CN106660981A - 2，3‑二取代‑5‑氧代吡喃化合物的制备方法 - Google Patents

2，3‑二取代‑5‑氧代吡喃化合物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种制备2,3‑二取代‑5‑氧代吡喃化合物的方法，所述方法包括一化合物在碱和有机溶剂存在下环合。

Description

2，3-二取代-5-氧代吡喃化合物的制备方法
交叉引用相关申请
本申请基于并要求2014年7月29日提交的中国专利申请201410367961.6的优先权，其全部内容通过引用并入本文。
技术领域
本发明涉及一种制备2,3-二取代-5-氧代吡喃化合物的方法，属于制药技术领域。
背景技术
式(04)所示2,3-二取代-5-氧代吡喃化合物：
其中，Ar为苯基或者被R4任意取代的苯基，R4为氟，氯，有氟取代的或未取代的C1-C6烷基，有氟取代的或未取代的C1-C6烷氧基；R1，R2独立地为氢，或氨基的保护基团；可用于制备奥格列汀(Omarigliptin)或其它化合物，是一种重要中间体。
美国专利US7902376和PCT申请WO2007097931等公开了一种制备式(04)所示化合物的方法，但其方法操作复杂，需要使用特殊催化剂。寻找一种简便的适于工业化生产的制备方法，是有必要的。
发明内容
发明概述
本发明提供了一种新的制备式(04)所示2,3-二取代-5-氧代吡喃化合物的方法，也提供了一些重要的新中间体。
发明详述
根据本发明的实施例，和公开的数值联合使用的术语“约”表示所述数值是近似值，所述数值可能偏差0.1％，0.5％，1％，2％，3％，5％，7％或10％。
本发明提供了一种制备式(04)所示化合物的方法。式(04)所示化合物的结构式如下所示：
其中，
Ar为苯基或者被R4任意取代的苯基；
R1，R2独立地为氢，或氨基的保护基团，如烷氧羰基类氨基保护基：苄氧羰基(Cbz)，叔丁氧羰基(Boc)，笏甲氧羰基(Fmoc)，三甲基硅乙氧羰基(Teoc)，甲氧羰基，乙氧羰基，烯丙氧羰基(Alloc)等；酰基类氨基保护基：乙酰基(Ac)，邻苯二甲酰基(Pht)，甲磺酰基，苯磺酰基，对甲苯磺酰基(Tos)，三氟乙酰基(Tfa)，邻硝基苯磺酰基，对硝基苯磺酰基，特戊酰基等；烷基类氨基保护基：三苯甲基(Trt)，2,4-二甲氧基苄基(Dmb)，对甲氧基苄基(PMB)，苄基(Bn)等；
R4为氟，氯，有氟取代的或未取代的C1-C6烷基，有氟取代的或未取代的C1-C6烷氧基。
根据本发明的实施方式，一种制备式(04)所示化合物的方法包括：式(03)所示化合物进行环合反应，得到式(04)所示化合物：
其中，Ar，R1，R2如前述所定义；R3为可与羟基反应成醚的基团，如氟，氯，溴，碘，甲磺酰氧基，苯磺酰氧基，对甲苯磺酰氧基，磺酰氧基，对硝基苯磺酰氧基，三氟甲磺酰氧基，羟基或其鎓盐，或重氮盐等。
式(03)所示化合物在第一碱(碱B2)存在下，在有机溶剂中进行环合反应制得式(04)所示化合物。所述碱B2为有机碱或无机碱，选自：碳酸钠，碳酸钾，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，氢氧化钡，叔丁醇钾，叔丁醇锂，甲醇钠，乙醇钠，氨基钠，氢化钠，六甲基二硅基氨基钠，六甲基二硅基氨基钠锂，六甲基二硅基氨基钾，二乙基氨基锂，二异丙基氨基锂，氧化银，氨，甲胺，二乙胺，三乙胺，乙二胺，二异丙基乙基胺，吡啶，吡咯，N-甲基吗啉，1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)，或其组合。
在一些实施方式中，所述碱B2为碳酸钾。在一些实施方式中，所述碱B2为三乙胺。
