CN103180305B

CN103180305B - 环氧基醇化合物的制造方法

Info

Publication number: CN103180305B
Application number: CN201180050550.9A
Authority: CN
Inventors: 村冈秀郎; 荒井信宏; 水野正
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 2010-10-22
Filing date: 2011-10-19
Publication date: 2015-01-14
Anticipated expiration: 2031-10-19
Also published as: JP2012087105A; JP5716349B2; WO2012053659A1; CN103180305A

Abstract

本发明提供一种环氧基醇化合物，通过将包含由式(3)表示的环氧基醇化合物及作为其结构异构体的由式(3’)表示的环氧基醇化合物的异构体混合物在30℃～70℃下与酸混合，由所得的混合物中取得由式(3)表示的环氧基醇化合物，可以很容易地制造由式(3)表示的环氧基醇化合物。(式中，R表示氢原子或碳数1～6的烷基，Ar表示芳香族基或被芳香族基取代的甲基。)

Description

环氧基醇化合物的制造方法

技术领域

本发明涉及一种环氧基醇化合物的制造方法。

背景技术

已知3-(2’，4’-二氟苯基)-3，4-环氧基-2-丁醇等环氧基醇化合物及(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]环氧乙烷等三唑化合物例如作为抗真菌剂等的制造中间体十分有用(例如参照US5807854、EP698606、WO2007/062542)。

作为环氧基醇化合物的取得方法，例如在US2008/081921中，记载有将含有作为环氧基醇化合物的3-(2’，4’-二氟苯基)-3，4-环氧基-2-丁醇的反应混合物与盐酸在25℃以下混合而得到3-(2’，4’-二氟苯基)-3，4-环氧基-2-丁醇的方法([0059]～[0063])。

但是，上述方法中，环氧基醇化合物有时被作为与其结构异构体的异构体混合物得到。为了制造更高纯度的三唑化合物，希望开发出可以很容易地除去该结构异构体的环氧基醇化合物的新的取得方法。

发明内容

本发明提供一种由式(3)表示的环氧基醇化合物的制造方法，将含有由式(3)

(式中，R表示氢原子或碳数1～6的烷基，Ar表示芳香族基或被芳香族基取代的甲基。)

表示的环氧基醇化合物(化合物(3))及作为其结构异构体的由式(3’)表示的环氧基醇化合物(化合物(3’))的异构体混合物在30℃～70℃下与酸混合，由所得的混合物中取得由式(3)表示的环氧基醇化合物。

(式中，R及Ar与前述同义。)

具体实施方式

以下，对本发明进行详细说明。

本发明中，作为由R表示的碳数1～6的烷基，可以列举出甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基及环己基等链状或环状的烷基，优选列举出甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基等碳数1～4的烷基，更优选列举出甲基。

本发明中，作为由Ar表示的芳香族基，例如可以列举出可以被取代的苯基、1-萘基、2-萘基等碳数6～12的芳香族碳环基、可以被取代的2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、2-喹啉基等碳数3～12的芳香族杂环基。

这里，作为取代基，例如可以列举出卤素原子(氟原子、氯原子、溴原子及碘原子、优选氟原子)、碳数1～6的烷基及三氟甲基。

作为可以被取代的芳香族碳环基的具体例，可以列举出苯基、1-萘基、2-萘基、2-甲苯基、3-甲苯基、4-甲苯基、2，4-二甲苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2-碘苯基、3-碘苯基、4-碘苯基、2，3-二氟苯基、2，4-二氟苯基、2，5-二氟苯基、3，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、2，6-二氟苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、2，5-二氯苯基、3，4-二氯苯基、3，5-二氯苯基、2，6-二氯苯基、2，3-二溴苯基、2，4-二溴苯基、2，5-二溴苯基、3，4-二溴苯基、3，5-二溴苯基、2，6-二溴苯基、2，4，6-三氟苯基、2-(三氟甲基)苯基、3-(三氟甲基)苯基、4-(三氟甲基)苯基、1-氯萘基(1-氯-2-萘基、1-氯-3-萘基、1-氯-4-萘基、1-氯-5-萘基、1-氯-6-萘基、1-氯-7-萘基、1-氯-8-萘基)、2-氯萘基(2-氯-1-萘基、2-氯-3-萘基、2-氯-4-萘基、2-氯-5-萘基、2-氯-6-萘基、2-氯-7-萘基、2-氯-8-萘基)、1-溴萘基(1-溴-2-萘基、1-溴-3-萘基、1-溴-4-萘基、1-溴-5-萘基、1-溴-6-萘基、1-溴-7-萘基、1-溴-8-萘基)、2-溴萘基(2-溴-1-萘基、2-溴-3-萘基、2-溴-4-萘基、2-溴-5-萘基、2-溴-6-萘基、2-溴-7-萘基、2-溴-8-萘基)、1-氟萘基(1-氟-2-萘基、1-氟-3-萘基、1-氟-4-萘基、1-氟-5-萘基、1-氟-6-萘基、1-氟-7-萘基、1-氟-8-萘基)、2-氟萘基(2-氟-1-萘基、2-氟-3-萘基、2-氟-4-萘基、2-氟-5-萘基、2-氟-6-萘基、2-氟-7-萘基、2-氟-8-萘基)、1-三氟甲基萘基(1-三氟甲基-2-萘基、1-三氟甲基-3-萘基、1-三氟甲基-4-萘基、1-三氟甲基-5-萘基、1-三氟甲基-6-萘基、1-三氟甲基-7-萘基、1-三氟甲基-8-萘基)、2-三氟甲基萘基(2-三氟甲基-1-萘基、2-三氟甲基-3-萘基、2-三氟甲基-4-萘基、2-三氟甲基-5-萘基、2-三氟甲基-6-萘基、2-三氟甲基-7-萘基、2-三氟甲基-8-萘基)，优选二氟苯基(特别是2，4-二氟苯基、2，5-二氟苯基)、三氟苯基(特别是2，4，6-三氟苯基)、三氟甲基苯基(特别是2-(三氟甲基)苯基、3-(三氟甲基)苯基、4-(三氟甲基)苯基)，更优选2，4-二氟苯基、2，5-二氟苯基。

