JP4842469B2 - 2−アミノ−3−カルボキシ−1,4−ナフトキノンの製造法 - Google Patents
2−アミノ−3−カルボキシ−1,4−ナフトキノンの製造法 Download PDFInfo
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、極めて低濃度でビフィズス菌増殖促進活性を有する2−アミノ−3−カルボキシ−1,4−ナフトキノン又はその塩の新規な製造法に関するものである。
【0002】
【従来の技術】
近年の研究で、各種消化管疾病等や老化に伴い、腸内のビフィズス菌(Bifidobacterium longum、B. breve、B. adolescentis、B. bifidum、B. infantis、B.animalis、B. pseudolongum等)が有意に低下すること、腸内ビフィズス菌の増殖を促進することが、発癌抑制、腸内腐敗の抑制、感染症の防止等に有効であることが確認されてきている。従って、腸内のビフィズス菌を選択的に増殖させることは、健康維持や各種成人病等の予防・治療の観点から極めて重要である。
【0003】
ビフィズス菌の増殖を選択的に促進する物質について、ある種のナフトキノン誘導体が、ビフィズス菌に対して、極めて低い濃度で強い増殖作用を有すること、中でもPropionibacterium属菌が菌体内外に産生する、2−アミノ−3−カルボキシ−1,4−ナフトキノンが特に優れたビフィズス菌増殖促進活性を有することが知られている(特開平8-98677号)。また、1,4−ジヒドロキシ−2−ナフトエ酸を出発物質として4段階の工程で2−アミノ−3−カルボキシ−1,4−ナフトキノンを製造する方法も知られている(特開平10-36328号)。
【0004】
【発明が解決しようとする課題】
しかし,上記の公知の合成ルートでは原料として1,4−ジヒドロキシ−2−ナフトエ酸のメチルエステルを利用しているが、メチル化剤のジアゾメタンは爆発性で有毒なため、取り扱いが困難である。また、脱メチルの工程では三臭化ホウ素を用いているが、目的生成物の単離が困難であった。
【0005】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、2−アミノ−3−カルボキシ−1,4−ナフトキノン又はその塩製造用の出発材料である1,4−ジヒドロキシ−2−ナフトエ酸エステルについて、安全で脱保護しやすいエステル保護基を種々検討した結果、メトキシベンジル基をエステル保護基として用いた場合、2−アミノ−3−カルボキシ−1,4−ナフトキノン又はその塩を高い収率で得ることができることを見出し、本発明を完成した。
【0006】
即ち本発明は、a)1,4−ジヒドロキシナフトエ酸を4−メトキシベンジルハライドと反応させて1,4−ジヒドロキシ−2−ナフトエ酸メトキシベンジルエステルを生成し、
b)1,4−ジヒドロキシ−2−ナフトエ酸メトキシベンジルエステルを二酸化マンガンおよび酸化銀から選ばれた1種以上の酸化剤で酸化して2−カルボキシメトキシベンジル−1,4−ナフトキノンを生成し、次いで
c)2−カルボキシメトキシベンジル−1,4−ナフトキノンを、アジ化ナトリウムの存在下でアミノ化および脱エステル化する
ことを特徴とする2−アミノ−3−カルボキシ−1,4−ナフトキノン又はその塩の製造法である。
【0007】
【発明の実施の形態】
本発明の上記a)〜c)工程は、例えば下記の反応式で表すことができる:
【0008】
【化1】
【0009】
(上記反応式中、Xはハロゲン原子、Et3Nはトリエチルアミン、DMFはN,N−ジメチルホルムアミド、AcOHは酢酸を示す。)
【0010】
工程a)は、1,4−ジヒドロキシ−2−ナフトエ酸(1)をエステル化する工程である。出発物質である1,4−ジヒドロキシ−2−ナフトエ酸(1)は、商業的に入手可能な物質である。また、Xで表されるハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の各原子が挙げられるが、臭素原子が好ましい。
工程a)は、1,4−ジヒドロキシ−2−ナフトエ酸(1)と4−メトキシベンジルハライドとを、好ましくはトリエチルアミンの存在下で、反応不活性溶媒、例えばDMF,クロロホルム、THF、アセトン、好ましくはDMF中で反応させることにより行われる。
