KR20220137293A - 독시플루리딘의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 독시플루리딘의 새로운 합성방법에 관한 것으로서 보다 상세하게는 2',3'-디아세틸-5-플루오로시티딘을 탈아민화 반응을 통해 2',3'-디아세틸5-플루오로우리딘을 합성하고, 이것을 탈보호화시켜서 독시플루리딘을 합성하는 것을 특징으로 하는 독시플루리딘 제조 방법에 관한 것이다.
또한 본 발명인 독시플루리딘을 합성하는데 있어서 저가이면서 독성이 적은 유기산 무수물 또는 유기산 할로겐화물 조건하에서 아미드 합성과 동시에 탈아민화 반응함으로써 고순도, 높은 수율로 독시플루리딘을 합성할 수 있다.
또한 본 발명인 독시플루리딘을 합성하는데 있어서 저가이면서 독성이 적은 유기산 무수물 또는 유기산 할로겐화물 조건하에서 아미드 합성과 동시에 탈아민화 반응함으로써 고순도, 높은 수율로 독시플루리딘을 합성할 수 있다.
Description
본 발명은 독시플루리딘의 새로운 합성방법에 관한 것이다.
특히, 독시플루리딘을 합성하는데 있어서 저가이면서 독성이 적은 유기산 무수물 또는 유기산 할로겐화물 조건하에서 카르보닐화와 동시에 탈아민화 반응함으로써 높은 수율로 독시플루리딘을 합성할 수 있다.
본 발명은 항암제로 사용되며 하기 화학식 (I)로 표시되는 독시플루리딘(Doxifluridine)의 합성에 관한 것이다. 하기 화학식 (I)의 독시플루리딘은 인간 암세포내에서 항암활성을 나타내는 물질인 다음 화학식(V)로 표시되는 5-플루오로우라실(5-Fluorouracil)로 전환되는 물질로서 항대사제이며 흉부암등의 완화효과를 유발시키는 치료제로서 광범위하게 사용되는 물질이다.
본 발명과 관련된 선행기술로서 미국 특허 제 4340729는 루이스 산 존재하에 하기 화학식 (3)으로 표시되는 적절하게 보호된 리보스 유도체와 화학식 (4)로 표시되는 활성화된 5-플루오로우라실 사이의 결합 반응하여 화학식 (II)를 합성하고 탈보호화하여 화학식 (I)의 독시플루리딘의 제조 방법을 기술한다:
그러나 합성조건에서 발생한 SnCl4 부산물들은 제거하기 어렵고 합성 수율이 떨어진다는 단점이 있다.
또한 한국특허 KR1019980051031에서는 하기 화학식 (VI)으로 표시되는 2'.3'-아세틸-5-플루오로유리딘을 메탄설포닐 클로라이드(methanesulfonyl chloride)로 메실화시켜서 하기 화학식(VII)로 표시되는 2'.3'-아세틸-5'-메실-5-플루오로유리딘을 합성하고, 여기에 금속 아연과 요오드화 나트륨으로 반응시켜 하기 화학식 (VIII)으로 표시되는 2'.3'-아세틸-5'-디옥시-5-플루오로유리딘을 합성하고 이것을 탈보호화 시켜서 하기 화학식(I)로 표시되는 독시플루리딘을 합성 한다.
이 방법은 독성의 요오드를 사용하고 금속 시약을 사용하므로 제거가 어렵고 전체 합성 수율이 낮은 단점이 있다.
본 발명의 독시플루리딘 새로운 합성방법은 기존의 방법과는 달리 금속시약을 사용하지 않고 독성이 적은 유기산 무수물 또는 유기산 할로겐화물 조건하에서 아미드 합성과 동시에 탈아민화 반응함으로써 안전하게 고순도의 독시플루리딘을 높은 수율로 생산할 수 있는 새로운 방법을 제시한다.
