JP4445769B2

JP4445769B2 - 側鎖にヒドロキシルエチル基を有するオリゴ乳酸エステル

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Publication number: JP4445769B2
Application number: JP2004041333A
Authority: JP
Inventors: 幹夫渡邊; 正裕村上; 二郎 ▲高▼野; 純平高橋
Original assignee: Tokai University Educational Systems
Current assignee: Tokai University Educational Systems
Priority date: 2004-02-18
Filing date: 2004-02-18
Publication date: 2010-04-07
Anticipated expiration: 2024-02-18
Also published as: JP2005232047A

Description

本発明は、側鎖にヒドロキシルエチル基を有するオリゴ乳酸エステル並びにその製造方法に関する。より詳細には、本発明は、側鎖にヒドロキシルエチル基を有する鎖状又は環状のオリゴ乳酸エステル、並びにその製造方法に関する。

縮合度３〜１９の環状及び／又は鎖状のポリＬ−乳酸混合物は、抗悪性腫瘍剤として（特開平９−２２７３８８号公報および特開平１０−１３０１５３号公報）、また癌患者のＱＯＬ改善剤として（特開２０００−２３９１７１号公報）有用であることが報告されている。また、縮合度３〜１９の環状及び／又は鎖状のポリ乳酸混合物が、血糖低下作用を有し、糖尿病又は糖尿病の合併症の予防及び／又は治療のための医薬として有用であることも判明している（国際公開ＷＯ０１／０１０４５１号公報）。また、上記のポリ乳酸混合物は、過剰な食欲の抑制、基礎代謝増進並びに肥満の改善及び／又は予防、のために有用であることも判明している。さらに、上記のポリ乳酸混合物は、免疫賦活、微生物感染の防御、抗アレルギー、抗ストレス、及び抗癌剤の副作用の軽減など多様な生理活性を示すことが実証されている。

上記したように縮合度３〜１９の環状及び／又は鎖状のオリゴ乳酸混合物は、多種多様な薬効を示すことが実証されつつあり、今後も医薬品として開発されることが期待されている。オリゴ乳酸を医薬品として開発していくためには、乳酸単位の側鎖に置換基を有する誘導体を合成し、その生理活性を評価することにより、より高い生理活性を有するオリゴ乳酸を同定していくことが望ましい。しかしながら、オリゴ乳酸中の側鎖にヒドロキシルエチル基を有する化合物の合成についての報告はない。

特開平９−２２７３８８号公報特開平１０−１３０１５３号公報特開２０００−２３９１７１号公報国際公開ＷＯ０１／０１０４５１号公報

本発明は、側鎖にヒドロキシルエチル基を有する鎖状又は環状のオリゴ乳酸エステルを合成することを解決すべき課題とした。本発明はまた、当該化合物の製造方法を提供することを解決すべき課題とした。

本発明者らは上記課題を解決するために鋭意検討した結果、側鎖にヒドロキシルエチル基を有する鎖状のオリゴ乳酸エステルを先ず合成し、次いでこれを分子内脱水縮合による環化反応に供することにより、側鎖にヒドロキシルエチル基を有する環状のオリゴ乳酸エステルを合成することに成功した。本発明はこの知見に基づいて完成したものである。

即ち、本発明によれば、式（１）で表される化合物又はその塩が提供される。

（式中、Ｒ¹は水酸基の保護基を示し、Ｒ²は水素原子又は水酸基の保護基を示し、Ｒ³はカルボキシル基の保護基を示す）

本発明の別の側面によれば、式（２）で表される化合物又はその塩が提供される。

（式中、Ｘ１及びＸ２はメチル基又は保護されていてもよいヒドロキシエチル基を示し（但し、Ｘ１及びＸ２が同時にメチル基となる場合は除く）、Ｒ²は水素原子又は水酸基の保護基を示し、Ｒ³は水素原子又はカルボキシル基の保護基を示す）

本発明のさらに別の側面によれば、式（３）で表される化合物又はその塩が提供される。

（式中、Ｘ１及びＸ２はメチル基又は保護されていてもよいヒドロキシエチル基を示し、ｎ個のＸは各々独立にメチル基又は保護されていてもよいヒドロキシエチル基を示し（但し、Ｘ１、Ｘ２及びｎ個のＸの全てが同時にメチル基となる場合は除く）、Ｒ²は水素原子又は水酸基の保護基を示し、Ｒ³は水素原子又はカルボキシル基の保護基を示し、ｎは１〜４の整数を示す）

本発明の別の側面によれば、式（４）で表される化合物又はその塩が提供される。

（式中、Ｒ¹は水素原子又は水酸基の保護基を示し、ｎ個のＸは各々独立にメチル基又は保護されていてもよいヒドロキシエチル基を示し、ｎは１〜５の整数を示す）

本発明の別の側面によれば、上記式（２）で表される化合物又は上記式（３）で表される化合物を分子内脱水縮合による環化反応に供することを含む、上記式（４）で表される化合物の製造方法が提供される。

本発明により、側鎖にヒドロキシルエチル基を有するオリゴ乳酸エステルを単一の化合物として提供することが可能になった。本発明により提供される側鎖にヒドロキシルエチル基を有するオリゴ乳酸エステルは、医薬品、医薬品原料、食品添加物、香粧料原料、製剤原料、製剤添加物等として有用である。また、本発明の側鎖にヒドロキシルエチル基を有するオリゴ乳酸エステルは、二次修飾によってさらに機能性を高めた誘導体の合成が可能となる。例えば、アシル化やアルキル化によって脂溶性を高めたり、ポリエチレングリコール化によって水溶性にすることが可能である。また、シリカや高分子ビーズなどの担体表面に固定化することによって、リガンドの探索や、特殊な分離カラムへの応用や、特殊な金属との選択性を有するセンサーなどの開発に応用することもできる。