作为可以被取代的芳香族杂环基的具体例，可以列举出4-氟吡啶基(4-氟-2-吡啶基、4-氟-3-吡啶基)、3-三氟甲基吡啶基(3-三氟甲基-2-吡啶基、3-三氟甲基-4-吡啶基、3-三氟甲基-5-吡啶基、3-三氟甲基-6-吡啶基)。

本发明中，作为被由Ar表示的芳香族基取代的甲基的芳香族基，可以列举出与由Ar表示的芳香族基相同的例子。作为被由Ar表示的芳香族基取代的甲基的具体例，可以列举出苄基、糠基。

本发明中，作为由X表示的卤素原子，例如可以列举出氯原子、溴原子及碘原子，其中优选碘原子。

本发明中，作为由Y表示的脱离基，例如可以列举出氯原子、溴原子、碘原子等卤素原子、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、对三氟甲磺酰氧基等磺酰氧基。脱离基优选磺酰氧基，更优选甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基及对甲苯磺酰氧基。特别优选甲磺酰氧基。

本发明中，含有化合物(3)及作为其结构异构体的化合物(3’)的异构体混合物例如可以使由卤化三甲氧锍或卤化三甲锍和碱制备的叶立德与由式(1)

(式中，R及Ar与前述同义。)

表示的酮醇化合物(化合物(1))反应来制造。

化合物(1)例如可以利用US2003/236419中记载的方法等公知的方法来获得。具体来说，例如可以通过使乳酸烷基酯与二烷基胺反应，得到乳酸二烷基酰胺，通过使之与乙基乙烯基醚反应，而将羟基用1-乙氧基乙基保护，然后通过使之与2，4-二氟苯基卤化镁等芳香族格氏试剂反应而得到。

化合物(1)既可以是旋光物，也可以是外消旋体。旋光物可以是任意的光学纯度的物质。

作为化合物(1)的具体例，可以列举出2’，4’-二氟-2-羟基苯丙酮、2’，5’-二氟-2-羟基苯丙酮、2’，4’，6’-三氟-2-羟基苯丙酮、2’-(三氟甲基)-2-羟基苯丙酮、3’-(三氟甲基)-2-羟基苯丙酮及4’-(三氟甲基)-2-羟基苯丙酮。

作为卤化三甲氧锍，例如可以列举出氯化三甲氧锍、溴化三甲氧锍及碘化三甲氧锍，其中优选碘化三甲氧锍。作为卤化三甲锍，可以列举出氯化三甲锍、溴化三甲锍及碘化三甲锍，其中优选碘化三甲锍。

作为叶立德的制备中所用的碱，例如可以列举出氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等碱金属氢氧化物、氢氧化钙等碱土金属氢氧化物、碳酸钠、碳酸钾等碱金属碳酸化物、碳酸钙等碱土金属碳酸化物、氢化钠、氢化锂等金属氢化物、甲醇钠、乙醇钠、丁醇钠、丁醇钾等金属醇盐，优选列举出氢氧化钠、氢化钠及氢化锂，更优选列举出氢化钠。

由卤化三甲氧锍或卤化三甲锍和碱制备的叶立德与化合物(1)的反应优选在溶剂中进行。作为该溶剂，例如可以列举出四氢呋喃、甲基叔丁基醚、1，4-二噁烷、二甘醇二甲醚(diglyme)、乙二醇二甲醚、1，3-二氧戊环、2-甲基四氢呋喃等醚溶剂、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮等酰胺溶剂、乙腈、丙腈等腈溶剂、二甲亚砜、环丁砜、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮及六甲基磷酸酰胺，优选列举出四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺及二甲亚砜，更优选列举出二甲亚砜及四氢呋喃。

叶立德的制备例如可以利用在将卤化三甲氧锍或卤化三甲锍与溶剂混合后、向混合物中滴加或分批添加碱的方法来进行。叶立德的制备温度根据所使用的溶剂、碱等而不同，优选为0℃～30℃，更优选为8℃～15℃。叶立德的制备时间根据所使用的溶剂、碱等而不同，然而优选为1～24小时。