4−メトキシベンジルハライドは、1,4−ジヒドロキシ−2−ナフトエ酸(1)1モルに対して好ましくは1モル以上、更に好ましくは1〜2モル、特に1.1〜1.5モルの量で使用する。トリエチルアミンは、1,4−ジヒドロキシ−2−ナフトエ酸(1)1モルに対して1モル以上、更に好ましくは1〜2モル、特に1.1〜1.5モルの量で使用する。
反応温度は通常−5℃〜室温であり、反応時間は室温で通常1日以上である。
反応終了後、反応生成物に水を加えてろ過、乾燥、抽出等を行い、1,4−ジヒドロキシ−2−ナフトエ酸のメトキシベンジルエステル(2)を単離することができるが、そのまま次の工程b)で使用することもできる。
【0011】
工程b)は、工程a)で得られたエステル体を酸化してキノンエステル体に変える工程である。
工程b)は、反応不活性溶媒、例えばアセトン、2−ブタノン、クロロホルム、好ましくはアセトン、に溶解した1,4−ジヒドロキシナフトエ酸メトキシベンジルエステル(2)に二酸化マンガンおよび/又は酸化銀から成る酸化剤を添加することにより行うことができる。
反応温度は通常室温〜50℃、好ましくは20〜30℃である。反応時間は室温で通常1〜8時間、好ましくは2〜6時間である。酸化剤は2回以上に分けて添加するのが好ましい。酸化剤の使用量は、該エステル(2)1モルに対して酸化剤を1〜3モル、好ましくは1.5〜2.5モルの比率である。
反応終了後、懸洗、濃縮等の精製処理により2−カルボキシメトキシベンジル−1,4−ナフトキノン(3)を単離することができるが、そのまま次の工程c)で使用することもできる。
【0012】
工程c)は、工程b)で得られたキノンエステル体をアミノ化および脱保護して、目的生成物(4)を生成する工程である。
工程c)においては、酢酸のような酸に溶解した2−カルボキシメトキシベンジル−1,4−ナフトキノンに、アジ化ナトリウム水溶液を添加することにより行うことができる。
2−カルボキシメトキシベンジル−1,4−ナフトキノン1モルに対して、アジ化ナトリウムは通常1〜3モル、好ましくは1.5〜2.5モルの比率で使用される。反応温度は通常、室温で行った後60℃まで上昇させ、反応時間は2〜6時間、好ましくは4〜6時間である。
反応終了後、反応生成物をメタノールとテトラヒドロフラン(THF)を使用したソックスレー抽出、トルエンを用いた懸洗、ろ過、ポンプ吸引等の慣用の後処理により精製して、2−アミノ−3−カルボキシ−1,4−ナフトキノン(4)が得られる。
得られた2−アミノ−3−カルボキシ−1,4−ナフトキノン(4)は、常法によりNa塩、K塩、Ca塩等のアルカリ又はアルカリ土類の金属塩とすることができる。
【0013】
【実施例】
以下に本発明を実施例によって具体的に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
【0014】
調製例1:p-メトキシベンジルブロミドの調製(出発原料の調製):
p-アニシルアルコール50.4g(0.365mol)に、トリフェニルホスフィン124.6g(0.475mol)およびTHF1500mlを添加し、次いでアセトニトリル600ml中の四臭化炭素157.8g(0.476mol)を氷水浴上で45分にわたって滴下した。反応混合物を室温で15分間攪拌した後、濃縮して、白いスラリー307.2gを得た。これにヘキサンを添加し、ろ過して、207.4gのろ紙上物と、ろ液(ろ液1)を得た。得られた上記ろ紙上物にトルエン200mlを加え、ろ過して得たろ液(ろ液2)を前のろ液1と合わせ、ヘキサン−トルエンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し、溶出液を濃縮、ポンプ吸引後、無色オイルとして標題化合物55.6gを得た(収率76%)。
【0015】
実施例1
工程a):1,4−ジヒドロキシ−2−ナフトエ酸メトキシベンジルエステルの合成
