JP2003089683A - ２−アミノ−３−カルボキシ−１，４−ナフトキノンの製造法 - Google Patents
２−アミノ−３−カルボキシ−１，４−ナフトキノンの製造法Info
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- JP2003089683A JP2003089683A JP2001284971A JP2001284971A JP2003089683A JP 2003089683 A JP2003089683 A JP 2003089683A JP 2001284971 A JP2001284971 A JP 2001284971A JP 2001284971 A JP2001284971 A JP 2001284971A JP 2003089683 A JP2003089683 A JP 2003089683A
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Abstract
(57)【要約】
【解決手段】 a)１，４−ジヒドロキシ−２−ナフトエ
酸を４−メトキシベンジルハライドと反応させて１，４
−ジヒドロキシ−２−ナフトエ酸メトキシベンジルエス
テルを生成し、b)１，４−ジヒドロキシ−２−ナフトエ
酸メトキシベンジルエステルを二酸化マンガンおよび酸
化銀から選ばれた１種以上の酸化剤で酸化して２−カル
ボキシメトキシベンジル−１，４−ナフトキノンを生成
し、そしてc)２−カルボキシメトキシベンジル−１，４
−ナフトキノンを、アジ化ナトリウムの存在下でアミノ
化および脱エステル化して２−アミノ−３−カルボキシ
−１，４−ナフトキノンを得ることを特徴とする２−ア
ミノ−３−カルボキシ−１，４−ナフトキノンの製造
法。 【効果】 取り扱いが容易で無害の出発材料を用いて、
高い収率で目的生成物を生成できる。
酸を４−メトキシベンジルハライドと反応させて１，４
−ジヒドロキシ−２−ナフトエ酸メトキシベンジルエス
テルを生成し、b)１，４−ジヒドロキシ−２−ナフトエ
酸メトキシベンジルエステルを二酸化マンガンおよび酸
化銀から選ばれた１種以上の酸化剤で酸化して２−カル
ボキシメトキシベンジル−１，４−ナフトキノンを生成
し、そしてc)２−カルボキシメトキシベンジル−１，４
−ナフトキノンを、アジ化ナトリウムの存在下でアミノ
化および脱エステル化して２−アミノ−３−カルボキシ
−１，４−ナフトキノンを得ることを特徴とする２−ア
ミノ−３−カルボキシ−１，４−ナフトキノンの製造
法。 【効果】 取り扱いが容易で無害の出発材料を用いて、
高い収率で目的生成物を生成できる。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、極めて低濃度でビ
フィズス菌増殖促進活性を有する２−アミノ−３−カル
ボキシ−１，４−ナフトキノン又はその塩の新規な製造
法に関するものである。
フィズス菌増殖促進活性を有する２−アミノ−３−カル
ボキシ−１，４−ナフトキノン又はその塩の新規な製造
法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】近年の研究で、各種消化管疾病等や老化
に伴い、腸内のビフィズス菌（Bifidobacterium longu
m、B. breve、B. adolescentis、B. bifidum、B. infan
tis、B.animalis、B. pseudolongum等）が有意に低下す
ること、腸内ビフィズス菌の増殖を促進することが、発
癌抑制、腸内腐敗の抑制、感染症の防止等に有効である
ことが確認されてきている。従って、腸内のビフィズス
菌を選択的に増殖させることは、健康維持や各種成人病
等の予防・治療の観点から極めて重要である。
に伴い、腸内のビフィズス菌（Bifidobacterium longu
m、B. breve、B. adolescentis、B. bifidum、B. infan
tis、B.animalis、B. pseudolongum等）が有意に低下す
ること、腸内ビフィズス菌の増殖を促進することが、発
癌抑制、腸内腐敗の抑制、感染症の防止等に有効である
ことが確認されてきている。従って、腸内のビフィズス
菌を選択的に増殖させることは、健康維持や各種成人病
等の予防・治療の観点から極めて重要である。
【０００３】ビフィズス菌の増殖を選択的に促進する物
質について、ある種のナフトキノン誘導体が、ビフィズ
ス菌に対して、極めて低い濃度で強い増殖作用を有する
こと、中でもPropionibacterium属菌が菌体内外に産生