所述有机溶剂为不与反应物或者产物发生反应的溶剂，选自酯类溶剂，烷烃类溶剂，醚类溶剂，酮类溶剂，或其组合。所述酯类溶剂选自乙酸乙酯，乙酸甲酯，乙酸异丙酯等；所述烷烃类溶剂选自正己烷，正庚烷，环己烷，二氯甲烷，甲苯，二甲苯，乙腈等；所述醚类溶剂选自：异丙醚，四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，甲基叔丁基醚，1,4-二氧六环等；所述酮类溶剂选自丙酮，丁酮，3-戊酮等。
在一些实施方式中，所述有机溶剂为四氢呋喃。在一些实施方式中，所述有机溶剂为二氯甲烷。
式(03)所示化合物进行环合反应得到式(04)所示化合物的反应温度为约-10℃-130℃。在一些实施方式中，所述反应温度为约40℃-100℃。在一些实施方式中，所述反应温度为约0℃-60℃。在一些实施方式中，所述反应温度为约10℃-60℃。在一些实施方式中，所述反应温度为约20℃-60℃。在一些实施方式中，所述反应温度为约20℃-40℃。在一些实施方式中，所述反应温度为约15℃-35℃。
式(03)所示化合物进行环合反应得到式(04)所示化合物的反应时间为1小时-24小时。在一些实施方式中，所述反应时间为4小时-16小时。在一些实施方式中，所述反应时间为约8小时-12小时。
在一些实施方式中，式(03)所示化合物在碳酸钾存在下，在四氢呋喃中，在约15℃-35℃环合反应制得式(04)所示化合物。
所述式(03)所示化合物可由式(02)所示化合物进行开环反应制备得到：
其中，Ar，R1，R2，和R3如前述所定义。
式(02)所示化合物进行开环反应可在加入酸或酸的水合物的条件下进行，所述酸为无机酸或有机酸，选自甲酸，乙酸，丙酸，三氟乙酸，甲磺酸，苯磺酸，对甲苯磺酸，苯甲酸，乳酸，苹果酸，草酸，枸橼酸，水杨酸，酒石酸，扁桃酸，富马酸，马来酸，琥珀酸，盐酸，硫酸，磷酸，硫酸氢钠，硫酸氢钾，磷酸二氢钠，磷酸二氢钾，磷酸氢二钠，磷酸氢二钾，或其组合。
所述酸与式(02)所示化合物的摩尔比为约0.1:1-3.0:1。在一些实施方式中，所述酸与式(02)所示化合物的摩尔比为约0.5:1-2.0:1。在一些实施方式中，所述酸与式(02)所示化合物的摩尔比为约1.0:1-2.0:1。
在一些实施方式中，所述酸为硫酸氢钠或其水合物。在一些实施方式中，所述酸为磷酸二氢钠。在一些实施方式中，所述酸为乙酸。在一些实施方式中，所述酸为草酸。
式(02)所示化合物进行开环反应的反应溶剂选自醇类溶剂，酯类溶剂，烷烃类溶剂，醚类溶剂，酮类溶剂，水，或其组合。所述醇类溶剂选自C1-C4的醇，所述酯类溶剂选自乙酸乙酯，乙酸甲酯，乙酸异丙酯等；所述烷烃类溶剂选自正己烷，正庚烷，环己烷，二氯甲烷，甲苯，二甲苯，乙腈等；所述醚类溶剂选自：异丙醚，四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，甲基叔丁基醚，1,4-二氧六环等；所述酮类溶剂选自丙酮，丁酮，3-戊酮等。
式(02)所示化合物进行开环反应的反应温度为约-10℃-60℃。在一些实施方式中，所述反应温度为约0℃-40℃。在一些实施方式中，所述反应温度为约15℃-30℃。在一些实施方式中，所述反应温度为约20℃-28℃。
式(02)所示化合物进行开环反应的反应时间为1小时-24小时。在一些实施方式中，所述反应时间为约4小时-20小时。在一些实施方式中，所述反应时间为约8小时-15小时。
式(02)所示化合物进行开环反应制备得到式(03)所示化合物后，可不分离出式(03)所示化合物，而直接将包括式(03)所示化合物的反应混合物进行反应，以制备式(04)所示化合物。
所述式(02)所示化合物可由式(01)所示化合物进行环合反应制备得到：
其中，Ar，R1，R2，和R3如前述所定义。
式(01)所示化合物可经过一步反应环合制备得到式(02)所示化合物，也可经过多步反应制备得到式(02)所示化合物。
