JPS63239266A

JPS63239266A - ４−アセトキシ−３−ヒドロキシエチルアゼチジン−２−オン誘導体の製造方法

Info

Publication number: JPS63239266A
Application number: JP62028942A
Authority: JP
Inventors: Kazunori Suga; 和憲菅; Noboru Kamiyama; 昇上山; Isao Sada; 佐田　功; Takehisa Ohashi; 武久大橋; Kiyoshi Watanabe; 清渡辺
Original assignee: Kanegafuchi Chemical Industry Co Ltd
Current assignee: Kanegafuchi Chemical Industry Co Ltd
Priority date: 1986-11-13
Filing date: 1987-02-09
Publication date: 1988-10-05
Anticipated expiration: 2009-07-27
Also published as: JPH0655717B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は、３−位に水酸基が保護されたヒドロキシエチ
ル基を有し、４−位にアセトキシ基を有する４−アセト
キシ−３−ヒドロキシエチルアゼチジン−２−オン誘導
体の新規な製造方法に関する。

４−アセトキシ−３−ヒドロキシエチルアゼチジン−２
−オン誘導体は、チェナマイシン等に代表すれるカルバ
ペネム系β−ラクタム抗生物質や、ペネム系β−ラクタ
ム抗生物質の合成中間体として有用であることが知られ
ている〔たとえば、レイダー等、テトラヘドロン・レタ
ーズ、２３巻、２２９３頁（１９８２年〕、およびヨシ
ダ等、ケミカル・アンド・ファーマシュティカル・ブレ
チン（Ｏｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、）　　２
９巻、２８９９頁（１９８１年）〕。

（従来の技術と問題点）従来、４−アセトキシ−３−ヒドロキシエチルアゼチジ
ン−２−オン誘導体の合成法として、６−アミノペニシ
ラン酸から合成する方法〔ヨシダ等、Ｏｈｅｍ、　ｐｈ
ａｒｍ、　Ｂｕｌｔ−、２９巻、２８９９頁（１９８１
年〕〕、スレオニンから合成する方法〔シオザキ等、テ
トラヘドロン、３９巻、２３９９頁（１９８３年〕〕、
アスパラギン酸から合成する方法〔レイダー等、テトラ
ヘドロン・レターズ、２３巻、２２９３頁（１９８２年
）〕、〕β−ヒドロキシ酪のメタルエルレートから合成
する方法〔ナカイ等、ケミストリー・レターズ、１９２
７頁（１９８４年）〕等が知られている。しかし、いず
れの方法においても、β−ラクタム環の４−位にアセト
キシ基を導入するために、酢酸水銀、硫酸水銀等の水銀
化合物や四酢酸鉛等の工業的には好ましくない試薬を使
用する難点を有していた。

本発明者らは、３位に〇−保護ヒドロキシエチル基、４
位にシリルエーテル基を有する新規なβ−ラクタム化合
物（Ｎは無保護）を用いて４−位にアセトキシ基を導入
する製法を見出し、既に特許出願した（昭和６１年特許
願第１０１８５６号）。

本発明者らは更に詳細な検討を行なった結果、上記の反
応において、水あるいは酢酸をある一定の量加えること
により収率が向上することを見出して、本発明に至った
。以下に詳細忘説明する。

（問題点を解決するための手段および作用効果）本発明
は、一般式（１）（式中、几１　は水酸基の保護基、Ｒ２，几。、几、は
０１〜Ｃ６の低級アルキル基、フェニル基またはアラル
キル基を示す）で表わされるβ−ラクタム化金物に、有
機溶媒中で低濃度の水または酢酸の存在下に、低濃度の
置換ピリジンと無水酢酸を作用させることを特徴とする
、一般式（ＩＩ）０几、（式中、Ｒ１は水酸基の保護基を示す）で表わされる４
−アセトキシ−３−ヒドロキシエチルアゼチジン−２−
オン誘導体の製造方法を要旨とする。

一般式中で示される４−位にシリルエーテル基を有する
β−ラクタム化合物は、本発明者らが既に出願（特開昭
６ｌ−１８７９１）Ｌ、たように、反応式Ｉの方法によ
って簡便に取得できる。

