JP3265193B2 - ２−アミノ−３−カルボキシ−１，４−ナフトキノンの製造法 - Google Patents
２−アミノ−３−カルボキシ−１，４−ナフトキノンの製造法Info
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、極めて低濃度でビ
フィズス菌増殖促進活性を有する２−アミノ−３−カル
ボキシ−１，４−ナフトキノンの新規な製造法に関する
ものである。
フィズス菌増殖促進活性を有する２−アミノ−３−カル
ボキシ−１，４−ナフトキノンの新規な製造法に関する
ものである。
【０００２】
【従来の技術】近年の研究で、各種消化管疾病等や老化
に伴い、腸内のビフィズス菌（Bifidobacterium longu
m、B. breve、B. adolescentis、B. bifidum、B. infan
tis、B.animalis、B. pseudolongum等）が有意に低下す
ること、腸内ビフィズス菌の増殖を促進することが、発
癌抑制、腸内腐敗の抑制、感染症の防止等に有効である
ことが確認されてきている。従って、腸内のビフィズス
菌を選択的に増殖させることは、健康維持や各種成人病
等の予防・治療の観点から極めて重要である。
に伴い、腸内のビフィズス菌（Bifidobacterium longu
m、B. breve、B. adolescentis、B. bifidum、B. infan
tis、B.animalis、B. pseudolongum等）が有意に低下す
ること、腸内ビフィズス菌の増殖を促進することが、発
癌抑制、腸内腐敗の抑制、感染症の防止等に有効である
ことが確認されてきている。従って、腸内のビフィズス
菌を選択的に増殖させることは、健康維持や各種成人病
等の予防・治療の観点から極めて重要である。
【０００３】本発明者らは、このような観点から、ビフ
ィズス菌の増殖を選択的に促進する物質について研究し
た結果、ある種のナフトキノン誘導体が、ビフィズス菌
に対して、極めて低い濃度で強い増殖作用を有すること
を見出し、中でもPropionibacterium属菌が菌体内外に
産生する、下記式（Ｉ）
ィズス菌の増殖を選択的に促進する物質について研究し
た結果、ある種のナフトキノン誘導体が、ビフィズス菌
に対して、極めて低い濃度で強い増殖作用を有すること
を見出し、中でもPropionibacterium属菌が菌体内外に
産生する、下記式（Ｉ）
【０００４】
【化１】
【０００５】で示される、２−アミノ−３−カルボキシ
−１，４−ナフトキノンが特に優れたビフィズス菌増殖
促進活性を有することを見出し、特許出願した（特開平
8-98677）。
−１，４−ナフトキノンが特に優れたビフィズス菌増殖
促進活性を有することを見出し、特許出願した（特開平
8-98677）。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、２−ア
ミノ−３−カルボキシ−１，４−ナフトキノンは、Prop
ionibacterium属菌の培養物1L当たり1mg以下しか得るこ
とができず、大量且つ安価に取得する方法の開発が必要
とされていた。
ミノ−３−カルボキシ−１，４−ナフトキノンは、Prop
ionibacterium属菌の培養物1L当たり1mg以下しか得るこ
とができず、大量且つ安価に取得する方法の開発が必要
とされていた。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するため鋭意研究した結果、下記に示す工程
を解決するため鋭意研究した結果、下記に示す工程
【０００８】
【化２】
【０００９】すなわち、 a)１，４−ジヒドロキシナフトエ酸を、ジアゾメタンの
存在下でメチルエステル化して１，４−ジヒドロキシナ