式(01)所示化合物可在加入卤代试剂的条件下进行环合反应制备得到式(02)所示化合物，所述卤代试剂选自N-溴代丁二酰亚胺，N-氯代丁二酰亚胺，N-碘代丁二酰亚胺，碘，溴，氯，1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(二溴海因)，二氯亚砜，二氯异氰尿酸钠，二氯异氰尿酸钾，氯溴异氰尿酸，三氯异氰尿酸，或其组合。
式(01)所示化合物反应制备得到式(02)所示化合物的过程中，可以加入第二碱(碱B1)或硝酸银，所述碱B1选自：氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，氢氧化钡，叔丁醇钾，叔丁醇锂，甲醇钠，乙醇钠，氨基钠，氢化钠，六甲基二硅基氨基钠，六甲基二硅基氨基锂，六甲基二硅基氨基钾，二乙基氨基锂，二异丙基氨基锂，氨，甲胺，二乙胺，三乙胺，乙二胺，二异丙基乙基胺，吡啶，吡咯，N-甲基吗啉，或其组合。
卤代试剂与式(01)所示化合物的摩尔比为约0.3:1-3.0:1。在一些实施方式中，卤代试剂与式(01)所示化合物的摩尔比为约0.5:1-2.0:1。在一些实施方式中，卤代试剂与式(01)所示化合物的摩尔比为约0.5:1-1.0:1。在一些实施方式中，卤代试剂与式(01)所示化合物的摩尔比为约1.0:1-3.0:1。在一些实施方式中，卤代试剂与式(01)所示化合物的摩尔比为约1.0:1-2.0:1。
碱B1与式(01)所示化合物的摩尔比为约0-3.0:1。在一些实施方式中，碱B1与式(01)所示化合物的摩尔比为约0-2.0:1。在一些实施方式中，碱B1与式式(01)所示化合物的摩尔比为约1.0:1-2.0:1。
在一些实施方式中，所述卤代试剂为碘。在一些实施方式中，所述卤代试剂为N-溴代丁二酰亚胺。在一些实施方式中，所述卤代试剂为1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲。
在一些实施方式中，所述碱B1为氢氧化钾。在一些实施方式中，所述碱B1为碳酸钾。
式(01)所示化合物进行环合反应制得式(02)所示化合物的反应温度为约-20℃-40℃。在一些实施方式中，式(01)所示化合物式(01)所示化合物进行环合反应制得式(02)所示化合物的反应温度为约-10℃-30℃。在一些实施方式中，式(01)所示化合物式(01)所示化合物进行环合反应制得式(02)所示化合物的反应温度为约0℃-20℃。
在一些实施方式中，式(01)所示化合物在加入卤代试剂和碱B1的条件下，在-20℃-40℃进行环合反应，制得式(02)所示化合物；所述卤代试剂为单质碘或1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲。
在一些实施方式中，制备式(04)所示化合物的方法包括：式(01)所示化合物在加入卤代试剂的条件下环合反应后制得式(02)所示化合物，式(02)所示化合物在酸存在下开环制得式(03)所示化合物，式(03)所示化合物在碱B2存在下环合，得到式(04)所示化合物：
其中，Ar，R1，R2，R3如前述所定义。
在一些实施方式中，R3为溴或碘。在一些实施方式中，Ar为被氟取代的苯基，R1为氢，R2为叔丁氧羰基，R3为溴或碘。在一些实施方式中，Ar为被氟取代的苯基，R1为氢，R2为苄氧基羰基，R3为溴。在一些实施方式中，Ar为被氟取代的苯基，R1为氢，R2为三甲基硅乙氧羰基，R3为溴。在一些实施方式中，Ar为2,5-二氟苯基，R1为氢，R2为叔丁氧羰基，R3为碘。在一些实施方式中，Ar为2,5-二氟苯基，R1为氢，R2为叔丁氧羰基，R3为溴。
在一些实施方式中，所述式(03)所示化合物为：
在一些实施方式中，所述式(03)所示化合物为：
在一些实施方式中，所述式(02)所示化合物为：
在一些实施方式中，所述式(02)所示化合物为：
在一些实施方式中，所述式(04)所示化合物为：