反応式Ｉ： β−ラクタム化合物（１）の３−位のヒドロキシエチル
基の〇−保護基である几１　としては、Ｒ１が一般式（
ＩＩＩ）几５５ｉ−Ｒ６（面（式中、Ｒ５，Ｒ６，几７はＣ１〜Ｃ６の低級アルキル
基を示す）で表わされるトリアルキルシリル基、たとえ
ばｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、トリイソプロピ
ルシリル基、イソプロピルジメチルシリル基、イソブチ
ルジメチルシリル基、１．２−ジメチルプロピルジメチ
ルシリル基、ジメチル＝１゜１．２−１リメチルプロピ
ルシリル基や、その他ｔ−ブチル基、ベンジル基、トリ
クロロエトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基等が
挙げられるが、好ましくは反応中により安定であり、さ
らに酸処理により選択的に脱保護されつるｔｅｒｔ−ブ
チルジメチルシリル基やイソプロピルジメチルシリル基
やジメチル−１，１，２−トリメチルプロピルシリル基
がよい。又、β−ラクタム化合物（１）のＲ２，Ｒ３，
Ｆ！、４は、メチル、エチル、イソプロビノペイソブチ
ル、ｔｅｒ　ｔ−ブチル、１，１．２−トリメチルプロ
ピル等の０１〜Ｃ６の低級アルキル基、フェニル基、又
ハヘンジル基、ｐ−ニトロベンジル基等のアラルキル基
から同一または異なった基を選択できるが、好ましくは
Ｒ２＝Ｒ８＝Ｒ４＝メチルが最適である。

上記のように調製した一般式ＣＩ）（式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ８，Ｒ４は前記と同じ）で示さ
れるβ−ラクタム化合物に、有機溶媒中、低濃度の水ま
たは酢酸の存在下に、置換ピリジンと無水酢酸を作用さ
せて、目的の４−アセトキシ−３−ヒドロキシエチルア
ゼチジン−２−オン誘導体（Ｉｔ）す（式中、Ｒ１は前記と同じ）に変換するのであるが、こ
のとき水または酢酸の反応系における濃度は、満足すべ
き収率で化合物（ＩＩ）を得るために重要な因子であり
、さらに最適な濃度範囲が存在する。水あるいは酢酸の
好ましい反応系における濃度は、使用する溶媒に対して
水の場合は０．１〜１、０　（’７ｖ　）％の範囲、酢
酸の場合は０．６〜５．０（Ｖｖ　）％の範囲が好まし
く、これより低いと下記の一般式（ト）で示される副生
物（式中、Ｒ１は前記と同じ）の生成量が多く、また濃度
が高くなると基質の分解の副反応が多くなり、満足すべ
き収率で目的の化合物（Ｉ）を得ることはできない。

使用する置換ピリジンとしては、４−ジメチルアミノピ
リジン、４−ジエチルアミノピリジン等のジアルキルア
ミノピリジンや、４−ピロリジノピリジンや４−ピペリ
ジノピリジン等の含窒素複素環基を置換基として有する
置換ピリジンが好ましい。置換ピリジンの反応系におけ
る濃度は０．２〜３重量％の範囲が好ましい。

無水酢酸の量は、置換ピリジンに対し、少ないと反応速
度が低下するため、置換ピリジンに対して過剰量あれば
よく、好ましくは反応系における濃度が１０〜５０重量
％の濃度の範囲で使用すればよい。

反応に使用する溶媒としては、塩化メチレンや四塩化炭
素等のハロゲン系溶媒、ｎ−ヘキサン等の炭化水素、ト
ルエン等の芳香族系炭化水素や酢酸エチルやテトラヒド
ロフランやテトラヒドロピランが好ましい。また、ピリ
ジンやピつピラン、ルチジンやジエチルエーテル、ジグ
ライム、ジメチルホルムアミドやアセトン等の溶媒も使
用できる。

反応温度はＯ′Ｃ〜−７０°Ｃの低温領域で実施するこ
とで目的の化合物ＣＩ）を満足すべき収率で得ることが
できる。好ましくは、−１０°Ｃ〜−６０°Ｃの温度条
件下で反応をおこなえばよい。