フトエ酸メチルエステルを生成し、 b)１，４−ジヒドロキシナフトエ酸メチルエステルを、
脱水剤及び酸化銀の存在下で酸化して２−カルボキシメ
チル−１，４−ナフトキノンを生成し、 c)２−カルボキシメチル−１，４−ナフトキノンを、ア
ジ化ナトリウムの存在下でアミノ化して２−アミノ−３
−カルボキシメチル−１，４−ナフトキノンを生成し、 d)２−アミノ−３−カルボキシメチル−１，４−ナフト
キノンを、三臭化ホウ素の存在下で脱エステル化する、
という４工程からなる化学合成で、２−アミノ−３−カ
ルボキシ−１，４−ナフトキノンを高い収率で得ること
ができることを見出し、本発明を完成した。
存在下でメチルエステル化して１，４−ジヒドロキシナ
フトエ酸メチルエステルを生成し、 b)１，４−ジヒドロキシナフトエ酸メチルエステルを、
脱水剤及び酸化銀の存在下で酸化して２−カルボキシメ
チル−１，４−ナフトキノンを生成し、 c)２−カルボキシメチル−１，４−ナフトキノンを、ア
ジ化ナトリウムの存在下でアミノ化して２−アミノ−３
−カルボキシメチル−１，４−ナフトキノンを生成し、 d)２−アミノ−３−カルボキシメチル−１，４−ナフト
キノンを、三臭化ホウ素の存在下で脱エステル化する、
という４工程からなる化学合成で、２−アミノ−３−カ
ルボキシ−１，４−ナフトキノンを高い収率で得ること
ができることを見出し、本発明を完成した。
【００１０】
【発明の実施の形態】工程a)の出発物質である１，４−
ジヒドロキシナフトエ酸は、商業的に入手可能な物質で
ある。工程a)で１，４−ジヒドロキシナフトエ酸をジア
ゾメタンの存在下でメチルエステル化するに際しては、
室温下で、アセトンに溶解した１，４−ジヒドロキシナ
フトエ酸1モルに対して、1モルの比率でジアゾメタンの
エーテル溶液を添加することにより行う。
ジヒドロキシナフトエ酸は、商業的に入手可能な物質で
ある。工程a)で１，４−ジヒドロキシナフトエ酸をジア
ゾメタンの存在下でメチルエステル化するに際しては、
室温下で、アセトンに溶解した１，４−ジヒドロキシナ
フトエ酸1モルに対して、1モルの比率でジアゾメタンの
エーテル溶液を添加することにより行う。
【００１１】工程b)は、ジエチルエーテルに溶解した
１，４−ジヒドロキシナフトエ酸メチルエステル1モル
に対して、無水硫酸マグネシウム等の脱水剤の存在下、
酸化銀を2.4モルの比率で室温下で添加し、反応終了
後、減圧濃縮することにより行う。
１，４−ジヒドロキシナフトエ酸メチルエステル1モル
に対して、無水硫酸マグネシウム等の脱水剤の存在下、
酸化銀を2.4モルの比率で室温下で添加し、反応終了
後、減圧濃縮することにより行う。
【００１２】工程c)においては、酢酸に溶解した２−カ
ルボキシメチル−１，４−ナフトキノン1モルに対し
て、1.6モルのアジ化ナトリウムの水溶液を室温下で添
加し、反応終了後、飽和NaHCO3水溶液等でpHを8〜9に調
整して、２−アミノ−３−カルボキシメチル−１，４−
ナフトキノンを沈殿物として得る。
ルボキシメチル−１，４−ナフトキノン1モルに対し
て、1.6モルのアジ化ナトリウムの水溶液を室温下で添
加し、反応終了後、飽和NaHCO3水溶液等でpHを8〜9に調
整して、２−アミノ−３−カルボキシメチル−１，４−
ナフトキノンを沈殿物として得る。
【００１３】工程d)は、塩化メチレンに溶解した２−ア
ミノ−３−カルボキシメチル−１，４−ナフトキノン1
モルに対して、0.8モルの三臭化ホウ素を0℃の環境下で
滴下し、反応終了後、飽和NaHCO3水溶液等で洗浄し、次
いで無水硫酸ナトリウム等で脱水し、更に減圧濃縮した
後、適当なカラムクロマトグラフィー、例えばシリカゲ
ルカラムにより２−アミノ−３−カルボキシ−１，４−
ナフトキノンを得る。
ミノ−３−カルボキシメチル−１，４−ナフトキノン1