以下、本発明の実施態様及び実施方法について詳細に説明する。
本発明は、式（１）から式（４）で表される化合物又はその塩、並びに、式（２）又は式（３）で表される化合物を分子内で環化することにより式（４）で表される化合物を製造する方法に関する。

式（１）において、Ｒ¹は水酸基の保護基を示し、Ｒ²は水素原子又は水酸基の保護基を示し、Ｒ³はカルボキシル基の保護基を示す。好ましくは、Ｒ¹で示される水酸基の保護基とＲ²で示される水酸基の保護基は異なる基である。

式（２）において、Ｘ１及びＸ２はメチル基又は保護されていてもよいヒドロキシエチル基を示し（但し、Ｘ１及びＸ２が同時にメチル基となる場合は除く）、Ｒ²は水素原子又は水酸基の保護基を示し、Ｒ³は水素原子又はカルボキシル基の保護基を示す。好ましくは、ヒドロキシエチル基の保護基と、Ｒ²で示される水酸基の保護基は異なる基である。

式（３）において、Ｘ１及びＸ２はメチル基又は保護されていてもよいヒドロキシエチル基を示し、ｎ個のＸは各々独立にメチル基又は保護されていてもよいヒドロキシエチル基を示し（但し、Ｘ１、Ｘ２及びｎ個のＸの全てが同時にメチル基となる場合は除く）、Ｒ²は水素原子又は水酸基の保護基を示し、Ｒ³は水素原子又はカルボキシル基の保護基を示し、ｎは１〜４の整数を示す。好ましくは、各々のヒドロキシエチル基の保護基とＲ²で示される水酸基の保護基は異なる基である。

式（４）において、Ｒ¹は水素原子又は水酸基の保護基を示し、ｎ個のＸは各々独立にメチル基又は保護されていてもよいヒドロキシエチル基を示し、ｎは１〜５の整数を示す。
本明細書において「各々独立に」とは、ｎ個のＸは互いに同一でも異なる基でもよく、相互に独立して選択される基であることを示す。

Ｒ¹又はＲ²で表される水酸基の保護基、並びにヒドロキシエチル基の保護基の種類は特に限定されず、当業者であれば適宜選択することができる。上記の保護基の具体例としては、以下のものが挙げられる。
（エーテル型）
メチル基、メトキシメチル基、メチルチオメチル基、ベンジルオキシメチル基、ｔ−ブトキシメチル基、２−メトキシエトキシメチル基、２，２，２−トリクロロエトキシメチル基、ビス（２−クロロエトキシ）メチル基、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、３−ブロモテトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、４−メトキシテトラヒドロピラニル基、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル基、４−メトキシテトラヒドロチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシド基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチオフラニル基；

１−エトキシエチル基、１−メチル−１−メトキシエチル基、１−（イソプロポキシ）エチル基、２，２，２−トリクロロエチル基、２−（フェニルセレニル）エチル基、ｔ−ブチル基、アリル基、シンナミル基、ｐ−クロロフェニル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ｐ−ハロベンジル基、ｐ−シアノベンジル基、３−メチル−２−ピコリルＮ−オキシド基、ジフェニルメチル基、５−ジベンゾスベリル基、トリフェニルメチル基、α−ナフチルジフェニルメチル基、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル基、ｐ−（ｐ’−ブロモフェナシルオキシ）フェニルジフェニルメチル基、９−アントリル基、９−（９−フェニル）キサンテニル基、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリル基、ベンズイソチアゾリルＳ，Ｓ−ジオキシド基、；

トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、イソプロピルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基（ＴＢＤＭＳ基）、（トリフェニルメチル）ジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、メチルジイソプロピルシリル基、メチルジ−ｔ−ブチルシリル基、トリベンジルシリル基、トリ−ｐ−キシリルシリル基、トリイソプロピルシリル基、トリフェニルシリル基；

（エステル型）
ホルメート、ベンゾイルホルメート、アセテート、クロロアセテート、ジクロロアセテート、トリクロロアセテート、トリフルオロアセテート、メトキシアセテート、トリフェニルメトキシアセテート、フェノキシアセテート、ｐ−クロロフェノキシアセテート、２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシアセテート、２，６−ジクロロ−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノキシアセテート、２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシアセテート、クロロジフェニルアセテート、ｐ−Ｐ−フェニルアセテート、３−フェニルプロピオネート、３−ベンゾイルプロピオネート、イソブチレート、モノスクシノエート、４−オキソペンタノエート、ピバロエート、アダマントエート、クロトネート、４−メトキシクロトネート、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノエート、ベンゾエート、ｏ−（ジブロモメチル）ベンゾエート、ｏ−（メトキシカルボニル）ベンゾエート、ｐ−フェニルベンゾエート、２，４，６−トリメチルベンゾエート、ｐ−Ｐ−ベンゾエート、α−ナフトエート；

（カーボネート型）
メチルカーボネート、エチルカーボネート、２，２，２−トリクロロエチルカーボネート、イソブチルカーボネート、ビニルカーボネート、アリルカーボネート、シンナミルカーボネート、ｐ−ニトロフェニルカーボネート、ベンジルカーボネート、ｐ−メトキシベンジルカーボネート、３，４−ジメトキシベンジルカーボネート、ｏ−ニトロベンジルカーボネート、ｐ−ニトロベンジルカーボネート、Ｓ−ベンジルチオカーボネート；

（その他）
Ｎ−フェニルカルバメート、Ｎ−イミダゾリルカルバメート、ボレート、ニトレート、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホスホロジアミダート、２，４−ジニトロフェニルスルフェネート：

