridina p.f. : 203-20k°C IV (Nujol) : 3500, 3300, 3080, 1600, 1570 cm"1 RMN (DMS0-d6, /) : 0,87 (3H, s), 1,08 (3H, s), 1,70 (lH, dd, J=8Hz, 13Hz), 2,01 (1H, dd, J=7Hz, 13Hz), 2,53 (lH, d, J=15Hz), 2,72 (lH, d, J=15Hz), 4,81 (lH, ddd, J=7Hz, 7Hz, 8Hz), 6,68 (2H, s), 7,01-7,12 (lH, m), MASSA (Μ/Z) í 26o (M+) (2) (+)-9-amino-3,3-dimetil-6-fluoro-l-hidroxi-1,2,3,k- -tetrahidroacridina p.f. í 211-212°C (dec.)IV (Nujol) : 336o, 326o, l64o, 1620, 1575cm-1 RMN(DMS0-d6, / ) : 0,87 (3H, s), 1,07 (3H, s), 1,70 (lH, dd, J=8Hz), 13Hz), 2,00 (lH dd, J=8Hz, 13Hz), 2,53 (lH, d, J= *l6Hz), 2,71 (lH, d, J=l6Hz), 4,85 (lH, t, J=8Hz), 5,26 (lH, s), 6,85 (2H, s), 7,23 (lH, ddd, J=3Hz), 9Hz, 11Hz), 7,34 (lH, dd, J=3Hz, 11Hz), 8,26 (lH, dd, J=6Hz, 9Hz) MASSA (Μ/Z) t 260 (M+) Exemplo 13 Os compostos seguintes foram obtidos de .maneira semelhante à do Exemplo 5. (l) cloridrato de 9-amino-3,^-dihidro-3,3-dimetil-6--metoxiacridina - 3¾ - 35 10 15

Mod. 71 -10000 ex. 89/07 20 25 30 61.589 BCP/PE91718

p.f. j 235°C (dec.) IV (Nujol) : 3^50, 3^20, 3300, 3160, 1680, 1630 cm"1 RMN (DMSO-dg, çf) . 1,10 (6H, s) ^ 2,97 (2H, s), 3,92 (3H, s), 5,89 (ih, d, J=9,8Hz), 6,86 (ih, d, J=9,8Hz), 7,26 (lH, dd, J=9,3Hz, 2,5Hz), 7,41 (ih, dd, J= =2,5Hz), 8,45 (lH, d, J=9,3Hz), 8,42-8,47 (lH, largo), 14,26 (lH, largo) MASSA (M/Z) : 254 (M+) Análise elementar Cl6Hl8N20.HCl.H20 : Calculado : C 62,23, H 6,85, N 9,07 Encontrado: C 62,67, H 6,86, N 8,91 Cloreto de (2) 9-amino-6-cloro-3, dihidro-3,3—dime tilacridina p.f. : 308-209°C IV (Nujol) : 3320, 3150, 2750, 1655, 1630, 1600, 1570 cm-1 RMN (DMSO-d6, $L,10 (6H, s), 3,04 (2H, s), 5,96 (IH, d, J=10Hz), 6,89 (lH, d, J=10Hz), 7,70 (lH, dd, J=2Hz, 7Hz), 8,15 (lH, d, J=2Hz, 8,60 (lH, d, J= 7Hz), 8,80-9,00 (2H, largo) MASSA (M/Z) ; 258 (M+) Análise elementar C.eH.eClN_.HC1.0.5H_0 : i5 i5 2 2 Calculado : C 59,22, H 5,63, N 9,20 Encontrado : C 59,38, Η 5,3ίϊ, N 9,01 (3) 9-amino-3,^-dihidro-3,3-dimetil-8-fluoroacridina p.f. : 187-188°C - 35 - 35 1 5 10 15

Mod. 71 -10000 ex. - 89/07 20 25 30 61.589 BCP/PE-1718 IV (Nujol) : 3500, 3300, 3150, 1560 cm-·*· RMN (DMS0-d6, /) . 1,05 (6H, s) 5,80 (lH, d, J=10Hz), (2H, largo), 6,85 (lH 7,03-7,15 (lH, m), 7, MASSA (M/Z) í 2k2 (M+) 23. KQV.1989Q/Γι I Jtt

