KR20040085203A - 유산유도체 - Google Patents

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KR20040085203A
KR20040085203A KR10-2004-7012863A KR20047012863A KR20040085203A KR 20040085203 A KR20040085203 A KR 20040085203A KR 20047012863 A KR20047012863 A KR 20047012863A KR 20040085203 A KR20040085203 A KR 20040085203A
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hydrogen atom
amino
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KR10-2004-7012863A
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와타나베미키오
무라카미마사히로
Original Assignee
아마토 세이야쿠 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명의 목적은, 말단에 아미노에틸기를 갖는 유산유도체 및 그의 제조방법의 제공하는 것이다. 본 발명에 의하면, 일반식 (1)로 표시되는 화합물 또는 그의 염이 제공된다.
상기 식에서, R는 수소원자 또는 아미노기의 보호기를 나타내고; X는 수소원자 또는 수산기의 보호기를 나타내며; Y는 -O- 또는 -S-를 나타내고; Z는 지방족기, 아릴기, 헤테로환기, -CO-기 또는 이들의 조합을 나타내며, 이들은 치환기를 가질 수 있다.

Description

유산유도체{Lactic Acid Derivative}
축합도 3 내지 19의 환상 및/또는 쇄상의 폴리L-유산 혼합물은, 항악성 종양제로서(참조: 일본국 특개평 제 9-227388호 및 특개평 제 10-130153호), 또한 암환자의 QOL개선제로서(참조: 일본국 특원평 제 11-39894호의 명세서; 일본암치료학회지 제 33권 제 3호 제 493쪽) 유용함이 보고되어 있다. 아울러, 축합도 3 내지 19의 환상 및/또는 쇄상의 폴리유산 혼합물이 혈당저하 작용을 하면서 당뇨병 또는 당뇨병의 합병증을 예방 및/또는 치료하는 의약으로서도 유용함이 밝혀져 있으며(일본국 특원평 11-224883호), 과잉식욕의 억제, 기초대사증진 및 비만의 개선 및/또는 예방에도 유용함이 알려져 있다.
상기와 같이 축합도 3 내지 19의 환상 및/또는 쇄상의 올리고유산 혼합물은다종다양한 약효를 나타냄이 실증되어 있으며, 향후 의약품으로서의 개발이 기대되고 있다. 올리고유산을 의약품으로서 개발하기 위해서는, 그 구성단위로 유산만을 사용하는 것이 아니라 각종 유산유도체를 사용함이 유용하다고 사료된다.
본 발명은 유산유도체 및 그의 제조방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 말단에 아미노에틸기를 갖는 유산유도체 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명은 말단에 아미노에틸기를 갖는 유산유도체 및 그의 제조방법의 제공을 해결과제로 한다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위하여 예의 노력한 결과, 말단에 아미노에틸기를 갖는 유산을 출발물질로 사용하고, 이것을 티오에스테르화 또는 에스테르화함으로써 신규한 유산유도체를 합성하는 데 성공하였다. 본 발명은 이러한 발견에 기초하여 완성된 것이다. 또한, 본 발명의 유산유도체를 사용하여 유산올리고머를 제조할 수 있다. 이와 같은 유산올리고머는, 다양한 생리작용의 발휘가 예상되며, 각종 의약품의 개발시에 유용하다.
즉, 본 발명에 의하면, 일반식 (1)로 표시되는 화합물 또는 그의 염이 제공된다.
상기 식에서, R는 수소원자 또는 아미노기의 보호기를 나타내고; X는 수소원자 또는 수산기의 보호기를 나타내며; Y는 -O- 또는 -S-를 나타내고; Z는 지방족기, 아릴기, 헤테로환기, -CO-기 또는 이들의 조합을 나타내며, 이들은 치환기를 가질 수 있다.
바람직하게는, Z는 피리딜기이거가 치환기를 가질 수 있는 페나실기이다.
