JPH0730016B2 - ４−アセトキシ−３−ヒドロキシエチルアゼチジン−２−オン誘導体の製造方法 - Google Patents
４−アセトキシ−３−ヒドロキシエチルアゼチジン−２−オン誘導体の製造方法Info
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- JPH0730016B2 JPH0730016B2 JP62042205A JP4220587A JPH0730016B2 JP H0730016 B2 JPH0730016 B2 JP H0730016B2 JP 62042205 A JP62042205 A JP 62042205A JP 4220587 A JP4220587 A JP 4220587A JP H0730016 B2 JPH0730016 B2 JP H0730016B2
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、３位に水酸基が保護されたヒドロキシエチル
基を有し、４位にアセトキシ基を有する４−アセトキシ
−３−ヒドロキシエチルアゼチジン−２−オン誘導体の
新規な製造法に関する。
基を有し、４位にアセトキシ基を有する４−アセトキシ
−３−ヒドロキシエチルアゼチジン−２−オン誘導体の
新規な製造法に関する。
４−アセトキシ−３−ヒドロキシエチルアゼチジン−２
−オン誘導体は、チエナマイシン等に代表されるカルバ
ペネム系β−ラクタム抗生物質や、ペネム系β−ラクタ
ム抗生物質の合成中間体として有用であることが知られ
ている〔たとえば、レイダー等，テトラヘドロンレター
ズ,23巻、2293頁（1982）、およびヨシダ等，ケミカル
・アンド・フアーマシユテイカル・ブレチン（Chem.Pha
rm.Bull.）、29巻,2899頁（1981）〕。
−オン誘導体は、チエナマイシン等に代表されるカルバ
ペネム系β−ラクタム抗生物質や、ペネム系β−ラクタ
ム抗生物質の合成中間体として有用であることが知られ
ている〔たとえば、レイダー等，テトラヘドロンレター
ズ,23巻、2293頁（1982）、およびヨシダ等，ケミカル
・アンド・フアーマシユテイカル・ブレチン（Chem.Pha
rm.Bull.）、29巻,2899頁（1981）〕。
（従来の技術と問題点） 従来、４−アセトキシ−３−ヒドロキシエチルアゼチジ
ン−２−オン誘導体の合成法として、６−アミノペニシ
ラン酸から合成する方法〔ヨシダ等、Chem.Pharm.Bul
l.、29巻、2899頁（1981）〕、スレオニンから合成する
方法〔シオザキ等、テトラヘドロン、39巻、2399頁（19
83）〕、アスパラギン酸から合成する方法〔レイダー
等，テトラヘドロンレターズ、23巻、2293頁（1982）〕
等が知られている。
ン−２−オン誘導体の合成法として、６−アミノペニシ
ラン酸から合成する方法〔ヨシダ等、Chem.Pharm.Bul
l.、29巻、2899頁（1981）〕、スレオニンから合成する
方法〔シオザキ等、テトラヘドロン、39巻、2399頁（19
83）〕、アスパラギン酸から合成する方法〔レイダー
等，テトラヘドロンレターズ、23巻、2293頁（1982）〕
等が知られている。
しかし、いずれの方法においても、β−ラクタム環の４
位にアセトキシ基を導入するために、酢酸水銀や四酢酸
鉛等の工業的には好ましくない重金属化合物を使用する
難点を有していた。
位にアセトキシ基を導入するために、酢酸水銀や四酢酸
鉛等の工業的には好ましくない重金属化合物を使用する
難点を有していた。
本発明者らは３位にＯ−保護ヒドロキシエチル基、４位
にシリルエーテル基を有する新規なβ−ラクタム化合物
（Ｎは無保護）を用いて、低温で４位にアセトキシ基を
導入する製法を見出し、既に出願した（特開昭62−2583
53）。
にシリルエーテル基を有する新規なβ−ラクタム化合物
（Ｎは無保護）を用いて、低温で４位にアセトキシ基を
導入する製法を見出し、既に出願した（特開昭62−2583
53）。
その後、本発明者らは更に検討を行なった結果、触媒量
の一般式（II） （R5）4-n−Si（Ｘ）ｎ （II） （式中、R5はC1〜C6の低級アルキル基またはフエニル基
を示し、Ｘはハロゲン基またはCF3SO2O基を示す。ｎ＝
１〜４）で表わされる化合物を加える事により、室温付
近において良い収率で４位にアセトキシ基を導入する方
法を見出し、本発明に至った。以下に詳細を説明する。
の一般式（II） （R5）4-n−Si（Ｘ）ｎ （II） （式中、R5はC1〜C6の低級アルキル基またはフエニル基