叶立德与化合物(1)的反应例如可以利用向用上述的方法制备的叶立德中添加化合物(1)的方法、向化合物(1)或化合物(1)与溶剂的混合物中添加叶立德的方法来进行。对于添加化合物(1)或叶立德的温度，从化合物(1)及利用该反应得到的化合物(3)的稳定性的方面考虑，优选为-10℃～10℃，更优选为0℃～5℃，添加所需的时间优选为3～15小时，更优选为4～10小时。对于叶立德与化合物(1)的反应温度，从化合物(1)及利用该反应得到的化合物(3)的稳定性的方面考虑，优选为-10℃～10℃，更优选为0℃～5℃，反应时间优选为1～8小时，更优选为1～5小时。

作为化合物(3)的具体例，可以列举出3-(2’，4’-二氟苯基)-3，4-环氧基-2-丁醇、3-(2’，5’-二氟苯基)-3，4-环氧基-2-丁醇、3-(2’，4’，6’-二氟苯基)-3，4-环氧基-2-丁醇、3-(2’-(三氟甲基)苯基)-3，4-环氧基-2-丁醇、3-(3’-(三氟甲基)苯基)-3，4-环氧基-2-丁醇及3-(4’-(三氟甲基)苯基)-3，4-环氧基-2-丁醇。

本发明中，将包含化合物(3)及化合物(3’)的异构体混合物在选自30℃～70℃的范围中的温度下与酸混合。利用该工序，可以将异构体混合物中所含的结构异构体选择性地分解。

作为所用的酸，例如可以列举出盐酸、硫酸等无机酸、乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、柠檬酸、邻苯二甲酸等羧酸，优选列举出盐酸、琥珀酸、柠檬酸及邻苯二甲酸，更优选列举出柠檬酸及邻苯二甲酸。酸既可以单独使用，也可以混合使用二种以上的酸。酸的使用量根据异构体混合物中所含的化合物(3)与化合物(3’)的比率而不同，然而相对于1摩尔的化合物(3)来说，例如为0.1～2摩尔，优选为0.2～0.7摩尔，更优选为0.3～0.5摩尔。酸优选作为水溶液来使用。在将酸作为水溶液使用的情况下，水的使用量相对于1g的异构体混合物中所含的化合物(3)来说，例如为0.5～15mL，优选为1～10mL，更优选为1～8mL。

该工序例如可以利用：

(A)将包含化合物(3)及化合物(3’)的异构体混合物调整为30℃～70℃，向其中添加酸或其水溶液的方法；

(B)将酸或其水溶液调整为30℃～70℃度，向其中添加包含化合物(3)及化合物(3’)的异构体混合物的方法；

(C)向包含化合物(3)及化合物(3’)的异构体混合物中添加酸或其水溶液，将所得的混合物调整为30℃～70℃度的方法；以及

(D)向酸或其水溶液中添加包含化合物(3)及化合物(3’)的异构体混合物，将所得的混合物调整为30℃～70℃的方法的任意-种方法来进行。优选列举出(B)及(D)所述的方法。这些方法优选还在有机溶剂的存在下进行。

该工序中所用的有机溶剂只要是对于化合物(3)不具有反应性的溶剂即可，优选列举出与水非混和性的有机溶剂。作为该有机溶剂的具体例，可以列举出二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、单氯苯、1，2-二氯苯、2-氯甲苯、3-氯甲苯、4-氯甲苯、2-氯-间二甲苯、2-氯-对二甲苯、4-氯-邻二甲苯、2，3-二氯甲苯、2，4-二氯甲苯、2，5-二氯甲苯、2，6-二氯甲苯、3，4-二氯甲苯、单氟苯等卤化烃溶剂；硝基苯；二硫化碳；甲苯等芳香族或脂肪族的烃溶剂；乙腈、丙腈等腈溶剂；甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、二甘醇二甲醚、2-甲基四氢呋喃、1，3-二氧戊环、1，4-二噁烷等醚溶剂，也可以将二种以上的有机溶剂以任意的比例混合。优选烃溶剂，更优选芳香族烃溶剂，特别优选甲苯。

有机溶剂的使用量相对于1g的异构体混合物中所含的化合物(3)来说，例如为0.5～10mL，优选为1～8mL，更优选为1～5mL。

该工序中的混合温度为30℃～70℃，优选为40℃～50℃。通过设为30℃～70℃，可以抑制化合物(3)的分解，将化合物(3’)选择性地分解。反应时间根据所用的酸的种类或量、反应温度等而不同，然而例如为0.5～24小时，优选为1～15小时，更优选为3～10小时。

化合物(3’)通过利用上述的工序与酸混合，而转换为由式(4)表示的化合物(化合物(4))。

(式中，R及Ar与前述同义。X表示卤素原子。)

本发明具备由利用叶立德与化合物(1)的反应得到的化合物(3)和化合物(3’)、即利用上述的工序得到的混合物中取得化合物(3)的工序。利用上述的工序得到的混合物中，包含化合物(3)和化合物(4)。虽然化合物(3)与化合物(3’)的分离未必容易，然而化合物(3)与化合物(4)可以很容易地分离。