본 발명은 독시플루리딘의 새로운 합성 방법에 관한 것으로서 보다 상세하게는 2', 3'-디아세틸-5-플루오로시티딘인 화학식 (IV)의 화합물을 유기산 무수물 또는 유기산 할로겐화물의 카르보닐화 반응시약 조건하에서 아미드 합성하여 화학식 (III)의 화합물을 제조하고 동시에 물을 이용하여 탈아민화 반응을 통해 2', 3'-디아세틸-5-플루오로유리딘인 화학식 (II)의 화합물를 제조하고 화학식 (II)의 화합물을 탈보호화하여 독시플루리딘인 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 고순도의 독시플루리딘의 제조방법에 관한 것이다.
또한 유기산 무수물 또는 유기산 할로겐화물 조건하에서 카르보닐화와 동시에 탈아민화 반응함으로써 간단한 방법으로 독시플루리딘을 제조할 수 있다.
본 발명은 독성의 금속시약을 사용하지 않으므로 제조시 인체에 유해성이 없고 미국 특허 제 4340729에 비해 20% 수율 개선된 우수한 독시플루리딘 제조 방법이다.
본 발명은
1) 하기 화학식 (IV)의 화합물을 유기산 무수물 또는 유기산 할로겐화물 조건하에서 아미드 합성하여 화학식 (III)의 화합물을 제조하고 동시에 물을 이용하여 탈아민화 반응을 통해 화학식 (II)의 화합물을 제조하는 단계; 및
2) 하기 화학식 (II)의 화합물을 탈보호화 하여 하기 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 고순도의 독시플루리딘의 제조방법에 관한 것이다.
상기 식에서, R은 C1-C7 알킬기, C6-C8 방향족 탄화수소이다
상기 화학식 III의 화합물을 합성하기 위하여 아세트산 무수물((CH3CO)2O), 프로판산 무수물((CH3CH2CO)2O), 뷰틸산 무수물((CH3CH2CH2CO)2O), 펜틸산 무수물(CH3CH2CH2CH2CO)2O), 헥실산 무수물((CH3CH2CH2CH2CH2CH2CO)2O), 벤조산 무수물((C6H5CO)2O)의 유기산 무기물과, 아세트산할로겐화물(CH3CO-X), 프로판산할로겐화물(CH3CH2CO-X), 뷰틸산할로겐화물(CH3CH2CH2CO-X), 펜틸산할로겐화물(CH3CH2CH2CH2CO-X), 헥산산할로겐화물(CH3CH2CH2CH2CH2CO-X), 벤조산할로겐화물(C6H5CO-X)의 알킬산할로겐화물로 이루어진 군에서 선택되는 카르보닐화 반응 시약을 사용한다.
(X = Cl, Br, F, I)
본 발명을 구체적으로 설명하면,
1단계는 아세트산 무수물을 용매로 사용하여 1 ~ 5 시간 반응 후 아세틸화 화합물인 화학식(III)을 제조한 후 30 ~ 80 ℃, 바람직하게는 58~63 ℃로 승온한 다음 물을 주입해 1 ~ 10 시간 교반하여 탈아민화 반응을 유도한다. 반응과 동시에 50%는 탈아민화되어 화학식(II)로 전환되고 나머지 50%가 아세틸이 제거된 출발물질 화학식 (IV)로 분해된다. 58~63 ℃에서 아세트산 무수물을 주입하여 2 ~ 6 시간 교반하여 미반응을 아세틸화 하여 화학식 (III)를 합성하고 다시 물을 주입하고 1 ~ 5 시간 교반하여 탈아민화 반응을 유도한다. 위 반응을 반복하여 미반응 화학식 (IV)가 10% 미만이 될때까지 반응을 보낸다. 반응완료 후 아세트산 무수물을 농축 제거하고 에탄올로 결정화 하여 아세틸 보호화된 화학식 (II)를 얻을 수 있다.
2단계는 메탄올 용매하에 화학식 (II)와 염산을 40 ~ 60 oC, 바람직하게는 50~54oC에서 5 ~ 15 시간 반응하여 탈보호화된 독시플루리딘을 제조한다.