本发明所述方法，原料易得，能够简便地获得中间体式(04)所示化合物，可以工业化生产。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。式(01)所示化合物可参照美国专利US7902376等现有技术的方法制备。
缩写词说明：本发明中，BOC或Boc为叔丁氧羰基；BuO为叔丁氧基；CDCl3为氘代氯仿；KOH为氢氧化钾；K2CO3为碳酸钾；THF为四氢呋喃；MTBE为甲基叔丁基醚；g为克；mL为毫升；MS为质谱；NMR为核磁光谱。
实施例1：((2R,3S)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(碘甲烯基)四氢呋喃-3-基)-氨基甲酸叔丁酯
向反应瓶中加入7.0g((1R,2S)-1-(2,5-二氟苯基)-1-羟基-4-戊炔-2-基)氨基甲酸叔丁酯和42mL甲醇，搅拌，降温至-5℃。3.2g KOH溶于28mL甲醇中，于-5℃滴加到反应液，滴加完毕保温搅拌30分钟。然后加入5.7g单质碘，保温搅拌10分钟后升温至25℃搅拌6小时，然后加入140mL水猝灭反应。混合溶液在25℃搅拌2小时。过滤，滤饼用40mL溶液甲醇水溶液(体积比：1/1)洗涤，固体在45℃真空干燥除去溶剂，得标题所述化合物，白色固体8.8g，纯度95.0％。
所得标题所述化合物具有以下特征光谱：质谱m/z：[M+Na]+＝460.2；
核磁：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.09-6.90(m,3H),5.46(s,1H),4.92(d,1H),4.86(d,1H),4.36(s,1H),2.95(ddd,1H),2.62(dd,1H),1.43(s,9H)。
实施例2：((2R,3S)-5-(溴甲烯基)-2-(2,5-二氟苯基)四氢呋喃-3-基)-氨基甲酸叔丁酯
向反应瓶中加入150mL甲醇，13.0g甲醇钠，搅拌降温至-10℃。然后滴加含31.1g((1R,2S)-1-(2,5-二氟苯基)-1-羟基-4-戊炔-2-基)氨基甲酸叔丁酯的甲醇溶液200mL。滴毕后加入N-溴代丁二酰亚胺21.5g，保持0℃搅拌10分钟后升温至25℃搅拌6小时。然后向反应溶液中滴加350mL水，搅拌30分钟，然后将反应混合液在真空减压蒸馏至有固体析出。25℃搅拌30分钟后，过滤，分别用甲醇，水各80mL洗涤，收集固体，在45℃真空干燥除去溶剂，得题述化合物，白色固体35.4g，纯度92.8％。
所得题述化合物具有以下特征光谱：质谱m/z：[M+Na]+＝414.0；
核磁：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.11-6.87(m,3H),5.53-5.30(m,1H),5.13-5.06(m,1H),4.33(s,1H),2.95-2.86(m,1H),2.62-2.56(m,1H),1.43(s,9H)。
实施例3：((2R,3S)-5-(溴甲烯基)-2-(2,5-二氟苯基)四氢呋喃-3-基)-氨基甲酸叔丁酯
向反应瓶中加入42mL水，100mL甲醇和15.0g氢氧化钾，搅拌，降温至-10℃。将41.6g((1R,2S)-1-(2,5-二氟苯基)-1-羟基-4-戊炔-2-基)氨基甲酸叔丁酯的甲醇溶液550mL，滴加到上述氢氧化钾的溶液中。滴毕，加入23.1g二溴海因；在0℃搅拌25分钟，然后在20℃-25℃搅拌反应8小时；然后向反应液中滴加650mL水并且搅拌1.5小时。过滤，滤饼用400mL甲醇水溶液(体积比1:1)洗涤。所得固体50℃真空干燥，得到题述化合物，白色固体46.5g。
所得题述化合物具有以下特征光谱：质谱m/z：[M+Na]+＝414.0。
实施例4：((1R,2S)-1-(2,5-二氟苯基)-1-羟基-5-碘-4-氧代戊烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