本发明中，在包含化合物(3)及化合物(3’)的异构体混合物与酸混合后，为了取得化合物(3)，优选进行蒸馏。蒸馏可以在常压条件下或减压条件下进行，从化合物(3)的稳定性的方面考虑，优选在减压条件下进行。蒸馏的温度根据化合物(3)等而不同，然而从回收高纯度的化合物(3)的方面和化合物(3)的稳定性的方面考虑，例如为20～200℃，优选为60～160℃，更优选为80～140℃。蒸馏所需的时间根据化合物(3)的种类或量、温度而不同，然而例如为0.5～24小时，优选为1～15小时，更优选为3～10小时。

如此取得的化合物(3)例如可以利用以下所示的方法，转换为由式(5)表示的三唑化合物(化合物(5))。

(式中，R及Ar与前述同义。)

可以列举出：

(a)具备将化合物(3)转换为由式(6)表示的化合物(化合物(6))的工序、和使化合物(6)与1，2，4-三唑反应的工序的方法；

(式中，R及Ar与前述同义，Y表示脱离基。)

(b)具备通过使化合物(3)与1，2，4-三唑反应而转换为由式(8)表示的化合物(化合物(8))的工序、将化合物(8)转换为由式(9)表示的化合物(化合物(9))的工序、和使化合物(9)与碱反应的工序的方法。

(式中，R及Ar与前述同义。)

(式中，R、Ar及Y与前述同义。)

作为由Y表示的脱离基，例如可以列举出卤素原子、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、苯磺酰氧基。

以下，对(a)所述的方法进行更详细的说明。

在(a)所述的方法中，在由Y表示的脱离基为磺酰氧基的情况下，例如通过在三乙胺等胺的存在下，使化合物(3)与磺酰化剂反应，可以将化合物(3)转换为化合物(6)。

作为磺酰化剂，例如可以列举出甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯及三氟甲磺酸酸酐，优选列举出甲磺酰氯及三氟甲磺酸酸酐。磺酰化剂的使用量相对于1摩尔的化合物(3)来说优选为0.8～1.8摩尔，更优选为0.9～1.2摩尔。该反应优选在甲苯等烃溶剂的存在下进行。

化合物(3)向化合物(6)的转换例如可以利用如下的方法来进行，即，在烃溶剂中，将化合物(3)与胺混合，向所得的混合物中添加磺酰化剂。磺酰化剂的添加温度及反应温度优选为-20℃～40℃，更优选为0℃～20℃。磺酰化剂的添加及反应所需的时间根据添加温度或反应温度而不同，然而优选为0.5～5小时，更优选为1～3小时。

化合物(6)与1，2，4-三唑的反应优选在碱的存在下进行。作为碱，例如可以列举出氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等碱金属氢氧化物；氢氧化钙等碱土金属氢氧化物；碳酸钠、碳酸钾等碱金属碳酸化物；碳酸钙等碱土金属碳酸化物；氢化钠、氢化锂等金属氢氧化物；甲醇钠、乙醇钠、丁醇钠、丁醇钾等金属醇盐。优选列举出氢氧化钠、甲醇钠、氢化钠及氢化锂，更优选列举出氢氧化钠、甲醇钠及氢化钠。

化合物(6)与1，2，4-三唑的反应优选在溶剂中进行。作为溶剂，例如可以列举出四氢呋喃、甲基叔丁基醚、1，4-二噁烷、二甘醇二甲醚(diglyme)、乙二醇二甲醚、1，3-二氧戊环、2-甲基四氢呋喃等醚溶剂；甲苯、二甲苯等烃系溶剂；N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲亚砜、环丁砜、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮、六甲基磷酸酰胺等非质子性极性溶剂；乙腈、丙腈等腈溶剂；甲醇等醇溶剂。优选列举出甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜及甲醇，更优选列举出甲苯、N，N-二甲基甲酰胺及二甲亚砜。

使化合物(6)与1，2，4-三唑反应的温度根据反应中所用的溶剂的种类或沸点、以及碱的种类或使用量等而不同，然而例如为20℃～100℃，优选为30℃～70℃，更优选为40℃～50℃。反应时间根据反应温度等而不同，然而例如为0.5～24小时，优选为1～15小时，更优选为3～10小时。通过将反应温度、反应时间设为上述的范围内，可以以优异的选择性及收率获得化合物(5)。

如此得到的化合物(5)可以利用任意的公知的方法来离析。例如，可以通过将利用上述的(a)所述的方法得到的反应混合物与水和/或盐酸混合，进行萃取处理、清洗处理、干燥处理、浓缩处理、结晶化处理、固液分离处理等而将化合物(5)离析。通过采用结晶化处理及固液分离处理，可以得到优异的品质的化合物(5)。另外，从工业的观点考虑，也优选采用结晶化处理及固液分离处理。结晶化处理例如可以利用如下的方法来进行，即，将利用浓缩处理得到的浓缩混合物的温度调整为规定温度，向该浓缩混合物中添加晶种，搅拌所得的混合物。也可以在晶种的添加前和/或添加后，添加庚烷等烃溶剂。固液分离处理例如可以利用对利用结晶化处理得到的固液混合物进行过滤的方法来进行。也可以对利用过滤得到的固体加以清洗处理、干燥处理。