실시예 1: 화학식 (II)의 화합물의 제조 (미국 특허 제 4340729호에 기술된 조건에 따른 제조)
메틸렌 클로라이드(382 ml)에 5-플루오로우라실(10 g), 황산 암모니아(100 mg) 및 헥사메틸다이실라제인(19.3 ml)을 현탁하고 4시간 동안 환류하에 반응 혼합물을 가열하였다. 이렇게 수득된 현탁액을 20℃ 내지 25℃로 냉각하고 5-데옥시-1',2',3'-트라이아세틸-D-리보스(11.4 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃ 내지 -5℃로 냉각하고 온도 유지하면서 주석 테트라클로라이드(5.4 ml)를 천천히(약 2시간내에) 첨가하였다. 0℃ 내지 3℃에서 1시간 교반한 후, 5℃ 내지 7℃에서 2시간 교반하여 반응을 종결하였다. 그 후, 혼합물을 0℃ 내지 5℃로 냉각시키고, 이 온도에서 물(100 ml)중 36% 농축된 염산(20 ml) 용액을 천천히 적가하였다. 두 상을 분리하고 수성 상을 메틸렌 클로라이드로 두 번(2 X 250 ml) 추출하였다. 유기 상을 조합하고 물(100 ml)로 처리 하고 바이탄산 나트륨(약 12g)을 pH 7까지 첨가하였다. 두 상을 분리하고 유기 상을 마그네슘 설페이트(5g)위에서 건조하였다. 마그네슘 설페이트의 여과 후, 감압하에 유기 상을 농축하고 hexane(80 ml)을 서서히 적하하여 석출시켰다.(수율 54%); 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 11.97 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.81 (dd, J = 6.0, 4.0 Hz, 1H), 5.45 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.09 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.10 - 4.07 (m, 1H), 2.07 (d, J = 4.0 Hz, 6H), 1.36 (d, J = 4.0 Hz, 3H).
실시예 2: 유기산 무수물을 이용한 화학식 (II)의 화합물의 제조(본 발명에 따른 제조)
반응기 내부 온도 20~25℃에서, 아세트산 무수물 114 g을 주입하였다. 화학식 (IV)의 화합물 125 g (0.38 mol)을 투입한 후 아세트산 무수물 20 g으로 세척하였다. 58~63 oC로 가열하였다. 2시간 교반 후 정제수 125 g을 주입하였다. 같은 온도에서 5시간 교반하였다. 아세트산 무수물 135 g을 주입하였다. 4시간 교반하였다. 아세트산 무수물 135 g을 주입하였다. 같은 온도에서 4시간 교반하였다. 정제수 125 g을 주입하고 3시간 교반하였다. 반응이 완료되면 60oC에서 농축하였다. 디클로로메탄 815 g, 정제수 125 g을 주입하고 25% NaOH 용액으로 pH 6.8~7.2)로 조절하였다. 층분리 후 유기층을 40oC에서 농축하고 에탄올 197 g을 주입한 후 냉각, 여과하였다.(수율 72%); 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 11.97 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.81 (dd, J = 6.0, 4.0 Hz, 1H), 5.45 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.09 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.10 - 4.07 (m, 1H), 2.07 (d, J = 4.0 Hz, 6H), 1.36 (d, J = 4.0 Hz, 3H).