将7.2g((2R,3S)-5-(碘甲烯基)-2-(2,5-二氟苯基)四氢呋喃-3-基)-氨基甲酸叔丁酯，硫酸氢钠一水物2.2g，35mL四氢呋喃和7mL水加入反应瓶中，28℃-33℃搅拌12小时。反应结束后，分液，有机相40℃减压蒸馏去除四氢呋喃。残余物中加入35mL乙酸异丙酯和28mL水，搅拌10分钟，分液，有机相减压蒸馏去除溶剂后得题述化合物，棕色油状物8.6g，可直接用于下一步反应。
所得题述化合物具有以下特征光谱：质谱m/z：[M+Na]+＝477.8，[M-BuO]+＝381.8。
实施例5：((1R,2S)-5-溴-1-(2,5-二氟苯基)-1-羟基-4-氧代戊烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
将39.0g((2R,3S)-5-(溴甲烯基)-2-(2,5-二氟苯基)四氢呋喃-3-基)-氨基甲酸叔丁酯，6.9g硫酸氢钠一水物，200mL四氢呋喃及40mL水加入到反应瓶中，60℃搅拌反应10小时，反应结束。分液，有机相浓缩除去四氢呋喃(THF)。向残余物中加入200mL乙酸异丙酯和120mL水，搅拌至溶解，分液，有机相浓缩至干，得标题所述化合物，棕色油状物43.5g，可直接用于下一步反应。
所得标题所述化合物具有以下特征光谱：质谱m/z：[M-BuO]+＝336.1。
实施例6：((2R,3S)-2-(2,5-二氟苯基)-5-氧代四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯
向实施例4所得8.6g棕色油状物中加入40mL四氢呋喃和2.6g K2CO3，30℃搅拌约16小时。然后将反应混合液减压蒸馏除去四氢呋喃(THF)，向所得残余物加入40mL乙酸乙酯和20mL水，分液，有机相浓缩至干，残余物中加入2.5mL乙酸乙酯，加热至40℃，搅拌至溶解；然后降温至20℃，滴加7.5mL正庚烷，滴加完毕后在20℃搅拌4小时，然后过滤收集固体，得标题所述化合物，4.0g白色固体。
所得标题所述化合物具有以下特征光谱：质谱m/z：[M+Na]+＝350.0，[M+K]+＝368.0；
核磁检测：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.24(m,1H),7.04(m,2H),4.85(s,1H),4.68(s,1H),4.31(dd,1H),4.16-4.11(m,1H),4.11-4.04(m,1H),3.10-3.02(m,1H),2.75(s,1H),1.64(s,1H),1.37-1.25(s,9H)。
实施例7：((2R,3S)-2-(2,5-二氟苯基)-5-氧代四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯
向实施例5所得43.5g油状物中加入500mL四氢呋喃和15.2g K2CO3固体，35℃搅拌16小时。反应结束后，分液，有机相在40℃减压蒸馏除去四氢呋喃。所得残余物中加入500mL乙酸乙酯和100mL水，分液，有机相减压浓缩至干，所得残余物中加入13mL乙酸乙酯，加热至40℃搅拌至溶解。然后降温至20℃，滴加39mL正庚烷，滴加完毕在20℃搅拌4小时，抽滤，得标题所述化合物，23.9g白色固体。
所得标题所述化合物具有以下特征光谱：质谱m/z：[M+Na]+＝350.0。
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。

Claims (15)

1.一种制备式(04)所示化合物的方法，包括：式(03)所示化合物在第一碱存在下，在有机溶剂中，进行环合反应，得到式(04)所示化合物：
其中，
Ar为苯基或者被R4任意取代的苯基；
R1，R2独立地为氢，或氨基的保护基团；
R3为氟，氯，溴，碘，甲磺酰氧基，苯磺酰氧基，对甲苯磺酰氧基，磺酰氧基，对硝基苯磺酰氧基，三氟甲磺酰氧基，或羟基；