する、２−アミノ−３−カルボキシ−１，４−ナフトキ
ノンが特に優れたビフィズス菌増殖促進活性を有するこ
とが知られている（特開平8-98677号）。また、１，４
−ジヒドロキシ−２−ナフトエ酸を出発物質として４段
階の工程で２−アミノ−３−カルボキシ−１，４−ナフ
トキノンを製造する方法も知られている（特開平10-363
28号）。
質について、ある種のナフトキノン誘導体が、ビフィズ
ス菌に対して、極めて低い濃度で強い増殖作用を有する
こと、中でもPropionibacterium属菌が菌体内外に産生
する、２−アミノ−３−カルボキシ−１，４−ナフトキ
ノンが特に優れたビフィズス菌増殖促進活性を有するこ
とが知られている（特開平8-98677号）。また、１，４
−ジヒドロキシ−２−ナフトエ酸を出発物質として４段
階の工程で２−アミノ−３−カルボキシ−１，４−ナフ
トキノンを製造する方法も知られている（特開平10-363
28号）。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】しかし，上記の公知の
合成ルートでは原料として１，４−ジヒドロキシ−２−
ナフトエ酸のメチルエステルを利用しているが、メチル
化剤のジアゾメタンは爆発性で有毒なため、取り扱いが
困難である。また、脱メチルの工程では三臭化ホウ素を
用いているが、目的生成物の単離が困難であった。
合成ルートでは原料として１，４−ジヒドロキシ−２−
ナフトエ酸のメチルエステルを利用しているが、メチル
化剤のジアゾメタンは爆発性で有毒なため、取り扱いが
困難である。また、脱メチルの工程では三臭化ホウ素を
用いているが、目的生成物の単離が困難であった。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、２−アミ
ノ−３−カルボキシ−１，４−ナフトキノン又はその塩
製造用の出発材料である１，４−ジヒドロキシ−２−ナ
フトエ酸エステルについて、安全で脱保護しやすいエス
テル保護基を種々検討した結果、メトキシベンジル基を
エステル保護基として用いた場合、２−アミノ−３−カ
ルボキシ−１，４−ナフトキノン又はその塩を高い収率
で得ることができることを見出し、本発明を完成した。
ノ−３−カルボキシ−１，４−ナフトキノン又はその塩
製造用の出発材料である１，４−ジヒドロキシ−２−ナ
フトエ酸エステルについて、安全で脱保護しやすいエス
テル保護基を種々検討した結果、メトキシベンジル基を
エステル保護基として用いた場合、２−アミノ−３−カ
ルボキシ−１，４−ナフトキノン又はその塩を高い収率
で得ることができることを見出し、本発明を完成した。
【０００６】即ち本発明は、a)１，４−ジヒドロキシナ
フトエ酸を４−メトキシベンジルハライドと反応させて
１，４−ジヒドロキシ−２−ナフトエ酸メトキシベンジ
ルエステルを生成し、b)１，４−ジヒドロキシ−２−ナ
フトエ酸メトキシベンジルエステルを二酸化マンガンお
よび酸化銀から選ばれた１種以上の酸化剤で酸化して２
−カルボキシメトキシベンジル−１，４−ナフトキノン
を生成し、次いでc)２−カルボキシメトキシベンジル−
１，４−ナフトキノンを、アジ化ナトリウムの存在下で
アミノ化および脱エステル化することを特徴とする２−
アミノ−３−カルボキシ−１，４−ナフトキノン又はそ
の塩の製造法である。
フトエ酸を４−メトキシベンジルハライドと反応させて
１，４−ジヒドロキシ−２−ナフトエ酸メトキシベンジ
ルエステルを生成し、b)１，４−ジヒドロキシ−２−ナ
フトエ酸メトキシベンジルエステルを二酸化マンガンお
よび酸化銀から選ばれた１種以上の酸化剤で酸化して２
−カルボキシメトキシベンジル−１，４−ナフトキノン
を生成し、次いでc)２−カルボキシメトキシベンジル−
１，４−ナフトキノンを、アジ化ナトリウムの存在下で
アミノ化および脱エステル化することを特徴とする２−
アミノ−３−カルボキシ−１，４−ナフトキノン又はそ
の塩の製造法である。
【０００７】
【発明の実施の形態】本発明の上記ａ）〜ｃ）工程は、
例えば下記の反応式で表すことができる：
例えば下記の反応式で表すことができる：
【０００８】
【化１】
【０００９】（上記反応式中、Ｘはハロゲン原子、Ｅｔ
3Ｎはトリエチルアミン、ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、ＡｃＯＨは酢酸を示す。）
3Ｎはトリエチルアミン、ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、ＡｃＯＨは酢酸を示す。）
【００１０】工程a)は、１，４−ジヒドロキシ−２−ナ