1640, 1620 $ , 2,74 (2H, 6,48-6,49 , d, J=10Hz) 4l-7,53 (2H, s) m) 9 (4) cloridrato de 9-amino-3,4-dihidro-3,3,6-trimetil-acridina IV (Nujol) : 3320, 3130, 166O, 1580 cm-1 RMN (DMSO-dg, á ) : 1,10 (6H, s), 2,51 (3H, s), 3,02 (2H, s), 5,91 (lH, d, J=9,8Hz), 6,89 (lH, d, J=9,8Hz), 7,47 (1H, d, J=7,4Hz), 7,82 (lH, s), 8,43 (lH, d, J=7,4Hz), 8,15-8,9 (2H, largo), 14,5 (1H, s) Análise elementar C^gH^gNg.HC1.l/^H^O j Calculado : C 66,80, H 7,03, N 10,02 Encontrado : C 68,71, H 7,09, N 9,92 (5) 9-amino-3,4-dihidro-3,3-dimetil-6-fluoroacridina p.f. : 178-180°C IV (Nujol) i 3490, 3310, 3100, 1645, 1620 cm'1 RMN (DMS0-dg, i* ) : 1,05 (6H, s), 2,75 (2H, s) , 5,75 (1H, d, J=10Hz), 6,83 (lH, d, J=10Hz), 7,25 (1H, ddd, J=3Hz, 9Hz, 11Hz), 7,39 (lH, dd, J=3Hz, 11Hz), 8,25 (lH, dd, J=6Hz) MASSA (M/Z) s 242 (M+) - 36 - 35 1 5 10 15

Mod. 71-10000 ex. - 89/07 20 25 30 61.589 BCP/PE-1718 23.N0V.fi83

/ f

Exemplo 1*1 ( +)-6-amino-l-hidroxi-2,3,4-tetrahidro-3,3,6--trimetilacridina (4g) e ácido (+)-Di-p-toluoil-D-tartárico (6,3 g) foram dissolvidos em etanol (66 ml), a 60°C, a solução foi deixada estar durante a noite à temperatura ambiente. 0 precipitado foi recolhido por filtragem e suspenso em diclorometano (100 ml) e água (lOO ml). A solução foi a-justada para pH 13 com solução de hidróxido de sódio aquosa 4N, a fase orgânica foi lavada com água e salina, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada no vácuo. 0 resíduo foi recristalizado de éter dietílico para dar (+^-9-amino-l--hidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-3,3,6-trimetilacridina. p.f. : 207-208°C (dec.) /^<720 = +136,0° (C=0,5, CH OH) " " D J IV (Nujol) : 3475, 3330, l6l0, 770 cnT1 RMN (DMS0-d6, g ) s 0,86 (3H, s), 1,07 (3H, s) 1,68 (lH, dd, J-13Hz, 8,3Hz), 1,98 (dd, J=6,6Hz, 13Hz), 2,42 (3H, s), 2,65 (2H, m), 4,81 (1H, m), 5,17 (lH,d, J=6,4Hz), 6,66 (2H, s), 7,13 (lH, d, J=8,5Hz), 7,42 (lH, s), 8,02 (lH, d, J=8,5Hz)

Análise elementar: C 16¾¾0^2¾° ! Calculado: C 72,42, H 7,97, N 10,55 Encontrado: C 72,92, H 7,7 6, N 10,56 Exemplo 15 Foi obtido o composto seguinte tratando (+)-9- -amino-l-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-3,3,6-trimetilacridina com ácido (-)-Di-p-toluoil-D-tartárico de maneira semelhan te a do Exemplo l4. (-)-9-amino-l-hidroxi-l,2,3,4-tetrahidro-3,3,6- - 37 - 35 1 61.589 BCP/PE-1718 -trimetilacridina p.f. s 210-211°C (dec.) M20 = -105,2° (C=0,5, CH OH)