を示し、Ｘはハロゲン基またはCF3SO2O基を示す。ｎ＝
１〜４）で表わされる化合物を加える事により、室温付
近において良い収率で４位にアセトキシ基を導入する方
法を見出し、本発明に至った。以下に詳細を説明する。
（問題点を解決するための手段及び作用効果） 本発明は、一般式（Ｉ） （式中、R1は水酸基の保護基、R2,R3,R4はC1〜C4の低級
アルキル基、またはアラルキル基を示す）で表わされる
β−ラクタム化合物に、一般式（II） （R5）4-n−Si（Ｘ）ｎ （II） （式中、R5はC1〜C6の低級アルキル基またはフエニル基
を示し、Ｘはハロゲン基またはCF3SO2O基を示す。ｎ＝
１〜４）で表わされる化合物を触媒として、塩基と無水
酢酸を作用させることを特徴とする、一般式（III） （式中、R1は水酸基の保護基を示す）で表わされる４−
アセトキシ−３−ヒドロキシエチルアゼチジン−２−オ
ン誘導体の製造方法を要旨とする。
アルキル基、またはアラルキル基を示す）で表わされる
β−ラクタム化合物に、一般式（II） （R5）4-n−Si（Ｘ）ｎ （II） （式中、R5はC1〜C6の低級アルキル基またはフエニル基
を示し、Ｘはハロゲン基またはCF3SO2O基を示す。ｎ＝
１〜４）で表わされる化合物を触媒として、塩基と無水
酢酸を作用させることを特徴とする、一般式（III） （式中、R1は水酸基の保護基を示す）で表わされる４−
アセトキシ−３−ヒドロキシエチルアゼチジン−２−オ
ン誘導体の製造方法を要旨とする。
一般式（Ｉ）で示される４位にシリルエーテル基を有す
るβ−ラクタム化合物は本発明者らが既に特許出願（特
開昭61−18791）したように、反応式Ｉの方法によつて
簡便に取得できる。
るβ−ラクタム化合物は本発明者らが既に特許出願（特
開昭61−18791）したように、反応式Ｉの方法によつて
簡便に取得できる。
反応式I: β−ラクタム化合物（Ｉ）の３位のヒドロキシエチル基
のＯ−保護基であるR1としては、R1が一般式（IV） （式中、R6,R7,R8はC1〜C6の低級アルキル基を示す。た
だし、R6,R7,R8は同時にC1でない。）で表わされるトリ
アルキルシリル基、たとえばtert−ブチルジメチルシリ
ル基、トリイソプロピルシリル基、イソプロピルジメチ
ルシリル基、イソブチルジメチルシリル基、ジメチル−
（1,2−ジメチルプロピル）シリル基、ジメチル−（1,
1,2−トリメチルプロピル）シリル基や、その他tert−
ブチル基、ベンジル基、トリクロロエトキシカルボニル
基、tert−ブトキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニル基等が挙げられるが、好ましくは反応
中より安定であり、さらに酸処理により選択的に脱保護
されうるtert−ブチルジメチルシリル基やイソプロピル
ジメチルシリル基やジメチル−（1,1,2−トリメチルプ
ロピル）シリル基及びジメチル−（1,2−ジメチルプロ
ピル）シリル基がよい。また、β−ラクタム化合物
（Ｉ）のR2,R3,R4は、メチル、エチル、イソブチル等の
C1〜C4の低級アルキル基、またはベンジル基、ｐ−ニト
ロベンジル基等のアラルキル基から同一または異なつた
基を選択できるが、好ましくはR2＝R3＝R4＝メチルが最
適である。
のＯ−保護基であるR1としては、R1が一般式（IV） （式中、R6,R7,R8はC1〜C6の低級アルキル基を示す。た
だし、R6,R7,R8は同時にC1でない。）で表わされるトリ
アルキルシリル基、たとえばtert−ブチルジメチルシリ
ル基、トリイソプロピルシリル基、イソプロピルジメチ
ルシリル基、イソブチルジメチルシリル基、ジメチル−
（1,2−ジメチルプロピル）シリル基、ジメチル−（1,
1,2−トリメチルプロピル）シリル基や、その他tert−
ブチル基、ベンジル基、トリクロロエトキシカルボニル
基、tert−ブトキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニル基等が挙げられるが、好ましくは反応
中より安定であり、さらに酸処理により選択的に脱保護
されうるtert−ブチルジメチルシリル基やイソプロピル
ジメチルシリル基やジメチル−（1,1,2−トリメチルプ
ロピル）シリル基及びジメチル−（1,2−ジメチルプロ
ピル）シリル基がよい。また、β−ラクタム化合物
（Ｉ）のR2,R3,R4は、メチル、エチル、イソブチル等の
C1〜C4の低級アルキル基、またはベンジル基、ｐ−ニト
ロベンジル基等のアラルキル基から同一または異なつた
基を選択できるが、好ましくはR2＝R3＝R4＝メチルが最
適である。
