KR950005913B1 - 4-아세톡시-3-히드록시에틸아제티딘-2-온 유도체의 제조방법 - Google Patents
4-아세톡시-3-히드록시에틸아제티딘-2-온 유도체의 제조방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR950005913B1 KR950005913B1 KR1019880001782A KR880001782A KR950005913B1 KR 950005913 B1 KR950005913 B1 KR 950005913B1 KR 1019880001782 A KR1019880001782 A KR 1019880001782A KR 880001782 A KR880001782 A KR 880001782A KR 950005913 B1 KR950005913 B1 KR 950005913B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- group
- acid
- compound
- mentioned
- acetoxy
- Prior art date
Links
- CQXFYUIOYBEJOS-UHFFFAOYSA-N [3-(2-hydroxyethyl)-4-oxoazetidin-2-yl] acetate Chemical class CC(=O)OC1NC(=O)C1CCO CQXFYUIOYBEJOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 84
- -1 halogenated sulfonyl compound Chemical class 0.000 claims description 51
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 34
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 29
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 claims description 9
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000003855 acyl compounds Chemical class 0.000 claims description 8
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 claims description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 claims description 3
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 230000005496 eutectics Effects 0.000 claims 1
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 26
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 25
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 24
- GWHDKFODLYVMQG-UBHAPETDSA-N [(2r,3r)-3-[(1r)-1-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyethyl]-4-oxoazetidin-2-yl] acetate Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)O[C@H](C)[C@@H]1[C@@H](OC(C)=O)NC1=O GWHDKFODLYVMQG-UBHAPETDSA-N 0.000 description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical compound O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 11
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 125000004469 siloxy group Chemical group [SiH3]O* 0.000 description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 8
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 6
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 5
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- BVIKIHLMPZHDTM-DMDPSCGWSA-N (3R,4R)-3-[(2R)-2-dimethylsilyloxy-3,3-dimethylbutyl]-4-trimethylsilyloxyazetidin-2-one Chemical compound C(C)(C)(C)[C@@H](C[C@H]1C(N[C@@H]1O[Si](C)(C)C)=O)O[SiH](C)C BVIKIHLMPZHDTM-DMDPSCGWSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003460 beta-lactamyl group Chemical group 0.000 description 3
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical group [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- NJKXOGAJJYVLQQ-NTZNESFSSA-N (3R,4R)-3-[(2R)-1-dimethylsilyloxy-3-methylbutan-2-yl]-4-trimethylsilyloxyazetidin-2-one Chemical compound C(C)(C)[C@@H](CO[SiH](C)C)[C@H]1C(N[C@@H]1O[Si](C)(C)C)=O NJKXOGAJJYVLQQ-NTZNESFSSA-N 0.000 description 2
- NJYSVULNGYURDL-NTZNESFSSA-N (3r,4r)-3-[(1r)-1-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyethyl]-4-trimethylsilyloxyazetidin-2-one Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)O[C@H](C)[C@@H]1[C@@H](O[Si](C)(C)C)NC1=O NJYSVULNGYURDL-NTZNESFSSA-N 0.000 description 2
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 2
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 2
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 2
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 2
- JIRHAGAOHOYLNO-UHFFFAOYSA-N (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)methanol Chemical compound COC1=CC=C(CO)C=C1OC1CCCC1 JIRHAGAOHOYLNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCOGHCHWBJFVDG-VNHYZAJKSA-N (3R,4R)-3-[(1R)-1-[2,3-dimethylbutan-2-yl(dimethyl)silyl]oxyethyl]-4-trimethylsilyloxyazetidin-2-one Chemical compound C[Si](O[C@H](C)[C@H]1C(N[C@@H]1O[Si](C)(C)C)=O)(C(C(C)C)(C)C)C QCOGHCHWBJFVDG-VNHYZAJKSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWJKYOGKXXGKRY-UHFFFAOYSA-N 1-trimethylsilyloxyazetidin-2-one Chemical compound C[Si](ON1C(CC1)=O)(C)C KWJKYOGKXXGKRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMZHZAAOEWVPSE-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxypropyl acetate Chemical compound CC(=O)OCC(O)CO KMZHZAAOEWVPSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXFQSRIDYRFTJW-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC(C)=C(S(O)(=O)=O)C(C)=C1 LXFQSRIDYRFTJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVJZBZSCGJAWNG-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC(C)=C(S(Cl)(=O)=O)C(C)=C1 PVJZBZSCGJAWNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOZRZSFESOWDLG-UHFFFAOYSA-N 3-[1-[dimethyl(3-methylbutan-2-yl)silyl]oxyethyl]-4-trimethylsilyloxyazetidin-2-one Chemical compound CC(C)C(C)[Si](C)(C)OC(C)C1C(O[Si](C)(C)C)NC1=O DOZRZSFESOWDLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEUINDMEGZVFSO-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenesulfonic acid;trifluoromethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 SEUINDMEGZVFSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOUCWNQPVZIWLE-UHFFFAOYSA-N 4-trimethylsilyloxyazetidin-2-one Chemical compound C[Si](OC1CC(N1)=O)(C)C OOUCWNQPVZIWLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- JPIPDXIJBMFYJQ-UHFFFAOYSA-N NC1=CC=CC=C1[SiH3] Chemical compound NC1=CC=CC=C1[SiH3] JPIPDXIJBMFYJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKDDRNSBRWANNC-ATRFCDNQSA-N Thienamycin Chemical compound C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 WKDDRNSBRWANNC-ATRFCDNQSA-N 0.000 description 1
- WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N Thienamycin Natural products C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(C(O)C)C21 WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 150000004075 acetic anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000006137 acetoxylation reaction Methods 0.000 description 1
- FXXACINHVKSMDR-UHFFFAOYSA-N acetyl bromide Chemical compound CC(Br)=O FXXACINHVKSMDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEKJTGQWLAUGQA-UHFFFAOYSA-N acetyl iodide Chemical compound CC(I)=O LEKJTGQWLAUGQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRYNUJYAXVDTCB-UHFFFAOYSA-M acetyloxymercury Chemical compound CC(=O)O[Hg] WRYNUJYAXVDTCB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J lead(2+);tetraacetate Chemical compound [Pb+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N metamizole Chemical compound O=C1C(N(CS(O)(=O)=O)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- KZVLNAGYSAKYMG-UHFFFAOYSA-N pyridine-2-sulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=N1 KZVLNAGYSAKYMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 description 1
- FDNAPBUWERUEDA-UHFFFAOYSA-N silicon tetrachloride Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)Cl FDNAPBUWERUEDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- BVZHHYGKLICOLC-UHFFFAOYSA-N trichloro-$l^{3}-bromane Chemical compound ClBr(Cl)Cl BVZHHYGKLICOLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNQBEPDZQUOCNY-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C(Cl)=O PNQBEPDZQUOCNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRGCWBWNLSTIEN-UHFFFAOYSA-N trifluoromethanesulfonyl chloride Chemical compound FC(F)(F)S(Cl)(=O)=O GRGCWBWNLSTIEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은 히드록시기가 보호되는 히드록시에틸기를 C3-위치에 갖고, 아세톡실기를 C4-위치에 갖는4-아세톡시-3-히드록시에틸아제티딘-2-온 유도체의 신규 제조방법에 관한 것이다.