D 5 IV (Nujol) : 3^60, 3^00, 3300, l6l0 cm-1 RMN (DMSO-dg, /) : 0,86 (3H, s), 1,07 (3H, s), 1,68 (1H, dd, J=13Hz), 8,3Hz), 1,98 (dd, J=13Hz,;6,6Hz), 2,k2 (3H, s), 10 2,65 (2H, m), k,83 (ih, m), 5,21 (lH, m), 6,66 (2H, s), 7,13 (lH, d, J=8,5Hz), 7,^2 (1H, 8), 8,02 (lH, d, J=8,5Hz) 15

Análise

Mod. 71 -10000 βχ. - 89/07 20 25 30 elementar Calculado s Encontrado: C16H20N2° « C 7*1,96, C 7*1,78, H 7,86, H 7,87, N 10,92 N 10,7*1

Exemplo 16 A uma solução de monohidrato de ácido cítrico (0,81 g) em etanol (.10 ml) foi adicionada 9-amino-6-cloro--3,3-dimetil-l,2,3,4-tetrahidroacridina (l,00 g). A solução foi deixada ficar durante 1 hora à temperatura ambiente 0 cristal foi recolhido por filtração e seco no vácuo para dar citrato de 9-amino-6-cloro-3,3-dimetil-l,2,3,4-tetra-hidroacridina (l,*l2 g). p.f. : 210-211°C IV (Nujol) : 3360, 3250, 3120, 1720, 1670, l6*K), 1600, 165O cm-1 RMN (DMSO-dg, / ) · 1,02 (6H, s), 1,67 (2H, t, J=7Hz), 2,^9-2,59 (7H, m), 2,72 (2H, s), 7,60 (lH, dd, J=2Hz, 9Hz), 7,80 (lH, d, J=2Hz), 8,19 (2H, s), 8,**3 (lH, d, J=9Hz) - 38 - 35

/ 10 15

Mod. 71 -10000 ex. - 89/07 20 61.589 BCP/PE-1718 MASSA (M/Z) í 26o (M+)

Análise elementar C^JT-j-^ClN^. CgHgO^. 0.211^0 :

Calculado 5 C 55,25, H 5,60, N 6,13

Cj 7,76

Encontrado: C 55,25, Η 5,6θ, N 6,13

Cl 7,76

Exemplo 17

Os compostos seguintes foram obtidos de maneira semelhante a do Exemplo l6, (l) L-( + )-tartrato de 9-amino-2,2-dimetil-8-fluoro- -1,2,3,4-tetrahidroacridina p.f. : 190-191°C IV (Nujol) : 3350, 3240, l64o, l600, 8l0 cm-1 RMN (DMS0-d6, £ ) i 1,04 (6H, s), 1,63 (2H, t, J=6,6Hz), 2,33 (2H, s), 2,96 (2H, t, J=6,6Hz), 4,14 (2H, s), 7,18-7,4 (1H, m), 7,39 (2H, m), 7,6-7,7 (2H, m), 8,07 (4h, largo) (2) citrato de 9-amino-3,4-dihidro-3,3-dimetil-8-fiuoro- acridina 25 p.f. :l68-l69°C IV (Nujol) s 3480, 3420, 334o, 3250, 1740, 1720, 164o, 1580 „ -1 cm RMN (DMSO-dg, / ) ί 1,07 (6h, s) » 2,51-2,74 30 (4H, m), 2,80 (2H, s) , 5»87 (lH, d, J=9,8Hz), 6,87 (lH, j=!9,8Hz), 7,17 -7,28 (3H , m), 7,54 -7, 6? (2H, m) MASSA (M/Z) : 242 (M*) 35