モルに対して、0.8モルの三臭化ホウ素を0℃の環境下で
滴下し、反応終了後、飽和NaHCO3水溶液等で洗浄し、次
いで無水硫酸ナトリウム等で脱水し、更に減圧濃縮した
後、適当なカラムクロマトグラフィー、例えばシリカゲ
ルカラムにより２−アミノ−３−カルボキシ−１，４−
ナフトキノンを得る。
【００１４】
【実施例】以下に本発明を実施例によって具体的に説明
するが、本発明はこれに限定されるものではない。
するが、本発明はこれに限定されるものではない。
【００１５】実施例 a)１，４−ジヒドロキシナフトエ酸メチルエステルの合
成 １，４−ジヒドロキシナフトエ酸4.08gを80mlのアセト
ンに溶解し、ジアゾメタンのエーテル溶液を加え、１，
４−ジヒドロキシナフトエ酸メチルエステルを4.36gを
得た（収率100%）。１，４−ジヒドロキシナフトエ酸メ
チルエステルの500MHzプロトン磁気共鳴スペクトル（溶
媒：CDCl3、内部標準物質：(CH3)4Si）は以下の通り。 δ：3.98ppm(3H, s, CH3)、4.82ppm(1H, s, OH)、7.11p
pm(1H, s, ArH)、7.57ppm(1H, t, J=8.2Hz, ArH)、7.65
ppm(1H, t, J=8.2Hz, ArH)、8.15ppm(1H, d, J=8.2Hz,
ArH)、8.41ppm(1H, d, J=8.2Hz, ArH)；質量スペクトル
（EIMS、m/z）218(M+)
成 １，４−ジヒドロキシナフトエ酸4.08gを80mlのアセト
ンに溶解し、ジアゾメタンのエーテル溶液を加え、１，
４−ジヒドロキシナフトエ酸メチルエステルを4.36gを
得た（収率100%）。１，４−ジヒドロキシナフトエ酸メ
チルエステルの500MHzプロトン磁気共鳴スペクトル（溶
媒：CDCl3、内部標準物質：(CH3)4Si）は以下の通り。 δ：3.98ppm(3H, s, CH3)、4.82ppm(1H, s, OH)、7.11p
pm(1H, s, ArH)、7.57ppm(1H, t, J=8.2Hz, ArH)、7.65
ppm(1H, t, J=8.2Hz, ArH)、8.15ppm(1H, d, J=8.2Hz,
ArH)、8.41ppm(1H, d, J=8.2Hz, ArH)；質量スペクトル
（EIMS、m/z）218(M+)
【００１６】b)２−カルボキシメチル−１，４−ナフト
キノンの合成 １，４−ジヒドロキシナフトエ酸メチルエステル4.36g
をジメチルエーテル500mlに溶解し、無水硫酸マグネシ
ウム20g及び酸化銀11.09gを加えて10〜12℃で3時間攪拌
した。反応終了後、反応液を濾過した後、濾液を減圧濃
縮して２−カルボキシメチル−１，４−ナフトキノン4.
10gを得た（収率95%）。２−カルボキシメチル−１，４
−ナフトキノンの500MHzプロトン磁気共鳴スペクトル
（溶媒：CDCl3、内部標準物質：(CH3)4Si）は以下の通
り。 δ：3.96ppm(3H, s, CH3)、7.26ppm(1H, s, QuH)、7.78
ppm(1H, dt, J=1.6Hz,J=7.0Hz, ArH)、7.81ppm(1H, dt,
J=1.6Hz, J=7.0Hz, ArH)、8.09ppm(1H, dd,J=1.6Hz, J
=7.0Hz, ArH)、8.14ppm(1H, dd, J=1.6Hz, J=7.0Hz, Ar
H)；質量スペクトル（EIMS、m/z）216(M+)
キノンの合成 １，４−ジヒドロキシナフトエ酸メチルエステル4.36g
をジメチルエーテル500mlに溶解し、無水硫酸マグネシ
ウム20g及び酸化銀11.09gを加えて10〜12℃で3時間攪拌
した。反応終了後、反応液を濾過した後、濾液を減圧濃
縮して２−カルボキシメチル−１，４−ナフトキノン4.