실시예 3: 유기산 염화물을 이용한 화학식 (II)의 화합물의 제조(본 발명에 따른 제조)
반응기 내부 온도 20~25℃에서, 화학식 (IV)의 화합물 125 g (0.38 mol)을 투입한 후 디클로로메탄 625 g을 주입하였다. 염화 아세틸 35.5 g(0.45 mol)을 주입하였다. 0~5 oC를 유지하며 약 2시간 교반하였다. 20~25 oC를 유지하며 약 2시간 교반하였다. 반응 종결 후 80% 아세트산 수용액 1,250 ml를 주입하고 60 oC(55 ~ 65 oC)를 유지하며 22시간 교반하였다. 정제수 125 g을 주입하고 3시간 교반한다. 반응이 완료되면 60oC에서 농축하였다. 디클로로메탄 815 g, 정제수 125 g을 주입하고 25% NaOH 용액으로 pH 6.8~7.2)로 조절하였다. 층분리 후 유기층을 40oC에서 농축하고 에탄올 197 g을 주입한 후 냉각, 여과하였다.(수율 71%);
| 실시예 | 수율 | 순도 |
| 1 | 54% | 93% |
| 2 | 72% | 97% |
| 3 | 71% | 97% |
| reagent | R | 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) |
| 아세트산 무수물 | 아세트산 | δ 8.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.47 (dd, J = 4.0, 4.0 Hz, 1H), 5.11 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.15 - 4.09 (m, 1H), 2.50 - 2.48 (m, 1H), 2.05 (d, J = 4.0 Hz, 6H), 1.90 (s, 3H), 1.36 (d, J = 8.0 Hz, 3H) |
| 아세트산 할로겐화물 | ||
| 프로판산 무수물 | 프로판산 | δ 8.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.47 (dd, J = 4.0, 4.0 Hz, 1H), 5.13 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.17 - 4.10 (m, 1H), 2.54 - 2.51 (m, 1H), 2.24 - 2.18 (m, 2H), 2.06 (d, J = 4.0 Hz, 6H), 1.37 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 0.99 (t, J = 8.0 Hz, 3H) |
| 프로판산 할로겐화물 | ||
| 뷰틸산 무수물 | 뷰틸산 | δ 8.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.47 (dd, J = 4.0, 4.0 Hz, 1H), 5.11 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.14 - 4.11 (m, 1H), 2.53 - 2.50 (m, 1H), 2.16 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.05 (d, J = 4.0 Hz, 6H), 1.74 - 1.66 (m, 2H), 1.46 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 1.39 - 1.31 (m, 4H), 0.89 (t, J = 4.0 Hz, 3H) |
| 뷰틸산 할로겐화물 | ||
| 펜탄산 무수물 | 펜탄산 | δ 8.46 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.47 (dd, J = 4.0, 4.0 Hz, 1H), 5.09 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.14 - 4.11 (m, 1H), 2.19 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.06 (d, J = 4.0 Hz, 6H), 1.50 - 1.43 (m, 2H), 1.36 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 1.27 - 1.23 (m, 2H), 0.85 (t, J = 4.0 Hz, 3H) |
| 펜탄산 할로겐화물 | ||
| 헥산산 무수물 | 헥산산 | δ 8.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.45 (dd, J = 4.0, 4.0 Hz, 1H), 5.09 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.18 - 4.15 (m, 4H), 2.05 (d, J = 4.0 Hz, 6H), 1.61 - 1.58 (m, 2H), 1.34 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 1.31~1.29 (m, 4H), 0.86 (t, J = 4.0 Hz, 3H) |
| 헥산산 할로겐화물 | ||
| 벤조산 무수물 | 벤조산 | δ 8.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.12 - 8.15 (m, 2H), 7.59 - 7.47 (m, 3H), 6.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.33 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.06 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.32 - 4.25 (m, 1H), 2.14 (d, J = 8.0 Hz, 6H), 1.37 (d, J = 8.0 Hz, 3H) |
| 벤조산 할로겐화물 |
실시예 4: 화학식 (II)를 이용한 화학식 (I)의 제조
반응기 내부 온도 20~25℃에서, 메탄올 192 g을 주입하였다. 화학식 (II)의 화합물 90 g (0.27 mol)을 투입한 후 염산 21.6 g을 주입하였다. 50~54oC로 가열하였다. 10시간 교반하였다. 반응이 완료되면 75oC에서 농축하였다. 메탄올 270 g을 주입하고 냉각, 여과하였다.(수율 80%); 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 11.87 (s, 1H), 7.91 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.68 (dd, J = 4.0, 1.6 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.1 (q, J = 4.0 Hz, 1H), 3.87 - 3.81 (m, 1H), 3.7 (q, J = 4.0 Hz, 1H), 1.28 (d, J = 8.0 Hz, 3H).
고성능액체크로마토그래피(HPLC) 분석 조건 및 분석법은 다음과 같다.