1,4-ジヒドロキシ-2-ナフトエ酸644.1g(3.155mol)に、DMF 4.5lおよび調製例1で得た4-メトキシベンジルブロミド933.7g(4.644mol)を添加し、塩氷浴上でトリエチルアミン478.1g(4.725mol)を浴内温0〜5℃にて50分にわたって滴下し、塩氷浴中で30分攪拌した後、浴から出して終夜攪拌した。得られた反応生成物を水13.5l中に入れた後、吸引ろ過し、ろ紙上物を酢酸エチル10lに溶かした。さらにこれをろ過し、ろ液を水相と有機層に分けた。該ろ液を1NHCl 1.8l+NaCl水溶液4l、NaCl水溶液4l×2、NaHCO3水溶液3l×3、NaCl水溶液800mlを用いて洗浄した。該有機層中を芒硝で乾燥後、該有機層をスラリーとなるまで濃縮した。このスラリーをろ過し、ろ紙上物▲1▼とろ液に分け、ろ液を濃縮した(189.6g)。該濃縮物にトルエン200mlおよびヘキサン200mlを加え、1時間攪拌後ろ過し、ろ紙上物▲2▼を得た。ろ紙上物▲1▼と▲2▼を合わせ、塩化メチレン30lでシリカゲル3kgを詰めたカラムに添加した。添加した際に使用した分を含めて塩化メチレン67lを用いて生成物を溶出させた。続いて、スラリー状になるまで濃縮し、ろ過し、塩化メチレンにて洗浄した。ろ紙上物▲1▼をポンプで乾燥し、生成物▲1▼を得た(690.0g)。ろ液は濃縮後、トルエン−ヘキサンを加え、再度ろ過し、塩化メチレンにて洗浄した。ろ紙上物▲2▼をポンプで乾燥し、生成物▲2▼を得た(57.8g)。生成物▲1▼と▲2▼を合わせ、標題のヒドロキノンエステル体(2)を得た(747.8g、収率73%)。なお、得られた生成物が1,4−ジヒドロキシナフトエ酸メトキシベンジルエステルであることは、NMR,MASSによる測定で確認された。
1,4−ジヒドロキ−2−シナフトエ酸メトキシベンジルエステル(2)のNMR,MASSデータ:
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6):δ11.50 (1H, s), 9.92 (1H, s), 8.38 (1H, d, J=8.3Hz), 8.23 (1H, d, J=8.3Hz), 7.79 (1H, dd, J=8.3, 6.9Hz), 7.72 (1H, dd, J=8.3, 6.9Hz), 7.58 (2H, d, J=8.7Hz), 7.22 (1H, s), 7.11 (2H, d, J=8.7Hz), 5.47 (2H, s), 3.89 (3H, s)
13C-NMR (125MHz, DMSO-d6):δ170.12, 159.58, 153.01, 145.25, 130.53, 129.13, 128.84, 127.46, 126.51, 124.94, 123.29, 122.27, 114.08, 104.87, 103.78, 66.79, 55.24
MS (ESI): 323 ([M-H]-), 347 ([M+Na]+)
【0016】
工程b):2−カルボキシメトキシベンジル−1,4−ナフトキノン(3)の合成
工程a)で得たヒドロキノンエステル体(2)240.1g(0.7403mol)にアセトン2.4lを添加し、硫酸マグネシウム504.0g及び酸化銀(I)260.0g(1.122mol)を加えた。水浴上(内温16〜24℃)で2.5時間攪拌した。反応生成物を吸引ろ過し、不溶物を除き、ろ液に活性炭5.1gを加えて1時間攪拌した。活性炭をろ過により除き、ろ液を限外ろ過(FR-20)した。上記と同じ操作をヒドロキノンエステル体(2)445gを用いて行い、限外ろ過後の液を全て濃縮し、結晶体706.1gを得た。この結晶体をヘキサン1lを用いて懸洗し、ろ過した。ろ紙上に標題のキノンエステル体(3)641.1gを得た(収率94%)。得られた結晶が2−カルボキシメトキシベンジル−1,4−ナフトキノン(3)であることは、NMR,MASSによる測定で確認された。
2−カルボキシメトキシベンジル−1,4−ナフトキノン(3)のNMR,MASSデータ:
1H-NMR (500MHz, CDCl3):δ8.12 (1H, m), 8.06 (1H, m), 7.79 (1H, dt, J=7.5, 1.6Hz), 7.76 (1H, dt, J=7.5, 1.6Hz), 7.38 (2H, d, J=8.7Hz), 7.23 (1H, s), 6.91 (2H, d, J=8.7Hz), 5.31 (2H, s), 3.81 (3H, s)
