CN101896496B - 4-脱氧-4-氟-d-葡萄糖衍生物的制造方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种4-脱氧-4-氟-D-葡萄糖衍生物的制造方法，其中，在有机碱的存在下、或在有机碱和“由有机碱和氟化氢构成的盐或络合物”的存在下，使D-半乳糖衍生物与硫酰氟(SO2F2)、三氟甲磺酰氟(CF3SO2F)或全氟丁磺酰氟(C4F9SO2F)反应，从而制造4-脱氧-4-氟-D-葡萄糖衍生物。

Description

4-脱氧-4-氟-D-葡萄糖衍生物的制造方法
技术领域
本发明涉及作为医药农药中间体、尤其是糖尿病治疗药物的重要中间体的4-脱氧-4-氟-D-葡萄糖衍生物的工业性(适于大规模生产)制造方法。
背景技术
4-脱氧-4-氟-D-葡萄糖衍生物为医药农药中间体、尤其是糖尿病治疗药物的重要中间体。一直以来，本衍生物使用三氟化二乙氨基硫(DAST)或三氟化[双(2-甲氧基乙基)氨基]硫(BAST)而合成(非专利文献1、专利文献1)。然而，这些脱羟基氟化剂比较昂贵，而且DAST还存在爆炸的危险性，因而仅限于少量规模的合成，并没有被采用作为工业上的制造方法。另外，反应溶剂优选使用工业性使用受到限制的二氯甲烷，而且收率为中等程度，这些方面也成为阻碍工业化的主要原因。
这样，无法在工业上制造4-脱氧-4-氟-D-葡萄糖衍生物。
另一方面，本专利申请人公开了利用硫酰氟(SO2F2)与有机碱的组合而进行脱羟基氟化反应(根据需要也可以在“由有机碱和氟化氢构成的盐或络合物”的存在下进行本反应)(专利文献2)。
专利文献1：国际公开2004/052903号小册子(日本特表2006-510644号公报)
专利文献2：国际公开2006/098444号小册子(日本特开2006-290870号公报)
非专利文献1：Journal of Organic Chemistry(美国)，1983年，第48卷，p.393-395
发明内容
本发明的目的在于提供4-脱氧-4-氟-D-葡萄糖衍生物的工业性制造方法。为此，需要解决现有技术的问题点，可列举出替换为廉价且不存在爆炸的危险性的脱羟基氟化剂作为最重要的课题。此外，发现一种不利用其工业上使用受到限制的二氯甲烷而收率良好地获得目标物质的制造方法也是很重要的。
本发明人等对上述课题进行了深入研究，结果首次发现：专利文献2中公开的利用硫酰氟与有机碱的组合进行脱羟基氟化反应(根据需要也可以在“由有机碱和氟化氢构成的盐或络合物”的存在下进行本反应)极其优选适于本发明的原料即D-半乳糖衍生物，作为目标的脱羟基氟化反应良好地进行，且可以收率良好地获得目标物质即4-脱氧-4-氟-D-葡萄糖衍生物。还首次明确了：在本脱羟基氟化反应中，4位羟基的立体化学发生反转，氟原子被引入，该反转率非常高，此外，在与氟磺酰化相继发生的氟取代中，竞争的烯烃体等的副产生较少。因此，几乎不会副产生难以与目标物质分离的杂质，能够以简便的精制操作获得纯度较高的4-脱氧-4-氟-D-葡萄糖衍生物。
在使用尤其是优选的脱羟基氟化剂即硫酰氟的情况下，反应终止液中以化学计量包含了“氟硫酸与有机碱的盐”。若本盐残留于目标物质的粗产物或制品中，则除了氟硫酸自身的不理想的毒性以外，还会作为酸催化剂而发挥作用，从而羟基的保护基被除去，再结晶精制中的回收率降低，或者因随时间分解而会引起氟离子浓度增加等问题。因此，在后处理中高效除去本盐成为重要的课题。本发明人等发现：在专利文献2中，公开了通过用水或碱性水溶液洗涤含有目标物质和本盐的有机层，水溶性较高的本盐高效且选择性地向水层侧移动，公开了有机层的水洗为本盐的有效除去方法。
然而，在上述的除去方法中，立足于工业化而削减水或碱性水溶液的使用量，则可判断“氟硫酸与有机碱的盐”的除去效率降低(参照实施例1)。尤其是作为本发明的原料的D-半乳糖衍生物和作为目标物质的4-脱氧-4-氟-D-葡萄糖衍生物在有机溶剂中的溶解度较低，因此通过反应或后处理需要使用大量的有机溶剂。从这种稀释后的有机层高效(以有限量的水或碱性水溶液)除去本盐是更为困难的，即便适应专利文献2中公开的除去方法也无法消减废水的量。
因此，本发明人等着眼于作为目标物质的4-脱氧-4-氟-D-葡萄糖衍生物在有机溶剂中的溶解度较低，首次发现通过在反应终止液中添加水，从而目标物质作为结晶而良好地析出，“氟硫酸与有机碱的盐”浓缩于过滤后的滤液中，在回收后的结晶中几乎不包含。本后处理操作良好地利用了目标物质的物性，在后处理中不仅能削减废水，还能格外地削减废有机溶剂的量，操作性也极其简便，能够实现高生产率(参照实施例2)。