본 발명의 다른 측면에 의하면, 일반식 (2)로 표시되는 화합물과 일반식 Z-S-S-Z로 표시되는 화합물을 반응시키는 공정을 포함하는, 일반식 (1)로 표시되는 화합물의 제조방법이 제공된다.
상기 식에서, R는 수소원자 또는 아미노기의 보호기를 나타내고; X는 수소원자 또는 수산기의 보호기를 나타내며; Y는 -S-를 나타내고; Z는 지방족기, 아릴기, 헤테로환기, -CO-기 또는 이들의 조합을 나타내며, 이들은 치환기를 가질 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면에 의하면, 일반식 (2)로 표시되는 화합물과 일반식Br-Z로 표시되는 화합물을 반응시키는 공정을 포함하는, 일반식 (1)로 표시되는 화합물의 제조방법이 제공된다.
상기 식에서, R는 수소원자 또는 아미노기의 보호기를 나타내고; X는 수소원자 또는 수산기의 보호기를 나타내며; Y는 -O-를 나타내고; Z는 지방족기, 아릴기, 헤테로환기, -CO-기 또는 이들의 조합을 나타내며, 이들은 치환기를 가질 수 있다.
발명의 실시태양
이하, 본 발명의 실시형태 및 실시방법에 대해서 상세히 설명한다.
본 발명은 하기의 일반식 (1)로 표시되는 화합물 또는 그의 염에 관한 것이다.
상기 식에서, R는 수소원자 또는 아미노기의 보호기를 나타내고; X는 수소원자 또는 수산기의 보호기를 나타내며; Y는 -O- 또는 -S-를 나타내고; Z는 지방족기, 아릴기, 헤테로환기, -CO-기 또는 이들의 조합을 나타내며, 이들은 치환기를 가질 수 있다.
R로 표시되는 아미노기의 보호기의 종류는 특별히 제한되지 않으며, 당업자라면 적절히 선택할 수 있을 것이다. 아미노기의 보호기의 구체적인 예로는, 포르밀기, C1-6알킬-카보닐기(예를 들어, 아세틸, 에틸카보닐 등), C1-6알킬-설포닐기, tert-부틸옥시카보닐기(이하, Boc라고 칭한다), 벤질옥시카보닐기, 아릴옥시카보닐기, 플루오레닐메틸옥시카보닐기, 아릴카보닐기(예를 들어, 페닐카보닐, 나프틸카보닐 등), 아릴설포닐기(예를 들어, 페닐설포닐, 나프틸설포닐 등), C1-6알킬옥시-카보닐기(예를 들어, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐 등), C7-10아랄킬카보닐기(예를 들어, 벤질카보닐 등), 메틸기, 아랄킬기(예를 들어, 벤질, 디페닐메틸, 트리틸기 등)이 사용된다. 이들 작용기는 1개 내지 3개의 할로겐 원자(예를 들어, 불소, 염소, 브롬 등), 니트로기 등으로 치환될 수도 있으며, 그 구체적인 예로는, p-니트로벤질옥시카보닐기, p-클로로벤질옥시카보닐기, m-클로로벤질옥시카보닐기, p-메톡시벤질옥시카보닐기 등을 들 수 있다. 가장 바람직한 아미노기의 보호기의 구체적인 예로는, 벤질옥시카보닐기, tert-부틸옥시카보닐기를 들 수 있다.