上記のように調整した一般式（Ｉ） （式中、R1,R2,R3,R4は前記と同じ）で表わされるβ−
ラクタム化合物に塩基と無水酢酸を作用させて、目的の
４−アセトキシ−３−ヒドロキシエチルアゼチジン−２
−オン誘導体（III） （式中、R1は前記と同じ）に変換するのであるが、この
際一般式（II） （R5）4-n−Si（Ｘ）ｎ （II） （式中、R5,X,nは前記と同じ）で表わされる化合物を触
媒として作用させると収率が著しく向上する。
ラクタム化合物に塩基と無水酢酸を作用させて、目的の
４−アセトキシ−３−ヒドロキシエチルアゼチジン−２
−オン誘導体（III） （式中、R1は前記と同じ）に変換するのであるが、この
際一般式（II） （R5）4-n−Si（Ｘ）ｎ （II） （式中、R5,X,nは前記と同じ）で表わされる化合物を触
媒として作用させると収率が著しく向上する。
一般式（II）で表わされる化合物としては、トリメチル
シリルトリフルオロメタンスルホネートのほか、トリメ
チルハロシラン，トリエチルハロシラン，トリイソプロ
ピルハロシラン，トリプロピルハロシラン，トリフエニ
ルハロシラン，ジフエニルメチルハロシラン,tert−ブ
チルジフエニルハロシラン,tert−ブチルジメチルハロ
シラン，イソブチルジメチルハロシラン，イソプロピル
ジメチルハロシラン，ジメチル−（1,1,2−トリメチル
プロピル）ハロシラン，ジメチル−（1,2−ジメチルプ
ロピル）ハロシラン,tert−ブチルメチルフエニルハロ
シラン等、またはジメチルジハロシラン，ジフエニルジ
ハロシラン，メチルプロピルジハロシラン等、またはメ
チルトリハロシラン，エチルトリハロシラン，プロピル
トリハロシラン，ブチルトリハロシラン等、またはテト
ラクロルシラン等が使用できる。
シリルトリフルオロメタンスルホネートのほか、トリメ
チルハロシラン，トリエチルハロシラン，トリイソプロ
ピルハロシラン，トリプロピルハロシラン，トリフエニ
ルハロシラン，ジフエニルメチルハロシラン,tert−ブ
チルジフエニルハロシラン,tert−ブチルジメチルハロ
シラン，イソブチルジメチルハロシラン，イソプロピル
ジメチルハロシラン，ジメチル−（1,1,2−トリメチル
プロピル）ハロシラン，ジメチル−（1,2−ジメチルプ
ロピル）ハロシラン,tert−ブチルメチルフエニルハロ
シラン等、またはジメチルジハロシラン，ジフエニルジ
ハロシラン，メチルプロピルジハロシラン等、またはメ
チルトリハロシラン，エチルトリハロシラン，プロピル
トリハロシラン，ブチルトリハロシラン等、またはテト
ラクロルシラン等が使用できる。
上記の化合物（II）を添加せずに、塩基と無水酢酸で化
合物（Ｉ）をアセトキシ化すると、β−ラクタム環が開
裂した分解物が反応生成物として大部分であり、目的の
化合物（III）を満足すべき収率で得ることができな
い。
合物（Ｉ）をアセトキシ化すると、β−ラクタム環が開
裂した分解物が反応生成物として大部分であり、目的の
化合物（III）を満足すべき収率で得ることができな
い。
一般式（II）で表わされるこれらの化合物の存在下での
化合物（Ｉ）の４位アセトキシ化においては、化合物
（II）と塩基と無水酢酸の使用量、溶媒、塩基の種類及
び反応温度が収率に影響を与える因子である。塩基とし
てはピリジン，ピコリン，ルチジン等のピリジン類が好
ましい。反応溶媒としては上記の塩基を溶媒として使用
するか、あるいは化合物（Ｉ）や反応試剤に不活性な有
機溶媒、例えば塩化メチレン，酢酸エチル,n−ヘキサ
ン，トルエン，ジメチルホルムアミド，テトラヒドロフ
ラン等が使用できるが、好ましくはピリジン類またはジ
メチルホルムアミドを使用するのがよい。
化合物（Ｉ）の４位アセトキシ化においては、化合物
（II）と塩基と無水酢酸の使用量、溶媒、塩基の種類及
び反応温度が収率に影響を与える因子である。塩基とし
てはピリジン，ピコリン，ルチジン等のピリジン類が好
ましい。反応溶媒としては上記の塩基を溶媒として使用
するか、あるいは化合物（Ｉ）や反応試剤に不活性な有
機溶媒、例えば塩化メチレン，酢酸エチル,n−ヘキサ
ン，トルエン，ジメチルホルムアミド，テトラヒドロフ
ラン等が使用できるが、好ましくはピリジン類またはジ
メチルホルムアミドを使用するのがよい。
一般式（Ｉ）で表わされるβ−ラクタム化合物に対し、
一般式（II）で表わされる化合物を0.05〜１倍モル、塩
基を１〜30倍モル、無水酢酸は１〜15倍モルの範囲で使
用すればよい。反応温度は−30〜＋50℃の範囲が好まし
い。
一般式（II）で表わされる化合物を0.05〜１倍モル、塩
基を１〜30倍モル、無水酢酸は１〜15倍モルの範囲で使