Ｒ³で表されるカルボキシル基の保護基の種類は特に限定されず、当業者であれば適宜選択することができる。カルボキシル基の保護基の具体例としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−，iso−，sec−，tert−ブチル、ｎ−ヘキシル基等のＣ_1-8アルキル基、ブロモ−ｔ−ブチル、トリクロロエチル等のハロゲン（例えば、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素等）で１ないし３置換されたＣ_1-6アルキル基、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ｔ−ブチルベンジル等のニトロ、Ｃ_1-4アルコキシ基（例えばメトキシ、エトキシ等）またはＣ_1-4アルキル基（例えばメチル、エチル、ｎ−又はｉｓｏ−プロピル、ｎ−、ｉｓｏ−、ｓｅｃ−又はｔｅｒｔ−ブチル等）等で１または２置換されていてもよいＣ_7-14アラルキル基、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ｎ−，iso−，ブチリルオキシメチル、バレリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、１−（または２−）アセトキシエチル，１−（または２−または３−）アセトキシプロピル，１−（または２−または３−または４−）アセトキシブチル，１−（または２−）プロピオニルオキシエチル，１−（または２−または３−）プロピオニルオキシプロピル，１−（または２−）ブチリルオキシエチル，１−（または２−）イソブチリルオキシエチル，１−（または２−）ピバロイルオキシエチル，１−（または２−）ヘキサノイルオキシエチル、イソブチリルオキシメチル、２−エチルブチリルオキシメチル，３,３−ジメチルブチリルオキシメチル、１−（または２−）ペンタノイルオキシエチル等のＣ_1-4アルカノイルオキシ−Ｃ_1-4アルキル基、例えば２−メシルエチル基等のＣ_1-4アルカンスルホニル−Ｃ_1-4アルキル基，例えばメトキシカルボニルオキシメチル，エトキシカルボニルオキシメチル，プロポキシカルボニルオキシメチル，第三級ブトキシカルボニルオキシメチル，１−（または２−）メトキシカルボニルオキシエチル，１−（または２−）エトキシカルボニルオキシエチル，１−（または２−）イソプロポキシカルボニルオキシエチル等のＣ_1-4アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ_1-4アルキル基、ｔ−ブチルジメチルシリル、トリメチルシリル等のトリＣ_1-4アルキルシリル基、アリル、メタアリル等のＣ_2-6アルケニル基、メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル等のＣ_1-4アルコキシ−メチル基、（２−メチルチオ）−エチル等のＣ_1-4アルキルチオＣ_1-4アルキル基、３−メチル−２−ブテニル基、５−インダニル基、３−フタリジル基等が用いられる。

なお、上記したような保護基の導入法及び脱保護法は当業者に公知であり、例えば、Teodora, W.Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John & Wiley & Sons Inc. (1981) などに記載されている。

本発明の化合物は塩としても存在することができる場合もある。このような金属塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、又は亜鉛塩等が挙げられる。さらに、本発明の化合物の各種の水和物、溶媒和物や結晶多形の物質も本発明の範囲内のものである。

本発明の化合物には不斉炭素が含まれるため立体異性体が存在するが、全ての可能な異性体、並びに２種類以上の該異性体を任意の比率で含む混合物も本発明の範囲内のものである。即ち、本発明の化合物は、光学活性体、ラセミ体、ジアステレオマー等の各種光学異性体の混合物及びそれらの単離されたものを含む。

本発明の化合物の立体配置は、原料として使用する化合物における乳酸単位の立体配置に依存する。即ち、原料として使用する化合物における乳酸単位としてＬ体、Ｄ体またはその混合物を使用するかにより、本発明の化合物の立体配置も多様なものとなる。本発明においては、乳酸単位の立体配置としてはＬ体を使用することが好ましい。

次に、本発明の化合物の製造方法について説明する。
式（１）で表される化合物は、乳酸の側鎖に保護されたヒドロキシエチル基を有する化合物である。式（２）で表される化合物は、乳酸２量体の側鎖に保護されていてもよいヒドロキシエチル基を有する化合物であり、式（３）で表される化合物は、乳酸の３量体から６量体の側鎖に保護されていてもよいヒドロキシエチル基を１個以上有する化合物である。式（４）で表される化合物は、乳酸の２量体から６量体の環化物であり、側鎖に保護されていてもよいヒドロキシエチル基を１個以上有する化合物である。式（４）で表される化合物は、式（２）又は式（３）で表される化合物を分子内脱水縮合による環化反応に供することによって合成することができる。

上記した本発明の化合物の具体的な合成ルートについて以下に例を挙げて説明する。
ヒドロキシエチル基を有する環状乳酸オリゴエステルは下記に示すように、2,4-ジヒドロキシブタン酸（3）と鎖状乳酸オリゴマー（4）を縮合した後、環化反応により合成できる。

まず、3の4-位の水酸基をTBDMS基で保護した2(S),4-ジヒドロキシブタン酸ベンジルエステルを合成する。L-リンゴ酸（5）を出発物質として、α-ヒドロキシ酸部分をアセトニドとして保護した後、残りのカルボキシル基を還元しアルコール（7）とし、TBDMS基で保護し（8）とする。得られた8のカルボキシル基をベンジルエステルとし、(S),4-ジヒドロキシブタン酸誘導体（9）が得られる。

一方、乳酸に対して過剰の臭化ベンジルを作用させ、ベンジルオキシ乳酸ベンジルとした後、接触還元によるベンジルエステルの選択的脱保護により、ベンジルオキシ乳酸（10）が得られる。10とカルボキシル基が保護された乳酸オリゴマー（11）との縮合反応後、カルボキシル基の保護基を選択的に脱保護することにより、鎖長の異なるベンジルオキシ乳酸オリゴマー（13）が得られる。

ベンジルオキシ乳酸オリゴマー13と先に合成した9との縮合反応により、対応する縮合物（14）が得られ、14のベンジル基を脱保護したところtert-ブチルジメチルシロキシエチル基を有する鎖状乳酸オリゴマー（15）が得られる。15の環化反応により、側鎖にヒドロキシルエチル基を有する環状のオリゴ乳酸エステルが得られる。

あるいはまた、Ｌ-リンゴ酸（１）にボランテトラヒドロフランを作用させ２とし、得られた２にベンズアルデヒドを反応させ、２位と４位のヒドロキシル基が反応したジオキソラン誘導体（３）を得ることができる。