4-아세톡시-3-히드록시에틸아제티딘-2-온 유도체가 티에나마이신과 같은 카르바페냄 β-락탐 항생제 및 페냄 β-락탐 항생제의 제조에 중간체로 유용하다는 것은 공지이다. [참조. 예를들면, 레이더등에 의해 트테라헤드론 레터(vo1. 23, 2293 페이지, l982) 및 요시다등에 의해 Chem. Pham, Bull(vo1. 29, 2899 페이지, 1981)에 기 재]
지금까지는4-아세톡시-3-히드록시에틸아제티딘-2-온 유도체의 합성방법으로, 예를들면, 6-아미노페닐실란산으로 부터의 합성 [참조. 요시 다등에 의해 Chem. Pharm. Bull.(vol. 29, 2899 페이지, 1981)에 기재], 트레오닌으로 부터의 합성[참조. 시오자끼등에 의해 테트라헤드론(vo1 39, 2399 폐이지, 1983)에기재] 및 아스파르트 산으로 부터의 합성[참조. 레이더 등에 의해 테트라헤드론 레터(vol 23, 2293 페이지, 1982에 기재]이 공지되어 있다. 그러나 상기 방법은 수은 아세테이트 및 납 테트라아세테이트와 같이 공업적으로 바람직하지 못한 중금속이 β-락탐고리의 C4- 위치에 아세톡실기를 도입하기위해 사용된다는 문제점이 있다.
발명자들은 N인 보호되지 않고, O-보호 히드록시에틸기를 C3-위치에 갖고, 실릴에테르기를 C4-위치에 갖는 β-락탐화합물을 사용하여 저온에서 β-락탐고리의 C4-위치에 아세톡실기를 도입하는 방법을 발견하였다. (일본국 특허 공개 제 258353/1987호).
산 할로겐화아실 화합물, 할로겐화 술포닐화합물 또는 하기 일반식(VI) :
(R10) 4-n- Si (X' )n(VI)
(상기식에서, Rl0은 1 내지 6의 탄소원자를 가는 저급알킬기 또는 페닐기이고, X'는 할로겐원자 또는 CF3SO2O기 이고, n은 1 내지 4의 정수이다. ) 을 갖는 화합물을 촉매양으로 반응계에 가함으로써, 실온 근처에서 고수율로 β-락탐 고리의 C4-위치에 아세톡실기를 도입하는 방법을 발견하였다.
본 발명에 따라서, 하기 일반식(I) :
(상기식에서, R1은 히드록실기의 보호기이며, R2, R3및 R4는 같거나 다르고, 각각은 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 저급 알킬기이거나 또는 아르알킬기이다.)을 갖는 β-락탐 화합물과 아세트산 무수물을 유기강산, 무기산, 루이스산, 하기 일반식(IV) :
R8- CO - X (IV )
(상기식에서, R8은 알킬기, 아르알킬기 또는 페닐기이고, X는 할로겐원자이다.)을 갖는 할로겐화 아실 화합물, 하기 일반식(V) :
R9- SO2- X (V)
(상기식에서, R9는 알킬기, 아르알킬기 또는 페닐기이고, X는 할로겐원자이다.)을 갖는 할로겐화 아실 화합물, 하기 일반식(VI) :
(R10)4-n- Si(X')n(VI)
(상기식에서, Rl0은 1 내지 6의 탄소원자를 가는 저급알킬기 또는 페닐기이고, X'는 할로겐원자 또는 CF3SO2O기 이고, n은 1 내지 4의 정수이다.) 을 갖는 화합물을 구성된 군으로부터 선택된 촉매 및 염기의 존재하에 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(II) :
(상기식에서, R1은 히드록실기의 보호기이다.)을 갖는 4-아세톡시-3-히드록시에틸아제티딘-2-온 유도체의 제조방법을 제공한다.
본 발명자들의 특허출원에 기재된 바와같이(일본국 특허 공개 제 18791/1986호), C4-위치에 실릴에테르기를 갖는 일반식(I)의 β-락탐 화합물은 히기의 반응도식 I의 방법에 의해 쉽게 수득될 수 있다.
C3-위치에서 히드록시에틸기에 대한 R1의 O-보호기 즉, β-락탐 화합물(I)의 히드록실기의보호기의 예에는 하기 일반식(III) :
(상기식에서, R5, R6및 R7은 같거나 서로 다르고, 각각은 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 저급 알킬기이나, 단 R5, R6및 R7가 모두 하나의 탄소원자를 갖는 경우는 없다.)을 갖는 트리알킬실릴기가 있다. 상기기(III)의 예에는, 3차-부틸디메틸실릴기, 트리이소프로필실릴기, 이소프로필디메틸실릴기, 이소부틸디메틸실릴기, 디메틸-(1, 2-디메틸프로필)실릴기 및 디메틸-(1, 1, 2-트리메틸프로필)실릴기가 있다. 게다가 상기 (III)의 또 다른 예로는 3차-부틸기, 벤질기, 트리클로로에톡시카르보닐기, 3차-부톡시카르보닐기, p-니트로벤질옥시카르보닐기 등이 있다. 그들중, 3차-부톡시카르보닐기, 이소프로필디메틸실릴기, 디메틸-(1, 1, 2-트리메틸프로필)실릴기 및 디메틸-(l, 2-디메틸프로필)실릴기가 바람직한데, 그들이 반응 동안 안정하고, 산 처리에 의해 선택적으로 제거될 수 있기 때문이다.
일반식(I)을 갖는 β-락탐 화합물의 기 R2, R3및 R4는 같거나 서로 다를 수 있고, 메틸, 에틸, 이소부틸 및 1, 1, 2-트리메틸프로필기와 같은 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 저급 알킬기 및 벤질기, p-니트로벤질기와 같은 아로알칼기로 부터 선택될 수 있다.
R2, R3및 R4모두가 같고, 각각이 메틸기인 것이 바람직하다.
상기 언급된 바와 같이 제조된 하기 일반식(I) :
(상기식에서 Rl, R2, R3및 R4는 상기 정의된 바와 같다)을 갖는 β-락탐 화합물을 염기의 존재하에 아세트산 무수물과 반응시켜 β-락탐 화합물(I)을 하기 일반식(II) :
(상기식에서, Rl)은 상기 정의된 바와같다.)을 갖는 목적하는 4-아세톡시-3-히드록시에틸아제티딘-2-온 유도체로 전환시킨다. 상기 반응에서, 유기강산, 무기산, 루이스산, 하기 일반식(IV) :
R8- CO - X (IV)
(상기식에서, R8및 X는 상기 정의된 바와 같다.)을 갖는 할로겐화 아실 화합물,하기 일반식(V) :
R9- SO2- X (V)
(상기식에서, R9및 X는 상기 정의된 바와 같다.)을 할로겐화 술포닐 화합물, 또는 하기 일반식(VI)
(Rl0)4-n-Si(X')n(VI)
(상기식에서, R10, X′및 n은 상기 정의된 바와 같다.)을 갖는 화합물을 촉매로서 사용하면 목적화합물의 수율을 현저히 증가시킨다.
유기 강산으로는, 예를들면, p-톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 크실렌술폰산, 메시틸렌술폰산, 트리풀루오로메탄술폰산, 캄퍼술폰산 및 피리딘 술폰산과 같은 유기술폰산 또는 트리플루오로아세트산 및 트리클로로아세트산과 같은 강산성을 갖는 유기 양성자산 등을 사용하는 것이 바람직하다. 그들 중, 유기술폰산, 예를들면 p-톨루엔술폰산 트 리플루오로메탄술폰산, 그리고 유기 양성 자산, 예를들면, 트리풀푸오로아세트산 및 트리클로로아세트산을 사용하는 것이 더 바람직하다.
