CN1646484A - 乳酸衍生物 - Google Patents

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CN1646484A
CN1646484A CNA038088010A CN03808801A CN1646484A CN 1646484 A CN1646484 A CN 1646484A CN A038088010 A CNA038088010 A CN A038088010A CN 03808801 A CN03808801 A CN 03808801A CN 1646484 A CN1646484 A CN 1646484A
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渡边干夫
村上正裕
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Abstract

本发明的目的是，提供一种末端具有氨乙基的乳酸衍生物及其制备方法。根据本发明，提供一种式(1)表示的化合物或其盐。(式中，R表示氢原子或氨基的保护基；X表示氢原子或羟基的保护基；Y表示－O－或－S－；Z表示脂肪族基、芳基、杂环基、－CO－基、或其组合，它们也可以具有取代基)。

Description

乳酸衍生物
                     技术领域
本发明涉及乳酸衍生物及其制备方法。更详细地说，本发明涉及末端具有氨乙基的乳酸衍生物及其制备方法。
                     背景技术
已有报道指出，缩合度3～19的环状和/或链状的聚L-乳酸混合物作为抗恶性肿瘤药有用(特开平9-227388号公报和特开平10-130153号公报)，另外，作为癌症患者的QOL改善剂有用(特愿平11-39894号说明书；日本癌治疗学会志第33卷第3号第493页)。另外也判断出，缩合度3～19的环状和/或链状的聚乳酸混合物具有降血糖作用，作为用于预防和/或治疗糖尿病或糖尿病并发症的药物有用(特愿平11-224883号)，而且也判断出对于抑制过剩的食欲、增进基础代谢以及改善和/或预防肥胖有用。
事实不断证明，上述的缩合度3～19的环状和/或链状的低聚乳酸混合物显示出多种多样的药效，人们期待着今后能够作为药品开发。为了将低聚乳酸作为药品开发，认为不仅使用其作为构成单元的乳酸、而使用各种乳酸衍生物也是有用的。
                        发明内容
本发明所要解决的课题是，提供一种末端具有氨乙基的乳酸衍生物及其制备方法。
本发明者们为了解决上述课题进行了悉心研究，结果发现，通过使用末端具有氨乙基的乳酸作为起始材料，将其硫酯化或酯化，成功地合成出新型的乳酸衍生物。本发明就是基于这些见解完成的。应予说明，可以使用本发明的乳酸衍生物制备乳酸低聚物。据预测，这种乳酸低聚物可以发挥多样的生理作用，在开发各种药品时有用。
即，本发明提供一种式(1)表示的化合物或其盐：
Figure A0380880100061
(式中，R表示氢原子或氨基的保护基；X表示氢原子或羟基的保护基；Y表示-O-或-S-；Z表示脂肪族基、芳基、杂环基、-CO-基、或其组合，它们也可以具有取代基)。
优选地，Z为吡啶基，或者Z为可以具有取代基的苯甲酰甲基。
根据本发明的另一侧面，提供一种式(1)表示的化合物的制备方法，其中包括使式(2)表示的化合物与式Z-S-S-Z(式中，Z表示脂肪族基、芳基、杂环基、-CO-基、或其组合，它们也可以具有取代基)表示的化合物反应：
(式中，R表示氢原子或氨基的保护基；X表示氢原子或羟基的保护基；Y表示-S-；Z表示脂肪族基、芳基、杂环基、-CO-基、或其组合，它们也可以具有取代基)