순도-1 (유연물질) 분석법
| 측정파장(UV) | 270 nm |
| 칼럼 온도(℃) | 25℃(Autosampler: 25℃) |
| 유속 | 1 ml/min |
| 주입량 | 20 ㎕ |
| 분석시간 | 20 min |
| 칼럼 | Phenomenex Gemini C18, 110 (4.6 * 150mm, 5 ㎛ ) 또는이와동등한컬럼 |
| MP | Buffer 2L + MeOH 42ml + ANT 84.7ml |
| 완충액 | NaHPO4-H2O (sodium dihydrogenphosphate-monohydrate) 12.2g을1800 ml H2O에 용해후→10% NaOH용액을사용하여 pH7.5 조절후→H2O로 2L 표선 |
| 용해액 | MP |
| 샘플링(sampling) | 0.018g / 100ml →10분간 소니케이션하여용해한다. |
Claims (2)
1) 하기 화학식 IV의 화합물을 유기산 무수물 또는 유기산 할로겐화물 조건하에서 아미드 합성하여 화학식III의 화합물을 제조하고 동시에 물을 사용하여 탈아민화 반응을 통해 화학식 II의 화합물을 제조하는 단계; 및
2) 하기 화학식 II의 화합물을 탈보호화 하여 하기 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 고순도의 독시플루리딘의 제조방법.
[화학식 IV]
[화학식 III]
[화학식 II]
[화학식 I]
(상기 식에서, R은 C1-C7 알킬기, C6-C8 방향족 탄화수소이다.)
2) 하기 화학식 II의 화합물을 탈보호화 하여 하기 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 고순도의 독시플루리딘의 제조방법.
[화학식 IV]
[화학식 III]
[화학식 II]
[화학식 I]
(상기 식에서, R은 C1-C7 알킬기, C6-C8 방향족 탄화수소이다.)
제1항에 있어서,
상기 화학식 III의 화합물을 합성하기 위하여 아세트산 무수물((CH3CO)2O), 프로판산 무수물((CH3CH2CO)2O), 뷰틸산 무수물((CH3CH2CH2CO)2O), 펜틸산 무수물(CH3CH2CH2CH2CO)2O), 헥실산 무수물((CH3CH2CH2CH2CH2CH2CO)2O), 벤조산 무수물((C6H5CO)2O)의 유기산 무기물과, 아세트산할로겐화물(CH3CO-X), 프로판산할로겐화물(CH3CH2CO-X), 뷰틸산할로겐화물(CH3CH2CH2CO-X), 펜틸산할로겐화물(CH3CH2CH2CH2CO-X), 헥산산할로겐화물(CH3CH2CH2CH2CH2CO-X), 벤조산할로겐화물(C6H5CO-X)의 알킬산할로겐화물로 이루어진 군(X = Cl, Br, F, I)에서 선택되는 카르보닐화 반응 시약을 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
상기 화학식 III의 화합물을 합성하기 위하여 아세트산 무수물((CH3CO)2O), 프로판산 무수물((CH3CH2CO)2O), 뷰틸산 무수물((CH3CH2CH2CO)2O), 펜틸산 무수물(CH3CH2CH2CH2CO)2O), 헥실산 무수물((CH3CH2CH2CH2CH2CH2CO)2O), 벤조산 무수물((C6H5CO)2O)의 유기산 무기물과, 아세트산할로겐화물(CH3CO-X), 프로판산할로겐화물(CH3CH2CO-X), 뷰틸산할로겐화물(CH3CH2CH2CO-X), 펜틸산할로겐화물(CH3CH2CH2CH2CO-X), 헥산산할로겐화물(CH3CH2CH2CH2CH2CO-X), 벤조산할로겐화물(C6H5CO-X)의 알킬산할로겐화물로 이루어진 군(X = Cl, Br, F, I)에서 선택되는 카르보닐화 반응 시약을 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
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| KR20000033947A (ko) * | 1998-11-26 | 2000-06-15 | 윤덕용 | 독시플루리딘의 제조방법 |
| KR20060110867A (ko) * | 2003-10-22 | 2006-10-25 | 클라리언트 라이프 사이언스 몰레큘스 (이탈리아) 에스피에이 | 독시플루리딘의 제조 방법 |
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