３に三酸化クロム、ピリジン、無水酢酸、およびtert-ブタノールを作用させ４を得た後、トリエチルシラン、トリフルオロ酢酸を作用させ５を得ることができる。

L−乳酸（６）にイミダゾール存在下、塩化tert-ブチルジメチルシラン（TBDMSCl）を作用させ、水酸基およびカルボキシル基をTBDMS化した化合物（７）とし、塩化オキザリルを反応させ酸塩化物（８）としたのち、５との縮合反応を行うことにより、対応する９が得られる。９の環化反応により、側鎖にヒドロキシルエチル基を有する環状のオリゴ乳酸エステルが得られる。

以下の実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明は実施例によって限定されることはない。

実施例１：(S)-benzyl 4-(tert-butyldimethylsilyloxy)-2-hydroxybutanoateの合成

窒素雰囲気下、0℃で、ベンジルアルコール (2.70g, 25.0mmol) の50mLのTHF溶液に1.6M-n-ブチルリチウム (15.0mL, 24.0mmol) をゆっくり滴下し、10分間撹拌した。その後、(S)-(2,2)-(ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-オン)-5-tert-ブチルジメチルシロキシエチル (5.48g, 19.99mmol) のTHF 20mL溶液を滴下し、１時間間撹拌した後、30mLの飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止させ、20mLの水を加え、50mLのエーテルで4回抽出した。抽出したエーテル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (Hexane : Ether = 3 : 1) により単離精製すると、無色透明の液体5.816g (17.94mmol) が得られた (89.7%)。

¹H-NMR (500MHz, CDCl₃)
δ(ppm) = 0.070 (s, 6H), 0.887 (s, 9H), 1.87-1.93 (m, 1H), 2.04-2.10 (m, 1H), 3.78-3.83 (m, 2H), 4.40 (q, J=4.0, 1H), 5.21 (dd, J=12.5, 15.5Hz, 2H), 7.32-7.40 (m, 5H)

実施例２：(S)-benzyl-2-((S)-2-(benzyloxy)propanoyloxy)-4-
(tert-butyldimethylsilyloxy)butanoate (TBDMSOMe-Bn2LaBn)

窒素置換した二口ナス型フラスコで、0℃で20mLのジクロロメタン溶媒中0.539g (2.99mmol) の乳酸ベンジルエーテル、および0.956g (2.95mmol) の2-ヒドロキシ-4-(tert-ブチルジメチルシロキシブタン酸ベンジルエステルを加え、さらにDMAP 0.430g (3.52mmol) のジクロロメタン10mL溶液を加え撹拌した。10分後、DCC 0.820g (3.97mmol) の10mLジクロロメタン溶液を加え、3時間撹拌した。その後、20mLの飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、吸引濾過し、さらに20mLの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、エーテル(40mL×4) で分液操作を行った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane : ether = 3 : 1) で単離精製したところ、1.36g (2.79mmol) のtert-ブチルジメチルシロキシエチル基を有する鎖状乳酸２量体誘導体が得られた（94.7%）。

¹H-NMR (500MHz, CDCl₃)δ(ppm) = 0.061 (s, 6H), 0.875 (s, 9H), 1.45 (d, J=7.0Hz, 3H), 2.01-2.19 (m, 2H), 3.68-3.76 (m, 2H), 4,12 (q, J=7.0Hz, 1H), 4.58 (dd, J=6.5, 164.0Hz, 2H), 5.18 (dd, J=12.0, 25.5Hz, 2H), 5.32 (dd, J=3.5, 9.0Hz, 1H), 7.28-7.37 (m, 10H)

実施例３：(S)-2-((S)-2-(benzyloxy)propanoyloxy)-4-
(tert-butyldimethylsilyloxy)butanoic acid (TBDMSOMe-Bn2La)

三角フラスコに0.937g (2.00mmol) のtert-ブチルジメチルシロキシエチル基を有する鎖状ベンジロキシ乳酸二量体ベンジルエステルと10mLのエタノール、さらに10%-パラジウムカーボンを0.1g 加え、接触還元装置で水素雰囲気下、室温で30分撹拌した。反応溶液を濾過し、反応フラスコをエーテルで洗浄した後、ロータリーエバポレーターで濃縮した。さらに真空ポンプで12時間以上減圧下に置き、溶媒を完全に除去したところ、0.743g (1.87mmol)の目的物が得られた（93.7%）。

¹H-NMR (500MHz, CDCl₃)δ(ppm) = 0.0445 (s, 6H), 0.882 (s, 9H), 1.49 (d, J=6.5Hz, 3H), 2.06-2.12 (m, 2H), 3.70-3.81 (m, 2H), 4,15 (q, J=6.5Hz, 1H), 4.61 (dd, J=11.5, 153.0Hz, 2H), 5.31 (q, J=4.5Hz, 1H), 7.28-7.38 (m, 5H)

実施例４：(S)-4-(tert-butyldimethylsilyloxy)-2-((S)-2-hydroxypropanoyloxy)
butanoic acidの合成 (TBDMSOMe-2La)

三角フラスコに0.500g (1.03mmol) のtert-ブチルジメチルシロキシエチル基を有する鎖状ベンジロキシ乳酸二量体ベンジルエステルと10mLのエタノール、さらに10%-パラジウムカーボンを0.1g 加え、接触還元装置で水素雰囲気下、室温で10時間撹拌した。反応溶液を濾過し、反応フラスコをエーテルで洗浄した後、ロータリーエバポレーターで濃縮した。さらに真空ポンプで12時間以上減圧下に置き、溶媒を完全に除去したところ、0.294g (0.960mmol) の目的物が得られた（93.2%）。