(式中，R表示氢原子或氨基的保护基；X表示氢原子或羟基的保护基)。
根据本发明的其他侧面，提供一种式(1)表示的化合物的制备方法，其中包括使式(2)表示的化合物与式Br-Z(式中，Z表示脂肪族基、芳基、杂环基、-CO-基、或其组合，它们也可以具有取代基)表示的化合物反应：
(式中，R表示氢原子或氨基的保护基；X表示氢原子或羟基的保护基；Y表示-O-；Z表示脂肪族基、芳基、杂环基、-CO-基、或其组合，它们也可以具有取代基)
Figure A0380880100073
(式中，R表示氢原子或氨基的保护基；X表示氢原子或羟基的保护基)。
                    实施发明的最佳方案
以下，详细说明本发明的实施方案和实施方法。
本发明涉及式(1)表示的化合物或其盐：
(式中，R表示氢原子或氨基的保护基；X表示氢原子或羟基的保护基；Y表示-O-或-S-；Z表示脂肪族基、芳基、杂环基、-CO-基、或其组合，它们也可以具有取代基)
R所表示的氨基的保护基的种类没有特别的限定，本领域技术人员可以适宜选择。作为氨基的保护基的具体例，可以使用甲酰基、C1-6烷基-羰基(例如乙酰基、乙基羰基等)、C1-6烷基-磺酰基、叔丁氧基羰基(以下也称为Boc)、苄氧基羰基、烯丙氧基羰基、芴基甲氧基羰基、芳基羰基(例如苯基羰基、萘基羰基等)、芳基磺酰基(例如苯基磺酰基、萘基磺酰基等)、C1-6烷氧基-羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基等)、C7-10芳烷基-羰基(例如苄基羰基等)、甲基、芳烷基(例如苄基、二苯甲基、三苯甲基等)等。这些基团也可以被1～3个卤素原子(例如氟、氯、溴等)、硝基等取代，作为其具体例，可以列举对硝基苄氧基羰基、对氯苄氧基羰基、间氯苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基等。作为特别优选的氨基的保护基的具体例，可以列举苄氧基羰基、叔丁氧基羰基。
X所表示的羟基的保护基的种类没有特别的限定，本领域技术人员可以适宜选择。作为羟基的保护基的具体例，可以列举以下的基团。
(醚型)
甲基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、苄氧基甲基、叔丁氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2，2，2-三氯乙氧基甲基、二(2-氯乙氧基)甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、四氢吡喃基、3-溴四氢吡喃基、四氢噻喃基、4-甲氧基四氢吡喃基、4-甲氧基四氢噻喃基、4-甲氧基四氢噻喃基S，S-二氧化物基、四氢呋喃基、四氢噻吩基；
1-乙氧基乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-(异丙氧基)乙基、2，2，2-三氯乙基、2-(苯基氢硒基)乙基、叔丁基、烯丙基、肉桂基、对氯苯基、苄基、对甲氧基苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、对卤苄基、对氰基苄基、3-甲基-2-吡啶甲基N-氧化物基、二苯甲基、5-二苯并环庚基、三苯甲基、α-萘基二苯甲基、对甲氧基苯基二苯甲基、对-(p′-溴苯甲酰甲氧基)苯基二苯甲基、9-蒽基、9-(9-苯基)呫吨基、9-(9-苯基-10-氧代)蒽基、苯并异噻唑基S，S-二氧化物基；