化合物(5)既可以是任意的旋光物，也可以是它们的二种以上的混合物(例如外消旋体、镜像异构体混合物或非对映体混合物)。作为化合物(5)的具体例，可以列举出(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]环氧乙烷、(2R，3S)-2-(2，5-二氟苯基)-3-甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]环氧乙烷、(2S，3R)-2(2，4-二氟苯基)3-甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]环氧乙烷、(2S，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-3-甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]环氧乙烷、(2S，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]环氧乙烷、(2S，3S)-2-(2，5-二氟苯基)-3-甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]环氧乙烷、(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]环氧乙烷及(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-3-甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]环氧乙烷，优选列举出(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]环氧乙烷及(2R，3S)-2-(2，5-二氟苯基)-3-甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]环氧乙烷。

化合物(5)例如可以依照US5807854、EP698606、WO2007/062542等所述的方法，衍生为作为抗真菌剂来说有用的化合物。

实施例

以下，利用实施例对本发明进行更详细的说明。

对以下的实施例中得到的化合物依照下述的条件进行分析，求出其纯度。

<高效液相色谱(HPLC)分析条件>

色谱柱：YMC PACK ODS-A，4.6mmφ×100mm，S-3μm，12nm

流动相：A液蒸馏水或离子交换水

B液乙腈/2-丙醇＝95/5(v/v)

梯度条件：

时间(分钟) 0 15 50 50.01

流动相中的B液浓度 18％ 18％ 70％ 18％

流速：1.5mL/min

柱温：35℃

检测波长：254nm

试样稀释液：乙腈/离子交换水(或蒸馏水)＝9/1(v/v)

注入量：15μL

保持时间：

(R)-1-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-丙酮约9分钟

(2R，3R)-3-(2，5-二氟苯基)-3，4-环氧基-2-丁醇约12分钟

(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]环氧乙烷约15分钟

<制造例1>

依照US2003/236419所述的方法，制造出(R)-1-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-丙酮。

<实施例1>包含化合物(3)及化合物(3’)的异构体混合物的制备

将二甲亚砜615mL、四氢呋喃259mL、碘化三甲氧锍158.4g混合，将所得的混合物冷却、调温到约11℃。向其中滴加氢化钠22.9g (约60％矿物油分散液)和液体石蜡46.0g的混合物，保温、搅拌至氢的发泡结束而制备出叶立德。接下来，将制造例1中得到的(R)-1-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-丙酮100.0g(0.54mol)及二甲亚砜259mL的混合溶液向冷却到约10℃的所述叶立德中滴加，通过原样不变地在约10℃下保温、使之反应，而制备出包含作为化合物(3)的(2R，3R)-3-(2，4-二氟苯基)-3，4-环氧基-2-丁醇及和作为化合物(3’)的1-(2，4-二氟苯基)-1-(2-甲基-2-环氧乙烷基)甲醇的反应混合物。

向混合柠檬酸·一水合物47.4g、水875mL及甲苯410mL而制备的溶液中滴加所述反应混合物后，在40～45℃下搅拌约8小时，将作为化合物(3’)的1-(2，4-二氟苯基)-1-(2-甲基-2-环氧乙烷基)甲醇分解，将1-(2，4-二氟苯基)-1-(2-甲基-2-环氧乙烷基)甲醇转换为作为化合物(4)的3-(2，4-二氟苯基)-2-甲基-2-碘甲基环氧乙烷。

将利用上述操作得到的混合物冷却到室温附近，分别使用甲苯410mL、205mL进行萃取。将利用萃取得到的甲苯层合并，将合并了的甲苯层用在水410mL中溶解碳酸氢钠2.3g而制备的弱碱水清洗，然后，用离子交换水410mL清洗2次。将清洗后的甲苯层减压浓缩，通过将所得的残渣减压蒸馏，得到作为化合物(3)的(2R，3R)-3-(2，4-二氟苯基)-3，4-环氧基-2-丁醇62.3g(收率：57.9％)。其纯度(HPLC面积百分率)为73.8％。

<实施例2>化合物(6)的制造

将利用实施例1得到的(2R，3R)-3-(2，4-二氟苯基)-3，4-环氧基-2-丁醇60.1g(0.30mol)、甲苯300mL及三乙基胺33.4g混合，将所得的溶液冷却到约3℃。在将该溶液保持为3～8℃的同时，向该溶液中滴加甲磺酰氯4.4g、并使之反应。反应结束后，将水168mL滴加到反应混合物中，搅拌后，进行分液。将所得的有机层用水151mL、然后用10％食盐水16.8g清洗后，减压浓缩。将所得的浓缩残渣和N，N二甲基甲酰胺混合，得到作为化合物(6)的(R)-1-[(R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-环氧乙烷基]乙基甲磺酸酯的溶液。

化合物(5)的制造

将1，2，4-三唑27.4g与N，N-二甲基甲酰胺83mL混合，将所得的溶液冷却到3～5℃后，在保持为3～5℃的同时向其中加入氢化钠14.3g(约60％矿物油分散液)与液体石蜡26.7g的混合物，保温、搅拌到氢的发泡结束为止。将所得的混合物升温到约40℃，其后，通过冷却到室温附近，制备出1，2，4-三唑钠盐浆液。然后，将所制备的1，2，4-三唑钠盐浆液向保温为45～50℃的(R)-1-[(R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-环氧乙烷基]乙基甲磺酸酯的所述溶液中滴加，通过以50～55℃保温而使之反应。