反応操作としては、テトラヒドロフランや酢酸エチル等
の有機溶媒に、一般式（１）で示される４−位にシリル
エーテル基を有するβ−ラクタム化合物を溶解し、この
溶液を冷却し、水あるいは酢酸を適量加え、この温度で
無水酢酸および４−ジメチルアミノピリジン等の置換ピ
リジンを一度に、あるいは分割して加えて反応を行なう
。反応経過を薄層クロマトグラフィーでチェックしなが
ら実施し、原料が消失又は微量になったところで、水へ
反応液を注ぐ。次に有機層を炭酸水素ナトリウム、水で
洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去
して得られた粗結晶をｎ−ヘキサン等の溶媒で再結晶す
ることにより目的の４−アセトキシ−３−ヒドロキシエ
チルアゼチジン−２−オン誘導体を得る。また溶媒を留
去した反応混合物からカラムクロマトグラフィーにより
４−アセトキシ−３−ヒドロキシエチルアゼチジン−２
−オン誘導体を得ることもできる。

（実施例）以下実施例で本発明の詳細な説明するが、これらの実施
例によって本発明が限定されるものではない。

実施例１（８Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−８−（（Ｒ）−ｌ　
−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル〕−アゼ
チジン−２−オンの合成（８Ｒ，４Ｒ）−８−（（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ　−ブチ
ルジメチルシリロキシエチル）−４−）リメチルシリロ
キシアゼチジン−２−オン（ｍｐ９５〜９６°Ｃ，（α
）　２５＝　−９，５°（ｃ＝　１．０　、　Ｃｌ１Ｃ
Ｉ　））１５７ｑをテトラヒドロフラン１．６１１１ｔ
に溶解し、これを−３５°Ｃに冷却した。ついで、水０
．００５ｍ１．無水酢酸０．５　ｒｙｔｌを添加し、さ
らに２０ｑの４−ジメチルアミノピリジンを添加して、
−３５°Ｃで２２時間攪拌した。反応後、酢酸エチルと
５％ＮａＨＣＯ３水溶液を加え分液し、水で有機層を洗
浄し、溶媒を減圧留去して固体１４０ダを得た。

反応混合物を高速液体カラムクロマトグラフィー（カラ
ムＭＭＣ−パック（Ａ−８０８０ｉＪＳ）４．６Ｘ２５
０ｆｌ、カラム温度１５°Ｃ１溶媒（ＣＨ３ＣＮ：水＝
６：４ｖ／ｖ）流量ＬａＩ３分、検出２１０ｎｒｒ＋）
で分析すると、９９．５１Ｆの（３Ｒ２４Ｒ）−４−ア
セトキシ−８−（（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチ
ルシリロキシエチル〕アゼチジン−２−オンが生成して
いた（収率７０％）。

さらに、この反応混合物をｎ−ヘキサンに溶解し、不溶
物濾過後、−１５°Ｃで冷却放置すると８９岬の白色固
体が得られ、以下の物性値から目的の（８Ｒ，４Ｒ）−
４−アセトキシ−３−（（Ｒ）　−１−ｔｅｒｔブチル
ジメチルシリロキシエチル〕アゼチジン−２−オンであ
ることが確認された。

（ａ　）　　＝　＋　５０°　（ｃ　＝　０．５　、Ｏ
ＨＣ！ｌａ　）ｍｐ　＝１０７〜１０８℃ ｌｕｎｍｒ　（９０ＭＨｚ　ＣＤＣｌ５）、δ（ｐｐｍ
）：０．０８（６Ｈ９Ｓ）、０．８４（９Ｈ，ｓ）、１
．２０（８Ｈ，ｄ）、２．１０（８Ｈ，ｓ）、８．０４
（ＩＨ，ｄｄ）、４．１２（ＩＨ，ｍ）、５．７６（Ｉ
Ｈ，ｄ）、６．７８（ＮＨ）実施例２（３几、４几）−４−アセトキシ−８−（（Ｒ）−１−
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル〕−アゼチ
ジン−２−オンの合成（８Ｒ，４Ｒ）−８−（（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ　−ブチ
ルジメチルシリロキシエチル）−４−）リメチルシリロ
キシアゼチジン−２−オン１５６ダを１、６　ｍｌの酢
酸エチルに溶解し、−３５°Ｃに冷却後、水を０．００
５ｇ／’、無水酢酸０．５　ｍｌを添加し、さらに３０
ダの４−ジメチルアミノピリ、ジンを添加して、−３５
°Ｃで２１時間攪拌した。反応後、実施例１と同様の方
法で処理をし、高速液体クロマトグラフィーで分析した
ところ（３几、４Ｒ）−４−アセトキシ−３−〔（几）
　−１−ｔｅｒｔ　−ブチルジメチルシリロキシエチル
〕アゼチジン−２−オンが８５ｑ生成していた（収率６
０％）。反応物をｎ−ヘキサンより再結することにより
上記の化合物を７６ダ針状結晶として得た。