本发明中，作为脱羟基氟化剂，除了硫酰氟以外使用三氟甲磺酰氟(CF3SO2F)或全氟丁磺酰氟(C4F9SO2F)也可以获得同样的反应性。然而，反应中以化学计量副产生的“全氟烷磺酸与有机碱的盐”随着全氟烷基的碳原子数增加而脂溶性升高。因此，尤其优选使用副产生水溶性最高的“氟硫酸与有机碱的盐”的硫酰氟，能够最大限度地发挥本发明的后处理的优点。
这样，发现了作为4-脱氧-4-氟-D-葡萄糖衍生物的工业性制造方法而言极其有用的方法，完成了本发明。
即，本发明包括第1方法至第8方法，提供4-脱氧-4-氟-D-葡萄糖衍生物的工业性制造方法。
根据本发明，提供一种4-脱氧-4-氟-D-葡萄糖衍生物的制造方法(第1方法)，其中，在有机碱的存在下，使式[1]所示的D-半乳糖衍生物与硫酰氟(SO2F2)、三氟甲磺酰氟(CF3SO2F)或全氟丁磺酰氟(C4F9SO2F)反应，从而制造式[2]所示的4-脱氧-4-氟-D-葡萄糖衍生物，
[化学式1]
Figure GPA00001157430700041
式[1]中，R1表示羟基、低级烷氧基、低级酰氧基、卤素原子，R2分别独立地表示羟基的保护基，波浪线表示端基异构体位的立体化学为α、β、或α和β的混合物；
[化学式2]
Figure GPA00001157430700042
式[2]中，R2分别独立地表示羟基的保护基，R3表示低级烷氧基、低级酰氧基、卤素原子，波浪线表示端基异构体位的立体化学为α、β、或α和β的混合物。
第1方法还可以为如下所述的4-脱氧-4-氟-D-葡萄糖衍生物的制造方法(第2方法)，其特征在于，在第1方法中，使体系中进一步存在“由有机碱和氟化氢构成的盐或络合物”而进行反应。
根据本发明，提供一种4-脱氧-4-氟-α-D-吡喃葡萄糖苷衍生物的制造方法(第3方法)，其特征在于，在有机碱的存在下使式[3]所示的α-D-吡喃半乳糖苷衍生物与硫酰氟(SO2F2)或三氟甲磺酰氟(CF3SO2F)反应，从而获得含有式[4]所示的4-脱氧-4-氟-α-D-吡喃葡萄糖苷衍生物的反应终止液，在该反应终止液中添加水，使目标物质作为结晶析出而回收，
[化学式3]
Figure GPA00001157430700051
[化学式4]
式[3]和式[4]中，R2分别独立地表示羟基的保护基，R4表示低级烷基。
第3方法还可以为如下所述的4-脱氧-4-氟-α-D-吡喃葡萄糖苷衍生物的制造方法(第4方法)，其特征在于，在第3方法中，使体系中进一步存在“由有机碱和氟化氢构成的盐或络合物”而进行反应。
第3或第4方法还可以为如下所述的4-脱氧-4-氟-α-D-吡喃葡萄糖苷衍生物的制造方法(第5方法)，其特征在于，在第3或第4方法中，使用与水混溶的有机溶剂作为反应溶剂，且在反应终止液中添加所使用的反应溶剂的3分之1容量以上3倍容量以下的水，使目标物质作为结晶析出而回收。
根据本发明，提供一种甲基2，3，6-三-O-苯甲酰基-4-脱氧-4-氟-α-D-吡喃葡萄糖苷的制造方法(第6方法)，其特征在于，在三乙胺的存在下使式[5]所示的甲基2，3，6-三-O-苯甲酰基-α-D-吡喃半乳糖苷与硫酰氟(SO2F2)反应，从而获得含有式[6]所示的甲基2，3，6-三-O-苯甲酰基-4-脱氧-4-氟-α-D-吡喃葡萄糖苷的反应终止液，在该反应终止液中添加水，使目标物质作为结晶析出而回收，
[化学式5]
Figure GPA00001157430700061
[化学式6]
Figure GPA00001157430700062
式[5]和式[6]中，Me表示甲基，Bz表示苯甲酰基。
第6方法还可以为如下所述的甲基2，3，6-三-O-苯甲酰基-4-脱氧-4-氟-α-D-吡喃葡萄糖苷的制造方法(第7方法)，在第6方法中，使体系中进一步存在“由三乙胺和氟化氢构成的盐或络合物”而进行反应。
第6或第7方法还可以为如下所述的甲基2，3，6-三-O-苯甲酰基-4-脱氧-4-氟-α-D-吡喃葡萄糖苷的制造方法(第8方法)，其特征在于，在第6或第7方法中，使用与水混溶的有机溶剂作为反应溶剂，且在反应终止液中添加所使用的反应溶剂的3分之1容量以上3倍容量以下的水，使目标物质作为结晶析出而回收。
具体实施方式
本发明与现有技术相比具有如下所述的优点。
对于非专利文献1和专利文献1，作为脱羟基氟化剂可以使用廉价且不存在爆炸的危险性的硫酰氟、三氟甲磺酰氟或全氟丁磺酰氟。尤其优选的硫酰氟作为熏蒸剂而被广泛利用，也容易以大规模获得。此外，由于本发明能够良好地使用各种反应溶剂，因而能够避免使用二氯甲烷，另外目标物质的收率与现有技术相比也格外高。
对于专利文献2，首次发现所公开的脱羟基氟化反应能够极其优选适于本发明的原料即D-半乳糖衍生物。此外，在后处理中能够格外地削减废水和废有机溶剂的量，操作性也极其简便，能够实现高生产率。