¹H-NMR (500MHz, CDCl₃)δ(ppm) = 0.096 (s, 6H), 0.880 (s, 9H), 1.49 (d, J=5.5Hz, 3H), 2.04-2.16 (m, 2H), 3.67-3.81 (m, 2H), 4,37 (q, J=7.0Hz, 1H), 4.62 (dd, J=11.5, 148.5Hz, 2H), 5.28-5.31 (m, 1H)

実施例５：(2S)-benzyl4-(tert-butyldimethylsilyloxy)-2-(2-((2-methoxyethoxy)
methoxy)propanoyloxy)butanoateの合成 (TBDMSOMe-MEM2LaBn)

窒素置換した二口ナス型フラスコで、0℃で20mLのジクロロメタン溶媒中0.53g (2.97mmol) の乳酸ベンジルエーテル、および0.95g (2.93mmol) の2-ヒドロキシ-4-(tert-ブチルジメチルシロキシブタン酸ベンジルエステルを加え、さらにDMAP 0.430g (3.52mmol) のジクロロメタン10mL溶液を加え撹拌した。10分後、DCC 0.820g (3.97mmol) の10mLジクロロメタン溶液を加え、3時間撹拌した。その後、20mLの飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、吸引濾過し、さらに20mLの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、エーテル(40mL×4) で分液操作を行った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane : ether = 3 : 1) で単離精製したところ、1.21g (2.50mmol) のtert-ブチルジメチルシロキシエチル基を有する鎖状乳酸２量体誘導体が得られた（85.2%）

¹H-NMR (500MHz, CDCl₃)δ(ppm) = 0.020 (s, 6H), 0.869 (s, 9H), 1.44 (d, J=7.0Hz, 3H), 2.00-2.15 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.61-3.76 (m, 4H), 4,36 (q, J=6.5Hz, 1H), 4.77 (q, J=7.5Hz, 2H), 5.16 (dd, J=12.5, 21.0Hz, 2H), 5.26 (q, J=4.0Hz, 1H), 7.31-7.35 (m, 5H)

実施例６：(2S)-4-(tert-butyldimethylsilyloxy)-2-(2-((2-methoxyethoxy)
methoxy)propanoyloxy)butanoic acidの合成 (TBDMSOMe-MEM2La)

三角フラスコに0.30g (0.64mmol) のtert-ブチルジメチルシロキシエチル基を有する鎖状ベンジロキシ乳酸二量体ベンジルエステルと10mLのエタノール、さらに10%-パラジウムカーボンを0.1g 加え、接触還元装置で水素雰囲気下、室温で30分撹拌した。反応溶液を濾過し、反応フラスコをエーテルで洗浄した後、ロータリーエバポレーターで濃縮した。さらに真空ポンプで12時間以上減圧下に置き、溶媒を完全に除去したところ、0.23g (0.59mmol)の目的物が得られた（92.2%）。

¹H-NMR (500MHz, CDCl₃)δ(ppm) = 0.083 (s, 6H), 0.876 (s, 9H), 1.48 (d, J=7.0Hz, 3H), 2.04-2.14 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.54 (t, J=4.5Hz, 2H), 3.68-3.80 (m,4H), 4.37 (q, J=7.0Hz, 1H), 4.56 (br s, 1H), 4.79 (dd, J=7.0, 19.0Hz, 2H), 5.24 (dd, J=4.5, 7.5Hz, 1H)

実施例７：(S)-benzyl-2-((S)-2-((S)-2-(benzyloxy)propanoyloxy)propanoyloxy)
-4-(tert-butyldimethylsilyloxy)butanoateの合成 (TBDMSOMe-Bn3LaBn)

窒素置換した二口ナス型フラスコで、0℃で20mLのジクロロメタン溶媒中1.77g (7.01mmol) の乳酸二量体ベンジルエーテル、および2.10g (6.47mmol) の2-ヒドロキシ-4-tert-ブチルジメチルシロキシブタン酸ベンジルエステル、DMAP 1.71g (14.02mmol) のジクロロメタン10mL溶液を加え10分撹拌し、さらにDCC 2.90g (14.06mmol) の10mLジクロロメタン溶液を加え、3時間撹拌した。その後、30mLの飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、吸引濾過し、さらに30mLの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、エーテル(50mL×4) で分液操作を行った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane : ether = 3 : 1) で単離精製したところ、2.59g (4.64mmol) のtert-ブチルジメチルシロキシエチル基を有する鎖状乳酸三量体誘導体が得られた（71.8%）

¹H-NMR (500MHz, CDCl₃)δ(ppm) = 0.071 (s, 6H), 0.881 (s, 9H), 1.49 (d, J=7.0Hz, 3H), 1.56 (d, J=7.0Hz, 3H), 2.03-2.16 (m, 2H), 3.69-3.74 (m, 2H), 4,14 (q, J=7.0Hz, 1H), 4.62 (dd, J=11.5, 148.5Hz, 2H), 5.12-5.25 (m, 3H), 5.32 (q, J=4.5Hz, 1H), 7.28-7.47 (m, 10H)

実施例８：(S)-2-((S)-2-((S)-2-(benzyloxy)propanoyloxy)propanoyloxy)-4-
(tert-butyldimethylsilyloxy)butanoic acidの合成 (TBDMSOMe-Bn3La)

三角フラスコに0.670g (1.20mmol) のtert-ブチルジメチルシロキシエチル基を有する鎖状ベンジロキシ乳酸三量体ベンジルエステルと10mLのエタノール、さらに10%-パラジウムカーボンを0.1g 加え、接触還元装置で水素雰囲気下、室温で30分撹拌した。反応溶液を濾過し、反応フラスコをエーテルで洗浄した後、ロータリーエバポレーターで濃縮した。さらに真空ポンプで12時間以上減圧下に置き、溶媒を完全に除去したところ、0.550g (1.17mmol) の目的物が得られた（97.5%）。