三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS基)、(三苯甲基)二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、甲基二异丙基甲硅烷基、甲基二叔丁基甲硅烷基、三苄基甲硅烷基、三(对二甲苯基)甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基；
(酯型)
甲酸酯、苯甲酰基甲酸酯、乙酸酯、氯乙酸酯、二氯乙酸酯、三氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、苯氧基乙酸酯、对氯苯氧基乙酸酯、2，6-二氯-4-甲基苯氧基乙酸酯、2，6-二氯-4-(1，1，3，3-四甲基丁基)苯氧基乙酸酯、2，4-二(1，1-二甲基丙基)苯氧基乙酸酯、氯二苯基乙酸酯、p-P-苯基乙酸酯、3-苯基丙酸酯、3-苯甲酰基丙酸酯、异丁酸酯、单琥珀酸酯、4-氧代戊酸酯、新戊酸酯、金刚烷二甲酸酯、巴豆酸酯、4-甲氧基巴豆酸酯、(E)-2-甲基-2-丁烯酸酯、苯甲酸酯、邻(二溴甲基)苯甲酸酯、邻(甲氧羰基)苯甲酸酯、对苯基苯甲酸酯、2，4，6-三甲基苯甲酸酯、p-P-苯甲酸酯、α-萘甲酸酯；
(碳酸酯型)
甲基碳酸酯、乙基碳酸酯、2，2，2-三氯乙基碳酸酯、异丁基碳酸酯、乙烯基碳酸酯、烯丙基碳酸酯、肉桂基碳酸酯、对硝基苯基碳酸酯、苄基碳酸酯、对甲氧基苄基碳酸酯、3，4-二甲氧基苄基碳酸酯、邻硝基苄基碳酸酯、对硝基苄基碳酸酯、S-苄基硫代碳酸酯；
(其他)
N-苯基氨基甲酸酯、N-咪唑基氨基甲酸酯、硼酸酯、硝酸酯、N，N，N’，N’-四甲基二氨基磷酸酯、2，4-二硝基苯基次磺酸酯。
应予说明，上述的氨基或羟基的保护基的引入方法和脱保护方法是本领域技术人员公知的，例如记载于Teodora，W.Green，Protective Groups in Organic Synthesis，John & Wiley & Sons Inc.(1981)等中。
本发明中，Z表示脂肪族基、芳基、杂环基、-CO-基、或其组合，它们也可以具有取代基。
Z所表示的脂肪族基、芳基、杂环基的种类没有特别的限定。
作为本发明中的脂肪族基，可以列举低级烷基、低级链烯基或低级炔基等。脂肪族基的碳原子数没有特别的限定，一般为1～10个，优选为1～6个，更优选为1～4个。脂肪族基的链型没有特别的限定，可以是直链、支链、环状链或其组合。
作为本发明中的脂肪族基，特别优选低级烷基。作为低级烷基的具体例，可以列举甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基甲基、环丁基、戊基、己基等。
作为本发明中的芳基，为碳原子数6～24、优选6～12的芳基，该芳基也可以具有1个以上的取代基。作为芳基的具体例，可以列举例如苯基、萘基、对甲氧基苯基等。
作为本发明中的杂环基，为含有1个以上氧原子、氮原子或硫原子的5～10元环的饱和或不饱和的单环或稠环。作为杂环基的具体例，可以列举例如吡啶基、咪唑基、喹啉基、异喹啉基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、酞嗪基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、苯并咪唑基、吡咯烷基(ピロリジノ)、吗啉代基等。另外，这些杂环也可以具有1个以上的取代基。
作为芳基或杂环基可以具有的取代基，可以列举卤素原子(氟、氯、溴或碘)、烷基、芳基、碳酰胺基、烷基磺酰胺基、芳基磺酰胺基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、以及酰基等。
本发明中，Z特别优选为吡啶基、或者可以具有取代基的苯甲酰甲基(例如对溴苯甲酰甲基等)。