本发明的制造方法不仅以高纯度收率良好地获得4-脱氧-4-氟-D-葡萄糖衍生物，而且解决了现有技术的所有问题点，在工业上也容易实施。
对本发明的4-脱氧-4-氟-D-葡萄糖衍生物的制造方法进行详细说明。
本发明中，在有机碱的存在下或在有机碱与“由有机碱和氟化氢构成的盐或络合物”的存在下，使式[1]所示的D-半乳糖衍生物与硫酰氟(三氟甲磺酰氟或全氟丁磺酰氟)反应，不分离作为反应中间体的氟硫酸酯(三氟甲磺酸酯或全氟丁磺酸酯)，而能够在一个反应器内连续地进行氟磺酰化(三氟甲磺酰化或全氟丁磺酰化)和氟取代。氟磺酰化(三氟甲磺酰化或全氟丁磺酰化)中羟基的立体化学被保持，相继的氟取代中立体化学发生反转。因此，由式[1]所示的D-半乳糖衍生物可获得式[2]所示的4-脱氧-4-氟-D-葡萄糖衍生物。
作为式[1]所示的D-半乳糖衍生物的R1，可列举出羟基、碳原子数1至6的直链或支链的烷氧基、碳原子数1至6的直链或支链的酰氧基、氟、氯、溴等卤素原子。其中优选碳原子数1至6的直链或支链的烷氧基，尤其更优选甲氧基。R1为羟基以外时，反应的前后无变化(意思为与式[2]所示的4-脱氧-4-氟-D-葡萄糖衍生物的R3相同)。
作为式[1]所示的D-半乳糖衍生物的R2，可列举出乙酰基、苯甲酰基等酰基，苄基等芳烷基等的羟基的保护基。其中优选乙酰基、苯甲酰基等酰基，尤其更优选苯甲酰基。羟基的保护基可以分别独立地选择，可以采用3个均不同的情况、任意的2个相同而剩余的1个不同的情况、或3个均相同的情况。其中，优选任意的2个相同而剩余的1个不同的情况、和3个均相同的情况，尤其更优选3个均相同的情况。R2在反应的前后无变化。
式[1]所示的D-半乳糖衍生物的波浪线表示端基异构体位的立体化学为α、β、或α和β的混合物，可以根据目标物质即式[2]所示的4-脱氧-4-氟-D-葡萄糖衍生物的端基异构体位的立体化学而适宜分别使用。R1为羟基以外时，在反应的前后端基异构体位的立体化学被保持，但R1为羟基时，被氟原子取代，α与β的比可能发生变化。
在式[2]所示的4-脱氧-4-氟-D-葡萄糖衍生物的R3为氟原子时，作为原料的式[1]所示的D-半乳糖衍生物的R1使用羟基，羟基通过发生反应也有被氟原子取代的情况。
作为式[3]所示的α-D-吡喃半乳糖苷衍生物的R4，可列举出碳原子数1至6的直链或支链的烷基。
式[1]所示的D-半乳糖衍生物可以参考Journal of OrganicChemistry(美国)，1965年，第30卷，p.2312-2317等来制造。式[3]所示的α-D-吡喃半乳糖苷衍生物的制造比较容易，因而是优选的原料，进而式[5]所示的甲基2，3，6-三-O-苯甲酰基-α-D-吡喃半乳糖苷有市售，容易以大规模获得，因而是尤其优选的原料。
作为脱羟基氟化剂，可列举出硫酰氟(SO2F2)、三氟甲磺酰氟(CF3SO2F)或全氟丁磺酰氟(C4F9SO2F)。其中优选硫酰氟和三氟甲磺酰氟，尤其更优选硫酰氟。硫酰氟中氟的原子经济性较高，作为最终废弃物可以处理为萤石(CaF2)。另外首次发现，优选的硫酰氟具有两个与羟基的反应点，即便使用本发明的原料即式[1]所示的D-半乳糖衍生物，通过采用优选的反应条件，也可几乎不产生二取代的硫酸二酯(参照方案1)，而经由作为目标的氟硫酸酯，良好地进行氟取代。
[化学式7]
方案1
Figure GPA00001157430700091
作为脱羟基氟化剂的使用量，没有特别限定，相对于1摩尔的式[1]所示的D-半乳糖衍生物，使用1摩尔以上即可，通常优选1～10摩尔，尤其更优选1～5摩尔(即便如实施例4那样大量过剩使用也没有特别的问题，但经济方面不优选)。
作为有机碱，可列举出三甲胺、三乙胺、二异丙基乙胺、三正丙胺、三正丁胺、吡啶、2，3-卢剔啶、2，4-卢剔啶、2，5-卢剔啶、2，6-卢剔啶、3，4-卢剔啶、3，5-卢剔啶、2，3，4-可力丁、2，4，5-可力丁、2，5，6-可力丁、2，4，6-可力丁、3，4，5-可力丁、3，5，6-可力丁、N，N-二甲基环己胺(DMCHA)、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、二甲基氨基吡啶(DMAP)等。其中优选三乙胺、二异丙基乙胺、三正丙胺、三正丁胺、吡啶、2，3-卢剔啶、2，4-卢剔啶、2，6-卢剔啶、3，4-卢剔啶、3，5-卢剔啶、2，4，6-可力丁和3，5，6-可力丁，尤其更优选三乙胺。
作为有机碱的使用量，没有特别限定，相对于1摩尔的式[1]所示的D-半乳糖衍生物，使用1摩尔以上即可，通常优选1～20摩尔，尤其更优选1～10摩尔。
对第2、第4、第5、第7和第8方法中使用的“由有机碱和氟化氢构成的盐或络合物”进行详细说明。