13C-NMR (125MHz, CDCl3):δ184.45, 180.92, 163.00, 159.81, 139.37, 137.96, 134.38, 134.04, 131.64, 131.44, 130.21, 126.83, 126.78, 126.12, 113.96, 67.71, 55.14
MS (ESI): 322 ([M]-), 345 ([M+Na]+)
【0017】
工程c):2−アミノ−3−カルボキシ−1,4−ナフトキノン(4)の合成
工程b)で得たキノンエステル体(3)400.0g(分子量322.32、1.241mol)に酢酸2lを添加し、次に水68ml中のアジ化ナトリウム133.4g(2.05mol)及びアニソール680mlを添加し、氷水浴上で30分間攪拌後、そのまま終夜攪拌した。その後、湯浴上内温60℃で5.5時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、水6lにあけ、これにトルエン2lを添加して30分間攪拌した。ろ過し、ろ紙上物294.2gを得た。このろ紙上物にメタノール600mlを加えて攪拌した。再度ろ過し、ろ紙上物をポンプ吸引後、178.8gの生成物を得た。上記と同様にして130gのキノンエステル体(3)から得られた生成物55.0gと合わせ、THF17lに溶解した。この溶液を40分加熱還流し、熱いうちにひだ折りろ紙でろ過した。ろ液を1.5lまで濃縮し、ろ過した。
ろ紙上物をポンプ吸引後、生成物194.8gを得た。この生成物を乳鉢で粉砕し、メタノール2lを加えた。30分加熱還流し、冷めてからろ過し、ろ紙上残留物をポンプで乾燥し、生成物191.5gを得た。これに上記と同様に105gのキノンエステル体(3)から製造した生成物32.2gを加え、THF250mlを加えて30分間攪拌した。反応液をろ過し、ろ紙上物をポンプ乾燥し、目的化合物(4)を219.7g得た。生成物が2−アミノ−3−カルボキシ−1,4−ナフトキノン(4)であることは、NMR,MASSによる測定で確認された。
2−アミノ−3−カルボキシ−1,4−ナフトキノン(4)のNMR,MASSデータ:
1H-NMR(500MHz, CDCl3):δ8.27 (1H, d, J=7.7Hz), 8.16 (1H, d, J=7.7Hz), 7.87 (1H, t, J=7.7Hz), 7.75 (1H, d, J=7.7Hz)
13C-NMR (125MHz, CDCl3):δ136.30, 133.65, 127.39, 127.23
MS (ESI): 218 ([M+H]+), 240 ([M+Na]+)
【0018】
合成例1:2−カルボキシメトキシベンジル−1,4−ナフトキノン(3)の合成
実施例1の工程b)で、ヒドロキノンエステル体(3)の2倍モル量の二酸化マンガンを用いて6時間攪拌下に反応させる以外は同様に処理して、黒色シロップとして標題のキノンエステル体を得た(収率82%)。
【0019】
【発明の効果】
本発明の製造法によれば、取り扱いが容易で無害の出発材料を用いて、高い収率で目的生成物を生成できる。
Claims (4)
- a)1,4−ジヒドロキシ−2−ナフトエ酸を4−メトキシベンジルハライドと反応させて1,4−ジヒドロキシ−2−ナフトエ酸メトキシベンジルエステルを生成し、
b)1,4−ジヒドロキシ−2−ナフトエ酸メトキシベンジルエステルを二酸化マンガンおよび酸化銀から選ばれた1種以上の酸化剤で酸化して2−カルボキシメトキシベンジル−1,4−ナフトキノンを生成し、次いで
c)2−カルボキシメトキシベンジル−1,4−ナフトキノンを、酢酸及びアジ化ナトリウムの存在下でアミノ化および脱エステル化することを特徴とする2−アミノ−3−カルボキシ−1,4−ナフトキノン又はその塩の製造法。 - 工程a)で1,4−ジヒドロキシ−2−ナフトエ酸と4−メトキシベンジルハライドを、トリエチルアミンの存在下、反応不活性溶媒中で反応させる、請求項1記載の製造法。
- 工程a)で使用する4−メトキシベンジルハライドが4−メトキシベンジルブロミドである、請求項1又は2記載の製造法。
- 工程b)の反応時間が1〜8時間、及び工程c)の反応時間が2〜6時間である、請求項1〜3のいずれかに記載の製造法。
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