通式(1)中X为氢原子的场合，本发明的化合物也可以作为金属盐存在，作为这种金属盐，可以列举钠盐、钾盐等碱金属盐；镁盐、钙盐等碱土金属盐；铝盐或锌盐等。
通式(1)中R为氢原子的场合，本发明的化合物可以作为酸加成盐存在。作为酸加成盐的具体例，可以列举盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等的无机酸盐；醋酸盐、马来酸盐、富马酸盐、或柠檬酸盐等的有机酸盐。
进而，本发明的化合物的各种水合物、溶剂合物或多晶形的物质也包括在本发明的范围内。
由于本发明的化合物中含有不对称碳原子，因此存在立体异构体，所有可能的异构体、以及以任意比例含有2种以上该异构体的混合物也包括在本发明的范围内。即，本发明的化合物包括光学活性体、消旋体、非对映异构体等的各种光学异构体的混合物以及其分离得到的物质。
本发明的化合物的立体构型依赖于用作原料的化合物中的乳酸单元的立体构型。也就是说，根据用作原料的化合物中的乳酸单元使用的是L型、D型还是其混合物，本发明化合物的立体构型也呈现出多样性。在本发明中，作为乳酸单元的立体构型，优选使用L型。
以下的式(3)中示出本发明化合物的优选的立体构型。应予说明，式(3)中的R、X、Y和Z的定义与式(1)中的相同。
以下说明本发明化合物的制备方法。
式(1)中的Y为-S-的化合物，可以通过使式(2)表示的化合物与式Z-S-S-Z(式中，Z表示脂肪族基、芳基、杂环基、-CO-基、或其组合，它们也可以具有取代基)表示的化合物反应来制备：
Figure A0380880100121
(式中，R表示氢原子或氨基的保护基；X表示氢原子或羟基的保护基)。
使式(2)表示的化合物与式Z-S-S-Z表示的化合物反应的场合，可以将含有式(2)表示的化合物的溶液、三苯基膦溶液、以及含有式Z-S-S-Z表示的化合物的溶液一起混合，搅拌一定时间，使其反应。
式(2)表示的化合物与式Z-S-S-Z表示的化合物的用量可以适宜选择，优选为1∶0.7～1∶2，更优选为1∶1-1∶1.7。
反应温度只要能使反应进行就没有特别的限定，优选为-100℃～室温。
反应优选在反应溶剂的存在下实施。反应溶剂只要是对反应为惰性的溶剂就没有特别的限制，优选使用甲苯、苯、二甲苯、烷基苯、四氢呋喃(THF)、乙醚、二甲氧基乙烷等。
另外，作为反应氛围气，可以使用氮气和氩气等惰性气体氛围气。
以下具体地说明一例上述反应的优选实施方案。
向经过氩气置换的烧瓶中加入式Z-S-S-Z表示的化合物(例如2，2′-二吡啶基二硫化物的甲苯溶液、三苯基膦的甲苯溶液、以及式(2)表示的化合物(例如N-Boc-(S)-(-)-4-氨基-2-羟基丁酸等)的THF溶液。将其搅拌数小时后，减压下除去THF，加入水，停止反应。以后，可以采用常规方法进行精制、分离，得到式(1)中Y为-S-的化合物。
式(1)中Y为-O-的化合物，可以通过使式(2)表示的化合物与式Br-Z(式中，Z表示脂肪族基、芳基、杂环基、-CO-基、或其组合，它们也可以具有取代基)表示的化合物反应来制备：
Figure A0380880100131
(式中，R表示氢原子或氨基的保护基；X表示氢原子或羟基的保护基)。
在使式(2)表示的化合物与式Br-Z表示的化合物反应的场合，可以将式(2)表示的化合物与式Br-Z表示的化合物在碳酸氢钠的存在下、在适当的溶剂中混合，搅拌一定时间，使其反应。
式(2)表示的化合物与式Br-Z表示的化合物的用量可以适宜选择，优选为1∶0.7～1∶2，更优选为1∶1～1∶1.7。
反应温度只要能使反应进行就没有特别的限定，优选为-100℃～室温。
反应优选在反应溶剂的存在下实施。反应溶剂只要是对反应为惰性的溶剂就没有特别的限制，优选使用乙醇/丙酮等。