X로 표시되는 수산기의 보호기의 종류는 특별히 제한되지 않으며, 당업자라면 적절히 선택할 수 있을 것이다. 수산기의 보호기의 구체적인 예로는 이하의 것을 들 수 있다:
(에테르형)
메틸기, 메톡시메틸기, 메틸티오메틸기, 벤질옥시메틸기, t-부톡시메틸기, 2-메톡시에톡시메틸기, 2,2,2-트리클로로에톡시메틸기, 비스(2-클로로에톡시)메틸기, 2-(트리메틸시릴)에톡시메틸기, 테트라히드로피라닐기, 3-브로모테트라히드로피라닐기, 테트라히드로티오피라닐기, 4-메톡시테트라히드로피라닐기, 4-메톡시테트라히드로티오피라닐기, 4-메톡시테트라히드로티오피라닐S,S-디옥시드기, 테트라히드로프라닐기, 테트라히드로티오프라닐기;
1-에톡시에틸기, 1-메틸-1-메톡시에틸기, 1-(이소프로폭시)에틸기, 2,2,2-트리클로로에틸기, 2-(페닐세레닐)에틸기, t-부틸기, 아릴기, 신나밀기, p-클로로페닐기, 벤질기, p-메톡시벤질기, o-니트로벤질기, p-니트로벤질기, p-할로벤질기, p-시아노벤질기, 3-메틸-2-피크릴N-옥시드기, 디페닐메틸기, 5-디벤조스베릴기, 트리페닐메틸기, α-나프틸디페닐메틸기, p-메톡시페닐디페닐메틸기, p-(p'-브로모페나실옥시)페닐디페닐메틸기, 9-안트릴기, 9-(9-페닐)크산테닐기, 9-(9-페닐-10-옥소)안트릴기, 벤즈이소티아조릴S,S-디옥시드기, 트리메틸시릴기, 트리에틸시릴기, 이소프로필디메틸시릴기, t-부틸디메틸시릴기(TBDMS기), (트리페닐메틸)디메틸시릴기, t-부틸디페닐시릴기, 메틸디이소프로필시릴기, 메틸디-t-부틸시릴기, 트리벤질시릴기, 트리-p-크시릴시릴기, 트리이소프로필시릴기, 트리페닐시릴기;
(에스테르형)
포르메이트, 벤조일포르메이트, 아세테이트, 클로로아세테이트, 디클로로아세테이트, 트리클로로아세테이트, 트리플루오르아세테이트, 메톡시아세테이트, 트리페닐메톡시아세테이트, 페녹시아세테이트, p-클로로페녹시아세테이트, 2,6-디클로로-4-메틸페녹시아세테이트, 2,6-디클로로-4-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)페녹시아세테이트, 2,4-비스(1,1-디메틸프로필)페녹시아세테이트, 클로로디페닐아세테이트, p-P-페닐아세테이트, 3-페닐프로피오네이트, 3-벤조일프로피오네이트, 이소부틸레이트, 모노스쿠시노에이트, 4-옥소펜타노에이트, 피바로에이트, 아다만트에이트, 크로트네이트, 4-메톡시크로트네이트, (E)-2-메틸-2-부테노에이트, 벤조에이트, o-(디브로모메틸)벤조에이트, o-(메톡시카보닐)벤조에이트, p-페닐벤조에이트, 2,4,6-트리메틸벤조에이트, p-P-벤조에이트, α-나프토에이트;
(카보네이트형)
메틸카보네이트, 에틸카보네이트, 2,2,2-트리클로로에틸카보네이트, 이소부틸카보네이트, 비닐카보네이트, 아릴카보네이트, 신나밀카보네이트, p-니트로페닐카보네이트, 벤질카보네이트, p-메톡시벤질카보네이트, 3,4-디메톡시벤질카보네이트, o-니트로벤질카보네이트, p-니트로벤질카보네이트, S-벤질티오카보네이트;
(기타)
N-페닐카르바메이트, N-이미다조릴카르바메이트, 보레이트, 니트레이트,N,N,N',N'-테트라메틸포스포로디아미다트, 2,4-디니트로페닐술페네이트.
또한, 상기와 같은 보호기의 도입 및 탈보호 방법은 당업자에게는 공지된 것인 바, 예를 들어, Teodora, W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John & Wiley & Sons Inc.(1981) 등에 기재되어 있다.
본 발명에 있어서, Z는 지방족기, 아릴기, 헤테로환기, -CO-기 또는 이들의 조합을 나타내며, 이들은 치환기를 가질 수 있다.