무기산으로는, 예를들면, 염화수소, 브롬화수소, 요오드화 수소, 인산, 질산, 황산등을 사용할 수 있다. 그의 수용액도 또한 사용가능하다. 그들 중, 염화수소 및 인산을 사용하는 것이 바람직하다.
루이스산으로는, 보론 트리플루오라이드 및 브론 트리클로라이드를 사용하는 것이 바람직하다.
일반식(IV)을 갖는 할로겐화아실 화합물로는, 예를들면, 아세틸 클로라이드, 아세틸 브로마이드, 아세틸요오다이드, 트리플루오로아세틸 클로라이드 등을 사용할 수 있다. 그들 중, 아세틸 클로라이드를 사용하는것이 바람직하다.
일반식(V)을 갖는할로겐화 술포닐 화합물로는, 예를들면, 메탄술포닐클로라이드, 트리플루오로메탄술포닐 클로라이드, 톨루엔술포닐 클로라이드, 메시틸렌술포닐 클로라이드 등을 사용할 수 있다. 그들 중, p-톨루엔 술포닐 클로라이드를 사용하는 것이 바람직하다.
일반식(VI)을 갖는 화합물로는 예를들면, 트리메틸실릴트리풀루오로메탄술포네이트, 트리메틸클로로실란 또는 트리메틸요오도실린과 같은 트리메틸할로실란, 트리에틸할로실란, 트리이소프로필할로실란, 트리프로필할로실란, 트러페닐할로실란, 디페닐 메틸할로실란, 3차 - 부틸디페닐할로실란, 3차 - 부틸디메틸할로실란, 이소부틸디메 틸할로실란, 이소프로필디메틸할로실란, 디메틸- (1, 1, 2 -트리메틸프로필) 할로실란, 디메틸-(1, 2 - 디메틸프로필) 할로실란, 3차 - 부틸메틸페닐할로실란, 부틸메틸디할로실란, 디페닐디할로실란, 메틸프로필디할로실란, 메틸트리할로실란, 예틸트리할로실 란, 프로필트리할로실란, 부틸트리할로실란, 테트라클로로실란등을 사용할 수 있다. 그들중, 트리메틸실릴트리플루오로 메탄솔포네이트, 트리메틸클로로실란 및 트리메틸요오도실란을 사용하는 것이 바람직하다.
일반식(I)을 갖는 화합물의 아세톡실화의 반응이 염기의 존재하에, 그러나 상기 언급된 촉매, 즉 유기강산, 무기산, 루이스산, 일반식(IV)을 갖는 할로겐화 아실화합물, 일반식(V)을 갖는 할로겐화술포닐 화합물의 부재하에 아세트산 무수물과만 수행되는 경우에, 수득된 대부분의 생성물은 화합물의 β-락탐 고리가 파열된 분해 화합물이며, 그에 의해 일반식(II)를 갖는 목적화합물이 충분한 수율로 수득될 수 없다.
상기 언급된 촉매의 존재하에, 일반식(I)을 갖는 화합물의 C4-위치를 아세톡실화 하는 반응에서, 촉매, 염기 및 아세트산 무수물의 양, 용매 및 염기의 종류, 그리고 반응 온도와 같은 요인들이 목적화합물의 수율에 영향을 미친다.
염기로는, 피리딘, 피콜린 및 루티딘과 같은 피리딘류를 사용하는 것이 바람직하다. 그들 중, 피리딘 및 피콜린을 사용하는 것이 더 바람직하다.
용매로는, 상기 언급된 염기나, 또는 일반식(I)을 갖는 화합물 및 촉매, 염기 및 아세트산 무수물과 같은 시약과는 반응하지 않는 유기 용매를 사용할 수 있다. 용매의 예에는 메틸렌 클로라이드, 에틸 아세테이트, n-헥산, 톨루엔, 디메틴포름아미드, 테트라히드로푸란이 있다. 그들 중, 피리딘 및 디메틸포름아미드를 사용하는 것이 바람직하다.
상기 언급된 촉매는 일반식(I)을 갖는 β-락탐 화합물의 0.05 내지 1배몰의 양으로 사용할 수 있다. 각각의 염기 및 아세트산 무수물은 일반식(I)을 갖는 β-락탐 화합물에 대해 각각 1 내지 30배몰 및 1 내지 15배몰을 사용할 수 있다.
바람직하게는, -30 내지 50℃이 온도에서 반응을 수행한다.
반응은 예를들면, C4-위치에서 실릴에테르기를 갖는 일반식(I)의 β-락탐 화합물을 피리딘과 같은 염기내에서만 디메틸포름아미드와 같은 용매 및 피리딘과 같은 염기의 혼합물내에서 용해시킨후, 아세트산 무수물 및 촉매, 즉 유기강산, 무기산, 루이스산, 일반식(IV)을 갖는 할로겐화아실 화합물, 일반식(V)을 갖는 할로겐화 술포닐 화합물, 또는 일반식(VI)을 갖는 화합물을 한번에 또는 몇번으로 나누어 가함으로써 수행된다.
반응 혼합물은 반응 과정동안 박막 크로마토그래피로 분석되고, 출발물질, 즉 일반식(I)을 갖는 β-락탐 화합물이 반응 혼합물내에서 소거되거나 또는 거의 소거될때 물에 가한다.
반응 혼합물을 n-헥산과 같은 유기용매로 추출한 후, 유기층은 탄산수소나트륨수용액 및 물로 세척하고, 황산 마그네슘 무수물로 건조한 후, 유기용매를 증류 제거하여 조 결정을 수득한다.
마지막으로, 상기 조 결정을 재결정하여 목적하는 4-아세톡시-3-히드록시에틸아제티딘-2-온 유도체를 수득한다.
추출용매로서 n-헥산을 사용하는 경우에, 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨후, 냉각시킴으로써 4-아세톡시-3--히드록시에틸아제티딘-2-온 유도체가 결정으로 수득될 수 있다.
컬럼 크로마토그래피와 같은 또 다른 방법이 사용될 수 있으며, 4一아세톡시-3-히드록시에틸아제티딘-2-온 유도체가 유기 용매를 증류 제거시킨 결과 혼합물로 부터 수득된다.
본 발명을 하기 비제한적 실시예로 더 상세히 설명한다.
그러나, 본 발명의 범주 및 취지를 벗어나지 않는 한 수정 또는 개발이 이루어질 수 있다.
[실시예 1]
[(3R, 4R)-4-아세톡시-3-[(R)-1-3차-부틸디메틸실릴옥시에틸]아제티딘-2-온의제조]
309㎎의 (3R, 4R)-3-[(R)-3차-부틸디에틸실릴옥시에틸]-4-트리메틸실릴옥시아제티딘-2-온[융점 : 95 내지 96℃,
= -9.5。(c=1.0, CHCl3)]을 1 .55㎖의 피리딘에 용해시키고 용액을 0℃로 냉각시켜, 0.51㎖의 아세트산 무수물 및 56㎎의 p-톨루엔술폰산 ·H2O을 가하고 혼합물을 0℃에서 36.5시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 30㎖의 물에 붓고 30㎖의 n-헥산으로 추출한다. 유기층을 NaHCO3의 5%수용액 다음에 포화염 용액으로 세척한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 생성물을 여과한다. 이어서, 용매를 감압하에서 증류 제거하여 288㎎의 백색 고체를 수득한다.
백색 고체는 n-헥산으로 용해시키고, 불용성 물질을 여과제거한 후, 생성물을 -15℃에서 냉각되는 동안 방치하여 195㎎의 침상 결정(수율 : 69.7%)을 수득한다. 수득된 결정을 하기의 물리적 성질가로 부터 목적하는(3R, 4R)-4-아세톡시-3-[(R)-1-3차-부틸디메틸실릴옥시에틸]아제티딘-2-온으로 확인한다.