反应结束后，将所得的反应混合物冷却到室温附近，将该反应混合物向食盐5.8g、水117mL和甲苯183mL的混合溶液中滴加后，分别使用甲苯117mL、58mL萃取。将所得的甲苯层合并，用在水58mL中溶解氢氧化钠0.5g而制备的碱水清洗，然后，用2.1％盐酸31g清洗2次。继而，利用在水58mL中溶解碳酸氢钠1.8g而制备的弱碱水进行有机层的清洗，减压浓缩后，得到作为化合物(5)的(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]环氧乙烷的溶液。

向所得的(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]环氧乙烷的溶液中，添加庚烷43.9g，升温到约50℃后，在约40℃下加入(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]环氧乙烷的晶种。在同温度附近析出晶体后，向所得的混合物中再滴加庚烷14.4g。将所得的混合物冷却到5℃附近，保温后，过滤晶体，通过将所取得的晶体用甲苯17mL与庚烷67mL的混合溶剂、以及庚烷83mL清洗、干燥，而得到(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]环氧乙烷34.5g(收率：45.8％)。其纯度(HPLC面积百分率)为99.87％，没有检测到1-{[3-(2，4-二氟苯基)-2-甲基环氧乙烷-2-基]甲基}-1H-1，2，4-三唑，即由化合物(3’)衍生出的三唑化合物。

<实施例3>化合物(3)的制造

除了将柠檬酸·一水合物47.4g及水875mL替换为邻苯二甲酸11.25g及水263mL、将(R)-1-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1丙酮的量变更为30g以外，与实施例1相同地进行，得到(2R，3R)-3-(2，4-二氟苯基)-3，4-环氧基-2-丁醇19.0g(收率：58.8％)。其纯度(HPLC面积百分率)为73.5％。

<实施例4>化合物(5)的制造

除了使用利用实施例3得到的(2R，3R)-3-(2，4-二氟苯基)-3，4-环氧基-2-丁醇、将(2R，3R)-3-(2，4-二氟苯基)-3，4-环氧基-2-丁醇的量变更为17g以外，与实施例2相同地进行，得到(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]环氧乙烷8.4g(收率：39.4％)。其纯度(HPLC面积百分率)为99.92％，没有检测到1-{[3-(2，4-二氟苯基)-2-甲基环氧乙烷-2-基]甲基}-1H-1，2，4-三唑，即由化合物(3’)衍生出的三唑化合物。

<实施例5>化合物(3)的制造

除了将柠檬酸·一水合物47.4g及水875mL替换为DL-苹果酸9.08g及水263mL、将(R)-1-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-丙酮的量变更为30g以外，与实施例1相同地进行，得到(2R，3R)-3-(2，4-二氟苯基)-3，4-环氧基-2-丁醇20.7g(收率：64.3％)。其纯度(HPLC面积百分率)为68.7％。

<实施例6>化合物(5)的制造

除了使用利用实施例5得到的(2R，3R)-3-(2，4-二氟苯基)-3，4-环氧基-2-丁醇、将(2R，3R)-3-(2，4-二氟苯基)-3，4-环氧基-2-丁醇的量变更为17g以外，与实施例2相同地进行，得到(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]环氧乙烷8.8g(收率：41.4％)。其纯度(HPLC面积百分率)为100.00％，没有检测到1-{[3-(2，4-二氟苯基)-2-甲基环氧乙烷-2-基]甲基}-1H-1，2，4-三唑，即由化合物(3’)衍生出的三唑化合物。

<实施例7>化合物(3)的制造

除了将柠檬酸·一水合物47.4g及水875mL替换为草酸6.10g及水263mL、将(R)-1-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-丙酮的量变更为30g以外，与实施例1相同地进行，得到(2R，3R)-3-(2，4-二氟苯基)-3，4-环氧基-2-丁醇17.9g(收率：55.5％)。其纯度(HPL面积百分率)为73.7％。

<实施例8>化合物(5)的制造

除了使用利用实施例7得到的(2R，3R)-3-(2，4-二氟苯基)-3，4-环氧基-2-丁醇、将(2R，3R)-3-(2，4-二氟苯基)-3，4-环氧基-2-丁醇的量变更为17g以外，与实施例2相同地进行，得到(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]环氧乙烷9.5g(收率：44.3％)。其纯度(HPLC面积百分率)为99.93％，没有检测到1-{[3-(2，4-二氟苯基)-2-甲基环氧乙烷-2-基]甲基}-1H-1，2，4-三唑，即由化合物(3’)衍生出的三唑化合物。

<实施例9>化合物(3)的制造

除了将(R)-1-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-丙酮替换为(R)-1-(2，5-二氟苯基)-2-羟基-1-丙酮、将(R)-1-(2，5-二氟苯基)-2-羟基-1-丙酮的量变更为30g以外，与实施例1相同地进行，得到(2R，3R)-3-(2，5-二氟苯基)-3，4-环氧基-2-丁醇20.7g(收率：64.3％)。其纯度(HPLC面积百分率)为76.8％。