実施例３（８１，４Ｒ）−４−アセトキシ−８−（（Ｒ）−１−
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシエチルクーアゼチ
ジン−２−オンの合成（８Ｒ，４Ｒ）−８−（：（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ　−ブ
チルジメチルシリロキシエチル）−４−トリメチルシリ
ロキシアゼチジン−２−オン１５６ダを１、６　ｔｇｌ
の酢酸エチルに溶解し、−３５°Ｃに冷却後、酢酸を０
．０８ｍ１．無水酢酸０．５　ｍｌを添加し、さらに８
０１ｖの４−ジメチルアミノピリジンを添加して、−３
５°Ｃで２１時間攪拌した。反応後、実施例１と同様の
方法で処理をし、高速液体クロマトグラフィーで分析し
たところ（８１，４Ｒ）−４−アセトキシ−ｓ　−（（
Ｒ）　−ｔ　−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシエ
チル〕アゼチジン−２−オンが８８ｑ生成していた（収
率５９％）。

実施例４（８Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−８−（（Ｒ）−ｌ　
−ｔｅｒｔ　−ブチルジメチルシリロキシエチル〕−ア
ゼチジン−２−オンの合成（３１，４Ｒ）−３−（（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ　−ブチ
ルジメチルシリロキシエチル）−４−トリメチルシリロ
キシアゼチジン−２−オン１５５１ｖをテトラヒドロフ
ラン１．６　ｍｌに溶解し、これを−３５°Ｃに冷却し
た。ついで、酢酸０．０１ｍ？、無水酢酸０．５コを添
加し、さらに２０ｗｇの４−ジメチルアミノピリジンを
添加して、−３５°Ｃで２２時間攪拌した。その後、実
施例１と同様な処理を行ない、高速液体クロマトグラフ
ィーで分析したところ（８Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ
−８−（（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロ
キシエチル〕−アゼチジン−２−オンが８４岬生成して
いた（収率６０％）。

実施例５（８Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−８−（（Ｒ）−１−
ｔｅｒｔ　−ブチルジメチルシリロキシエチル〕−アゼ
チジン−２−オンの合成実施例１と同じ仕込みを行ない、その際の水の添加だけ
を変化させた実験を実施した。その結果を表１に示した
。処理及び分析は実施例１と同じように行なった。

表　　　１実施例６各種の４−アルキルシリロキシアゼチジン−２−オン（
化合物Ａ）を原料として実施例２と同一の方法で反応及
び処理を行ない、得られる４−アセトキシアゼチジン−
２−オン（化合物Ｂ）の生成収率を表２に示した。

（Ａ）　　　　　　　　　　　　　　　　　　（Ｂ）表
　　　２実施例７（８Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−〔（几）−１−
ｔｅｒｔ　−ブチルジメチルシリロキシエチルシーアゼ
チジン−２−オンの合成（３Ｒ，４几）−８−（（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ　−ブチ
ルジメチルシリロキシエチル）−４−１−リメチルシリ
ロキシアゼチジン−２−オン３１１．８ｊＷをピリジン
８．’２ｔｌに溶解し％−５０°Ｃに冷却し、ついで無
水酢酸０．８ｍｌと３０ツの４−ジメチルアミノピリジ
ンおよび１０μｇの水を添加して、−５０°Ｃで１８．
５時間攪拌した。反応後、ヘキサンを加え、クエン酸と
炭酸水素ナトリウムからなるバッファー液を加え、分液
し、水で有機層を洗浄し、溶媒を減圧留去して固体を得
た（２９４．９Ｍｇ）。

実施例１と同様に分析したところ（３几、４Ｒ）−４−
アセトキシ−８（（ａ）−１−ｔｅｒｔ　−ブチルジメ
チルシリロキシエチル〕−アセチジン−２−オンが１８
０ｑ生成していた（収率６４％）。