융점 : 107℃
lH NMR(90㎒, CDCI3)∂ (ppm) 0.08(6H,s), 0.84(9H,s), 1.20(3H,d), 2. 01(3H,s), 3. 04(lH, dd), 4.12(1H, m), 5.76(lH, d), 6.73(NH)
[실시예 2]
[(3R, 4R)-4-아세톡시-3-[(R)-1-3차-부틸디메틸실릴옥시에틸]아제티딘-2-온의 제조]
306㎎의 (3R, 4R)-3-[(R)-3차-부틸디메틸실릴옥시에틸-4一트리메틸실릴옥시아제티딘-2-온[융점 : 95 내지 96℃,
= -9.5。(c=1.0, CHC13)]을 1.54㎖의 피리딘에 용해시키고, 용액을 -5℃로 냉각시켜, 0.51㎖의 아세트산 무수물 및 55㎎의 p-톨루엔술폰산 ·H2O을 가하고 혼합물을 -5℃에서 48시간동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 30㎖의 물에 붓고 30㎖의 n-헥산으로 추출한다. 유기층을 NaHCO3의 5% 수용액 다음에 포화 염용액으로 세척한, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 생성물을 여과한다. 이어서, 용매를 감압하에서 증류 제거하여 303㎎의 백색 고체를 수득한다.
백색 고체를 고성능의 액제 크로마토그래피로(컬럼 : YMC-충전 컬럼 A-303 ODS, Yamamura Chennca1 회사 시판, 4.6×250㎜ ; 컬럼온도 : 15℃ , 용매 : 아세토니트릴/물=6/4(v/v) ; 유속 : 1l㎖/분 ; 검출 ; 210㎚)로 분석하여, 217㎎의 (3R, 4R) -4-아세톡시 -3-[(R) -1-3차-부틸디메틸실릴옥시에틸] 아제티딘-2-온(수율 78%)을 확인한다.
수득된 화합물의 고유 광 회전도, 융점 및 NMR스팩트럼의 결과는 실시예 1에서와 동일하다.
[실시예 3]
[(3R, 4R)-4-아세톡시-3-[(R)-1-3차-부틸디메틸실릴옥시에틸]아제티딘-2-온의제조]
30l㎎의 (3R, 4R)-3-[(R)-3차-부틸디메틸실릴옥시에틸]-4-트리메틸실릴옥시아제티딘-2-온[융점 : 95 내지 96℃,
=-9 5。(c=1.0, CHCl3)]을 1.51㎖의 피리딘에 용해시키고, 용액을 -9℃로 냉각시켜, 0.27㎖의 아세트산 무수물 및 8μl의 트리플루오로메탄술폰산을 가하고, 혼합물을 -9℃에서 38시간동안 교반한다. 반응 및 실시예 2에서와 동일한 처리를 완결한 후에, 수득된 백색 고체를 고성능의 액체 크로마토그래피로 분석하고, 179㎎의(3R, 4R)-4-아세톡시-3-[(R)-1-3차-부틸디메틸실릴옥시에틸]아제티딘-2-온(수율 66%)을 확인한다.
수득된 화합물의 고유 광 회전도, 융점 및 NMR스팩트럼의 결과는 실시예 1에서와 동일하다.
[실시예 4]
[(3R, 4R)-4-아세톡시-3-[(R)-1-3차-부틸디메틸실릴옥시에틸아제티딘-2-온의 제조]
301㎎의 (3R, 4R)-3-[(R)-3차-부틸디메틸실릴옥시에틸]-4-트리메틸실릴옥시아제티딘-2-온[융점 : 95 내지 96℃,
=-9.5℃(c=1.0, CHC13)]을 1. 50㎖의 피리딘에 용해시키고, 실온에서 0.51㎖외 아세트산 무수물 및 34μ1의 디옥산내 2.75N 염화수소 용액을 가하여, 혼합물을 23시간 동안 실온에서 교반한다. 반응 및 실시예 2에서와 동일한 처리를 완료한 후, 수득된 백색 고체를 고성능의 액체 크로마토그래피로 분석하여, 168㎎의 (3R, 4R)-4-아세톡시-3-[(R)-1-3차-부틸메틸실릴옥시에틸]아제티딘-2-온(수율 : 62%)을 확인한다.
수득된 화합물의 고유 광 회전도, 융점 및 NMR스펙트럼의 결과는 실시예 1에서와 동일하다.
[실시예 5]
[(3R, 4R) -4-아세톡시-3-[(R)-1-3차-부틸디메틸실릴옥시에틸]아제티딘-2-온의 제조]
3008㎎의 (3R, 4R)-3-[(R)-3차-부틸디메틸실릴옥시에틸]-4-트리메틸실릴옥시아제티딘-2-온[융점 : 95 내지 96℃,
=-9.5。(c=1.0, CHCl3)]을 1.53㎖의 피리딘에 용해시켜, 1.34㎖의 아세트산 무수물 및 30.9㎎의 트리클로로아세트산을 질소 대기하에서 가하고, 혼합물을 -5℃에서 40시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 30㎖의 물에 붓고 80㎖의 n-헥산으로 추출한다. 유기층을 NaHCO3의 5% 수용액 다음에 포화염용액으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하여 생성물을 여과한다. 이어서, 용매를 감압하에 증류 제거하여 274.1㎎의 백색 고체를 수득한다. 수득된 백색 고체를 고성능의 액체 크로마토그래피로 분석하여 241.6㎎의 (3R, 4R)-4-아세톡시-3-[(R)-1-3차-부틸디메틸실릴옥시에틸]아제티딘-2-온(수율 : 89%)을 확인한다.
수득된 화합물의 고유 광 회전도, 융점 및 NMR스펙트럼의 결과는 실시예 1에서와 동일하다.
[실시예 6]
[(3R, 4R)-4-아세톡시-3-[(R)-1-3차-부틸디메틸실릴옥시에틸]아제티딘-2-온의 제조]
301㎎의 (3R, 4R)-3-[(R)-3차-부틸디메틸실릴옥시에틸]-4-트리메틸실릴옥시아제티딘-2-온[융점 : 95 내지 96℃,
=-9.5。(c=1.0, CHCl3)]을 1. 51㎖의 피리딘에 용해시키고, 실온에서 0.51㎖의 아세트산 무수물 및 2μl의 인산을 가하여, 혼힙물을 20시간 동안 실온에서 교반한다. 반응 및 실시예 2에서와 동일한 처리를 완결한 후, 수득된 백색 고체를 고성능의 액체 크로마토그래피로 분석하여, 158㎎의(3R, 4R)-4-아세톡시-3-[(R)-1-3차-부틸디메틸실릴옥시에틸]아제티딘-2-온(수율 : 62%)을 확인한다.
수득된 화합물의 고유 광 회전도, 융점 및 NMR스팩트럼의 결과는 실시예 1에서와 동일하다.
[실시예 7 내지 12 및 비교예 1]
[(3R, 4R) -4 - 아세톡시-3 -[(R) -1-3차-부틸디메틸실릴옥시에틸]아제티딘-2-온의 제조]
표1에 기재한 여러가지의 산을 촉매로서 사용하며, 아세트산 무수물을 5.6몰로 사용하고, 피리딘을 1몰의 (3R, 4R) -3 - [(R)-1-3차-부틸디메틸실릴옥시에틸]-4-트리메틸실릴옥시아제티딘-2-온[하기의 (I')]에 대해서 19.7몰의 양으로 사용한다는 점을 제외하고는 실시예 2의 방법을 반복하여, (3R, 4R)-4-아세톡시-3-[(R)-1-3차-부틸디메틸실릴옥시에틸]아제티딘-2-온[하기의 (II')]을 제조한다. 또한, 반응온도 및 사용 시간은 표1에 나타낸 바와 동일하다. 그리고 대조로서, 산을 사용하지 않은 채로 상기와 같은 제조를 수행한다. 결과는 표1에 나타낸다.