<实施例10>化合物(6)的制造

将利用实施例9得到的(2R，3R)-3-(2，5-二氟苯基)-3，4-环氧基-2-丁醇20.0g(0.1mol)、甲苯100mL及三乙基胺11.1g混合，将所得的溶液冷却到0℃附近。在将该溶液保持为0～10℃的同时，向该溶液中滴加甲磺酰氯11.4g并使之反应。反应结束后，将水56mL添加到反应混合物中，搅拌后，进行分液。将所得的有机层用水56mL、再用10％食盐水56g清洗后，利用无水硫酸镁1.0g进行脱水处理。脱处理水后，利用过滤除去硫酸镁，添加N，N-二甲基甲酰胺28mL。通过将所得的混合物减压浓缩而除去甲苯，得到(R)-1-[(R)-2-(2，5-二氟苯基)-2-环氧乙烷基]乙基甲磺酸酯的溶液。

化合物(5)的制造

将1，2，4-三唑9.1g溶解于DMF28mL中，将所得的溶液冷却到0～5℃。在保持为0～5℃的同时向其中滴加氢化钠4.8g(约60％矿物油分散液)与液体石蜡8.9g的混合物，保温、搅拌到氢的发泡结束为止。将所得的混合物升温到约40℃，其后，通过冷却到室温附近，制备出1，2，4-三唑钠盐浆液。然后，将所制备的1，2，4-三唑钠盐浆液滴加到保温为45～50℃的(R)-1-[(R)-2-(2，5-二氟苯基)-2-环氧乙烷基]乙基甲磺酸酯的溶液中，通过以40～45℃保温而使之反应。

反应结束后，将所得的反应混合物冷却到室温附近，将该反应混合物滴加到食盐2.0g、水39mL和甲苯61mL的混合溶液中后，利用35％盐酸中和，接下来分别使用甲苯39mL、20mL进行萃取。将所得的甲苯层合并，用2.2％盐酸水11g清洗2次，然后用水20mL清洗。继而，利用在水20mL中溶解碳酸氢钠0.6g而制备的弱碱水进行有机层的清洗，减压浓缩后，得到(2R，3S)-2-(2，5-二氟苯基)-3-甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]环氧乙烷的溶液。

向所得的(2R，3S)-2-(2，5-二氟苯基)-3-甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]环氧乙烷的溶液中，添加庚烷19.8g，升温到约50℃后，在约27℃下加入(2R，3S)-2-(2，5-二氟苯基)-3-甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]环氧乙烷的晶种。在同温度附近析出晶体后，向所得的混合物中再滴加庚烷56mL。将所得的混合物冷却到10℃附近，保温后，过滤晶体，通过将所取得的晶体用甲苯20mL与庚烷36mL的混合溶剂、以及庚烷56mL清洗、干燥，得到(2R，3S)-2-(2，5-二氟苯基)-3-甲基-2[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]环氧乙烷9.7g(收率：38.6％)。其纯度(HPLC面积百分率)为99.68％，没有检测到1-{[3-(2，5-二氟苯基)-2-甲基环氧乙烷-2-基]甲基}-1H-1，2，4-三唑，即由化合物(3’)衍生出的三唑化合物。

<实施例11>化合物(3)的制造

除了将柠檬酸·一水合物47.4g及水875mL替换为35％盐酸11.7g及水436mL、将(R)-1-(2，5-二氟苯基)-2-羟基-1-丙酮的量变更为46.6g以外，与实施例9相同地进行，得到(2R，3R)-3-(2，5-二氟苯基)-3，4-环氧基-2-丁醇31.1g(收率：62.1％)。其纯度(HPLC面积百分率)为79.5％。

<实施例12>化合物(5)的制造

除了使用利用实施例11得到的(2R，3R)-3-(2，5-二氟苯基)-3，4-环氧基-2-丁醇、将(2R，3R)-3-(2，5-二氟苯基)-3，4-环氧基-2-丁醇的量变更为20g以外，与实施例10相同地进行，得到(2R，3S)-2-(2，5-二氟苯基)-3-甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]环氧乙烷10.9g(收率：43.4％)。其纯度(HPLC面积百分率)为99.37％，没有检测到1-{[3-(2，5-二氟苯基)-2-甲基环氧乙烷-2-基]甲基}-1H-1，2，4-三唑，即由化合物(3’)衍生出的三唑化合物。

<实施例13>化合物(3)的制造

除了将柠檬酸·一水合物47.4g及水875mL替换为邻苯二甲酸11.25g及水263mL、将(R)-1-(2，5-二氟苯基)-2-羟基-1-丙酮的量变更为30g以外，与实施例9相同地进行，得到(2R，3R)-3-(2，5-二氟苯基)-3，4-环氧基-2-丁醇19.7g(收率：63.2％)。其纯度(HPLC面积百分率)为76.5％。

<实施例14>化合物(3)的制造

除了将柠檬酸·一水合物47.4g及水875mL替换为DL-苹果酸9.08g及水263mL、将(R)-1-(2，5-二氟苯基)-2-羟基-1-丙酮的量变更为30g以外，与实施例9相同地进行，得到(2R，3R)-3-(2，5-二氟苯基)-3，4-环氧基-2-丁醇20.4g(收率：64.0％)。其纯度(HPLC面积百分率)为74.2％。