¹H-NMR (500MHz, CDCl₃) δ(ppm) = 0.088 (s, 6H), 0.876 (s, 9H), 1.49 (d, J=7.0Hz, 3H), 1.60 (d, J=7.0Hz, 3H), 2.05-2.16 (m, 2H), 3.71-3.80 (m, 2H), 4,13 (q, J=7.0Hz, 1H), 4.62 (dd, J=11.5, 142.5Hz, 2H), 5.22 (q, J=7.5Hz, 1H), 5.29 (dd, J=4.5, 7.5Hz, 1H), 7.27-7.38 (m, 5H)

実施例９：(S)-4-(tert-butyldimethylsilyloxy)-2-((S)-2-((S)-2-hydroxypropanoyloxy)
propanoyloxy)butanoic acidの合成
(TBDMSOMe-3La)

三角フラスコに0.937g (1.00mmol) のtert-ブチルジメチルシロキシエチル基を有する鎖状ベンジロキシ乳酸三量体ベンジルエステルと10mLのエタノール、さらに10%-パラジウムカーボンを0.1g 加え、接触還元装置で水素雰囲気下、室温で6時間撹拌した。反応溶液を濾過し、反応フラスコをエーテルで洗浄した後、ロータリーエバポレーターで濃縮した。さらに真空ポンプで12時間以上減圧下に置き、溶媒を完全に除去したところ、0.367g (9.70mmol) の目的物が得られた（97.0%）。

¹H-NMR (500MHz, CDCl₃)δ(ppm) = 0.048 (s, 6H), 0.877 (s, 9H), 1.48 (d, J=7.0Hz, 3H), 1.59 (d, J=7.0Hz, 3H), 2.02-2.20 (m, 2H), 3.69-3.80 (m, 2H), 4,36 (q, J=7.0Hz, 1H), 5.14-5.28 (m, 4H)

実施例１０：(S)-((S)-1-(benzyloxy)-1-oxopropan-2-yl)-2-((S)-2-(benzyloxy)
propanoyloxy)-4-(tert-butyldimethylsilyloxy)butanoate の合成
BnLa-(TBDMSOMe)-2LaBn

窒素置換した二口ナス型フラスコで、0℃で20mLのジクロロメタン溶媒中0.36g (2.00mmol) の乳酸ベンジルエーテル、および0.750g (1.89mmol) の2-ヒドロキシ-4-(tert-ブチルジメチルシロキシブタン酸ベンジルエステルを加え、さらにDMAP 0.31g (2.50mmol) のジクロロメタン10mL溶液を加え撹拌した。10分後、DCC 0.820g (3.97mmol) の10mLジクロロメタン溶液を加え、3時間撹拌した。その後、20mLの飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、吸引濾過し、さらに20mLの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、エーテル(40mL×4) で分液操作を行った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane : ether = 1 : 1) で単離精製したところ、0.926g (1.65mmol) の目的物が得られた（87.7%）。

¹H-NMR (500MHz, CDCl₃)δ(ppm) = 0.0465 (s, 6H), 0.892 (s, 9H), 1.50 (d, J=6.5Hz, 3H), 1.54 (d, J=7.0Hz, 3H), 1.95-2.00 (m, 1H), 2.18-2.25 (m, 1H), 3.67-3.77 (m, 2H), 4,14 (q, J=7.0Hz, 1H), 4.61 (dd, J=11.5, 164.0Hz, 2H), 5.12-5.24 (m, 3H), 5.30 (dd, J=3.5, 10.0Hz, 1H), 7.28-7.38 (m, 10H)

実施例１１：(S)-2-((S)-2-((S)-2-(benzyloxy)propanoyloxy)-4-
(tert-butyldimethylsilyloxy)butanoyloxy)propanoic acidの合成
BnLa-(TBDMSOMe)-2La

三角フラスコに0.60g (1.07mmol) のtert-ブチルジメチルシロキシエチル基を有する鎖状ベンジロキシ乳酸二量体ベンジルエステルと10mLのエタノール、さらに10%-パラジウムカーボンを0.1g 加え、接触還元装置で水素雰囲気下、室温で30分撹拌した。反応溶液を濾過し、反応フラスコをエーテルで洗浄した後、ロータリーエバポレーターで濃縮した。微量に含まれていた原料をシリカゲルカラム（エーテル）により濾過、分離した後、溶媒を完全に除去したところ、0.395g (0.843mmol)の目的物が得られた（78.7%）。

¹H-NMR (500MHz, CDCl₃)δ(ppm) = 0.0515 (d, J=3.5Hz, 6H), 0.884 (s, 9H), 1.48 (d, J=7.0Hz, 3H), 1.53 (d, J=7.0Hz, 3H), 1.99-2.07 (m, 1H), 2.21-2.28 (m, 1H), 3.70-3.81 (m, 2H), 4,11-4.23 (m, 2H), 4.61 (dd, J=11.5, 145.5Hz, 2H), 5.12-5.25 (m, 3H), 5.30 (dd, J=3.5, 4.5Hz, 1H), 7.27-7.38 (m, 5H)

実施例１２：(S)-benzyl 2-((S)-2-((S)-2-((S)-2-(benzyloxy)propanoyloxy)
propanoyloxy)propanoyloxy)-4-(tert-butyldimethylsilyloxy)butanoateの合成 (TBDMSOMe-Bn4LaBn)

窒素置換した二口ナス型フラスコで、0℃で10mLのジクロロメタン溶媒中0.226g (0.697mmol) の乳酸三量体ベンジルエーテル、および0.35g (1.08mmol) の2-ヒドロキシ-4-(tert-ブチルジメチルシロキシブタン酸ベンジルエステル、0.33g (2.7mmol) のDMAPを加え10分撹拌し、さらにDCC 0.60g (2.91mmol) の10mLジクロロメタン溶液を加え、2時間撹拌した。その後、10mLの飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、吸引濾過し、さらに10mLの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、エーテル(25mL×4) で分液操作を行った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane : Ether = 1 : 1) で単離精製したところ、0.35g (0.555mmol) のtert-ブチルジメチルシロキシエチル基を有するベンジロキシ乳酸四量体ベンジルエステルが得られた（79.3%）。