10gを得た（収率95%）。２−カルボキシメチル−１，４
−ナフトキノンの500MHzプロトン磁気共鳴スペクトル
（溶媒：CDCl3、内部標準物質：(CH3)4Si）は以下の通
り。 δ：3.96ppm(3H, s, CH3)、7.26ppm(1H, s, QuH)、7.78
ppm(1H, dt, J=1.6Hz,J=7.0Hz, ArH)、7.81ppm(1H, dt,
J=1.6Hz, J=7.0Hz, ArH)、8.09ppm(1H, dd,J=1.6Hz, J
=7.0Hz, ArH)、8.14ppm(1H, dd, J=1.6Hz, J=7.0Hz, Ar
H)；質量スペクトル（EIMS、m/z）216(M+)
【００１７】c)２−アミノ−３−カルボキシメチル−
１，４−ナフトキノンの合成 ２−カルボキシメチル−１，４−ナフトキノン4.32gを3
2mlの酢酸に溶解し、これにアジ化ナトリウム2.16gを水
1.2mlに溶解した溶液を加えて、室温で3.5時間攪拌し
た。反応終了後、反応液に飽和のNaHCO3水溶液を加えて
pH8〜9に調整し、次いで反応液をNo. 2の濾紙で濾過し
た。沈殿物を水で洗浄した後、乾燥させて２−アミノ−
３−カルボキシメチル−１，４−ナフトキノン4.01gを
得た（収率88%）。２−アミノ−３−カルボキシメチル
−１，４−ナフトキノンの500MHzプロトン磁気共鳴スペ
クトル（溶媒：CDCl3、内部標準物質：(CH3)4Si）は以
下の通り。 δ：3.95ppm(3H, s, CH3)、7.66ppm(1H, t, J=7.5Hz, A
rH)、7.81ppm(1H, t,J=7.5Hz, ArH)、8.09ppm(1H, d, J
=7.5Hz, ArH)、8.23ppm(1H, d, J=7.5Hz, ArH)；質量ス
ペクトル（EIMS、m/z）231(M+)
１，４−ナフトキノンの合成 ２−カルボキシメチル−１，４−ナフトキノン4.32gを3
2mlの酢酸に溶解し、これにアジ化ナトリウム2.16gを水
1.2mlに溶解した溶液を加えて、室温で3.5時間攪拌し
た。反応終了後、反応液に飽和のNaHCO3水溶液を加えて
pH8〜9に調整し、次いで反応液をNo. 2の濾紙で濾過し
た。沈殿物を水で洗浄した後、乾燥させて２−アミノ−
３−カルボキシメチル−１，４−ナフトキノン4.01gを
得た（収率88%）。２−アミノ−３−カルボキシメチル
−１，４−ナフトキノンの500MHzプロトン磁気共鳴スペ
クトル（溶媒：CDCl3、内部標準物質：(CH3)4Si）は以
下の通り。 δ：3.95ppm(3H, s, CH3)、7.66ppm(1H, t, J=7.5Hz, A
rH)、7.81ppm(1H, t,J=7.5Hz, ArH)、8.09ppm(1H, d, J
=7.5Hz, ArH)、8.23ppm(1H, d, J=7.5Hz, ArH)；質量ス
ペクトル（EIMS、m/z）231(M+)
【００１８】d)２−アミノ−３−カルボキシ−１，４−
ナフトキノンの合成 ２−アミノ−３−カルボキシメチル−１，４−ナフトキ
ノン231mgを塩化メチレン20mlに溶解し、これを0℃に保
ったまま三臭化ホウ素72.9μlを滴下した後、10分間攪
拌した。次いで室温にして18時間攪拌した。反応終了
後、飽和NaHCO3水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水
した。これを減圧濃縮した後、シリカゲルカラムにアプ
ライし、n-ヘキサン：酢酸エチル＝7:3〜5:5で溶出し、
２−アミノ−３−カルボキシ−１，４−ナフトキノン15
2mgを得た（収率70%）。２−アミノ−３−カルボキシ−
１，４−ナフトキノンの500MHzプロトン磁気共鳴スペク
トル（溶媒：CDCl3、内部標準物質：(CH3)4Si）は以下
の通り。 δ：7.76ppm(1H, t, J=7.6Hz, ArH)、7.87ppm(1H, t, J
=7.6Hz, ArH)、8.17ppm(1H, d, J=7.6Hz, ArH), 8.28pp
m(1H, d, J=7.6Hz, ArH)；質量スペクトル（EIMS、m/
z）217(M+)