Z로 표시되는 지방족기, 아릴기, 헤테로환기의 종류는 특별히 제한되지 않는다.
본 발명에서의 지방족기로는 저급알킬기, 저급알케닐기 또는 저급알키닐기 등을 들 수 있다. 지방족기의 탄소수는 특별히 제한되지 않지만, 일반적으로 1 내지 10 이며, 바람직하게는 1부터 6까지이고, 보다 바람직하게는 1부터 4까지이다. 지방족기의 쇄형은 특별히 한정되지 않으며, 직쇄, 분지쇄, 환상쇄 또는 이들의 조합 중 어느 것이라도 좋다.
본 발명에서의 지방족기로는 저급알킬기가 특히 바람직하다. 저급알킬기의 구체적인 예로는, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 시클로프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 시클로프로필메틸기, 시클로부틸기, 펜틸기, 헥실기 등을 들 수 있다.
본 발명에서의 아릴기는 탄소수 6 내지 24, 바람직하게는 6 내지 12의 아릴기이며, 이러한 아릴기는 1개 이상의 치환기를 가질 수 있다. 아릴기의 구체적인예로는, 예를 들어, 페닐, 나프틸, p-메톡시페닐 등을 들 수 있다.
본 발명에서의 헤테로환기로는 산소원자, 질소원자 또는 유황원자를 1개 이상 함유하는 5 내지 10개 고리의 포화 또는 불포화 단환 또는 축합환이다. 헤테로환기의 구체적인 예로는, 예를 들어, 피리딜, 이미다조릴, 퀴노릴, 이소퀴노릴, 피리미디닐, 피라디닐, 피리다디닐, 프타라디닐, 트리아디닐, 프릴, 티에닐, 필로릴, 옥사조릴, 티아조릴, 티아디아조릴, 트리아조릴, 벤즈이미다조릴, 필로리디노, 몰포리노 등을 들 수 있다. 또한, 이들 헤테로환은 1개 이상의 치환기를 가질 수 있다.
아릴기 또는 헤테로환기가 가질 수 있는 치환기로는, 할로겐 원자(불소, 염소, 브롬 또는 요오드), 알킬기, 아릴기, 카본아미드기, 알킬설폰아미드기, 아릴설폰아미드기, 알콕시기, 아릴옥시기, 알킬티오기, 아릴티오기, 카바모일기, 설퍼모일기, 시아노기, 알킬설포닐기, 아릴설포닐기, 알콕시카보닐기, 아릴옥시카보닐기 및 아실기 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, Z는 특히 바람직하게는 피리딜기 또는 치환기를 가질 수 있는 페나실기(예를 들어, p-브로모페나실기 등)이다.
일반식 (1)에서 X가 수소원자인 경우, 본 발명의 화합물은 금속염으로서도 존재할 수 있으며, 이와 같은 금속염으로는, 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리금속염, 마그네슘염, 칼슘염 등의 알칼리토금속염, 알루미늄염 또는 아연염 등을 들 수 있다.
일반식 (1)에서 R이 수소원자인 경우, 본 발명의 화합물은 산부가염으로서존재할 수 있다. 산부가염의 구체적인 예로는, 염산염, 황산염, 질산염, 인산염 등의 무기산염, 초산염, 말레인산염, 푸마르산염 또는 크엔산염 등의 유기산염을 들 수 있다.
아울러, 본 발명 화합물의 각종 수화물, 용매화물이나 결정다형의 물질 등도 본 발명의 범위 내에 속한다.
본 발명의 화합물에는 균일하지 않은 탄소가 포함되기 때문에 입체이성질체가 존재하지만, 모든 가능한 이성질체 및 2종류 이상의 전기 이성질체를 임의의 비율로 포함하는 혼합물도 본 발명의 범위 내에 속한다. 즉, 본 발명의 화합물은 광학활성체, 라세미체, 디아스테레오머 등의 각종 광학이성질체의 혼합물 및 그들의 분리된 것을 포함한다.