¹H-NMR (500MHz, CDCl₃) δ(ppm) = 0.005 (s, 6H), 0.871 (s, 9H), 1.49 (d, J=7.0Hz, 3H), 1.59-1.61 (m, 6H), 2.01-2.19 (m, 2H), 3.16-3.22 (m, 2H), 3.68-3.76 (m, 2H), 4.12 (q, J=6.5Hz, 2H), 4.58 (dd, J=11.5, 163.5Hz, 2H), 5.18 (dd, J=12.5, 25.5Hz, 2H), 5.32 (dd, J=4.0, 9.0Hz, 1H), 7.28-7.34 (m, 10H)

実施例１３：(S)-benzyl-2-((S)-2-((S)-2-((S)-2-(benzyloxy)propanoyloxy)-4-
(tert-butyldimethylsilyloxy)butanoyloxy)propanoiloxy )-butanoateの合成
BnLa-(TBDMSOMe)-2La-(TBDMSOMe)-LaBn

窒素置換した二口ナス型フラスコで、0℃で5mLのジクロロメタン溶媒中0.33g (0.84mmol) のBnLa-(TBDMSOMe)-2La、および0.32g (0.99mmol) の2-ヒドロキシ-4-(tert-ブチルジメチルシロキシブタン酸ベンジルエステルを加え、さらにDMAP 0.18g (1.50mmol) のジクロロメタン5mL溶液を加え撹拌した。10分後、DCC 0.30g (1.45mmol) の5mLジクロロメタン溶液を加え、3時間撹拌した。その後、10mLの飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、吸引濾過し、さらに10mLの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、エーテル(20mL×4) で分液操作を行った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane : ether = 3 : 1) で単離精製したところ、0.394g (0.51mmol) の目的物が得られた（60.7%）。

¹H-NMR (500MHz, CDCl₃) δ(ppm) = 0.035 (d, J=3.5Hz, 6H), 0.045 (d, J=4.5Hz, 6H), 0.857 (s, 9H), 0.898 (s, 9H), 1.49 (d, J=7.0Hz, 3H), 1.54 (d, J=7.0Hz, 3H), 2.00-2.31 (m, 4H), 3.65-3.82 (m, 4H), 4,14 (q, J=7.0Hz, 1H), 4.61 (dd, J=11.5, 160.5Hz, 2H), 5.11-5.32 (m, 5H), 7.28-7.37 (m, 10H)

実施例１４：ベンジルオキシラクトイル乳酸フェナシルエステルの合成

窒素置換した二口ナス型フラスコで、０℃で50mLのジクロロメタン溶媒中1.42g (7.88mmol) の乳酸ベンジルエーテル、および1.65g (7.92mmol) の乳酸フェナシルエステル、1.22g (9.99mmol) のDMAPを加え10分撹拌し、さらにDCC 2.06g (9.98mmol) の20mLジクロロメタン溶液を加え、3時間撹拌した。その後、30mLの飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、吸引濾過し、さらに30mLの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、エーテル(50mL×4) で分液操作を行った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane : ether = 1 : 1) で単離精製したところ、1.50g (4.05mmol) の乳酸２量体誘導体（ベンジルエーテル、ベンジルエステル）が得られた（51.4%）。

¹H-NMR (500MHz, CDCl₃) δ(ppm) = 1.49 (dd, J=7.0, 11.5Hz, 3H), 1.70 (dd, J=5.0, 7.0Hz, 3H), 4.17 (quinted, J=2.0Hz, 1H), 4.47 (dd, J=9.5, 11.5Hz, 1H), 4.75 (dd, J=11.5, 24.5Hz, 1H), 4.75 (dd, J=11.5, 24.5Hz, 1H), 5.27-5.35 (m, 2H), 5.55 (dd, J=14.5, 21.0Hz, 1H), 7.26-7.39 (m, 5H), 7.49 (t, J=7.5, 2H), 7.62 (t, J=7.5, 1H), 7.89-7.91 (m, 1H)

実施例１５：ベンジルオキシ乳酸３量体フェナシルエステルの合成

窒素置換した二口ナス型フラスコで、０℃で20mLのジクロロメタン溶媒中0.72g (4.00mmol) の乳酸ベンジルエーテル、および1.34g (4.80mmol) の乳酸二量体フェナシルエステル、0.49g (4mmol) のDMAPを加え10分撹拌し、さらにDCC 1.00g (4.85mmol) の10mLジクロロメタン溶液を加え、1時間撹拌した。その後、15mLの飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、吸引濾過し、さらに15mLの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、エーテル(50mL×4) で分液操作を行った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane : ether = 1 : 1) で単離精製したところ、1.49g (3.36mmol) のベンジロキシ乳酸三量体フェナシルエステルが得られた（84.0%）。

¹H-NMR (500MHz, CDCl₃) δ(ppm) = 1.50 (d, J=6.5Hz, 3H), 1.61 (d, J=7.0Hz, 3H), 1.71 (d, J=4.5Hz, 3H), 3.47 (q, J=7.0Hz, 1H), 4.14 (q, J=7.0Hz, 1H), 4.48 (d, J=11.5Hz, 1H), 4.77 (d, J=11.5Hz, 1H), 5.22 (q, J=7.0Hz, 1H), 5.27 (dd, J=2.0, 16.5Hz, 1H), 5.33 (q, J=7.0Hz, 1H), 7.27-7.43 (m, 5H), 7.47-7.50 (m, 2H), 7.59-7.62 (m, 1H), 7.88 (d, J=7.5Hz, 2H)