另外，作为反应氛围气，可以使用氮气和氩气等惰性气体氛围气。
以下具体地说明一例上述反应的优选实施方案。
向经过氩气置换的烧瓶中加入碳酸氢钠、乙醇、式(2)表示的化合物(例如N-Boc-(S)-(-)-4-氨基-2-羟基丁酸等)的丙酮溶液。将其搅拌后，加入式Br-Z表示的化合物(例如对溴苯甲酰甲基溴化物等)的丙酮溶液，再搅拌所规定时间。反应后，可以采用常规方法进行精制、分离，得到式(1)中Y为-O-的化合物。
以下用实施例更具体地说明本发明，但本发明不受这些实施例的限定。
                    实施例
实施例1：N-Boc-(S)-(-)-4-氨基-2-羟基丁酸2-吡啶基硫醇酯的制备(吡啶硫醇酯化)
Figure A0380880100141
向经过氩气置换的二口茄形烧瓶中加入2，2-二吡啶基二硫化物2.5777g(11.7mmol)的10ml甲苯溶液、三苯基膦3.0688g(11.7mmol)的20ml甲苯溶液以及N-Boc-(S)-(-)-4-氨基-2-羟基丁酸1.7103g(7.8mmol)的THF 4ml溶液。将其搅拌1.5小时后，减压下除去THF，加入水，停止反应，用氯仿萃取3次，用硫酸镁干燥，浓缩(7.618g)。将其用硅胶柱色谱，使用乙醚-氯仿1∶1溶液，进行分离。其结果，得到N-Boc-(S)-(-)-4-氨基-2-羟基丁酸2-吡啶基硫醇酯，收量0.9793g(3.13mmol，40％)。
H NMR(300MHz，CDCl3)
δ(ppm)＝1.38(9H，s)
1.85-2.03(1H，m)
2.21-2.34(1H，m)
2.33(2H，dd，J＝5.4，11.4Hz)
4.02(1H，t，J＝7.2Hz)
4.89(1H，bs)
7.21(1H，ddd，J＝2.7，5.1，7.8Hz)
6.8(1H，dt，J＝1.8，7.8Hz)
8.42(1H，d，J＝2.7Hz)
实施例2：N-Boc-(S)-(-)-4-氨基-2-羟基丁酸对溴苯甲酰甲酯的制备及其保护化
(1)对溴苯甲酰甲酯化
向经过氩气置换的100ml二口茄形烧瓶中加入碳酸氢钠0.4221g(5.0mmol)、乙醇15ml、N-Boc-(S)-(-)-4-氨基-2-羟基丁酸1.1054g(5.0mmol)的6ml丙酮溶液。将其搅拌10分钟后，加入对溴苯甲酰甲基溴化物(2，4′-二溴苯乙酮)的25ml丙酮溶液，再搅拌11小时。向其中加入20ml的饱和碳酸氢钠水溶液，用50ml的氯仿萃取3次，用硫酸镁干燥，浓缩(1.9075g)。将其用硅胶柱色谱，使用乙醚-己烷1∶1溶液，进行分离。其结果，得到N-Boc-(S)-(-)-4-氨基-2-羟基丁酸对溴苯甲酰甲酯，收量1.5831g(3.8mmol，75％)。
H NMR(300MHz，CDCl3)
δ(ppm)＝1.43(9H，s)
1.96-2.07(1H，m)
2.11-2.22(1H，m)
3.34-3.47(2H，m)
3.55(1H，d，J＝5.4Hz)
4.44-4.50(1H，m)
5.00(1H，bs)
5.32(1H，d，J＝16Hz)
5.50(1H，d，J＝16Hz)
7.66(2H，d，J＝8.4Hz)
7.78(2H，d，J＝8.4Hz)
(2)THP醚化
向经过氩气置换的100ml二口茄形烧瓶中加入N-Boc-(S)-(-)-4-氨基-2-羟基丁酸对溴苯甲酰甲酯0.8245g(2.0mmol)的7mlTHF溶液、催化剂量的对甲苯磺酸、二氢吡喃0.3349g(4.0mmol)的3ml THF溶液，搅拌2.5小时。加入20ml的饱和氯化钠水溶液，用50ml的氯仿萃取3次，用硫酸镁干燥，浓缩(1.4849g)。将其用硅胶柱色谱，使用乙醚-己烷4∶1溶液，进行分离。其结果，得到N-Boc-O-(2-四氢吡喃基)-(S)-(-)-4-氨基-2-羟基丁酸对溴苯甲酰甲酯，收量0.8910g(1.7mmol，90％)。