각각의 실시예 7 내지 12에서 수득된 화합물의 고유 광 회전도, 융점 및 NMR 스펙트럼의 결과는 실시예 1과 동일하다.
[표 1]
[실시예 13 내지 15]
[(3R, 4R)-4-아세톡시 -3-[(R) -1-3차-부틸디메틸실릴옥시에틸]아제티딘-2-온의 제조]
표1에 기재한 아세틴 클로라이드, p-톨루엔술포닐 클로라이드 또는 메탄술포닐클로라이드를 촉매로서사용하고, 아세트산 무수물울 8몰의 양으로 사용하고, 피리딘을 1몰의 (3R, 4R)-3-[(R)-3차-부틸디메틸실릴옥시에틸]-4-트리메틸실릴옥시아제디딘-2-온[하기의(I')]에 대해서 19.7몰의 양으로 사용한다는 점을 제외하고는 실시예 2의 방법을 반복하여, (3R, 4R)-4-아세톡시-3-[R)-1-3차-부틸디메틸실릴옥시에틸]아제티딘-2-은[하기의 (II')]을 제조한다. 반응온도 및 사용시간을 표2에 나타낸다.
각각의 실시예 13 내지 15에서 수득된 화합물의 고유 광 회전도, 융점 및 NMR 스펙트럼의 결과는 실시예 1과 동일하다.
[표 2]
[실시예 16 내지 18]
[(3R, 4R)-4-아세톡시-3-[(R) -1-3차-부틸디메틸실릴옥시에틸]아제티딘-2-온의 제조]
표1에 기재한 여러가지의 염기를 사용하고, 아세트산 무수물을 5.6몰의 양으로 사용하며 p-톨루엔술폰산 ·H2O를 1몰의 (3R, 4R)-4-아세톡시-3-[(R)-1-3차-부틸디메밀실릴옥시에틸]아제티딘-2-온[하기의 (I')]에 대해 0.2몰의 양으로 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2의 방법을 반복하여, (3R, 4R)-4-아세톡시-3-[(R)-1-3차-부틸디메틸실릴옥시에틸]아제티딘-2-온[하기의(II')]을 제조한다. 반응 온도 및 사용 시간을 표3에 나타낸다. 결과는 표3이 나타낸다.
각각의 실시예 16 내지 18에서 수득된 화합물의 고유 광 회전도, 융점 및 NMR스펙트럼의 결과는 실시예 1과 동일하다.
[표 3]
[실시예 19 내지 24]
[(3R, 4R)-4-아세톡시-3-[(R)-1-3차-부틸디메틸실릴옥시에틸]아제티딘-2-온의 제조]
표4에 기재한 여러가지의 용매를 사용한다는 점을 제외하고는 실시예 2의 방법을 동일하게 반복하여 (3R, 4R)-3-[(R)-1-3차-부틸디메틸실릴옥시에틸]-4-트리메틸실릴옥시아제티딘-2-온[하기의 (I')]을 출발물질로 사용하는 (3R, 4R)-4-아세톡시-3-[(R)-1-3차-부틸디메틸실릴옥시에틸아제티딘-2-온[하기의 (II')]을 제조한다. 또한, 아세트산 무수물, 피리딘, p-톨루엔술폰산, 반응온도 및 시간은 표1에 기재된 바와 동일하게 사용된다. 결과는 표 4에 나타낸다.
각각의 실시예 19 내지 24에서 수득된 화합물의 고유 광 회전도, 융점 및 NMR스펙트럼의 결과는 실시예 1과 동일하다.
[표 4]
[실시예 25]
[(3R, 4R)-4-아세톡시-3-[(R)-1-[디메틸(1, 1, 2-트리메틸프로필)실릴옥시]에틸]아제티딘-2-온의 제조]
321㎎의 (3R, 4R)-3-[(R)-1-[디메틸(1, 1, 2-트리메틸프로필)실릴옥시]에틸]-4-트리메틸실릴옥시]아제티단-2-온을 1.51㎖의 피리딘에 용해시키고 용액을 9℃로 냉각하여, 0.50㎖의 아세트산 무수물 및 36㎎의 p-톨루엔술폰산 ·H2O를 가한후, 혼합물을 90℃에서 40시간 동안 교반한다. 반응을 완결한 후에, 반응 혼합물을 실시예 2에서와 동일한 방법으로 처리하여 250㎎의 반고체를 수득한다. 수득된 반 고체를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 [n-헥산/에닐 아세테이트=10/1(v/v)]로 처리하고, n-헥산으로부터 더 재결화하여 209㎎의 목적하는(3R, 4R)-4-아세톡시-3-[(R)-1-[디메틸-(1, 2, 3-트리메틸프로필)실릴옥시]에틸]아제티딘-2-온(수율 : 713%)을 백색침상 결정으로 수득한다. 그의 물리적 성질가는 하기와 같다.
융점 : 80。 내지 81℃
1H NMR(90㎒, CDC13)δ(ppm) : 0.08(6H, s), 0.75(6H, s), 0.83(6H, d), 1 .20(3H, d), 1.50(lH, m), 2.00(3H, s), 3.10(lH, dd), 4.l2(lH, m), 5.75(lH, d), 6.73(NH).
[실시예 26]
[4-아세톡시-3-[1-[디메틸(1, 2-디메틸프로필)실릴옥시]에틸]아제티딘-2-온의 제조]
154㎎의 3-[1-[디메틸-(1, 2-디메틸프로필)실리옥시]에틸]-4-트리메틸실릴옥시아제시틴-2-온을 0.75㎎의 피리딘에 용해시키고 용액을 9℃로 냉각시켜, 0.25㎖의 아세트산 무수물 및 18㎎의 P=톨루엔술폰산 ·H2O를 가하고, 혼합물을 9℃에서 40시간 동안 교반한다. 반응을 완결한 후에, 반응 혼합물을 실시예 2에서와 동일한 방법으로 처리하여 120㎎의 기름을 수득한다. 수득된 기름을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[n-헥산/에틸아세테이트=10/1(v/v)]로 처리하여, 100㎎의 4-아세톡시-3-[1-(디메틸-(1, 2-디메틸프로필)실리옥시]에틸]아제티딘-2-온(수율 : 71.4%)을 백색고체로 수득한다. 그의 물리적 성질가는 하기와 같다.
1H NMR(90㎒, CDCl3)δ(ppm) : 0.08(6H, S), 0.70(lH, m), 0.85(9H, d, d, d), 1.20(3H, d), 1.80(lH, m), 2.02(3H, s), 3.10(lH, dd), 4.15(lH, m), 5.80(1H, d), 7 .20(NH).