본 발명의 방법으로 제조되는 화합물의 입체구조는, 원료로 사용하는 화합물의 유산 단위의 입체구조에 의존한다. 즉, 원료로 사용하는 화합물의 유산 단위로 L체, D체 또는 그의 혼합물을 사용하는가에 따라, 본 발명 화합물의 입체구조도 다양하게 된다. 본 발명에 있어서, 유산 단위의 입체구조로는 L체를 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명 화합물의 바람직한 입체구조를 다음의 일반식 (3)에 나타낸다. 또한, 일반식 (3) 중의 R, X, Y 및 Z는 일반식 (1)에서의 정의와 동일하다.
아래에 본 발명 화합물의 제조방법에 대하여 설명한다.
일반식 (1)에 있어서 Y가 -S-인 화합물은, 일반식 (2)로 표시되는 화합물과 일반식 Z-S-S-Z(전기 식에서, Z는 지방족기, 아릴기, 헤테로환기, -CO-기 또는 이들의 조합을 나타내며, 이들은 치환기를 가질 수 있다)로 표시되는 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
상기 식에서, R는 수소원자 또는 아미노기의 보호기를 나타내고; X는 수소원자 또는 수산기의 보호기를 나타낸다.
일반식 (2)로 표시되는 화합물과 일반식 Z-S-S-Z로 표시되는 화합물을 반응시키는 경우, 일반식 (2)로 표시되는 화합물을 포함하는 용액, 트리페닐포스핀용액 및 일반식 Z-S-S-Z로 표시되는 화합물을 포함하는 용액을 함께 혼합하여 일정시간 교반해서 반응시킬 수 있다.
일반식 (2)로 표시되는 화합물과 일반식 Z-S-S-Z로 표시되는 화합물의 사용량은 적절히 선택할 수 있지만, 바람직하게는 1:0.7 내지 1:2, 보다 바람직하게는 1:1 내지 1:1.7이다.
반응온도는 반응이 진행되는 한 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 -100℃ 내지 실온이다.
반응은, 바람직하게는 반응용매의 존재 하에서 실시된다. 반응용매는 반응에 불활성인 용매이기만 하면 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는, 톨루엔, 벤젠, 크실렌, 알킬벤젠, 테트라히드로프란(THF), 디에틸에테르, 디메톡시에탄 등을 사용할 수 있다.
또한, 반응환경으로 질소가스나 아르곤가스 등의 불활성가스 환경을 사용할 수 있다.
상기 반응의 바람직한 실시태양의 한 예를 이하에 구체적으로 설명한다.
아르곤 치환한 플라스크에, 일반식 Z-S-S-Z로 표시되는 화합물(예를 들어, 2,2'-디피리딜디설피드 등)의 톨루엔용액, 트리페닐포스핀의 톨루엔용액 및 일반식 (2)로 표시되는 화합물(예를 들어, N-Boc-(S)-(-)-4-아미노-2-히드록시부탄산 등)의 THF용액을 가한다. 이것을 수시간 교반한 후, THF를 감압 하에 제거하고, 물을 가하여 반응을 정지시킨다. 이하, 통상의 방법에 의해 정제 분리함으로써, 일반식 (1)에서 Y가 -S-인 화합물을 얻을 수 있다.
일반식 (1)에 있어서 Y가 -O-인 화합물은, 일반식 (2)로 표시되는 화합물과 일반식 Br-Z(전기 식에서, Z는 지방족기, 아릴기, 헤테로환기, -CO-기 또는 이들의 조합을 나타내며, 이들은 치환기를 가질 수 있다)로 표시되는 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
상기 식에서, R는 수소원자 또는 아미노기의 보호기를 나타내고; X는 수소원자 또는 수산기의 보호기를 나타낸다.