H NMR(300MHz，CDCl3)
δ(ppm)＝0.84(2H，t，J＝6.6Hz)
1.41(9H，s)
1.15-2.19(7H，m)
3.20-3.48(2H，m)
3.52-3.56(1H，m)
3.80-3.98(1H，m)
4.57(1H，dd，J＝4.5，6.9Hz)
4.68-4.73(1H，m)
5.21-5.43(2H，m)
7.60(2H，d，J＝8.4Hz)
7.74(2H，d，J＝8.4Hz)
(3)脱对溴苯甲酰甲酯
向经过氩气置换的100ml二口茄形烧瓶中加入醋酸2.4760g(41.2mmol)、锌粉2.6887g(41.1mmol)，搅拌10分钟。向其中加入N-Boc-O-THP-(S)-(-)-4-氨基-2-羟基丁酸对溴苯甲酰甲酯0.6876g(1.4mmol)，用48ml的乙醚洗净。搅拌3小时后，不使锌粉干燥地过滤，加入30ml的饱和碳酸氢钠水溶液，用50ml的乙醚萃取3次，用硫酸镁干燥，浓缩(0.1152g)。将其用硅胶柱色谱，使用乙醚溶液，进行分离。其结果，得到N-Boc-O-(2-四氢吡喃基)-(S)-(-)-4-氨基-2-羟基丁酸，收量0.3544g(1.2mmol，85％)。
H NMR(300MHz，CDCl3)
δ(ppm)＝1.38(9H，s)
1.50-1.94(8H，m)
3.09-3.50(3H，m)
3.76-3.83(1H，m)
3.93-4.00(1H，m)
4.31(1H，dd，J＝3.9，8.7Hz)
                        工业实用性
按照本发明，可以提供末端具有氨乙基的乳酸衍生物。本发明的乳酸衍生物是新型的化合物。通过使用本发明的乳酸衍生物制备低聚乳酸衍生物，能够将其作为药品、药品原料、食品添加剂、化妆品原料、制剂原料、制剂添加剂进行开发。

Claims (5)

1.一种式(1)表示的化合物或其盐：
Figure A038088010002C1
式中，R表示氢原子或氨基的保护基；X表示氢原子或羟基的保护基；Y表示-O-或-S-；Z表示脂肪族基、芳基、杂环基、-CO-基、或其组合，它们也可以具有取代基。
2.权利要求1中所述的化合物或其盐，其中，Z为吡啶基。
3.权利要求1中所述的化合物或其盐，其中，Z为可以具有取代基的苯甲酰甲基。
4.一种式(1)表示的化合物的制备方法，其包括使式(2)表示的化合物与式Z-S-S-Z(式中，Z表示脂肪族基、芳基、杂环基、-CO-基、或其组合，它们也可以具有取代基)表示的化合物反应：
Figure A038088010002C2
式中，R表示氢原子或氨基的保护基；X表示氢原子或羟基的保护基；Y表示-S-；Z表示脂肪族基、芳基、杂环基、-CO-基、或其组合，它们也可以具有取代基；
Figure A038088010003C1
式中，R表示氢原子或氨基的保护基；X表示氢原子或羟基的保护基。
5.一种式(1)表示的化合物的制备方法，其中包括使式(2)表示的化合物与式Br-Z(式中，Z表示脂肪族基、芳基、杂环基、-CO-基、或其组合，它们也可以具有取代基)表示的化合物反应：
Figure A038088010003C2
式中，R表示氢原子或氨基的保护基；X表示氢原子或羟基的保护基；Y表示-O-；Z表示脂肪族基、芳基、杂环基、-CO-基、或其组合，它们也可以具有取代基，
Figure A038088010003C3
式中，R表示氢原子或氨基的保护基；X表示氢原子或羟基的保护基。
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