フトエ酸（１）をエステル化する工程である。出発物質
である１，４−ジヒドロキシ−２−ナフトエ酸（１）
は、商業的に入手可能な物質である。また、Ｘで表され
るハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素およびヨ
ウ素の各原子が挙げられるが、臭素原子が好ましい。工
程a)は、１，４−ジヒドロキシ−２−ナフトエ酸（１）
と４−メトキシベンジルハライドとを、好ましくはトリ
エチルアミンの存在下で、反応不活性溶媒、例えばＤＭ
Ｆ，クロロホルム、ＴＨＦ、アセトン、好ましくはＤＭ
Ｆ中で反応させることにより行われる。４−メトキシベ
ンジルハライドは、１，４−ジヒドロキシ−２−ナフト
エ酸（１）１モルに対して好ましくは１モル以上、更に
好ましくは１〜２モル、特に１．１〜１．５モルの量で
使用する。トリエチルアミンは、１，４−ジヒドロキシ
−２−ナフトエ酸（１）１モルに対して１モル以上、更
に好ましくは１〜２モル、特に１．１〜１．５モルの量
で使用する。反応温度は通常−５℃〜室温であり、反応
時間は室温で通常１日以上である。反応終了後、反応生
成物に水を加えてろ過、乾燥、抽出等を行い、１，４−
ジヒドロキシ−２−ナフトエ酸のメトキシベンジルエス
テル（２）を単離することができるが、そのまま次の工
程ｂ）で使用することもできる。
フトエ酸（１）をエステル化する工程である。出発物質
である１，４−ジヒドロキシ−２−ナフトエ酸（１）
は、商業的に入手可能な物質である。また、Ｘで表され
るハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素およびヨ
ウ素の各原子が挙げられるが、臭素原子が好ましい。工
程a)は、１，４−ジヒドロキシ−２−ナフトエ酸（１）
と４−メトキシベンジルハライドとを、好ましくはトリ
エチルアミンの存在下で、反応不活性溶媒、例えばＤＭ
Ｆ，クロロホルム、ＴＨＦ、アセトン、好ましくはＤＭ
Ｆ中で反応させることにより行われる。４−メトキシベ
ンジルハライドは、１，４−ジヒドロキシ−２−ナフト
エ酸（１）１モルに対して好ましくは１モル以上、更に
好ましくは１〜２モル、特に１．１〜１．５モルの量で
使用する。トリエチルアミンは、１，４−ジヒドロキシ
−２−ナフトエ酸（１）１モルに対して１モル以上、更
に好ましくは１〜２モル、特に１．１〜１．５モルの量
で使用する。反応温度は通常−５℃〜室温であり、反応
時間は室温で通常１日以上である。反応終了後、反応生
成物に水を加えてろ過、乾燥、抽出等を行い、１，４−
ジヒドロキシ−２−ナフトエ酸のメトキシベンジルエス
テル（２）を単離することができるが、そのまま次の工
程ｂ）で使用することもできる。
【００１１】工程ｂ）は、工程ａ）で得られたエステル
体を酸化してキノンエステル体に変える工程である。工
程ｂ）は、反応不活性溶媒、例えばアセトン、２−ブタ
ノン、クロロホルム、好ましくはアセトン、に溶解した
１，４−ジヒドロキシナフトエ酸メトキシベンジルエス
テル（２）に二酸化マンガンおよび／又は酸化銀から成
る酸化剤を添加することにより行うことができる。反応
温度は通常室温〜５０℃、好ましくは２０〜３０℃であ
る。反応時間は室温で通常１〜８時間、好ましくは２〜
６時間である。酸化剤は２回以上に分けて添加するのが
好ましい。酸化剤の使用量は、該エステル（２）１モル
に対して酸化剤を１〜３モル、好ましくは１．５〜２．
５モルの比率である。反応終了後、懸洗、濃縮等の精製
処理により２−カルボキシメトキシベンジル−１，４−
ナフトキノン（３）を単離することができるが、そのま
ま次の工程ｃ）で使用することもできる。
体を酸化してキノンエステル体に変える工程である。工
程ｂ）は、反応不活性溶媒、例えばアセトン、２−ブタ
ノン、クロロホルム、好ましくはアセトン、に溶解した
１，４−ジヒドロキシナフトエ酸メトキシベンジルエス
テル（２）に二酸化マンガンおよび／又は酸化銀から成
る酸化剤を添加することにより行うことができる。反応
温度は通常室温〜５０℃、好ましくは２０〜３０℃であ
る。反応時間は室温で通常１〜８時間、好ましくは２〜
６時間である。酸化剤は２回以上に分けて添加するのが
好ましい。酸化剤の使用量は、該エステル（２）１モル
に対して酸化剤を１〜３モル、好ましくは１．５〜２．
５モルの比率である。反応終了後、懸洗、濃縮等の精製
処理により２−カルボキシメトキシベンジル−１，４−
ナフトキノン（３）を単離することができるが、そのま
ま次の工程ｃ）で使用することもできる。
【００１２】工程ｃ)は、工程ｂ）で得られたキノンエ
ステル体をアミノ化および脱保護して、目的生成物