用すればよい。反応温度は−30〜＋50℃の範囲が好まし
い。
反応操作としては、ピリジン等の塩基単独、あるいはジ
メチルホルムアミド等の溶媒とピリジン等の塩基との混
合溶媒に一般式（Ｉ）で示される４位にシリルエーテル
基を有するβ−ラクタム化合物を溶解し、次に無水酢酸
及び一般式（II）で表わされる化合物を一度に、あるい
は分割して加えて反応を行なう。反応経過を薄層クロマ
トグラフイーでチエツクしながら実施し、原料が消失ま
たは微量になつたところで水へ反応液を注ぐ。次にｎ−
ヘキサン等の有機溶媒で抽出を行なう。有機層を炭酸水
素ナトリウム水溶液，水で洗浄した後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥する。溶媒を留去して得られた粗結晶をｎ
−ヘキサン等の溶媒で再結晶することにより目的の４−
アセトキシ−３−ヒドロキシエチルアゼチジン−２−オ
ン誘導体を得る。ｎ−ヘキサンを抽出溶媒に用いた場合
には、乾燥後、溶液を冷却して４−アセトキシ−３−ヒ
ドロキシエチルアゼチジン−２−オン誘導体を結晶とし
て得ることもできる。そのほか、溶媒を留去した反応混
合物からカラムクロマトグラフイーにより４−アセトキ
シ−３−ヒドロキシエチルアゼチジン−２−オン誘導体
を得ることもできる。
メチルホルムアミド等の溶媒とピリジン等の塩基との混
合溶媒に一般式（Ｉ）で示される４位にシリルエーテル
基を有するβ−ラクタム化合物を溶解し、次に無水酢酸
及び一般式（II）で表わされる化合物を一度に、あるい
は分割して加えて反応を行なう。反応経過を薄層クロマ
トグラフイーでチエツクしながら実施し、原料が消失ま
たは微量になつたところで水へ反応液を注ぐ。次にｎ−
ヘキサン等の有機溶媒で抽出を行なう。有機層を炭酸水
素ナトリウム水溶液，水で洗浄した後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥する。溶媒を留去して得られた粗結晶をｎ
−ヘキサン等の溶媒で再結晶することにより目的の４−
アセトキシ−３−ヒドロキシエチルアゼチジン−２−オ
ン誘導体を得る。ｎ−ヘキサンを抽出溶媒に用いた場合
には、乾燥後、溶液を冷却して４−アセトキシ−３−ヒ
ドロキシエチルアゼチジン−２−オン誘導体を結晶とし
て得ることもできる。そのほか、溶媒を留去した反応混
合物からカラムクロマトグラフイーにより４−アセトキ
シ−３−ヒドロキシエチルアゼチジン−２−オン誘導体
を得ることもできる。
（実施例） 以下実施例で本発明を詳しく説明するが、これらの実施
例によって本発明が限定されるものではない。
例によって本発明が限定されるものではない。
実施例１ （3R,4R）−４−アセトキシ−３−〔（Ｒ）−１−tert
−ブチルジメチルシリロキシエチル〕アゼチジン−２−
オンの合成 （3R,4R）−３−〔（Ｒ）−tert−ブチルジメチルシリ
ロキシエチル〕−４−トリメチルシリロキシアゼチジン
−２−オン〔mp95〜96℃，▲〔α〕25 D▼−9.5゜（ｃ
1.0,CHCl3）〕1.514gをピリジン7.6mlに溶解し、窒素雰
囲気下、無水酢酸2.5ml,トリメチルクロルシラン0.12ml
を加え、９℃で41時間攪拌した。反応液を水150ml中に
注ぎ、ｎ−ヘキサン150mlで抽出した。有機層をさらに
５％NaHCO3,飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した、別後、溶媒を減圧留去して白色固体1.
250gを得た。この白色固体の一部1.000gをｎ−ヘキサン
に溶解し、不溶物去後−15℃で冷却放置することによ
り690mgの針状結晶が得られ、以下の物性値から目的と
する（3R,4R）−４−アセトキシ−３−〔（Ｒ）−１−t
ert−ブチルジメチルシリロキシエチル〕アゼチジン−
２−オンであることが確認された。
−ブチルジメチルシリロキシエチル〕アゼチジン−２−
オンの合成 （3R,4R）−３−〔（Ｒ）−tert−ブチルジメチルシリ
ロキシエチル〕−４−トリメチルシリロキシアゼチジン
−２−オン〔mp95〜96℃，▲〔α〕25 D▼−9.5゜（ｃ
1.0,CHCl3）〕1.514gをピリジン7.6mlに溶解し、窒素雰
囲気下、無水酢酸2.5ml,トリメチルクロルシラン0.12ml
を加え、９℃で41時間攪拌した。反応液を水150ml中に
注ぎ、ｎ−ヘキサン150mlで抽出した。有機層をさらに
５％NaHCO3,飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した、別後、溶媒を減圧留去して白色固体1.