일반식 (2)로 표시되는 화합물과 일반식 Br-Z로 표시되는 화합물을 반응시키는 경우, 일반식 (2)로 표시되는 화합물과 일반식 Br-Z로 표시되는 화합물을 탄산수소나트륨의 존재 하에서 적당한 용매에 혼합시키고, 일정시간 교반하여 반응시킬 수 있다.
일반식 (2)로 표시되는 화합물과 일반식 Br-Z로 표시되는 화합물의 사용량은 적절히 선택할 수 있지만, 바람직하게는 1:0.7 내지 1:2, 보다 바람직하게는 1:1 내지 1:1.7이다.
반응온도는 반응이 진행되는 한 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 -100℃ 내지 실온이다.
반응은, 바람직하게는 반응용매의 존재 하에서 실시된다. 반응용매는 반응에 불활성인 용매이기만 하면 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 에탄올/아세톤 등을 사용할 수 있다.
또한, 반응환경으로서 질소가스나 아르곤가스 등의 불활성가스 환경을 사용할 수 있다.
상기 반응의 바람직한 실시태양의 한 예를 이하에 구체적으로 설명한다.
아르곤 치환한 플라스크에, 탄산수소나트륨, 에탄올, 일반식 (2)로 표시되는 화합물(예를 들어, N-Boc-(S)-(-)-4-아미노-2-히드록시부탄산 등)의 아세톤용액을 가한다. 이것을 교반한 후, 일반식 Br-Z로 표시되는 화합물(예를 들어, p-브로모페나실브로마이드 등)의 아세톤용액을 가하고, 다시 소정 시간에 걸쳐 교반한다. 반응 후에는 통상의 방법에 의해 정제 분리함으로써, 일반식 (1)에서 Y가 -O-인 화합물을 얻을 수 있다.
이하의 실시예를 통하여 본 발명을 보다 구체적으로 설명한다. 그러나, 본 발명이 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: N-Boc-(S)-(-)-4-아미노-2-히드록시부탄산2-피리딜티올에스테르의 제조(피리딘티올에스테르화)
아르곤 치환한 2구 나스플라스크에, 2,2-디피리딜디설피드 2.5777g (11.7mmol)의 톨루엔용액 10ml, 트리페닐포스핀 3.0688(11.7mmol)의 톨루엔용액20ml 및 N-Boc-(S)-(-)-4-아미노-2-히드록시부탄산 1.7103g(7.8mmol)의 THF 용액 4ml를 가하였다. 이것을 1.5시간 교반한 후, THF를 감압제거하고, 물을 가하여 반응을 정지시킨 다음, 클로로포름으로 3회 추출 및 황산마그네슘으로 건조하여 농축시켰다(7.618g). 이것을 실리카겔컬럼크로마트그래피에서 에테르-클로로포름 1:1용액을 사용하여 분리하였다. 그 결과, N-Boc-(S)-(-)-4-아미노-2-히드록시부탄산2-피리딜티올에스테르를 수율 0.9793g(3.13mmol, 40%)을 수득하였다.
H-NMR(300MHz, CDCl3)
δ(ppm)=1.38(9H, s)
1.85-2.03 (1H, m)
2.21-2.34 (1H, m)
2.33(2H, dd, J=5.4, 11.4Hz)
4.02(1H, t, J=7.2Hz)
4.89(1H, bs)
7.21(1H, ddd, J=2.7, 5.1, 7.8Hz)
6.8(1H, dt, J=1.8, 7.8Hz)
8.42(1H, d, J=2.7Hz)
실시예 2: N-Boc-(S)-(-)-4-아미노-2-히드록시부탄산p-브로모페나실의 제조및 그의 보호화
(1) p-브로모페나실에스테르화
아르곤 치환한 100ml 2구 나스플라스크에, 탄산수소나트륨 0.4221g(5.0mmol), 에탄올 15ml, N-Boc-(S)-(-)-4-아미노-2-히드록시부탄산 1.1054g(5.0mmol)의 아세톤용액 6ml를 가하였다. 이것을 10분간 교반한 후, p-브로모페나실브로마이드(2,4'-디브로모아세트페논)의 아세톤용액 25ml를 가하고, 다시 11시간 교반하였다. 여기에 포화 탄산수소나트륨수용액 20ml를 가하고, 50ml의 클로로포름으로 3회 추출한 것을 황산마그네슘으로 건조시켜 농축시켰다(1.9075g). 이것을 실리카겔컬럼크로마트그래피에서 에테르-헥산 1:1용액을 사용하여 분리하였다. 그 결과, N-Boc-(S)-(-)-4-아미노-2-히드록시부탄산p-브로모페나실을 수율 1.5831g(3.8mmol, 75%)로 수득하였다.