（４）を生成する工程である。工程c)においては、酢酸
のような酸に溶解した２−カルボキシメトキシベンジル
−１，４−ナフトキノンに、アジ化ナトリウム水溶液を
添加することにより行うことができる。２−カルボキシ
メトキシベンジル−１，４−ナフトキノン1モルに対し
て、アジ化ナトリウムは通常１〜３モル、好ましくは
１．５〜２．５モルの比率で使用される。反応温度は通
常、室温で行った後６０℃まで上昇させ、反応時間は２
〜６時間、好ましくは４〜６時間である。反応終了後、
反応生成物をメタノールとテトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ）を使用したソックスレー抽出、トルエンを用いた懸
洗、ろ過、ポンプ吸引等の慣用の後処理により精製し
て、２−アミノ−３−カルボキシ−１，４−ナフトキノ
ン（４）が得られる。得られた２−アミノ−３−カルボ
キシ−１，４−ナフトキノン（４）は、常法によりＮａ
塩、Ｋ塩、Ｃａ塩等のアルカリ又はアルカリ土類の金属
塩とすることができる。
ステル体をアミノ化および脱保護して、目的生成物
（４）を生成する工程である。工程c)においては、酢酸
のような酸に溶解した２−カルボキシメトキシベンジル
−１，４−ナフトキノンに、アジ化ナトリウム水溶液を
添加することにより行うことができる。２−カルボキシ
メトキシベンジル−１，４−ナフトキノン1モルに対し
て、アジ化ナトリウムは通常１〜３モル、好ましくは
１．５〜２．５モルの比率で使用される。反応温度は通
常、室温で行った後６０℃まで上昇させ、反応時間は２
〜６時間、好ましくは４〜６時間である。反応終了後、
反応生成物をメタノールとテトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ）を使用したソックスレー抽出、トルエンを用いた懸
洗、ろ過、ポンプ吸引等の慣用の後処理により精製し
て、２−アミノ−３−カルボキシ−１，４−ナフトキノ
ン（４）が得られる。得られた２−アミノ−３−カルボ
キシ−１，４−ナフトキノン（４）は、常法によりＮａ
塩、Ｋ塩、Ｃａ塩等のアルカリ又はアルカリ土類の金属
塩とすることができる。
【００１３】
【実施例】以下に本発明を実施例によって具体的に説明
するが、本発明はこれに限定されるものではない。
するが、本発明はこれに限定されるものではない。
【００１４】調製例１：p-メトキシベンジルブロミドの
調製（出発原料の調製）： p-アニシルアルコール50.4g（0.365mol）に、トリフェ
ニルホスフィン124.6g(0.475mol)およびTHF1500mlを添
加し、次いでアセトニトリル600ml中の四臭化炭素157.8
g（0.476mol）を氷水浴上で４５分にわたって滴下し
た。反応混合物を室温で15分間攪拌した後、濃縮して、
白いスラリー307.2gを得た。これにヘキサンを添加し、
ろ過して、207.4gのろ紙上物と、ろ液（ろ液１）を得
た。得られた上記ろ紙上物にトルエン200mlを加え、ろ
過して得たろ液（ろ液２）を前のろ液１と合わせ、ヘキ
サン−トルエンを用いたカラムクロマトグラフィーによ
り精製し、溶出液を濃縮、ポンプ吸引後、無色オイルと
して標題化合物55.6gを得た（収率76%）。
調製（出発原料の調製）： p-アニシルアルコール50.4g（0.365mol）に、トリフェ
ニルホスフィン124.6g(0.475mol)およびTHF1500mlを添
加し、次いでアセトニトリル600ml中の四臭化炭素157.8
g（0.476mol）を氷水浴上で４５分にわたって滴下し
た。反応混合物を室温で15分間攪拌した後、濃縮して、
白いスラリー307.2gを得た。これにヘキサンを添加し、
ろ過して、207.4gのろ紙上物と、ろ液（ろ液１）を得
た。得られた上記ろ紙上物にトルエン200mlを加え、ろ
過して得たろ液（ろ液２）を前のろ液１と合わせ、ヘキ
サン−トルエンを用いたカラムクロマトグラフィーによ
り精製し、溶出液を濃縮、ポンプ吸引後、無色オイルと
して標題化合物55.6gを得た（収率76%）。
【００１５】実施例１
工程ａ）：１，４−ジヒドロキシ−２−ナフトエ酸メト
キシベンジルエステルの合成 1,4-ジヒドロキシ-2-ナフトエ酸644.1g（3.155mol）
に、DMF 4.5lおよび調製例１で得た4-メトキシベンジル
ブロミド933.7g（4.644mol）を添加し、塩氷浴上でトリ
エチルアミン478.1g（4.725mol）を浴内温0〜5℃にて50
分にわたって滴下し、塩氷浴中で30分攪拌した後、浴か
ら出して終夜攪拌した。得られた反応生成物を水13.5l
中に入れた後、吸引ろ過し、ろ紙上物を酢酸エチル10l