250gを得た。この白色固体の一部1.000gをｎ−ヘキサン
に溶解し、不溶物去後−15℃で冷却放置することによ
り690mgの針状結晶が得られ、以下の物性値から目的と
する（3R,4R）−４−アセトキシ−３−〔（Ｒ）−１−t
ert−ブチルジメチルシリロキシエチル〕アゼチジン−
２−オンであることが確認された。
▲〔α〕25 D▼＋50゜（ｃ 0.5,CHCl3） mp 107℃1 H NMR（90MHz,CDCl3）δ（ppm）0.08（6H,s）,0.84
（9H,s）,1.20（3H,d）,2.01（3H,s）,3.04（1H,dd）,
4.12（1H,m）,5.76（1H,d）,6.73（NH） また上記白色固体一部を高速液体クロマトグラフイー
〔カラムYMC−パツクドカラムＡ−303（ODS）,4.6×250
mm,カラム温度15℃，溶媒アセトニトリル：水＝6:4（v/
v），流量1.1ml/min,検出210nm〕で分析すると、全体で
1.014gの（3R,4R）−４−アセトキシ−３−〔（Ｒ）−
１−tert−ブチルジメチルシリロキシエチル〕アゼチジ
ン−２−オンが生成していた（収率74％）。
（9H,s）,1.20（3H,d）,2.01（3H,s）,3.04（1H,dd）,
4.12（1H,m）,5.76（1H,d）,6.73（NH） また上記白色固体一部を高速液体クロマトグラフイー
〔カラムYMC−パツクドカラムＡ−303（ODS）,4.6×250
mm,カラム温度15℃，溶媒アセトニトリル：水＝6:4（v/
v），流量1.1ml/min,検出210nm〕で分析すると、全体で
1.014gの（3R,4R）−４−アセトキシ−３−〔（Ｒ）−
１−tert−ブチルジメチルシリロキシエチル〕アゼチジ
ン−２−オンが生成していた（収率74％）。
実施例２ （3R,4R）−４−アセトキシ−３−〔（Ｒ）−１−tert
−ブチルジメチルシリロキシエチル〕アゼチジン−２−
オンの合成 （3R,4R）−３−〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジメチル
シリロキシエチル〕−４−トリメチルシリロキシアゼチ
ジン−２−オン 302mgを塩化メチレン0.74mlに溶解
し、ピリジン0.77ml,無水酢酸0.27mlを加えた後、窒素
雰囲気下、トリメチルクロルシラン0.012mlを加え、室
温で17時間攪拌した。反応液を水30ml中に注ぎ、ｎ−ヘ
キサン30mlで抽出した。有機層をさらに５％NaHCO3,飽
和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
別後、溶媒を減圧留去して白色固体262mgを得た。こ
の固体を高速液体クロマトグラフイーで分析したところ
（3R,4R）−４−アセトキシ−３−〔（Ｒ）−１−tert
−ブチルジメチルシリロキシエチル〕アゼチジン−２−
オンが98mg生成していた（収率36％）。
−ブチルジメチルシリロキシエチル〕アゼチジン−２−
オンの合成 （3R,4R）−３−〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジメチル
シリロキシエチル〕−４−トリメチルシリロキシアゼチ
ジン−２−オン 302mgを塩化メチレン0.74mlに溶解
し、ピリジン0.77ml,無水酢酸0.27mlを加えた後、窒素
雰囲気下、トリメチルクロルシラン0.012mlを加え、室
温で17時間攪拌した。反応液を水30ml中に注ぎ、ｎ−ヘ
キサン30mlで抽出した。有機層をさらに５％NaHCO3,飽
和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
別後、溶媒を減圧留去して白色固体262mgを得た。こ
の固体を高速液体クロマトグラフイーで分析したところ
（3R,4R）−４−アセトキシ−３−〔（Ｒ）−１−tert
−ブチルジメチルシリロキシエチル〕アゼチジン−２−
オンが98mg生成していた（収率36％）。
実施例３ （3R,4R）−４−アセトキシ−３−〔（Ｒ）−１−tert
−ブチルジメチルシリロキシエチル〕アゼチジン−２−
オンの合成 実施例１と同様な方法によつて、化合物（II）を種々変
化させる実験を実施した。化合物（II）を添加しない条
件も比較のため実験を行なった。化合物（Ｉ′）に対し
て無水酢酸5.6当量、ピリジン19.7当量を用い、処理及
び分析条件は実施例１と同様である。結果を表１に示し
た。
−ブチルジメチルシリロキシエチル〕アゼチジン−２−