Análise elementar C^H^FNg.CgHgO * - 39 - 1 5 10 15

Mod. 71-10000 ex. - 89/07 20 25 30 61.589 BCP/PE-I7I8

Calculado: C 58,06, H 5,33, N 6,44 Encontrado: C 57,86, Η 5»^·2, N 6,4l

(3) citrato de 9-amino-8-cloro-3,3-dimetil-l,2,3,4--tetrahidroacridina p.f. : 208-209°C (dec.) IV (Nujol) : 3ft20v,· ; 3290, 3240, 3190, 1710, I63O, 1590 cm"1 RMN (DMSO-dg, J ) i 1,01 (6H, s), 1,68 (2H, t, J=6,6Hz), 2,50-2,69 (6H, m), 2,70 (2H, s), 7,54-7,77 (5H, m) MASSA (Μ/Z) : 26o (M+) Análise elementar .C^HgO^ : Calculado : C 55,69, H 5,56, N 6,18 Encontrado: C 55,6θ, H 5,72, N 6,12

Exemplo 18 Uma mistura de 2-amino-6-fluorobenzonitrilo (2,00 g) , 3,3-dimetilhexanona (2,78 g) e cloreto de zinco (4,00 g) em N,N-dimetilformamida (5 ml) foi agitada a 130°C. Passadas 7,5 horas a mistura de reacção foi deitada em água 0 precipitado foi recolhido por filtração e lavado com acetato de etilo. A suspensão do precipitado numa mistura de água e acetato de etilo foi ajustada para pH 9,5 com hidróxido de sódio aquoso 4N. A fase orgânica separada foi lavada com salina, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada no vácuo. 0 resíduo foi recristalizado de éter para dar 9--amino-3,3-dimetil-8-fluoro-l,2,3,4-tetrahidroacridina (2,58 g). Este composto (l,0 g) e monohidrato do ácido cítrico (0,86 g) foram dissolvidos em etanol (lO ml). Deepois da mistura ter sido deixada ficar â temperatura ambiente, o precipitado foi recolhido e seco para dar citrato de 9--amino-3,3-dimetil-8-fluoro-l,2,3,4-tetrahidroacridina (1,51 e). - 4o - 35

10 15

Mod. 71-10000 ex. - 89/07 20 25 61.589 BCP/PE-I7I8

p.f. : 100-101 C IV (Nujol) : 3350, 325O, I72O, I65O, 1600, 1500 cm -1 RMN (DMS0-d6, £ ) : 1,01 (6h, s) , 1,67 (2H, t, J=7H:?), 2,50-2,60 (6H, m) , 2 ,72 (2H, s), 7,32 (1H, dd, J=8Hz, 13Hz), 7,61 (1H, d, J=8Hz) , 7 ,67-7,80 (3H, m) MASSA (Μ/Z) ϊ 2hk (M+) Análise elementar: C21H25™2° rj »0 · 5H2o = Calculado : c 56,62, H 5 ,88, N 6 ,'28 Encontrado: c 56,56, H 5 ,87, N 6,27 0 composto seguinte foi obtido de maneira semelhás

Exemplo 19 te à do Exemplo 18. citrato de 9-amino-3,3,8-trimetil-l,2,3,4-tetra-hidroacridina p.f. 198-200°C IV (Nujol) : 3475, 1710 cm”1 RMN (DMS0-dg, <£) : 1,02 (6h, s), 1,68 (2H, t, J=6,4Hz), 2,5-2,7 (6h, m), 2,74 (2H, s), 2,94 (3H, s), 7,3-7,4 (1H, m), 7,6- 7,8 (4H, m)

Exemplo 20 30 A uma mistura de 9-amino-l,2,3,4-tetrahidro-1--oxo-3,3-dimetil-6-metoxiacridina (l,5 g) e borohidreto de sódio (0,42 g), em tetrahidrofurano (25 ml) foi adicionado metanol (5 ml) gota a gota sob refluxo. Depois da mistura ter estado em refluxo durante 2 horas, a mistura de reacção foi deitada em água e extraída com acetato de etilo. A fase orgânica separada foi lavada com salina, seca sobre sulfa- - 4l - 35 1 61.589 BCP/PE-I7I8 5