本发明如方案2所示那样，例如通过使用硫酰氟，可以将式[1]所示的D-半乳糖衍生物变换为氟硫酸酯，在该氟磺酰化的工序中反应体系内以化学计量副产生的“由三乙胺与氟化氢构成的盐”作为氟取代的氟源而被有效利用。另外首次发现，如方案3所示那样，例如也可以在“三乙胺·三氟化氢络合物”的存在下进行氟磺酰化，与方案2所示的方法相比，式[2]所示的4-脱氧-4-氟-D-葡萄糖衍生物以更高的收率和选择性获得。
[化学式8]
方案2
Figure GPA00001157430700101
使用SO2F2(1当量)作为脱羟基氟化剂和使用三乙胺(1当量)作为有机碱的情况的例子
[化学式9]
方案3
Figure GPA00001157430700111
使用SO2F2(1当量)作为脱羟基氟化剂、使用三乙胺(1当量)作为有机碱和使用三乙胺·三氟化氢络合物(1当量)作为“由有机碱与氟化氢构成的盐或络合物”的情况的例子
作为“由有机碱和氟化氢构成的盐或络合物”的有机碱，可列举出三甲胺、三乙胺、二异丙基乙胺、三正丙胺、三正丁胺、吡啶、2，3-卢剔啶、2，4-卢剔啶、2，5-卢剔啶、2，6-卢剔啶、3，4-卢剔啶、3，5-卢剔啶、2，3，4-可力丁、2，4，5-可力丁、2，5，6-可力丁、2，4，6-可力丁、3，4，5-可力丁、3，5，6-可力丁、N，N-二甲基环己胺(DMCHA)、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、二甲基氨基吡啶(DMAP)等。其中优选三乙胺、二异丙基乙胺、三正丙胺、三正丁胺、吡啶、2，3-卢剔啶、2，4-卢剔啶、2，6-卢剔啶、3，4-卢剔啶、3，5-卢剔啶、2，4，6-可力丁和3，5，6-可力丁，尤其更优选三乙胺。
作为“由有机碱和氟化氢构成的盐或络合物”的有机碱与氟化氢的摩尔比，为100∶1～1∶100的范围，通常优选50∶1～1∶50的范围，尤其更优选25∶1～1∶25的范围。此外使用由奥德里奇(Aldrich，2007-2008综合目录)市售的“由1摩尔三乙胺与3摩尔氟化氢构成的络合物”或“由～30％(～10摩尔％)吡啶与～70％(～90摩尔％)氟化氢构成络合物”是极其方便的。
作为“由有机碱和氟化氢构成的盐或络合物”的使用量，没有特别限定，相对于1摩尔的式[1]所示的D-半乳糖衍生物，作为氟阴离子(F-)使用0.3摩尔以上即可，通常优选0.5～50摩尔，尤其更优选0.7～25摩尔。
作为反应溶剂，可列举出正己烷、环己烷、正庚烷等脂肪族烃系，苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯等芳香族烃系，二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等卤化烃系，乙醚、四氢呋喃、叔丁基甲基醚等醚系，醋酸乙酯、醋酸正丁酯等酯系，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮，1，3-二甲基-2-咪唑啉酮等酰胺系，乙腈、丙腈等腈系，二甲亚砜等。其中优选四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮、乙腈、丙腈和二甲亚砜，尤其更优选四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺和乙腈。这些反应溶剂可以单独或组合使用。
作为反应溶剂的使用量，没有特别限定，相对于1摩尔的式[1]所示的D-半乳糖衍生物，使用0.1L(升)以上即可，通常优选0.1～20L，尤其更优选0.1～10L。另外本发明中，原料的一部分也可以以未溶解的状态开始反应。
作为反应温度，没有特别限定，只要在-100～+100℃的范围进行即可，通常优选-80～+80℃，尤其更优选-60～+60℃。在脱羟基氟化剂的沸点[例如，硫酰氟的沸点(-49.7℃)]以上的温度条件下进行反应时，可以使用耐压反应容器。
作为压力条件，没有特别限定，只要在大气压～2MPa的范围进行即可，通常优选大气压～1.5MPa，尤其更优选大气压～1MPa。因此，优选使用由像不锈钢(SUS)或玻璃(搪玻璃)这样的材质制成的耐压反应容器进行反应。
作为反应时间，没有特别限定，只要在0.1～72小时的范围进行即可，由于因原料和反应条件而异，因而优选利用气相色谱、液相色谱、NMR等分析手段追踪反应的进行状况，并将原料基本上消失的时刻作为终点。