[실시예 27]
[(3R, 4R)-4-아세톡시-3-[(R)-1-이소프로필디메틸실릴옥시에틸]아제티딘-2-온의 제조]
304㎎의 (3R, 4R)-3-[(R)-1-이소프로필디메틸실릴옥시에틸]-4-트리메틸실릴옥시아제티딘-2-온을 1.60㎖이 피리딘에 용해시키고 용액을 9℃로 냉각하여, 0. 53㎖의 아세트산 무수물 및 30㎎의 p-톨루엔술폰산 ·H2O르 가하고, 혼합물을 9℃에서 40시간 동안 교반한다. 반응을 완결한 후에, 반응 혼합물을 실시예 2에서와 동일한 방법으로 처리하여 210㎎의 기름을 수득한다. 수득된 기름을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[n-헥산/에틸아세테이트=10/1(v/v)]로 처리하고 n-헥산으로 부터 더 재결정화하여 164㎎의 목적하는 (3R, 4R)-4-아세톡시-3-[(R)-1-이소프로필디메틸실릴옥시에틸]아제티딘-2-온(수율 : 59.9%)을 백색 결정으로 수득한다. 그의 물리적 성질가는 하기와 같다.
융점 : 92。 내지 94℃
1H NMR(90㎒, CDCl3)δ(ppm) : 0.08(6H, s), 1.75(lH, m), 1. 98(6H, d), 1.29(3H, d), 2.12(3H, s), 3.20(lH, dd), 4.23(lH, m), 5.86(lH, d), 6.50(NH).
[실시예 28]
[(3R, 4R)-4-아세톡시-3-[[R)-1-3차-부틸디메틸실리옥시에틸]아제티딘-2-온의 제조]
1.514g의 (3R, 4R)-3-[(R)-1-3차-부틸디메틸실릴옥시에틸]-4-트리메틸실릴옥시아제티딘-2-온[융점 : 95 내지 96℃,
=-9.5℃(c=1.0, CHCl3)]을 7. 6㎖의 피리던에 용해시켜, 2.5㎖으 아세트산 무수물 및 0.12㎖의 트리메틸클로로실란을 가하고, 혼합물을 9℃에서 41시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 150㎖의 물에 붓고, 150㎖의 n-헥산으로 추출한다. 기층을 NaHCO3의 5% 수용액 다음에 포화 염용액으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 여과후에, 용매를 감압하에서 증류 제거하여 1.250g의 백색고체를 수득한다.
수득된 백색 고체로 부터 1.000g의 고체를 취하여 n-헥산에 용해시킨다. 불용성 물질을 여과 제거한 후에, 생성물을 -15℃에 냉각되는 동안 방치시켜 690㎎의 침상 결정(수율 : 62.9%)을 수득한다. 수득된 결정은 하기의 물리적 성질가로 부터 목적하는[(3R, 4R)-4-아세톡시-3-[(R) -1-3차-부틸디메틸실릴옥시에틸]아세티딘-2-온임을 확인한다.
융점 : 107℃
1H NMR(90㎒, CDC13)δ(ppm) : 0.08(6H, s), 0.84(9H, s), 1.20(3H, c), 2.01(3H, s), 3.04(lH, dd), 4.12(1H, m), 5.76(lH, d), 6.73(NH).
또한 상기 백색 고체의 일부를 고성능의 액체 크로마토그래피[컬럼 : YMC-충전 컬럼 A-303(ODS), 4.6×250㎜, 컬럼온도 ; 15℃, 용매 아세토니트릴/물=6/4(v/v), 유속 1.1㎖/분, 검출 : 210㎜]로 분석하여 1.014g의 [(3R, 4R)-4-아세톡시-3-[(R)-1-3차-부틸디메틸실릴옥시에틸]아제티딘-2-온(수율 : 74%)임을 확인한다.
[실시 예 29]
[(3R, 4R)-4-아세톡시-3-[(R) -1-3차-부틸디메틸실릴옥시에틸]아제티딘-2-온의 제조]
302㎎의 (3R, 4R)-3-[(R)-1-3차-부틸디메틸실옥시에틸]-4-트리메틸실리옥시아제티딘-2-온을 0.74㎖의 메틸렌클로라이드에 용해시키고, 0.77㎖의 피리딘 및 0. 27㎖의 트리메틸클로로실란을 질소 대기하에서 가하고 혼합물을 17시간 동안 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 30㎖의 물에 붓고 30㎖의 n-헥산으로 추출한 후에, 유기층을 NaHCO3의 5%수용액, 및 포화 염 용액으로 세척하고, 황산 마그네슘 무수물을 건조시킨다. 생성물을 여과시키고 용매를 감압하에서 증류 제거하여 262㎎의 백색 고체를 수득한다. 수득된 고체를 고성능의 액체 크로마토그레피로 분석하여 98㎎의 (3R, 4R)-4-아세톡시-3-[(R)-1-3차-부틸디메틸실리옥시에틸]아제티딘-2-온(수율 : 366%)을 확인한다.
수득된 화합물의 고유 광 회전도, 융점 및 NMR스펙트럼의 결과는 실시예 28에서와 동일하다.
[실시예 30 내지 35 및 비교예 2]
[(3R, 4R)-4-아세톡시-3-[(R)-1-3차ㅏ-부틸디메틸실릴옥시에틸]아제티딘-2-온의 제조]
표5에 기재한 여러가지 화합물(VI)을 촉매로 사용하고, 아세트산 무수물을 5.6몰의 양으로 사용하고 피리딘을 1몰의 (3R, 4R)-3-[(R)-3차-부틸디메틸실릴옥시에틸아제티딘-2-온[하기의 [I')]에 대해 19.7몰의 양으로 사용하고, 반응 온도 및 시간은 표5에 나타낸 바와 같다는 점을 제외하고는 동일하게 실시예 28의 방법을 반복하여(3R, 4R)-4-아세톡시-3-[(R)-1-3차-부틸메틸실옥시에틸]아세티딘-2-온[하기익 (II')을 제조한다. 또한, 비교를 위해서, 화합물(VI)를 첨가하지 않으면서 상기와 동일한 제조를 수행한다. 그 결과로 표5에 기재한다.
각각의 실시예 30 내지 35에서 수득된 화합물의 고유 광 회전도, 융점 및 NMR스펙트럼의 결과는 실시예 28과 동일하다.
[표 5]
[실시예 36 내지 38]
[(3R, 4R)-4-아세톡시-3-[(R)-1-3차-부틸디메틸실릴옥시에틸]아제티딘-2-온의 제조]
표6에 기재한 여러가지 염기를 사용하고 아세트산 무수물을 5.6몰의 양으로 사용하며, 트리메틸클로로실란을 (3R, 4R)-3-[(R)-3차-부틸디메틸실릴옥시에틸]-4-트리메틸실릴옥시아세티딘-2-온[하기의(I')에 대해 0.2몰의 양으로 사용하고, 반응 온도 및 시간은 표6에 나타낸 바와같다는 점을 제외하고는 동일하게 실시에 28의 방법을 반복하여 (3R, 4R)-4-아세톡시-3-[(R)-1-3차-부틸디메틸실옥시에틸]아제티딘-2-온[하기의 (II')]을 제조한다. 결과를 표6에 기재한다.
각각의 실시예 36 내지 38에서 고유 광 회전도, 융점 및 NMR스펙트럼의 결과는 실시예 28에서와 동일하다.
[표 6]
[실시예 39]
[(3R, 4R)-4-아세톡시-3[(R)-1-[디메틸(1, 1, 2-트리메틸프로필)실릴옥시]에틸]아제티딘-2-온의 제조]
520㎎의 (3R, 4R)-3-[(R)-1-[디메틸(1, 1, 2-트리메틸프로필)실릴옥시]에틸]-4-트리메틸실릴옥시아제티딘-2-온을 2.44㎖의 피리딘에 용해시키고, 용액을 9℃로 질소 대기하에서 냉각시켜, 0.81㎖의 아세트산 무수물 및 0.039㎖의 트리메틸클로로실란을 가하여, 혼합물을 9℃에서 40시간 동안 교반한다. 반응을 완결한 후에, 반응 혼합물을 실시예 28에서와 동일한 방법으로 처리하여 40l㎎의 반 고체를 수득한다. 수득된 반 고체를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[n-헥산/에틸 아세테이트=10/1(v/v)]로 처리하여 338㎎의 목적[3R, 4R)-4-아세톡시-3-[(R)-1-[디메틸-(1, 1, 2-트리메틸프로필)실리옥시]에틸]아제티딘-2-온(수율 : 71.2%/을 백색 침상 결정으로 수득한다.