ナフトキノンの合成 ２−アミノ−３−カルボキシメチル−１，４−ナフトキ
ノン231mgを塩化メチレン20mlに溶解し、これを0℃に保
ったまま三臭化ホウ素72.9μlを滴下した後、10分間攪
拌した。次いで室温にして18時間攪拌した。反応終了
後、飽和NaHCO3水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水
した。これを減圧濃縮した後、シリカゲルカラムにアプ
ライし、n-ヘキサン：酢酸エチル＝7:3〜5:5で溶出し、
２−アミノ−３−カルボキシ−１，４−ナフトキノン15
2mgを得た（収率70%）。２−アミノ−３−カルボキシ−
１，４−ナフトキノンの500MHzプロトン磁気共鳴スペク
トル（溶媒：CDCl3、内部標準物質：(CH3)4Si）は以下
の通り。 δ：7.76ppm(1H, t, J=7.6Hz, ArH)、7.87ppm(1H, t, J
=7.6Hz, ArH)、8.17ppm(1H, d, J=7.6Hz, ArH), 8.28pp
m(1H, d, J=7.6Hz, ArH)；質量スペクトル（EIMS、m/
z）217(M+)
【００１９】実験例（本発明方法によって合成された２
−アミノ−３−カルボキシ−１，４−ナフトキノンのビ
フィズス菌増殖活性） 実施例に従って合成された２−アミノ−３−カルボキシ
−１，４−ナフトキノンを0.01〜1ng/mlとなるように、
表１に示す組成を有するTPYG培地（pH6.5）に添加し、
これに各種ビフィズス菌（Bifidobacterium longum ATC
C 15707、B. breve ATCC 15700、B. adolescentis ATCC
15703、B. bifidum ATCC 11146、B. infantis ATCC 15
697）をそれぞれ接種し、ガスパック法にて37℃で20時
間嫌気培養した後、それぞれの培養液のOD580を測定し
た。対照としては、２−アミノ−３−カルボキシ−１，
４−ナフトキノンを添加しないTPYG培地に、上記の各種
菌株を接種したものを用いた。
−アミノ−３−カルボキシ−１，４−ナフトキノンのビ
フィズス菌増殖活性） 実施例に従って合成された２−アミノ−３−カルボキシ
−１，４−ナフトキノンを0.01〜1ng/mlとなるように、
表１に示す組成を有するTPYG培地（pH6.5）に添加し、
これに各種ビフィズス菌（Bifidobacterium longum ATC
C 15707、B. breve ATCC 15700、B. adolescentis ATCC
15703、B. bifidum ATCC 11146、B. infantis ATCC 15
697）をそれぞれ接種し、ガスパック法にて37℃で20時
間嫌気培養した後、それぞれの培養液のOD580を測定し
た。対照としては、２−アミノ−３−カルボキシ−１，
４−ナフトキノンを添加しないTPYG培地に、上記の各種
菌株を接種したものを用いた。
【００２０】
【表１】
【００２１】結果を表２に示す。
【００２２】
【表２】
【００２３】表２にあるように、本発明方法に従って製
造された２−アミノ−３−カルボキシ−１，４−ナフト
キノンは、0.01〜0.1ng/mlという極めて低い濃度で各種
のビフィズス菌に対して増殖促進作用を奏することが確
認された。
造された２−アミノ−３−カルボキシ−１，４−ナフト
キノンは、0.01〜0.1ng/mlという極めて低い濃度で各種
のビフィズス菌に対して増殖促進作用を奏することが確
認された。
【００２４】
【発明の効果】本発明により、極めて低濃度でビフィズ
ス菌増殖促進活性を有する２−アミノ−３−カルボキシ
−１，４−ナフトキノンを大量且つ安価に得ることが可
能となった。
ス菌増殖促進活性を有する２−アミノ−３−カルボキシ
−１，４−ナフトキノンを大量且つ安価に得ることが可