作为后处理，没有特别限定，通常将反应终止液用有机溶剂(例如，甲苯、二甲苯、叔丁基甲基醚或醋酸乙酯等)稀释，用水或碱金属的无机碱(例如，碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠或碳酸钾等)的水溶液洗涤(“氟硫酸与有机碱的盐”的现有的除去方法)，将回收后的有机层浓缩，从而能够获得式[2]所示的4-脱氧-4-氟-D-葡萄糖衍生物作为粗产物。
然而，通过采用本发明的重要特征即“在反应终止液中添加水，使目标物质作为结晶析出而回收”这一后处理操作，可以将“氟硫酸(或全氟烷磺酸)与有机碱的盐”高效浓缩于过滤后的滤液中，能够以高收率回收基本上不含该盐的粗结晶。为了最大限度地发挥本发明的后处理中的优点，使用与水的混溶性极其良好的N，N-二甲基甲酰胺或乙腈作为反应溶剂，作为其使用量，重要的是相对于1摩尔的式[1]所示的D-半乳糖衍生物使用0.5～5L。若采用该反应溶剂和使用量的组合，则对于目标物质部分析出的非均相体系的反应终止液也优选适用。
对本发明的重要特征即上述的后处理操作进行详细说明。
作为所添加的水的量，相对于所使用的反应溶剂的容量，使用5分之1以上5倍以下即可，通常优选4分之1以上4倍以下，尤其更优选3分之1以上3倍以下。通过采用“使用与水混溶的有机溶剂作为反应溶剂，且在反应终止液中添加所使用的反应溶剂的3分之1容量以上3倍容量以下的水，使目标物质作为结晶析出而回收”这种优选的组合，能够实现高脱盐效果和目标物质的高回收率。
作为结晶的析出方法，没有特别限定，优选一边搅拌一边使结晶析出的方法，尤其更优选将本方法与使析出的结晶的块粉碎的操作进行组合而成的方法。另外根据需要，有时通过添加晶种而顺利且高效地析出结晶。
作为晶种的使用量，没有特别限定，相对于1摩尔的式[1]所示的D-半乳糖衍生物，使用0.00001摩尔以上即可，通常优选0.0001～0.1摩尔，尤其更优选0.0002～0.05摩尔。
作为析出温度，只要在-20～+50℃的范围进行即可，通常优选-10～+40℃，尤其更优选0～+30℃。
作为析出时间，没有特别限定，只要在0.1～72小时的范围进行即可，由于因目标物质和析出条件而异，因而优选利用气相色谱、液相色谱、NMR等分析手段追踪上清液中残留的目标物质的量，并将结晶基本上析出的时刻作为终点。
作为回收方法，没有特别限定，通常通过过滤析出的结晶，从而能够获得几乎不含“氟硫酸(或全氟烷磺酸)与有机碱的盐”的式[2]所示的4-脱氧-4-氟-D-葡萄糖衍生物作为粗结晶。所得到的目标物质的粗产物或粗结晶根据需要可以通过活性炭处理、蒸馏、再结晶等而精制成更高的化学纯度。
在本精制操作中，对优选的再结晶进行详细说明。
作为再结晶溶剂，可列举出正戊烷、正己烷、环己烷、正庚烷等脂肪族烃系，苯、甲苯、乙苯、二甲苯、均三甲苯等芳香族烃系，二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等卤化烃系，二乙基醚、四氢呋喃、叔丁基甲基醚、1，4-二噁烷等醚系，丙酮、甲乙酮、甲基异丁酮等酮系，醋酸乙酯、醋酸正丁酯等酯系，乙腈、丙腈等腈系，甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇等醇系，水等。其中优选正己烷、正庚烷、甲苯、二甲苯、叔丁基甲基醚、丙酮、醋酸乙酯、乙腈、甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇，尤其更优选正己烷、正庚烷、甲苯、二甲苯、醋酸乙酯和异丙醇。这些再结晶溶剂可以单独或组合使用。
作为再结晶溶剂的使用量，没有特别限定，相对于1摩尔的式[2]所示的4-脱氧-4-氟-D-葡萄糖衍生物的粗产物或粗结晶，使用0.1L以上即可，通常优选0.1～20L，尤其更优选0.1～10L。
再结晶精制中，有时通过添加晶种而顺利且高效地析出结晶。
作为晶种的使用量，没有特别限定，相对于1摩尔的式[2]所示的4-脱氧-4-氟-D-葡萄糖衍生物的粗产物或粗结晶，使用0.00001摩尔以上即可，通常优选0.0001～0.1摩尔，尤其更优选0.0002～0.05摩尔。
作为再结晶温度，没有特别限定，只要根据所使用的再结晶溶剂的沸点和凝固点而适宜确定即可，通常优选在从室温(25℃)至再结晶溶剂的沸点附近的温度下使精制前的目标物质溶解，并在-30～+60℃使结晶析出。
再结晶精制中，为了提高析出的结晶的化学纯度，通过将析出的结晶用过滤等进行回收，从而能够获得高化学纯度的式[2]所示的4-脱氧-4-氟-D-葡萄糖衍生物。另外通过重复再结晶精制，能够获得更高的化学纯度的目标物质。本发明中由于几乎不副产生难以与目标物质分离的杂质，因而能够精制到无限接近纯品(化学纯度100％)的程度。
本发明中，通过在有机碱的存在下使D-半乳糖衍生物与硫酰氟、三氟甲磺酰氟或全氟丁磺酰氟反应，从而能够制造4-脱氧-4-氟-D-葡萄糖衍生物(方式1)。