オンの合成 実施例１と同様な方法によつて、化合物（II）を種々変
化させる実験を実施した。化合物（II）を添加しない条
件も比較のため実験を行なった。化合物（Ｉ′）に対し
て無水酢酸5.6当量、ピリジン19.7当量を用い、処理及
び分析条件は実施例１と同様である。結果を表１に示し
た。
実施例４ （3R,4R）−４−アセトキシ−３−〔（Ｒ）−１−tert
−ブチルジメチルシリロキシエチル〕アゼチジン−２−
オンの合成 実施例１と同様な方法によつて、塩基を変化させる実験
を実施した。化合物（Ｉ′）に対して無水酢酸5.6当
量、トリメチルクロルシラン0.2当量を用い、処理及び
分析条件は実施例１と同様である。結果を表２に示し
た。
−ブチルジメチルシリロキシエチル〕アゼチジン−２−
オンの合成 実施例１と同様な方法によつて、塩基を変化させる実験
を実施した。化合物（Ｉ′）に対して無水酢酸5.6当
量、トリメチルクロルシラン0.2当量を用い、処理及び
分析条件は実施例１と同様である。結果を表２に示し
た。
実施例５ （3R,4R）−４−アセトキシ−３−〔（Ｒ）−１−〔ジ
メチル−（1,1,2−トリメチルプロピル）シリロキシ〕
エチル〕アゼチジン−２−オンの合成 （3R,4R）−３−〔（Ｒ）−１−〔ジメチル−（1,1,2−
トリメチルプロピル）シリロキシ〕エチル〕−４−トリ
メチルシリロキシアゼチジン−２−オン520mgをピリジ
ン2.44mlに溶解し、窒素雰囲気下９℃に冷却した。つい
で無水酢酸0.81ml、トリメチルクロルシラン0.039mlを
加え、９℃で40時間攪拌した。反応後、実施例１と同様
の方法で処理し、401mgのセミソリツドを得た。このも
のをシリカゲルカラム〔ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝1
0:1,（v/v）〕で処理し、目的とする（3R,5R）−４−ア
セトキシ−３−〔（Ｒ）−１−〔ジメチル−（1,1,2−
トリメチルプロピル）シリロキシ〕エチル〕アゼチジン
−２−オン338mgを白色針状結晶として得た。物性値を
以下に示す。
メチル−（1,1,2−トリメチルプロピル）シリロキシ〕
エチル〕アゼチジン−２−オンの合成 （3R,4R）−３−〔（Ｒ）−１−〔ジメチル−（1,1,2−
トリメチルプロピル）シリロキシ〕エチル〕−４−トリ
メチルシリロキシアゼチジン−２−オン520mgをピリジ
ン2.44mlに溶解し、窒素雰囲気下９℃に冷却した。つい
で無水酢酸0.81ml、トリメチルクロルシラン0.039mlを
加え、９℃で40時間攪拌した。反応後、実施例１と同様
の方法で処理し、401mgのセミソリツドを得た。このも
のをシリカゲルカラム〔ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝1
0:1,（v/v）〕で処理し、目的とする（3R,5R）−４−ア
セトキシ−３−〔（Ｒ）−１−〔ジメチル−（1,1,2−
トリメチルプロピル）シリロキシ〕エチル〕アゼチジン
−２−オン338mgを白色針状結晶として得た。物性値を
以下に示す。
▲〔α〕25 D▼＋41.5゜（ｃ 0.5,CHCl3） mp 80〜81℃1 H NMR（90MHz,CDCl3）δ（ppm）0.08（6H,s）,0.75
（6H,s）,0.83（6H,d）,1.20（3H,d）,1.50（1H,m）,2.
00（3H,s）,3.10（1H,dd）,4.12（1H,m）,5.75（1H,
d）,6.53（NH） 実施例６ （3R,4R）−４−アセトキシ−３−〔（Ｒ）−１−イソ
プロピルジメチルシリロキシエチル〕アゼチジン−２−
オンの合成 （3R,4R）−３−〔（Ｒ）−１−イソプロピルジメチル
シリロキシエチル〕−４−トリメチルシリロキシアゼチ
ジン−２−オン301mgをピリジン1.58mlに溶解し、窒素
雰囲気下９℃に冷却した。ついで無水酢酸0.52ml,トリ
メチルクロルシラン0.025mlを加え、９℃で40時間攪拌
した。反応後、実施例１と同様の方法で処理し、229mg
のセミソリツドを得た。このものをシリカゲルカラム
〔ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝10:1,（v/v）〕で処理
し、目的とする（3R,4R）−４−アセトキシ−３−
〔（Ｒ）−１−イソプロピルジメチルシリロキシエチ
ル〕アゼチジン−２−オン176mgを白色結晶として得
た。物性値を以下に示す。
（6H,s）,0.83（6H,d）,1.20（3H,d）,1.50（1H,m）,2.