수득된 화합물의 고유 광 회전도, 융점 및 NMR스펙트럼의 결과는 실시예 25에서와 동일하다.
[실시예 40]
[(3R, 4R)-4-아세톡시-3-[(R)-1-이소프로필디메틸실릴옥시에틸]아제티딘-2-온의 제조]
30l㎎의 (3R, 4R)-3-[(R)-1-이소프로필디메틸실릴옥시에틸]-4-트리메틸실릴옥시아제티딘-2-온을 1.58㎖의 피리딘에 용해시키고, 용액을 9℃로 질소 대기하에서 냉각시켜, 0.52㎖의 아세트산 무수물 및 0.025㎖의 트리메틸클로로실란을 가하여 혼합물을 9℃에서 40시간 동안 교반한다. 반응을 완결한 후에, 반응혼합물을 실시예 28에서와 동일한 방법으로 처리하여 229㎎의 반 고체를 수득한다. 수득된 반 고체를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 [n-헥산/에틸 아세테이트=10/1(v/v)]로 처리하여 176㎎의 목적하는 (3R, 4R)-4-아세톡시-3-1(R)-1-이소프로필디메틸실릴옥시에틸]아제티딘-2-온(수율 : 64.6%)을 백색 침상 결정으로 수득한다.
수득된 화합물의 고유 광 회전도, 융점 및 NMR스펙트럼의 결과는 실시예 27에서와 동일하다.
[실시예 41]
[4-아세톡시-3-[1-[디메틸-(1, 2-디메틸프로필)실릴옥시]에틸]아제티딘-2-온의 제조]
300㎎의 3-[1-[디메틸-(1, 2-디메틸프로필)실릴옥시]에틸]-4-트리메틸실릴옥시아제티딘-2-온을 1.47㎖의 피리딘에 용해시키고, 용액을 9℃로 질소 대기하에서 냉각시켜, 0.49㎖의 아세트산 무수물 및 0.023㎖의 트리메틸클로로실란을 가하고, 혼합물을 9℃에서 40시간 동안 교반한다. 반응을 완결한 후에, 반응 혼합물을 실시예 28에서와 동일한 방법으로 처리하여 20l㎎의 반 고체를 수득한다. 수득된 반 고체를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 [n-헥산/에틸 아세테이트=10/1v/v)]로 처리하여 175㎎의 목적하는 4-아세톡시-3-[1-디메틸-(1, 2-디메틸프로필)실릴옥시]에틸]아제티딘-2-온(수율 : 64.2%을 백색 고체로 수득하다. 그의 물리적 성질가를 하기와 같이 나타낸다.
1H NMR(90㎒, CDCl3)δ(ppm) : 0.08(6H, s), 0.70(1H, m), 0.85(9H, d, d, d, 1.20(3H, d), 1.80(1H, m), 2.02(3H, s), 3.10(lH, dd), 4.15(lH, m), 5.80[lH, d), 7. 20(NH).
실시예에서 사용된 성분에 추가적으로, 기타 다른 성분을 명세서에서 기재된 바와 같이 실시예에서 사용하여 실질적으로 동일한 결과를 수득할 수 있다.
[비교예 3]
[(3R, 4R)-4-아세톡시-3-[(R)-1-3차-부틸디메틸실릴옥시에틸]아제티딘-2-온의 제조]
300의㎎ (3R, 4R)-[(R)-1-3차-부틸디메틸실릴옥시에틸]-4-트리메틸실릴옥시아제티딘-2-온을 3㎖의 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 혼합물을 0℃로 냉각시킨다. 여기에, 0.27㎖의 무수 아세트산 및 이어서 350㎎의 4-디메틸아미노피리딘(농도 : 7.1중량%)를 가하고 혼합물은 -35℃에서 12∼22시간 동안 교반한다. 반응을 종결한 후, 에틸 아세테이트 및 5% NaHCO3수용액을 가하고, 혼합물을 분리한다. 유기층을 물로 세척하고 감압하에 용매를 증류 제거하여 200㎎의 고체를 수득한다. 반응 혼합물을 고성능 액체 크로마토그래피(컬럼 : YMC-pak CA-303 ODS, 4.6×250㎜, 컬럼 온도 15℃ ; 용매 ; CH3CN/물=6/4(v/v) ; 유속 ; 1㎖/분 ; 검출 ; 210㎚)로 분석하여, 8.2㎎의 (3R, 4R)-4-아세톡시-3-[(R)-1-tert-부틸디메틸실릴옥시에틸]아제티딘-2-온(수율 : 12시간 동안 2몰%, 22시간 동안 3몰%)을 확인하였다.
고성능 크로마토그래피에 의한 반응 생성물중의 다른 화합물의 분석으로 주 생성물은 (3R, 4R)-1-아세틸-4-아세톡시-3-[(R)-1-3차-부틸디메틸실릴옥시에틸]아제티딘-2-온(187㎎)임을 나타내었다.
[비교예 4]
[(3R, 4R)-4-아세톡시-3-[(R)-1-tert-부틸디틸메틸실릴옥시에틸]아제티딘-2-온의 제조]
157㎎의 (3R, 4R)-3-[(R)-1-3차-부틸메틸실릴옥시에틸]-4-트리메틸실릴옥시아제티딘-2-온을 0.9㎖의 톨루엔에 용해시키고 혼합물을 -35℃로 냉각시킨다. 여기에, 544㎎의 무수 아세트산 및 이어서 99.8㎎(농도 : 6 : 3중량%)의 4-디메틸아미노피리딘을 가하고, 혼합물을 -35℃에서 20시간 동안 교반한다. 반응을 종결한후, 5% NaHCO3수용액을 가하고 혼합물을 분리한다. 유기층을 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고 강압하에 용매를 증류 제거하여 110㎎의 왁스형 고체를 수득한다.
반응 혼합물을 고성능 액체 컬럼 크로마토그래피로 분석하여(컬럼 : YMC-pak CA-303 ODS, 4.6×250㎜, 컬럼온도 50℃ ; 용매 ; 메탄올/물=7/3(v/v) : 유속 ; lml/분; 검출 ; 210㎚), 1.4㎎의 (3R, 4R)-4-아세톡시-3-[(R)-1-tert-부틸디메틸실릴옥시에틸아제티딘-2-온(수율 : 1몰%)을 확인하였다.
반응 생성물의 주생성물은 (3R, 4R)-1-아세틸-4-아세톡시-3-[(R)-1-tert-부틸디메틸실릴옥시에틸] 아제티딘-2-온임을 확인하였다.