优选的是，在有机碱的存在下使α-D-吡喃半乳糖苷衍生物与硫酰氟或三氟甲磺酰氟反应，进而在反应终止液中添加水，使目标物质作为结晶析出而回收，从而能够制造4-脱氧-4-氟-α-D-吡喃葡萄糖苷衍生物。本制造方法能够以其制造比较容易的α-D-吡喃半乳糖苷衍生物作为原料，进而使用硫酰氟或三氟甲磺酰氟作为脱羟基氟化剂，从而能够发挥本发明的后处理中的优点。因此，这些组合在本发明中也是优选的方式(方式2)。
更优选的是，在三乙胺的存在下使甲基2，3，6-三-O-苯甲酰基-α-D-吡喃半乳糖苷与硫酰氟反应，进而在反应终止液中添加水，使目标物质作为结晶析出而回收，从而能够制造甲基2，3，6-三-O-苯甲酰基-4-脱氧-4-氟-α-D-吡喃葡萄糖苷。本制造方法能够直接制造糖尿病治疗药物的极其重要的中间体即甲基2，3，6-三-O-苯甲酰基-4-脱氧-4-氟-α-D-吡喃葡萄糖苷，另外能够使用工业上廉价的三乙胺，进而使用硫酰氟作为脱羟基氟化剂，从而能够最大限度地发挥本发明的后处理中的优点。因此，这些组合在本发明中也是更优选的方式(方式3)。
此外，方式1通过在“由有机碱和氟化氢构成的盐或络合物”的存在下进行反应，而成为优选的组合(方式4)，方式2通过在“由有机碱和氟化氢构成的盐或络合物”的存在下进行反应，而成为更优选的组合(方式5)，方式3通过在“由三乙胺和氟化氢构成的盐或络合物”的存在下进行反应，而成为最优选的组合(方式6)。
最后，若还从作为工业性的制造方法的观点考虑，则通过使用与水混溶的有机溶剂作为反应溶剂，且在反应终止液中添加所使用的反应溶剂的3分之1容量以上3倍容量以下的水，使目标物质作为结晶析出而回收，从而方式2成为工业上能够实施的方式(方式7)，方式3成为工业上更能够实施的方式(方式8)，方式5成为工业上容易实施的方式(方式9)，方式6成为工业上更容易实施的方式(方式10)。
[实施例]
通过实施例对本发明的实施方式进行具体说明，但本发明不限于这些实施例。
[实施例1]
向不锈钢(SUS)制耐压反应容器中添加下式
[化学式10]
Figure GPA00001157430700171
所示的甲基2，3，6-三-O-苯甲酰基-α-D-吡喃半乳糖苷400g(790mmol，1.00eq)、乙腈2000mL、三乙胺200g(1976mmol，2.50eq)和三乙胺·三氟化氢络合物63.6g(395mmol，0.50eq)，将内温冷却至-20℃，在减压下由储气罐吹入硫酰氟(SO2F2)125g(1225mmol，1.55eq)，室温下搅拌整夜。通过液相色谱测定反应的转化率，结果为99.2％。用醋酸乙酯1800mL稀释反应终止液，用碳酸钾水溶液1064g[由碳酸钾164g(1187mmol，1.50eq)和水900mL调整]洗涤，回收有机层。进而用醋酸乙酯600mL抽提水层。将所得到的有机层合并，用水1200mL洗涤4次，直至有机层中残留的“氟硫酸和三乙胺的盐”相对于目标物质为1摩尔％以下(4次洗涤后的盐残留量通过19F-NMR测定，结果为0.4摩尔％)。将回收有机层减压浓缩，用甲苯1000mL共沸脱水，从而得到下式
[化学式11]
所示的甲基2，3，6-三-O-苯甲酰基-4-脱氧-4-氟-α-D-吡喃葡萄糖苷的粗结晶477g。粗结晶的液相色谱纯度为88.7％(4，5-烯烃体7.1％，氯体0.5％，未知杂质1.8％)。对全部量的粗结晶，添加醋酸乙酯1200mL和正庚烷1600mL，加热溶解，降温至室温，过滤析出的结晶，用正庚烷450mL洗涤，进行真空干燥，从而得到第1次再结晶产品330g。第1次再结晶产品的液相色谱纯度为98.4％(4，5-烯烃体1.0％，氯体0.3％，未知杂质低于0.1％)。由反应至第1次再结晶为止的总收率为82％。对全部量的第1次再结晶产品，添加醋酸乙酯990mL和正庚烷1320mL，加热溶解，降温至室温，过滤析出的结晶，用正庚烷400mL洗涤，进行真空干燥，从而得到第2次再结晶产品291g。第2次再结晶产品的液相色谱纯度为99.6％(4，5-烯烃体0.1％，氯体0.2％，未知杂质低于0.1％)。第2次再结晶产品中完全不含有“氟硫酸和三乙胺的盐”。由反应至第2次再结晶为止的总收率为72％。所得到的目标物质的仪器数据如下所示。
1H-NMR(标准物质：Me4Si，氘代溶剂：CDCl3)，δppm：3.47(S，3H)，4.32(m，1H)，4.67(m，2H)，4.76(dt，51.2Hz，9.4Hz，1H)，5.19(m，2H)，6.13(dt，14.4Hz，9.6Hz，1H)，7.34-7.64(Ar-H，9H)，7.95-8.13(Ar-H，6H).