能となった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 平８−98677（ＪＰ，Ａ) 特開 平７−289273（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−118329（ＪＰ，Ａ) Ｔｏｍａｓ Ｔｏｒｒｅｓ ｅｔ ａ ｌ．，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．，1985，22，ｐ．697−699 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07C 229/50 C07C 227/06 C07C 227/18 C07C 51/09 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＣＡＳＲＥＡＣＴ（ＳＴＮ)
Claims (1)
- 【請求項１】 ２−アミノ−３−カルボキシ−１，４−
ナフトキノンの製造法において、 a)１，４−ジヒドロキシナフトエ酸を、ジアゾメタンの
存在下でメチルエステル化して１，４−ジヒドロキシナ
フトエ酸メチルエステルを生成し、 b)１，４−ジヒドロキシナフトエ酸メチルエステルを、
脱水剤及び酸化銀の存在下で酸化して２−カルボキシメ
チル−１，４−ナフトキノンを生成し、 c)２−カルボキシメチル−１，４−ナフトキノンを、ア
ジ化ナトリウムの存在下でアミノ化して２−アミノ−３
−カルボキシメチル−１，４−ナフトキノンを生成し、 d)２−アミノ−３−カルボキシメチル−１，４−ナフト
キノンを、三臭化ホウ素の存在下で脱エステル化するこ
とを特徴とする方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP20939096A JP3265193B2 (ja) | 1996-07-22 | 1996-07-22 | ２−アミノ−３−カルボキシ−１，４−ナフトキノンの製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP20939096A JP3265193B2 (ja) | 1996-07-22 | 1996-07-22 | ２−アミノ−３−カルボキシ−１，４−ナフトキノンの製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH1036328A JPH1036328A (ja) | 1998-02-10 |
| JP3265193B2 true JP3265193B2 (ja) | 2002-03-11 |
Family
ID=16572118
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP20939096A Expired - Fee Related JP3265193B2 (ja) | 1996-07-22 | 1996-07-22 | ２−アミノ−３−カルボキシ−１，４−ナフトキノンの製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3265193B2 (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4842469B2 (ja) * | 2001-09-19 | 2011-12-21 | 株式会社明治 | ２−アミノ−３−カルボキシ−１，４−ナフトキノンの製造法 |
| JP2008303149A (ja) * | 2007-06-05 | 2008-12-18 | Sony Corp | アミノナフトキノン類の製造方法 |
-
1996
- 1996-07-22 JP JP20939096A patent/JP3265193B2/ja not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Ｔｏｍａｓ Ｔｏｒｒｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．，１９８５，２２，ｐ．６９７−６９９ |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH1036328A (ja) | 1998-02-10 |
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