Claims (20)
- 하기 일반식(I) :
(상기식에서, R1은 히드록실기의 보호기이며, R2, R3밋 R4는 같거나 다르고, 각각은 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 저급 알킬기이거나 또는 아르알킬이다.)을 갖는 β-락탐 화합물괴 아세트산 무수물을 유기강산, 무기산, 루이스산, 하기 일반식(IV) :R8-CO-X (IV)(상기식에서, R8은 알킬기, 아르알킬기 또는 페닐기이고, X는 할로겐원자이다.)을 갖는 할로겐화 아실 화합물, 하기 일반식(V) :R9-SO2-X (V)(상기식에서, R9는 알킬기, 아르알킬기 또는 페닐기이고 X는 할로겐원자이다.)을 갖는 할로겐화 술포닐 화합물 및 하기 일반식(V1) :(Rl0)4-n-Si(X')n(VI)(상기식에서, R101 내지 6개의 탄소원자를 갖는 저급 알킬기 또는 페닐기이고, X'는 할로겐원자 또는 CF2SO2O기이고, n은 1 내지 4의 정수이다.)을 갖는 화합물로 구성된 군으로 부터 선택된 촉매 및 염기의 존재하에 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(II) :
(상기식에서, R1은 히드록실기의 보호기이다.)을 갖는 4-아세톡시-3-히드록시에틸아제티딘-2-온 유도체의 제조방법. - 제1항에 있어서, R1이 하기 일반식(III) :(III)
(상기식에서, R5, R6및 R7은 같거나 다르고, 각각은 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 저급 알킬기이나, 단R5, R6및 R7가 모두 하나의 탄소원자를 갖는 경우는 없다.)의 기인 방법. - 제1항에 있어서, R1이 3차-부틸디메틸실릴기인 방법.
- 제1항에 있어서, Rl이 이소프로필디메틸실릴기인 방법.
- 제1항에 있어서, Rl이 디메틸-(1, 1, 2-트리메틸프로필)실릴기인 방법.
- 제1항에 있어서, R1이 디메틸-(1, 2-디메틸프로필)실릴기인 방법.
- 제1항에 있어서, R2, R3및 R4가같고, 각각은 메틸기인 방법.
- 제1항에 있어서, 언급된 유기강산이 유기 술폰산인 방법.
- 제8항에 있어서, 언급된 유기술폰산이 p-톨루엔술폰산이거나 또는 트리플루오로메탄술폰산인 방법.
- 제1항에 있어서, 언급된 유기강산이 트리플루오로아세트산인 방법.
- 제1항에 있어시, 언급된 유기강산이 트리클로로아세트산인 방법.
- 제1항에 있어서, 언급된 무기산이 염화수소이거나 또는 인산인 방법.
- 제1항에 있어서, 언급된 루이스산이 보론 트리플루오라이드이거나 또는 보론 트리클로라이드인 방법.
- 제1항에 있어서, 언급된 할로겐화 아실 화합물이 아세틸클로라이드인 방법.
- 제1항에 있어서, 언급된 할로겐화 아실 화합물이 p-톨루엔술포닐 클로라이드인 방법.
- 제1항에 있어서, 언급된 일반식(VI)의 화합물이 트리메틸클로로실란인 방법.
- 제1항에 있어서, 언급된 일반식(VI)의 화합물이 트리메틸요오도실란인 방법.
- 제1항에 있어서, 언급된 일반식(VI)의 화합물이 트리메틸실릴트리플루오로메탄술로네이트인 방법.
- 제1항에있어서, 언급된 염기가 피리딘인 방법.
- 제1항에 있어서, 언급된 염기가 피콜린인 방법.
Applications Claiming Priority (9)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP87-38855 | 1987-02-20 | ||
| JP62-38855 | 1987-02-20 | ||
| JP3885587 | 1987-02-20 | ||
| JP62-42205 | 1987-02-25 | ||
| JP87-42205 | 1987-02-25 | ||
| JP62042205A JPH0730016B2 (ja) | 1987-02-25 | 1987-02-25 | ４−アセトキシ−３−ヒドロキシエチルアゼチジン−２−オン誘導体の製造方法 |
| JP62-128630 | 1987-05-26 | ||
| JP87-128630 | 1987-05-26 | ||
| JP62128630A JPS6467A (en) | 1987-02-20 | 1987-05-26 | Production of 4-acetoxy-3-hydroxyethylazetidin-2-one derivative |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR880009921A KR880009921A (ko) | 1988-10-05 |
| KR950005913B1 true KR950005913B1 (ko) | 1995-06-07 |
Family
ID=68233398
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1019880001782A KR950005913B1 (ko) | 1987-02-20 | 1988-02-20 | 4-아세톡시-3-히드록시에틸아제티딘-2-온 유도체의 제조방법 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR950005913B1 (ko) |
-
1988
- 1988-02-20 KR KR1019880001782A patent/KR950005913B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR880009921A (ko) | 1988-10-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4914200A (en) | Process for preparing 4-acetoxy-3-hydroxyethylazetidin-2-one derivatives | |
| EP0167154B1 (en) | Process for preparing 4-acetoxy-3-hydroxyethylazetizin-2-one derivatives | |
| KR950005913B1 (ko) | 4-아세톡시-3-히드록시에틸아제티딘-2-온 유도체의 제조방법 | |
| HU193959B (en) | Process for producing anhydropenicillin derivatives | |
| EP0018594B1 (en) | Process for the preparation of 3-(1-hydroxyethyl)-azetidinones | |
| EP0000645A1 (en) | Isopenicillins, processes for their preparation, and compositions containing them | |
| US4914199A (en) | Process for preparing 4-acetoxy-3-hydroxyethylazetidin-2-one derivatives | |
| JPH066570B2 (ja) | ４−アセトキシ−３−ヒドロキシエチルアゼチジン−２−オン誘導体の製造法 | |
| US4772683A (en) | High percentage beta-yield synthesis of carbapenem intermediates | |
| JPH0479333B2 (ko) | ||
| JPH0557264B2 (ko) | ||
| US4861877A (en) | Process for preparing 4-acetoxy-3-hydroxyethylazetidin-2-one derivatives | |
| KR910003612B1 (ko) | 4-아세톡시-3-히드록시에틸아제티딘-2-온 유도체의 제조방법 | |
| JP2604794B2 (ja) | ４−アセトキシ−３−ヒドロキシエチルアゼチジン−２−オンの製造法 | |
| JPH0699387B2 (ja) | アゼチジノン中間体の製造方法 | |
| JP2652047B2 (ja) | ４−ベンゾイルオキシ−３−ヒドロキシエチルアゼチジン−２−オン誘導体の製造方法 | |
| JPH0730016B2 (ja) | ４−アセトキシ−３−ヒドロキシエチルアゼチジン−２−オン誘導体の製造方法 | |
| JPH0167A (ja) | ４−アセトキシ−３−ヒドロキシエチルアゼチジン−２−オン誘導体の製造法 | |
| US4895939A (en) | High percentage β-yield synthesis of carbapenem intermediates | |
| RU2049786C1 (ru) | Способ получения 2-метоксиметилпенемов | |
| JPH0830057B2 (ja) | ４―アセトキシ―３―ヒドロキシエチルアゼチジン―２―オン誘導体の製造方法 | |
| JPH05239020A (ja) | ３−［（ｒ）−１−（置換オキシカルボニルオキシ）エチル−４−置換−２−アゼチジノンの製造法 | |
| JP2832356B2 (ja) | ハイグロマイシン類の合成中間体および製造法 | |
| US5399679A (en) | (1'R,3S,4R)4-acylthio azetidinones | |
| JP4213229B2 (ja) | アゼチジノン誘導体の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E601 | Decision to refuse application | ||
| J2X1 | Appeal (before the patent court) |
Free format text: APPEAL AGAINST DECISION TO DECLINE REFUSAL |
|
| G160 | Decision to publish patent application | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant | ||
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20090525 Year of fee payment: 15 |
|
| EXPY | Expiration of term |