R4为氟，氯，有氟取代的或未取代的C1-C6烷基，有氟取代的或未取代的C1-C6烷氧基。
2.根据权利要求1所述的方法，所述第一碱选自碳酸钠，碳酸钾，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，氢氧化钡，叔丁醇钾，叔丁醇锂，甲醇钠，乙醇钠，氨基钠，氢化钠，六甲基二硅基氨基钠，六甲基二硅基氨基锂，六甲基二硅基氨基钾，二乙基氨基锂，二异丙基氨基锂，氧化银，氨，甲胺，二乙胺，三乙胺，乙二胺，二异丙基乙基胺，吡啶，吡咯，N-甲基吗啉，1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，或其组合。
3.根据权利要求1所述的方法，所述有机溶剂选自乙酸乙酯，乙酸甲酯，乙酸异丙酯，正己烷，正庚烷，环己烷，二氯甲烷，甲苯，二甲苯，乙腈，异丙醚，四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，甲基叔丁基醚，1,4-二氧六环，丙酮，丁酮，3-戊酮，或其组合。
4.根据权利要求1所述的方法，式(03)所示化合物在约-10℃-130℃进行环合反应。
5.权利要求1所述的方法，还包括：式(02)所示化合物在加入酸条件下进行开环反应，制备得到式(03)所示化合物：
6.根据权利要求5所述的方法，所述酸与式(02)所示化合物的摩尔比为约0.1:1-3.0:1。
7.根据权利要求5所述的方法，式(02)所示化合物在约-10℃-60℃进行开环反应。
8.权利要求5所述的方法，还包括：式(01)所示化合物进行环合反应，制备得到式(02)所示化合物：
9.权利要求8所述的方法，式(01)所示化合物在加入卤化试剂条件下进行环合反应，制备得到式(02)所示化合物，所述卤代试剂选自N-溴代丁二酰亚胺，N-氯代丁二酰亚胺，N-碘代丁二酰亚胺，碘，溴，1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲，二氯亚砜，二氯异氰尿酸钠，二氯异氰尿酸钾，氯溴异氰尿酸，三氯异氰尿酸，或其组合。
10.根据权利要求9所述的方法，卤代试剂与式(01)所示化合物的摩尔比为约0.3:1-3.0:1。
11.根据权利要求9所述的方法，式(01)所示化合物在-20℃-40℃进行环合反应制备得到式(02)所示化合物。
12.根据权利要求9所述的方法，式(01)所示化合物在加入第二碱或硝酸银的条件下进行环合反应制备得到式(02)所示化合物，所述第二碱选自氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，氢氧化钡，叔丁醇钾，叔丁醇锂，甲醇钠，乙醇钠，氨基钠，氢化钠，六甲基二硅基氨基钠，六甲基二硅基氨基锂，六甲基二硅基氨基钾，二乙基氨基锂，二异丙基氨基锂，氨，甲胺，二乙胺，三乙胺，乙二胺，二异丙基乙基胺，吡啶，吡咯，N-甲基吗啉，或其组合。
13.式(02)所示的化合物：
其中：
Ar为苯基或者被R4任意取代的苯基；
R1，R2独立地为氢，或氨基的保护基团；
R3选自氟，氯，溴，碘，甲磺酰氧基，苯磺酰氧基，对甲苯磺酰氧基，磺酰氧基，对硝基苯磺酰氧基，三氟甲磺酰氧基，或羟基；
R4为氟，氯，有氟取代的或未取代的C1-C6烷基，有氟取代的或未取代的C1-C6烷氧基。
14.式(03)所示的化合物：
其中：
Ar为苯基或者被R4任意取代的苯基；
R1，R2独立地为氢或氨基的保护基团；
R3选自氟，氯，溴，碘,甲磺酰氧基，苯磺酰氧基，对甲苯磺酰氧基，磺酰氧基，对硝基苯磺酰氧基，三氟甲磺酰氧基，或羟基；
R4为氟，氯，有氟取代的或未取代的C1-C6烷基，有氟取代的或未取代的C1-C6烷氧基。
15.一种选自下列结构式的化合物：
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