/ to de magnésio e evaporado no vácuo. 0 resíduo (θ,8 g) e acido maleico (0,34 g) foram dissolvidos em etanol (10 ml). A mistura foi evaporada no vácuo e o resíduo foi recrista-lizado de éter para dar maleato de (+)-9-amino-3,3-dimetil -l-hidroxi-6-metoxi-»l,2,3,4-tetrahidroacridina (0,9 g) · 10 15 p.f. ; 186-187°C IV (Nujol) : 3400, 3300, 3200, 1640 cm"1 RMN (DMS0-d6, <*’) : 0,98 (3H, s) , 1,13 (3H, s) ,

Mod. 71 -10000 ex. - 89/07 20 1,75 (lH, dd, J=7Hz, 13Hz), 2,02 (1H, dd, J=7Hz, 13Hz), 2,56 (lH, d, J=13Hz), 2,84 (lH, d, J=13Hz), 3,94 (3H, s), 4,88 (1H, largo), 5,53 (1H, largo), 6,07 (2H, s), 7,16 (lH, d, J=2Hz), 7,26 (lH, dd, J=2Hz, 9Hz), 8,4l (lH, d, J=9Hz) MASSA Análise (Μ/Z) í 272 (M+) elementar Ο^Η^^Ν^Ο^:

Calculado : Encontrado: C 6l,84, H 6,22, N 7,21 C 61,70, H 6,32, N 6,90

Exemplo 21 25 0 composto seguinte foi obtido de acordo com o processo do Exemplo 20.

Maleato de (+)-9-amin-6-cloro-3,3-dimetil-l--hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroacridina

p.f.: l40-l44°C 30 IV (Nujol) : 3380, 3200, 3100, l64o, 1560cm-1 RMN (DMS0-d6,^) : 0,95 (3H, s), 1,12 (3H, s), 1,74 (1H, dd, J=7Hz, 13Hz), 2,02 (1H, dd, J=7Hz, 13Hz), 2,63 (lH, d, J=17Hz), 2,83 (lH, dd, J=17Hz), 4,88 42 - 35 1 5 10 15

Mod. 71 -10000 ex. - 89/07 20 25 61.589 BCP/PE-1718

(lH, t, 3=7Hz), 6,06 (2H, s), 7,61 (lH, dd, J=9Hz, 2Hz), 7,77 (lH, d, J=2Hz), 8,25 (2H, s), 8,45 (lH, d, J=9Hz) MASSA (m/Z) : 276 (m+) Análise elementar Ci9H21<''1N2°5‘0*2^H20 j Calculado : C 57,43, H 5,^5, N 7,05 CL 8,92 Encontrado; C 57,31, H 5,68, N 7,^2, Cl 8,03

Exemplo 22 Uma suspensão de 9-amino-3,3-dimetil-6-metoxi--1,2,3,4-tetrahidroacridina (l,0 g) em ácido bromídrico, aquoso, a 48 ^ (30 ml) foi posta em refluxo durante 5 horas, Depois de arrefecimento para temperatura ambiente, o precipitado foi resocolhido e suspenso em água (20 ml). A suspensão foi ajustada para pH 8,0 com bicarbonato de sódio aquoso, saturado e seco para dar 9-amino-3,3-dimetil-6--hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroacridina (0,77 g) · p.f. : 260°C (dec.) IV (Nujol) Í 346o, 338o, 3220, 1645, l600cm* RMN (DMSO-dg, / ) ; 0,95 (6H, s), 1,59 (2H, t, J=6Hz), 2,47 (2H, t, J=6Hz), 2,55 (2H, s), 6,50 (2H, s), 6,83 (lH, dd, J=2Hz, 9Hz), 6,89 (lH, d, J= =2Hz), 7,99 (lH, d, J=2Hz) 30 0 ma descrito de 1988 sob depósito do primeiro pedido para o invento aci-foi efectuado na Grg-Bretanha em 28 de Novembro o No. 8827704.1. - 43 - 35

Claims

61.589 BCP/PE-1718

/ 5 10 15 la: na qual R -REIVINDICAÇÕES- lâ. - Processo para a preparação de ura coirposto da fõrrru- ΝΒΓ

é hidrogénio, halogineo, hidroxi, alcoxi inferior, alquilo inferior ou mono (ou di ou tri) halo alquilo (inferior), e Mod. 71 -10000 ex. - 89/07 20