<参考例1>

将二甲亚砜531mL、四氢呋喃186mL及碘化三甲氧锍115.5g混合，将所得的混合物冷却到8℃附近。向其中滴加氢化钠20.0g(约60％矿物油分散液)与液体石蜡40.0g的混合物，保温、搅拌到氢的发泡结束而制备出叶立德。接下来，将(R)-1-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-丙酮93.1g(0.50mol)及DMSO223mL的混合物向冷却到约3℃附近的叶立德中滴加，原样不变地以约3℃保温，使之反应。反应结束后，将柠檬酸·一水合物41.0g、水754mL及甲苯354mL混合，向调温到0℃附近的溶液中，滴加含有(2R，3R)-3-(2，4-二氟苯基)-3，4-环氧基-2-丁醇及1-(2，4-二氟苯基)-1-(2-甲基-2-环氧乙烷基)甲醇的反应混合物后，在1～9℃下保温、搅拌。接下来，分别使用甲苯354mL、177mL进行萃取后，将所得的有机层合并，用在水354mL中溶解碳酸氢钠2.1g而制备的弱碱水清洗。将有机层再用离子交换水354mL清洗3次后，减压浓缩，通过将所得的浓缩残渣减压蒸馏，得到(2R，3R)-3-(2，4-二氟苯基)-3，4-环氧基-2-丁醇70.6g(收率：70.6％)。其纯度(HPLC面积百分率)为66.7％，含有17.9％(HPLC面积百分率)的(2R，3R)-3-(2，4-二氟苯基)-3，4-环氧基-2-丁醇的结构异构体(化合物(3’))。

<实施例15>化合物(4)的离析

利用与实施例1相同的操作，利用蒸馏取得作为化合物(3)的(2R，3R)-3-(2，4-二氟苯基)-3，4-环氧基-2-丁醇后，通过将其蒸馏残渣用硅胶柱色谱提纯，然后使之结晶化，而离析出作为化合物(4)的3-(2，4-二氟苯基)-2-甲基-2-碘甲基环氧乙烷。离析出的3-(2，4-二氟苯基)-2-甲基-2-碘甲基环氧乙烷在上述的实施例1等中作为分析用标准物质使用。

对于所得的3-(2，4-二氟苯基)-2-甲基-2-碘甲基环氧乙烷，根据下述分析结果确定其结构。

元素分析：

计算值)C：38.7％，H：2.9％，F：12.3％，I：40.9％

实测值)C：36.8％，H：3.4％，F：12.2％，I：38.3％

¹H-NMR：(CDCl3，δppm)1.15(3H，s)，3.44(2H，dd，J＝56.2，10.3Hz)，5.14(1H，d，J＝4.15)，6.76-6.82(1H，m)，6.88-6.93(1H，m)，7.49-7.55(1H，m)

¹³C-NMR：(CDCl3，δppm)17.79，17.80，22.79，68.95，73.80，103.14，103.39，103.66，111.35，111.37，111.40，111.58，111.62，122.85，122.96，123.00，129.81，129.85，129.90，129.93，129.96，158.69，161.14，163.72

产业上的可利用性

已知3-(2’，4’-二氟苯基)-3，4-环氧基-2-丁醇等环氧基醇化合物例如作为抗真菌剂等的制造中间体十分有用。本发明作为环氧基醇化合物的制造方法等十分有用。

Claims

1.一种由式(3)表示的环氧基醇化合物的制造方法，其中，

使由卤化三甲氧锍或卤化三甲锍和碱制备的叶立德与由式(1)表示的酮醇化合物反应而得到含有由式(3)表示的环氧基醇化合物及作为其结构异构体的由式(3’)表示的环氧基醇化合物的异构体混合物，将该异构体混合物在30℃～70℃下与酸混合，由所得的混合物中取得由式(3)表示的环氧基醇化合物，

式中，R表示氢原子或碳数1～6的烷基，Ar表示芳香族基或被芳香族基取代的甲基，

式中，R及Ar与上述R即Ar的定义相同；

式中，R及Ar与上述R即Ar的定义相同。

2.根据权利要求1所述的制造方法，其中，

芳香族基或被芳香族基取代的甲基中的芳香族基是可以被取代的苯基、1－萘基、2－萘基、2－呋喃基、3－呋喃基、2－噻吩基、3－噻吩基、2－吡啶基或2－喹啉基，该取代基是选自卤素原子、碳数1～6的烷基及三氟甲基中的一种以上。

3.根据权利要求1或2所述的制造方法，其中，

叶立德由卤化三甲氧锍和碱制备。

4.根据权利要求1所述的制造方法，其中，

利用蒸馏由混合物中取得由式(3)表示的环氧基醇化合物。

5.一种由式(5)表示的三唑化合物的制造方法，其中，

利用权利要求1所述的制造方法取得由式(3)表示的环氧基醇化合物，然后，将所得的由式(3)表示的环氧基醇化合物转换为由式(6)表示的化合物，使所得的由式(6)表示的化合物与1，2，4－三唑反应，

式中，R及Ar与权利要求1中的定义相同；

式中，R及Ar与权利要求1中的定义相同，Y表示脱离基；

式中，R及Ar与权利要求1中的定义相同。

6.根据权利要求5所述的制造方法，其中，