H-NMR(300MHz, CDCl3)
δ(ppm)=1.43(9H, s)
1.96-2.07(1H, m)
2.11-2.22(1H, m)
3.34-3.47(2H, m)
3.55(1H, d, J=5.4Hz)
4.44-4.50(1H, m)
5.00(1H, bs)
5.32(1H, d, J=16Hz)
5.50(1H, d, J=16Hz)
7.66(2H, d, J=8.4Hz)
7.78(2H, d, J=8.4Hz)
(2) THF에테르화
아르곤 치환한 100ml 2구 나스플라스크에, N-Boc-(S)-(-)-4-아미노-2-히드록시부탄산p-브로모페나실 0.8245g(2.0mmol)의 THF용액 7ml, 촉매량의 p-톨루엔설폰산, 디히드로피란 0.3349g(4.0mmol)의 THF용액 3ml를 가하여 2.5시간 교반하였다. 20ml의 포화염 화나트륨수용액을 가하고, 50ml의 클로로포름으로 3회 추출하여 황산마그네슘으로 건조시켜 농축시켰다(1.4849g). 이것을 실리카겔컬럼크로마트그래피에서 에테르-헥산 4:1용액을 사용하여 분리하였다. 그 결과, N-Boc-O-(2-테트라히드로피라닐)-(S)-(-)-4-아미노-2-히드록시부탄산p-브로모페나실을 수율 0.8910g (1.7mmol, 90%)로 수득하였다.
H-NMR(300MHz, CDCl3)
δ(ppm)=0.84(2H, t, J=6.6Hz)
1.41(9H, s)
1.15-2.19(7H, m)
3.20-3.48(2H, m)
3.52-3.56(1H, m)
3.80-3.98(1H, m)
4.57(1H, dd, J=4.5, 6.9Hz)
4.68-4.73(1H, m)
5.21-5.43(2H, m)
7.60(2H, d, J=8.4Hz)
7.74(2H, d, J=8.4Hz)
(3) 탈p-브로모페나실에스테르화
아르곤 치환한 100ml 2구 나스플라스크에, 초산 2.4760g(41.2mmol),아연 분말 2.6887g(41.1mmol)를 가해서 10분간 교반하였다. 여기에 N-Boc-O-THP-(S)-(-)-4-아미노-2-히드록시부탄산p-브로모페나실에스테르0.6876g(1.4mmol)를 첨가하고, 48ml의 에테르로 세정하였다. 3시간 교반한 후, 아연 분말을 건조시키지 않도록 여과시키고, 30ml의 포화 탄산수소나트륨수용액을 가한 다음, 50ml의 에테르로 3회추출하여 황산마그네슘으로 건조 농축시켰다(0.1152g). 이것을 실리카겔컬럼크로마토그래피에서 에테르용액을 사용하여 분리하였다. 그 결과, N-Boc-O-(2-테트라히드로피라닐)-(S)-(-)-4-아미노-2-히드록시부탄산을 수율 0.3544g(1.2mmol, 85%)로 수득하였다.