2 3 (em que R e R são ambos alquilo inferior), ou de um seu sal farmacêuticamente aceitável, para a obtenção de um medi-· camento útil como inibidor da acetil colinesterase, caracterizado por (1) se sufcmeter um conposto da fórmula:

H 1 R -44- 35 MMW% 0L

/'Λ na qual R e 10 15 61.589 BCP/PE-1718 A são ambos conforme acima refe rido , ou um seu sal, a uma reacção de ciclização para se obter um composto da fórmula

na qual R e /O ferido, ou um seu sal, ou (2) se submeter um composto da fórmula: A são ambos conforme acima re- Mod. 71 -10000 ex. - 89/07 20

25 30 indiçado, ou um seu sal, a uma reacção de redução para se obter um composto da fórmula:

R R- 1 2 3 Λ na qual R , R e R têm cada um, o significado aci- - k5 - 35 161.589 BCP/PE-1718

/ ma indicado, ou um seu sal, ou (3) se submeter um composto da fórmula: 5 10

R R' 15 12 3 λ na qual R , R e R-^ têm cada um o significado acima indicado ou um seu sal, a uma reacção de desidratação para se obter um composto da fórmula: Mod. 71 -10000 ex. - 89/07 20

12 3 λ na qual R , R e RJ têm cada um o significado acima indicado, 25 ou um seu sal, ou (k) se submeter um composto da fórmula: 30

o significado acima - k6 - 35

61.589 BCP/PE-1718 ou um seu sal, à reacção de redução para se obter um composto da fórmula:

12 3 na qual R , R e R^ têm cada um, o significado acima indicado, ou um seu sal, ou (5) se fazer reagir um composto da fórmula:

na qual R tem o significado indicado, ou um seu sal com um composto da fórmula:

/''N na aual A tem o significado acima indicado, v_/ ou um seu sal, para se obter um composto da fórmula: - *7 - 1 5 10 15 Mod. 71 -10000 ex. - 89/07 20 25 30 61.589 BCP/PE-1718 (6) 23

ou um seu sal, ou se submeter um composto da fórmula: ^2

, A na qual A ou um seu sal a tem o significado acima indicado, R^ é alcoxi inferior, a reacção de desalquilação para se obter um composto da fórmula:

na qual A tem o significado acima indicado ou um s eu sal. 2& - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto em que 35 R^· é hidrogénio, halogéneo, hidroxi, - k8 - 1 5 10 15 61.589 BCP/PE-1718 alcoxi C^-C^, alquilo C^-C^ ou ou tri)halo alquiloíC^-C^) e

» ou

mono (ou di OH

Mod. 71 -10000 ex. - 89/07 20 25

R R' 2 3 (em que R e R^ são ambos alquilo C^-C^. 3- - Processo de acordo com as reivindicações anteriores para a preparação dum composto da formulai

na qual R^ é hidrogénio, halogéneo, hidroxi, alcoxi inferior, alquilo inferior ou mono(ou di ou tri)halo alquilo (inferiori,e 30 - ^9 - 35 61.589 BCP/PE-1718

Mod. 71-10000 ex. - 89/07

ou 15 20

ou um seu sal, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto da fórmula:

25 na qual R tem o significado acima indicado, ou um seu sal com um composto da fórmula

A 30 na qual tem o significado acima indicado, ou um seu sal, - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizado por se misturar um composto tal como obtido na reivindicação 1, - 50 - 35 61.589 BCP/PE-1718 ou seu sal farmaceuticamente aceitável, como um ingrediente activo, com veículos farmaceuticamente aceitáveis. Lisboa, 23. MOV. 1989 FUJISAWA PHARMACEUTICAL CO., LTD, 0 AGENTE OFICIAL 10 15

•MSí.O WôPQUES ΙΕίΤΕ Age,:;.» OfcaJ Mod. 71 -10000 ex. 89/07 20 25 30 Xo * rcPr'50edo industrial^»or,c.^rco ca Conceiçõo, 3, l.o IS§§@£ I - 51 - 35