に溶かした。さらにこれをろ過し、ろ液を水相と有機層
に分けた。該ろ液を1NHCl 1.8l＋NaCl水溶液4l、NaCl水
溶液4l×2、NaHCO3水溶液3l×3、NaCl水溶液800mlを用
いて洗浄した。該有機層中を芒硝で乾燥後、該有機層を
スラリーとなるまで濃縮した。このスラリーをろ過し、
ろ紙上物とろ液に分け、ろ液を濃縮した（189.6g）。
該濃縮物にトルエン200mlおよびヘキサン200mlを加え、
１時間攪拌後ろ過し、ろ紙上物を得た。ろ紙上物と
を合わせ、塩化メチレン30lでシリカゲル3kgを詰めた
カラムに添加した。添加した際に使用した分を含めて塩
化メチレン67lを用いて生成物を溶出させた。続いて、
スラリー状になるまで濃縮し、ろ過し、塩化メチレンに
て洗浄した。ろ紙上物をポンプで乾燥し、生成物を
得た(690.0g)。ろ液は濃縮後、トルエン−ヘキサンを加
え、再度ろ過し、塩化メチレンにて洗浄した。ろ紙上物
をポンプで乾燥し、生成物を得た(57.8g)。生成物
とを合わせ、標題のヒドロキノンエステル体（２）
を得た(747.8g、収率73%)。なお、得られた生成物が
１，４−ジヒドロキシナフトエ酸メトキシベンジルエス
テルであることは、ＮＭＲ，ＭＡＳＳによる測定で確認
された。１，４−ジヒドロキ−２−シナフトエ酸メトキ
シベンジルエステル（２）のＮＭＲ，ＭＡＳＳデータ：1 H-NMR (500MHz, DMSO-d6):δ11.50 (1H, s), 9.92 (1
H, s), 8.38 (1H, d, J=8.3Hz), 8.23 (1H, d, J=8.3H
z), 7.79 (1H, dd, J=8.3, 6.9Hz), 7.72 (1H, dd,J=8.
3, 6.9Hz), 7.58 (2H, d, J=8.7Hz), 7.22 (1H, s), 7.
11 (2H, d, J=8.7Hz), 5.47 (2H, s), 3.89 (3H, s)13 C-NMR (125MHz, DMSO-d6):δ170.12, 159.58, 153.0
1, 145.25, 130.53, 129.13, 128.84, 127.46, 126.51,
124.94, 123.29, 122.27, 114.08, 104.87, 103.78, 6
6.79, 55.24 MS (ESI): 323 ([M-H]-), 347 ([M+Na]+)
キシベンジルエステルの合成 1,4-ジヒドロキシ-2-ナフトエ酸644.1g（3.155mol）
に、DMF 4.5lおよび調製例１で得た4-メトキシベンジル
ブロミド933.7g（4.644mol）を添加し、塩氷浴上でトリ
エチルアミン478.1g（4.725mol）を浴内温0〜5℃にて50
分にわたって滴下し、塩氷浴中で30分攪拌した後、浴か
ら出して終夜攪拌した。得られた反応生成物を水13.5l
中に入れた後、吸引ろ過し、ろ紙上物を酢酸エチル10l
に溶かした。さらにこれをろ過し、ろ液を水相と有機層
に分けた。該ろ液を1NHCl 1.8l＋NaCl水溶液4l、NaCl水
溶液4l×2、NaHCO3水溶液3l×3、NaCl水溶液800mlを用
いて洗浄した。該有機層中を芒硝で乾燥後、該有機層を
スラリーとなるまで濃縮した。このスラリーをろ過し、
ろ紙上物とろ液に分け、ろ液を濃縮した（189.6g）。
該濃縮物にトルエン200mlおよびヘキサン200mlを加え、
１時間攪拌後ろ過し、ろ紙上物を得た。ろ紙上物と
を合わせ、塩化メチレン30lでシリカゲル3kgを詰めた
カラムに添加した。添加した際に使用した分を含めて塩
化メチレン67lを用いて生成物を溶出させた。続いて、
スラリー状になるまで濃縮し、ろ過し、塩化メチレンに
て洗浄した。ろ紙上物をポンプで乾燥し、生成物を
得た(690.0g)。ろ液は濃縮後、トルエン−ヘキサンを加
え、再度ろ過し、塩化メチレンにて洗浄した。ろ紙上物
をポンプで乾燥し、生成物を得た(57.8g)。生成物
とを合わせ、標題のヒドロキノンエステル体（２）
を得た(747.8g、収率73%)。なお、得られた生成物が
１，４−ジヒドロキシナフトエ酸メトキシベンジルエス
テルであることは、ＮＭＲ，ＭＡＳＳによる測定で確認
された。１，４−ジヒドロキ−２−シナフトエ酸メトキ
シベンジルエステル（２）のＮＭＲ，ＭＡＳＳデータ：1 H-NMR (500MHz, DMSO-d6):δ11.50 (1H, s), 9.92 (1
H, s), 8.38 (1H, d, J=8.3Hz), 8.23 (1H, d, J=8.3H
z), 7.79 (1H, dd, J=8.3, 6.9Hz), 7.72 (1H, dd,J=8.