19F-NMR(标准物质：C6F6，氘代溶剂：CDCl3)，δppm：-35.32(dd，50.2Hz，13.7Hz，1F).
这些仪器数据与非专利文献1的实验部分记载的内容相同。
[实施例2]
向不锈钢(SUS)制耐压反应容器中添加下式
(化学式12)
Figure GPA00001157430700191
所示的甲基2，3，6-三-O-苯甲酰基-α-D-吡喃半乳糖苷40.0g(79.0mmol，1.00eq)、乙腈158mL、三乙胺20.0g(198mmol，2.51eq)和三乙胺·三氟化氢络合物6.36g(39.5mmol，0.50eq)，将内温冷却至-5℃，在减压下由储气罐吹入硫酰氟(SO2F2)18.3g(179mmol，2.27eq)，在该温度下搅拌2小时，进而在室温下搅拌整夜。通过液相色谱测定反应的转化率，结果为99.7％。在反应终止液中添加水237mL，在室温下搅拌3小时。过滤析出的结晶，用乙腈水溶液(由乙腈20mL和水30mL调整)洗涤，从而得到下式
(化学式13)
Figure GPA00001157430700192
所示的甲基2，3，6-三-O-苯甲酰基-4-脱氧-4-氟-α-D-吡喃葡萄糖苷的粗结晶(湿滤饼)47.2g。粗结晶(湿滤饼)的液相色谱纯度为90.9％(4，5-烯烃体5.3％，氯体0.1％，未知杂质2.6％)。粗结晶(湿滤饼)中完全不含有“氟硫酸和三乙胺的盐”(盐残留量通过19F-NMR测定)。向全部量的粗结晶(湿滤饼)中添加醋酸乙酯120mL，加热溶解，添加正庚烷160mL，降温至室温，过滤析出的结晶，用醋酸乙酯和正庚烷的混合溶液(由醋酸乙酯15mL和正庚烷20mL调整)洗涤，进行真空干燥，从而得到第1次再结晶产品31.3g。第1次再结晶产品(湿滤饼)的液相色谱纯度为98.9％(4，5-烯烃体0.9％，氯体低于0.1％，未知杂质0.1％)。由反应至第1次再结晶为止的总收率为78％。在第1次再结晶产品31.0g中添加醋酸乙酯93mL和正庚烷124ml，加热溶解，降温至室温，过滤析出的结晶，用正庚烷洗涤，进行真空干燥，从而得到第2次再结晶产品27.6g。第2次再结晶产品(湿滤饼)的液相色谱纯度为99.8％(4，5-烯烃体0.1％，氯体低于0.1％，未知杂质低于0.1％)。由反应至第2次再结晶为止的总收率为69％。所得到的目标物质的仪器数据与实施例1相同。
这样，实施例1和实施例2的反应自身均良好地进行，将后处理的比较归纳于表1，在操作性、废弃物量和脱盐效率所有方面，实施例2均明显处于优势。
表1
Figure GPA00001157430700201
[实施例3]
向不锈钢(SUS)制耐压反应容器中添加下式
(化学式14)
Figure GPA00001157430700202
所示的甲基2，3，6-三-O-苯甲酰基-α-D-吡喃半乳糖苷507mg(1.001mmol，1.00eq)、乙腈1mL和三乙胺202mg(1.996mmol，1.99eq)，将内温冷却至-78℃，由储气罐吹入三氟甲磺酰氟(CF3SO2F)304mg(1.999mmol，2.00eq)，在室温下搅拌整夜。用醋酸乙酯稀释反应终止液，用碳酸钾水溶液洗涤，回收有机层。将回收有机层减压浓缩，从而得到下式
(化学式15)
Figure GPA00001157430700211
所示的甲基2，3，6-三-O-苯甲酰基-4-脱氧-4-氟-α-D-吡喃葡萄糖苷的粗产物610mg。由粗产物的1H-NMR和19F-NMR确认到其包含目标物质作为主产物(通过与实施例1的仪器数据比较)。
[实施例4]
向不锈钢(SUS)制耐压反应容器中添加下式
(化学式16)
Figure GPA00001157430700212