00（3H,s）,3.10（1H,dd）,4.12（1H,m）,5.75（1H,
d）,6.53（NH） 実施例６ （3R,4R）−４−アセトキシ−３−〔（Ｒ）−１−イソ
プロピルジメチルシリロキシエチル〕アゼチジン−２−
オンの合成 （3R,4R）−３−〔（Ｒ）−１−イソプロピルジメチル
シリロキシエチル〕−４−トリメチルシリロキシアゼチ
ジン−２−オン301mgをピリジン1.58mlに溶解し、窒素
雰囲気下９℃に冷却した。ついで無水酢酸0.52ml,トリ
メチルクロルシラン0.025mlを加え、９℃で40時間攪拌
した。反応後、実施例１と同様の方法で処理し、229mg
のセミソリツドを得た。このものをシリカゲルカラム
〔ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝10:1,（v/v）〕で処理
し、目的とする（3R,4R）−４−アセトキシ−３−
〔（Ｒ）−１−イソプロピルジメチルシリロキシエチ
ル〕アゼチジン−２−オン176mgを白色結晶として得
た。物性値を以下に示す。
▲〔α〕25 D▼＋54.6゜（ｃ 0.5,CHCl3） mp 92〜94℃1 H NMR（90MHz,CDCl3）δ（ppm）0.08（6H,s）,1.75
（1H,s）,1.98（6H,d）,1.29（3H,d）,2.12（3H,s）,3.
20（1H,dd）,4.23（1H,m）,5.86（1H,d）,6.50（NH） 実施例７ ４−アセトキシ−３−〔１−〔ジメチル−（1,2−ジメ
チルプロピル）シリロキシ〕エチル〕アゼチジン−２−
オンの合成 ３−〔１−〔ジメチル−（1,2−ジメチルプロピル）シ
リロキシ〕エチル〕−４−トリメチルシリロキシアゼチ
ジン−２−オン300mgをピリジン1.47mlに溶解し、窒素
雰囲気下９℃に冷却した。ついで無水差酸0.49ml,トリ
メチルクロルシラン0.023mlを加え、９℃で40時間攪拌
した。反応後、実施例１と同様の方法で処理し、201mg
のセミソリツドを得た。このものをシリカゲルカラム
〔ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝10:1,（v/v）〕で処理
し、目的とする４−アセトキシ−３−〔１−〔ジメチル
−（1,2−ジメチルプロピル）シリロキシ〕エチル〕ア
ゼチジン−２−オン175mgを白色固体として得た。物性
値を以下に示す。1 H NMR（90MHz,CDCl3）δ（ppm）0.08（6H,s）,0.70
（1H,m）,0.85（9H,d,d,d）,1.20（3H,d）,1.80（1H,
m）,2.02（3H,s）,3.10（1H,dd）,4.15（1H,m）,5.80
（1H,d）,7.20（NH）
（1H,s）,1.98（6H,d）,1.29（3H,d）,2.12（3H,s）,3.
20（1H,dd）,4.23（1H,m）,5.86（1H,d）,6.50（NH） 実施例７ ４−アセトキシ−３−〔１−〔ジメチル−（1,2−ジメ
チルプロピル）シリロキシ〕エチル〕アゼチジン−２−
オンの合成 ３−〔１−〔ジメチル−（1,2−ジメチルプロピル）シ
リロキシ〕エチル〕−４−トリメチルシリロキシアゼチ
ジン−２−オン300mgをピリジン1.47mlに溶解し、窒素
雰囲気下９℃に冷却した。ついで無水差酸0.49ml,トリ
メチルクロルシラン0.023mlを加え、９℃で40時間攪拌
した。反応後、実施例１と同様の方法で処理し、201mg
のセミソリツドを得た。このものをシリカゲルカラム
〔ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝10:1,（v/v）〕で処理
し、目的とする４−アセトキシ−３−〔１−〔ジメチル
−（1,2−ジメチルプロピル）シリロキシ〕エチル〕ア
ゼチジン−２−オン175mgを白色固体として得た。物性
値を以下に示す。1 H NMR（90MHz,CDCl3）δ（ppm）0.08（6H,s）,0.70
（1H,m）,0.85（9H,d,d,d）,1.20（3H,d）,1.80（1H,
m）,2.02（3H,s）,3.10（1H,dd）,4.15（1H,m）,5.80
（1H,d）,7.20（NH）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 大橋 武久 兵庫県神戸市灘区篠原伯母野山町３丁目９ −14 (72)発明者 渡辺 清 兵庫県明石市松が丘５丁目15―41
Claims (12)
- 【請求項１】一般式（Ｉ） （式中、R1は水酸基の保護基、R2,R3,R4はC1〜C4の低級
アルキル基、またはアラルキル基を示す）で表わされる
β−ラクタム化合物に、一般式（II） （R5）4-n−Si（Ｘ）ｎ （II） （式中、R5はC1〜C6の低級アルキル基またはフエニル基
を示し、Ｘはハロゲン基またはCF3SO2O基を示す。ｎ＝
１〜４）で表わされる化合物を触媒として、塩基と無水
酢酸を作用させることを特徴とする、一般式（III） （式中、R1は水酸基の保護基を示す）で表わされる４−
アセトキシ−３−ヒドロキシエチルアゼチジン−２−オ
ン誘導体の製造方法。 - 【請求項２】R1が一般式（IV） （式中、R6,R7,R8はC1〜C6の低級アルキル基を示す。た
だしR6,R7,R8は同時にC1でない。）である特許請求の範
囲第１項記載の製造方法。 - 【請求項３】R1がtert−ブチルジメチルシリル基である
特許請求の範囲第１項記載の製造方法。 - 【請求項４】R1がイソプロピルジメチルシリル基である
特許請求の範囲第１項記載の製造方法。 - 【請求項５】R1がジメチル−（1,1,2−トリメチルプロ