3, 6.9Hz), 7.58 (2H, d, J=8.7Hz), 7.22 (1H, s), 7.
11 (2H, d, J=8.7Hz), 5.47 (2H, s), 3.89 (3H, s)13 C-NMR (125MHz, DMSO-d6):δ170.12, 159.58, 153.0
1, 145.25, 130.53, 129.13, 128.84, 127.46, 126.51,
124.94, 123.29, 122.27, 114.08, 104.87, 103.78, 6
6.79, 55.24 MS (ESI): 323 ([M-H]-), 347 ([M+Na]+)
【００１６】工程ｂ）：２−カルボキシメトキシベンジ
ル−１，４−ナフトキノン（３）の合成 工程ａ）で得たヒドロキノンエステル体（２）240.1g
（0.7403mol）にアセトン2.4lを添加し、硫酸マグネシ
ウム504.0g及び酸化銀(I)260.0g(1.122mol)を加えた。
水浴上（内温16〜24℃）で2.5時間攪拌した。反応生成
物を吸引ろ過し、不溶物を除き、ろ液に活性炭5.1gを加
えて１時間攪拌した。活性炭をろ過により除き、ろ液を
限外ろ過（FR-20）した。上記と同じ操作をヒドロキノ
ンエステル体（２）445gを用いて行い、限外ろ過後の液
を全て濃縮し、結晶体706.1gを得た。この結晶体をヘキ
サン1lを用いて懸洗し、ろ過した。ろ紙上に標題のキノ
ンエステル体（３）641.1gを得た（収率94%）。得られ
た結晶が２−カルボキシメトキシベンジル−１，４−ナ
フトキノン（３）であることは、ＮＭＲ，ＭＡＳＳによ
る測定で確認された。２−カルボキシメトキシベンジル
−１，４−ナフトキノン（３）のＮＭＲ，ＭＡＳＳデー
タ：1 H-NMR (500MHz, CDCl3):δ8.12 (1H, m), 8.06 (1H,
m), 7.79 (1H, dt, J=7.5, 1.6Hz), 7.76 (1H, dt, J=
7.5, 1.6Hz), 7.38 (2H, d, J=8.7Hz), 7.23 (1H,s),
6.91 (2H, d, J=8.7Hz), 5.31 (2H, s), 3.81 (3H, s)13 C-NMR (125MHz, CDCl3):δ184.45, 180.92, 163.00,
159.81, 139.37, 137.96, 134.38, 134.04, 131.64, 13
1.44, 130.21, 126.83, 126.78, 126.12, 113.96, 67.7
1, 55.14 MS (ESI): 322 ([M]-), 345 ([M+Na]+)
ル−１，４−ナフトキノン（３）の合成 工程ａ）で得たヒドロキノンエステル体（２）240.1g
（0.7403mol）にアセトン2.4lを添加し、硫酸マグネシ
ウム504.0g及び酸化銀(I)260.0g(1.122mol)を加えた。
水浴上（内温16〜24℃）で2.5時間攪拌した。反応生成
物を吸引ろ過し、不溶物を除き、ろ液に活性炭5.1gを加
えて１時間攪拌した。活性炭をろ過により除き、ろ液を
限外ろ過（FR-20）した。上記と同じ操作をヒドロキノ
ンエステル体（２）445gを用いて行い、限外ろ過後の液
を全て濃縮し、結晶体706.1gを得た。この結晶体をヘキ
サン1lを用いて懸洗し、ろ過した。ろ紙上に標題のキノ
ンエステル体（３）641.1gを得た（収率94%）。得られ
た結晶が２−カルボキシメトキシベンジル−１，４−ナ
フトキノン（３）であることは、ＮＭＲ，ＭＡＳＳによ
る測定で確認された。２−カルボキシメトキシベンジル
−１，４−ナフトキノン（３）のＮＭＲ，ＭＡＳＳデー
タ：1 H-NMR (500MHz, CDCl3):δ8.12 (1H, m), 8.06 (1H,
m), 7.79 (1H, dt, J=7.5, 1.6Hz), 7.76 (1H, dt, J=
7.5, 1.6Hz), 7.38 (2H, d, J=8.7Hz), 7.23 (1H,s),
6.91 (2H, d, J=8.7Hz), 5.31 (2H, s), 3.81 (3H, s)13 C-NMR (125MHz, CDCl3):δ184.45, 180.92, 163.00,