所示的甲基2，3，6-三-O-苯甲酰基-α-D-吡喃半乳糖苷300mg(0.592mmol，1.00eq)、乙腈0.6mL、三乙胺240mg(2.372mmol，4.01eq)和三乙胺·三氟化氢络合物95.5mg(0.592mmol，1.00eq)，将内温冷却至-78℃，由储气罐吹入三氟甲磺酰氟(CF3SO2F)2090mg(13.744mmol，23.22eq)，在室温下搅拌整夜。用醋酸乙酯稀释反应终止液，用碳酸钾水溶液洗涤，回收有机层。将回收有机层减压浓缩，从而得到下式
(化学式17)
Figure GPA00001157430700221
所示的甲基2，3，6-三-O-苯甲酰基-4-脱氧-4-氟-α-D-吡喃葡萄糖苷的粗产物492mg。由粗产物的1H-NMR和19F-NMR确认到其包含目标物质作为主产物(通过与实施例1的仪器数据比较)。

Claims (8)

1.一种式[2]所示的4-脱氧-4-氟-D-葡萄糖衍生物的制造方法，其中，在有机碱的存在下，使式[1]所示的D-半乳糖衍生物与硫酰氟（SO2F2）、三氟甲磺酰氟（CF3SO2F）或全氟丁磺酰氟（C4F9SO2F）反应，从而制造式[2]所示的4-脱氧-4-氟-D-葡萄糖衍生物，
Figure FDA00002814357800011
R1表示羟基、C1-C6直链或支链烷氧基、C1-C6直链或支链酰氧基或卤素原子，R2分别独立地表示羟基的保护基，R3表示C1-C6直链或支链烷氧基、C1-C6直链或支链酰氧基或卤素原子，波浪线表示端基异构体位的立体化学为α、β、或α和β的混合物。
2.根据权利要求1所述的4-脱氧-4-氟-D-葡萄糖衍生物的制造方法，其特征在于，使体系中进一步存在“由有机碱和氟化氢构成的盐或络合物”而进行反应。
3.一种式[4]所示的4-脱氧-4-氟-α-D-吡喃葡萄糖苷衍生物的制造方法，其特征在于，在有机碱的存在下使式[3]所示的α-D-吡喃半乳糖苷衍生物与硫酰氟(SO2F2)或三氟甲磺酰氟(CF3SO2F)反应，从而获得含有式[4]所示的4-脱氧-4-氟-α-D-吡喃葡萄糖苷衍生物的反应终止液，在该反应终止液中添加水，使目标物质作为结晶析出而回收，
Figure FDA00002814357800021
式[3]和式[4]中，R2分别独立地表示羟基的保护基，R4表示C1-C6直链或支链烷基。
4.根据权利要求3所述的4-脱氧-4-氟-α-D-吡喃葡萄糖苷衍生物的制造方法，其特征在于，在权利要求3中，使体系中进一步存在“由有机碱和氟化氢构成的盐或络合物”而进行反应。
5.根据权利要求3或权利要求4所述的4-脱氧-4-氟-α-D-吡喃葡萄糖苷衍生物的制造方法，其特征在于，在权利要求3或权利要求4中，使用与水混溶的有机溶剂作为反应溶剂，且在反应终止液中添加所使用的反应溶剂的3分之1容量以上3倍容量以下的水，使目标物质作为结晶析出而回收。
6.一种甲基2,3,6-三-O-苯甲酰基-4-脱氧-4-氟-α-D-吡喃葡萄糖苷的制造方法，其特征在于，在三乙胺的存在下使式[5]所示的甲基2,3,6-三-O-苯甲酰基-α-D-吡喃半乳糖苷与硫酰氟(SO2F2)反应，从而获得含有式[6]所示的甲基2,3,6-三-O-苯甲酰基-4-脱氧-4-氟-α-D-吡喃葡萄糖苷的反应终止液，在该反应终止液中添加水，使目标物质作为结晶析出而回收，
Figure FDA00002814357800031
式[5]和式[6]中，Me表示甲基，Bz表示苯甲酰基。
7.根据权利要求6所述的甲基2,3,6-三-O-苯甲酰基-4-脱氧-4-氟-α-D-吡喃葡萄糖苷的制造方法，其特征在于，在权利要求6中，使体系中进一步存在“由三乙胺和氟化氢构成的盐或络合物”而进行反应。
8.根据权利要求6或权利要求7所述的甲基2,3,6-三-O-苯甲酰基-4-脱氧-4-氟-α-D-吡喃葡萄糖苷的制造方法，其特征在于，在权利要求6或权利要求7中，使用与水混溶的有机溶剂作为反应溶剂，且在反应终止液中添加所使用的反应溶剂的3分之1容量以上3倍容量以下的水，使目标物质作为结晶析出而回收。
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