実施例８（８Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−８−（（Ｒ）−１−
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル〕−アゼチ
ジン−２−オンの合成実施例１におけるテトラヒドロフランを下記の各種溶媒
に変えて、実施例１と同様の反応を実施して、下記の収
率を得た。

実施例９（８Ｒ，４几）−４−アセトキシ−８−（（Ｒ）−１−
ｔｅｒｔ−（ブチルジメチルシリロキシ）エチルシーア
ゼチジン−２−オンの合成（８Ｒ、４Ｒ）−８−（（Ｒ）　−１−ｔｅｒｔ　−ブ
チルジメチルシリロキシ）エチル）−４−）リメチルシ
リロキシアゼチジンー２−オン３００ダをテトラヒドロ
フラン１ｔｔｔｌに溶解し、これを−５５°Ｃに冷却し
た。ついで、水０．００５ｍ１．無水酢酸０、８　ｍｌ
添加し、さらに３５１ｑの４−ジメチルアミノピリジン
を添加して一５５°Ｃで６う時間攪拌した。反応後、酢
酸エチル２０ｇ／、５％Ｎ　ａＨＣＯ３水溶液２０＊ｌ
を加え、分液し、有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、溶媒を減圧留去して固体２６５ダを得た。

反応混合物を高速液体カラムクロマトグラフィー（カラ
ム：　ＹＭＣ！−パック（Ａ−８０３０ＤＳ）４．６Ｘ
２５Ｏｆｆ、温度＝１５°Ｃ溶媒：ＣＨ３ＣＮ：水＝６
．４（／ｖ）、流量：１ｇ／／分、検出：２１０１ｍ）
で分析すると２１２１Ｉｙの（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセ
トキシ−８−（（Ｒ）　−１−（ｔｅｒｔ−プチルジメ
チルシリロキシ）エチルシーアゼチジン−２−オンが生
成していた（収率７８％）。

参考例実施例１および実施例２に関し、同様な反応を行なった
。その際、水あるいは酢酸などの量を変化させて実験を
行った。その結果を表３に示した。

表　　　３

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｒ＿１は水酸基の保護基、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ
＿４はＣ＿１〜Ｃ＿６の低級アルキル基、フェニル基ま
たはアラルキル基を示す。）で表わされるβ−ラクタム化合物に、有機溶媒中で低濃
度の水又は酢酸の存在下で、低濃度の置換ピリジンと無
水酢酸を作用させることを特徴とする、一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II）（式中、Ｒ＿１は水酸基の保護基を示す）で表わされる
４−アセトキシ−３−ヒドロキシエチルアゼチジン−２
−オン誘導体の製造方法。
（２）Ｒ＿１が一般式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III）（式中、Ｒ＿５、Ｒ＿６、Ｒ＿７はＣ＿１〜Ｃ＿６の低
級アルキル基を示す）である特許請求の範囲第１項記載
の製造方法。
（３）Ｒ＿１がｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基であ
る特許請求の範囲第１項記載の製造方法。
（４）Ｒ＿１がイソプロピルジメチルシリル基である特
許請求の範囲第１項記載の製造方法。
（５）Ｒ＿１がジメチル−１，１，２−トリメチルプロ
ピルシリル基である特許請求の範囲第１項記載の製造方
法。
（６）Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４がメチル基である特許請
求の範囲第１項記載の製造方法。
（７）置換ピリジンが４−ジメチルアミノピリジンであ
る特許請求の範囲第１項記載の製造方法。
（８）置換ピリジンが４−ピロリジノピリジンである特
許請求の範囲第１項記載の製造方法。
（９）置換ピリジンが４−ピペリジノピリジンである特
許請求の範囲第１項記載の製造方法。
（１０）反応系における置換ピリジンの濃度が０．２〜
３重量％の範囲である特許請求の範囲第１項記載の製造
方法。
（１１）反応系における水の濃度が、使用する溶媒に対
して０．１〜１．０（ｖ／ｖ）％の範囲である特許請求
の範囲第１項記載の製造方法。
（１２）反応系における酢酸の濃度が、使用する溶媒に
対して０．６〜５．０（ｖ／ｖ）％の範囲である特許請
求の範囲第１項記載の製造方法。
（１３）有機溶媒がテトラヒドロフランである特許請求
の範囲第１項記載の製造方法。
（１４）有機溶媒がピリジンである特許請求の範囲第１
項記載の製造方法。