159.81, 139.37, 137.96, 134.38, 134.04, 131.64, 13
1.44, 130.21, 126.83, 126.78, 126.12, 113.96, 67.7
1, 55.14 MS (ESI): 322 ([M]-), 345 ([M+Na]+)
【００１７】工程ｃ）：２−アミノ−３−カルボキシ−
１，４−ナフトキノン（４）の合成 工程ｂ）で得たキノンエステル体（３）400.0g（分子量
322.32、1.241mol）に酢酸2lを添加し、次に水68ml中の
アジ化ナトリウム133.4g(2.05mol)及びアニソール680ml
を添加し、氷水浴上で３０分間攪拌後、そのまま終夜攪
拌した。その後、湯浴上内温60℃で5.5時間攪拌した。
反応液を室温まで冷却後、水6lにあけ、これにトルエン
2lを添加して30分間攪拌した。ろ過し、ろ紙上物294.2g
を得た。このろ紙上物にメタノール600mlを加えて攪拌
した。再度ろ過し、ろ紙上物をポンプ吸引後、178.8gの
生成物を得た。上記と同様にして130gのキノンエステル
体（３）から得られた生成物55.0gと合わせ、ＴＨＦ17l
に溶解した。この溶液を４０分加熱還流し、熱いうちに
ひだ折りろ紙でろ過した。ろ液を1.5lまで濃縮し、ろ過
した。ろ紙上物をポンプ吸引後、生成物194.8gを得た。
この生成物を乳鉢で粉砕し、メタノール2lを加えた。３
０分加熱還流し、冷めてからろ過し、ろ紙上残留物をポ
ンプで乾燥し、生成物191.5gを得た。これに上記と同様
に105gのキノンエステル体（３）から製造した生成物3
2.2gを加え、THF250mlを加えて30分間攪拌した。反応液
をろ過し、ろ紙上物をポンプ乾燥し、目的化合物（４）
を219.7g得た。生成物が２−アミノ−３−カルボキシ−
１，４−ナフトキノン（４）であることは、ＮＭＲ，Ｍ
ＡＳＳによる測定で確認された。２−アミノ−３−カル
ボキシ−１，４−ナフトキノン（４）のＮＭＲ，ＭＡＳ
Ｓデータ：1 H-NMR（500MHz, CDCl3):δ8.27 (1H, d, J=7.7Hz), 8.
16 (1H, d, J=7.7Hz),7.87 (1H, t, J=7.7Hz), 7.75 (1
H, d, J=7.7Hz)13 C-NMR (125MHz, CDCl3):δ136.30, 133.65, 127.39,
127.23 MS (ESI): 218 ([M+H]+), 240 ([M+Na]+)
１，４−ナフトキノン（４）の合成 工程ｂ）で得たキノンエステル体（３）400.0g（分子量
322.32、1.241mol）に酢酸2lを添加し、次に水68ml中の
アジ化ナトリウム133.4g(2.05mol)及びアニソール680ml
を添加し、氷水浴上で３０分間攪拌後、そのまま終夜攪
拌した。その後、湯浴上内温60℃で5.5時間攪拌した。
反応液を室温まで冷却後、水6lにあけ、これにトルエン
2lを添加して30分間攪拌した。ろ過し、ろ紙上物294.2g
を得た。このろ紙上物にメタノール600mlを加えて攪拌
した。再度ろ過し、ろ紙上物をポンプ吸引後、178.8gの
生成物を得た。上記と同様にして130gのキノンエステル
体（３）から得られた生成物55.0gと合わせ、ＴＨＦ17l
に溶解した。この溶液を４０分加熱還流し、熱いうちに
ひだ折りろ紙でろ過した。ろ液を1.5lまで濃縮し、ろ過
した。ろ紙上物をポンプ吸引後、生成物194.8gを得た。
この生成物を乳鉢で粉砕し、メタノール2lを加えた。３
０分加熱還流し、冷めてからろ過し、ろ紙上残留物をポ
ンプで乾燥し、生成物191.5gを得た。これに上記と同様
に105gのキノンエステル体（３）から製造した生成物3
2.2gを加え、THF250mlを加えて30分間攪拌した。反応液
をろ過し、ろ紙上物をポンプ乾燥し、目的化合物（４）
を219.7g得た。生成物が２−アミノ−３−カルボキシ−
１，４−ナフトキノン（４）であることは、ＮＭＲ，Ｍ
ＡＳＳによる測定で確認された。２−アミノ−３−カル
ボキシ−１，４−ナフトキノン（４）のＮＭＲ，ＭＡＳ
Ｓデータ：1 H-NMR（500MHz, CDCl3):δ8.27 (1H, d, J=7.7Hz), 8.