H-NMR(300MHz, CDCl3)
δ(ppm)=1.38(9H, s)
1.50-1.94(8H, m)
3.09-3.50(3H, m)
3.76-3.83(1H, m)
3.93-4.00(1H, m)
4.31(1H, dd, J=3.9, 8.7Hz)
본 발명에 의하여 말단에 아미노에틸기를 갖는 유산유도체를 제공하는 것이
가능해졌다. 본 발명의 유산유도체는 신규화합물이다. 본 발명의 유산유도체를 사용하여 올리고유산유도체를 제조함으로써, 의약품, 의약품원료, 식품첨가물, 화장품원료, 제제원료, 제제첨가물로 개발하는 것이 가능하다.

Claims (5)

  1. 일반식 (1)로 표시되는 화합물 또는 그의 염:
    상기 식에서,
    R는 수소원자 또는 아미노기의 보호기를 나타내고;
    X는 수소원자 또는 수산기의 보호기를 나타내며;
    Y는 -O- 또는 -S-를 나타내고; 및,
    Z는 지방족기, 아릴기, 헤테로환기, -CO-기 또는 이들의 조합을 나타 내며, 이들은 치환기를 가질 수 있다.
  2. 제 1항에 있어서,
    Z가 피리딜기인 것을 특징으로 하는
    화합물 또는 그의 염.
  3. 제 1항에 있어서,
    Z가 치환기를 가질 수 있는 페나실기인 것을 특징으로 하는
    화합물 또는 그의 염.
  4. 일반식 (2)로 표시되는 화합물과 일반식 Z-S-S-Z로 표시되는 화합물을 반응시키는 공정을 포함하는, 일반식 (1)로 표시되는 화합물의 제조방법:
    상기 식에서,
    R는 수소원자 또는 아미노기의 보호기를 나타내고;
    X는 수소원자 또는 수산기의 보호기를 나타내며;
    Y는 -S-를 나타내고; 및,
    Z는 지방족기, 아릴기, 헤테로환기, -CO-기 또는 이들의 조합을 나타내며, 이들은 치환기를 가질 수 있다.
  5. 일반식 (2)로 표시되는 화합물과 일반식 Br-Z로 표시되는 화합물을 반응시키는 공정을 포함하는, 일반식 (1)로 표시되는 화합물의 제조방법:
    상기 식에서,
    R는 수소원자 또는 아미노기의 보호기를 나타내고;
    X는 수소원자 또는 수산기의 보호기를 나타내며;
    Y는 -O-를 나타내고; 및,
    Z는 지방족기, 아릴기, 헤테로환기, -CO-기 또는 이들의 조합을 나타 내며, 이들은 치환기를 가질 수 있다.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101434761B1 (ko) * 2009-07-01 2014-08-26 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｓ-［2-［1-(2-에틸부틸)사이클로헥실카본일아미노］-페닐］-2-메틸티오프로피온에이트의 제조 및 결정화

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005077882A1 (ja) * 2004-02-18 2005-08-25 Tokai Education Instruments Co., Ltd. 側鎖に置換基を有するオリゴ乳酸エステル
JP4560304B2 (ja) * 2004-02-18 2010-10-13 学校法人東海大学 側鎖にアミノエチル基を有するオリゴ乳酸エステル

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5748550B2 (ko) * 1974-03-04 1982-10-16
AR218910A1 (es) * 1977-04-28 1980-07-15 Bristol Myers Co Procedimiento para preparar 1-n-(omega-amino-alfa-hidroxialcanoil)canamicinas y las canamicinas a o b polisililadas obtenidas en dicho procedimiento como in-intermediarios
JPH0959218A (ja) * 1995-08-25 1997-03-04 Shimadzu Corp Ｌ−乳酸オリゴマー誘導体

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101434761B1 (ko) * 2009-07-01 2014-08-26 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｓ-［2-［1-(2-에틸부틸)사이클로헥실카본일아미노］-페닐］-2-메틸티오프로피온에이트의 제조 및 결정화

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