ピル）シリル基である特許請求の範囲第１項記載の製造
方法。 - 【請求項６】R1がジメチル−（1,2−ジメチルプロピ
ル）シリル基である特許請求の範囲第１項記載の製造方
法。 - 【請求項７】R2,R3,R4がメチル基である特許請求の範囲
第１項記載の製造方法。 - 【請求項８】一般式（II）で表わされる化合物がトリメ
チルクロルシランである特許請求の範囲第１項または第
２項記載の製造方法。 - 【請求項９】一般式（II）で表わされる化合物がトリメ
チルヨードシランである特許請求の範囲第１項または第
２項記載の製造方法。 - 【請求項１０】一般式（II）で表わされる化合物がトリ
メチルシリルトリフルオロメタンスルホネートである特
許請求の範囲第１項または第２項記載の製造方法。 - 【請求項１１】塩基がピリジンである特許請求の範囲第
１項または第２項記載の製造方法。 - 【請求項１２】塩基がピコリンである特許請求の範囲第
１項または第２項記載の製造方法。
Priority Applications (9)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62042205A JPH0730016B2 (ja) | 1987-02-25 | 1987-02-25 | ４−アセトキシ−３−ヒドロキシエチルアゼチジン−２−オン誘導体の製造方法 |
| CN88100764A CN1017991B (zh) | 1987-02-20 | 1988-02-15 | 4-乙酰氧基-3-羟乙基氮杂环丁-2-酮衍生物的制备方法 |
| CA000559047A CA1278302C (en) | 1987-02-20 | 1988-02-16 | Process for preparing 4-acetoxy-3- hydroxyethylazetidin-2-one derivatives |
| IE42488A IE60564B1 (en) | 1987-02-20 | 1988-02-16 | Process for preparing 4-acetoxy-3-hydroxyethylazetidin-2-one derivatives |
| EP88102324A EP0280962B1 (en) | 1987-02-20 | 1988-02-18 | Process for preparing 4-acetoxy-3-hydroxyethylazetidin-2-one derivatives |
| US07/156,873 US4914199A (en) | 1987-02-20 | 1988-02-18 | Process for preparing 4-acetoxy-3-hydroxyethylazetidin-2-one derivatives |
| ES198888102324T ES2038704T3 (es) | 1987-02-20 | 1988-02-18 | Un procedimiento para preparar un derivado de 4-acetoxi-3-hidroxietilazetidin-2-ona. |
| DE8888102324T DE3870926D1 (de) | 1987-02-20 | 1988-02-18 | Verfahren zur herstellung von 4-acetoxy-3-hydroxyethylazetidin-2-on-derivaten. |
| KR1019880001782A KR950005913B1 (ko) | 1987-02-20 | 1988-02-20 | 4-아세톡시-3-히드록시에틸아제티딘-2-온 유도체의 제조방법 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62042205A JPH0730016B2 (ja) | 1987-02-25 | 1987-02-25 | ４−アセトキシ−３−ヒドロキシエチルアゼチジン−２−オン誘導体の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63208569A JPS63208569A (ja) | 1988-08-30 |
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Family
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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| JP62042205A Expired - Fee Related JPH0730016B2 (ja) | 1987-02-20 | 1987-02-25 | ４−アセトキシ−３−ヒドロキシエチルアゼチジン−２−オン誘導体の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0730016B2 (ja) |
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1987
- 1987-02-25 JP JP62042205A patent/JPH0730016B2/ja not_active Expired - Fee Related
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| JPS63208569A (ja) | 1988-08-30 |
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