16 (1H, d, J=7.7Hz),7.87 (1H, t, J=7.7Hz), 7.75 (1
H, d, J=7.7Hz)13 C-NMR (125MHz, CDCl3):δ136.30, 133.65, 127.39,
127.23 MS (ESI): 218 ([M+H]+), 240 ([M+Na]+)
【００１８】合成例１：２−カルボキシメトキシベンジ
ル−１，４−ナフトキノン（３）の合成 実施例１の工程ｂ）で、ヒドロキノンエステル体（３）
の２倍モル量の二酸化マンガンを用いて６時間攪拌下に
反応させる以外は同様に処理して、黒色シロップとして
標題のキノンエステル体を得た(収率82%)。
ル−１，４−ナフトキノン（３）の合成 実施例１の工程ｂ）で、ヒドロキノンエステル体（３）
の２倍モル量の二酸化マンガンを用いて６時間攪拌下に
反応させる以外は同様に処理して、黒色シロップとして
標題のキノンエステル体を得た(収率82%)。
【００１９】
【発明の効果】本発明の製造法によれば、取り扱いが容
易で無害の出発材料を用いて、高い収率で目的生成物を
生成できる。
易で無害の出発材料を用いて、高い収率で目的生成物を
生成できる。
Claims (3)
- 【請求項１】 a)１，４−ジヒドロキシ−２−ナフトエ
酸を４−メトキシベンジルハライドと反応させて１，４
−ジヒドロキシ−２−ナフトエ酸メトキシベンジルエス
テルを生成し、 b)１，４−ジヒドロキシ−２−ナフトエ酸メトキシベン
ジルエステルを二酸化マンガンおよび酸化銀から選ばれ
た１種以上の酸化剤で酸化して２−カルボキシメトキシ
ベンジル−１，４−ナフトキノンを生成し、次いで c)２−カルボキシメトキシベンジル−１，４−ナフトキ
ノンを、アジ化ナトリウムの存在下でアミノ化および脱
エステル化することを特徴とする２−アミノ−３−カル
ボキシ−１，４−ナフトキノン又はその塩の製造法。 - 【請求項２】 工程ａ）で１，４−ジヒドロキシ−２−
ナフトエ酸と４−メトキシベンジルハライドを、トリエ
チルアミンの存在下、反応不活性溶媒中で反応させる、
請求項１記載の製造法。 - 【請求項３】 工程ａ）で使用する４−メトキシベンジ
ルハライドが４−メトキシベンジルブロミドである、請
求項１又は２記載の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001284971A JP4842469B2 (ja) | 2001-09-19 | 2001-09-19 | ２−アミノ−３−カルボキシ−１，４−ナフトキノンの製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001284971A JP4842469B2 (ja) | 2001-09-19 | 2001-09-19 | ２−アミノ−３−カルボキシ−１，４−ナフトキノンの製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2003089683A true JP2003089683A (ja) | 2003-03-28 |
| JP4842469B2 JP4842469B2 (ja) | 2011-12-21 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001284971A Expired - Fee Related JP4842469B2 (ja) | 2001-09-19 | 2001-09-19 | ２−アミノ−３−カルボキシ−１，４−ナフトキノンの製造法 |
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| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP4842469B2 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008303149A (ja) * | 2007-06-05 | 2008-12-18 | Sony Corp | アミノナフトキノン類の製造方法 |
| JP2014218442A (ja) * | 2013-05-01 | 2014-11-20 | 昭和電工株式会社 | ヒドロキシトリカルボン酸のベンジル化方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH1036328A (ja) * | 1996-07-22 | 1998-02-10 | Meiji Milk Prod Co Ltd | ２−アミノ−３−カルボキシ−１，４−ナフトキノンの製造法 |
-
2001
- 2001-09-19 JP JP2001284971A patent/JP4842469B2/ja not_active Expired - Fee Related
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|---|---|---|---|---|
| JPH1036328A (ja) * | 1996-07-22 | 1998-02-10 | Meiji Milk Prod Co Ltd | ２−アミノ−３−カルボキシ−１，４−ナフトキノンの製造法 |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008303149A (ja) * | 2007-06-05 | 2008-12-18 | Sony Corp | アミノナフトキノン類の製造方法 |
| JP2014218442A (ja) * | 2013-05-01 | 2014-11-20 | 昭和電工株式会社 | ヒドロキシトリカルボン酸のベンジル化方法 |
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