実施例１６：ベンジロキシ乳酸四量体フェナシルエステルの合成

窒素置換した二口ナス型フラスコで、0℃、20mLのジクロロメタン溶媒中0.757g (3.0mmol) の乳酸二量体ベンジルエーテルと、0.840 (3.0mmol) の乳酸二量体フェナシルエステル、および0.550g (4.5mmol) のDMAPを加え10分撹拌した後、DCC 0.928g (4.5mmol) の10mLジクロロメタン溶液を加え２時間撹拌した。その後、15mLの飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、吸引濾過し、さらに15mLの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、エーテル(50mL×4) で分液操作を行った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane : ether = 1 : 2) で単離精製したところ、1.24g (2.40mmol) のベンジロキシ乳酸四量体フェナシルエステルが得られた（80.0%）。

¹H-NMR (500MHz, CDCl₃) δ(ppm) = 1.49 (d, J=7.0Hz, 3H), 1.60 (d, J=7.0Hz, 3H), 1.61 (d, J=7.5Hz, 3H), 1.69 (d, J=7.0Hz, 3H), 3.42-3.50 (m, 1H), 4.07-4.16 (m, 1H), 4.62 (dd, J=11.5, 146.5Hz, 2H), 5.14-5.32 (m, 4H), 5.50 (dd, J=16.0, 23.0Hz, 1H), 7.27-7.38 (m, 5H), 7.43-7.51 (m, 2H), 7.56-7.63 (m, 1H), 7.83-7.89 (m,3H)

実施例１７：(3S,6S)-3-(2-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl)-6-methyl-1,4-
dioxane-2,5-dione TBDMSOMe-cyclic 2Laの合成

アルゴン置換した二口ナス型フラスコに0.41g (2.0mmol) のDCC、0.37g (3.0mmol)のDMAP、および0.32g (2.0mmol)のDMAP・HClをそれぞれ10mL（全量30mL）のジクロロメタンに溶かして加え、0.294g (0.96mmol)のTBDMSOMe-2Laを10mLのTHF、20mLのジクロロメタンの混合溶媒に溶かし、16時間かけて反応容器に加えた。加える際は容器の壁を伝わるようにし、常に均一の量が流れ込むようにした。さらに1時間撹拌した後、全量が20mL程度になるまでエバポレーターで濃縮し、濾過して固体を取り除き、再び濃縮した（固体はエーテルで洗った）。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hexane : EtOAc = 3 : 1）で単離精製したところ0.086g (0.30mmol)の環状物を得た（31.6%）。

¹H-NMR (500MHz, CDCl₃) δ(ppm) = 0.037 (s, 6H), 0.858 (s, 9H), 1.65 (d, J=7.0Hz, 3H), 2.02-2.08 (m, 1H), 2.31-2.37 (m, 1H), 3.80-3.82 (m, 2H), 5.03 (q, J=6.5Hz, 1H), 5.16 (dd, J=4.0, 9.0Hz, 1H)

実施例１８：(3S,6S)-3-(2-ヒドロキシエチル)-6-メチル-1,4-ジオキサン-2,5-ジオン(64)の合成（ヒドロキシエチル基を有する環状乳酸二量体の合成）
HOMe-cyclic 2La

反応容器で0.081g (0.284mmol) の(62)を2.8mLのアセトニトリルに溶かし、2滴のフッ化水素酸を滴下し、20分撹拌した。TLCにより反応終了を確認後、飽和炭酸水素ナトリウムを10mL加え、クロロホルム（10mL×5）で抽出した。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過し、濃縮した。生成物に微量の不純物が含まれていたため、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム : エタノール = 10 : 1）により単離精製したところ、0.438g (0.252mmol)の(64)が得られた。目的物はエーテル、ヘキサンなどに不溶、酢酸エチル、クロロホルム、エタノールに可溶である。

(3S,6S)-3-(2-ヒドロキシエチル)-6-メチル-1,4-ジオキサン-2,5-ジオン(64)
R_f=0.419 (CHCl₃ : Ethanol = 10 : 1)
¹H-NMR (500MHz, CDCl₃)δ(ppm) = 1.46 (d, J=7.0Hz, 2H), 2.29-2.38, 2.68-2.74 (m, 2H), 3.20 (br s, 1H), 4.30 (dt, J=6.5, 9.5Hz, 1H), 4.37 (q, J=7.0Hz, 1H), 4.47 (dt, J=7.0, 9.0Hz, 1H), 5.50 (t, J=9.0Hz, 1H)
¹³C-NMR (125MHz, CDCl₃) δ(ppm) = 20.09, 20.28, 28.63, 28.74, 65.16, 66.76, 66.87, 68.30, 68.44, 172.50, 174.50

実施例１９：(S)-tert-butyl 4-(benzyloxy)-2-(tert-butyldimethylsilyloxy)butanoate

窒素雰囲気下、0℃においてイミダゾール0.246ｇ（3.61mmol）のジクロロメタン溶液にt-ブチルジメチルシリルクロライド0.261ｇ（1.73mmol）のジクロロメタン溶液を加え15分攪拌後、(S)-tert-butyl 4-(benzyloxy)-2-hydroxybutanoate 0.436ｇ（1.64mmol）を加え4時間攪拌した。水で処理し、ジクロロメタンで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒Hexane：Ether＝４：１）を用いて単離精製を行ったところ、(S)-tert-butyl 4-(benzyloxy)-2-(tert-butyldimethylsilyloxy)butanoate を0.399ｇ（75.1％）の収率で得た。

δ(ppm) = 0.072 (d, J=25.0Hz, 6H), 0.908 (s, 9H), 1.45 (s, 9H), 1.86-2.09 (m, 2H), 3.54-3.64 (m, 2H), 4.25 (dd, J=4.0, 4.5Hz, 1H), 4.49 (dd, J=12.0, 16.5Hz, 2H), 7.27-7.38 (m, 5H)

実施例２０：(S)-4-(benzyloxy)-2-(tert-butyldimethylsilyloxy)butanoic acid

窒素雰囲気下、0℃においてイミダゾール0.271ｇ（3.98mmol）のジクロロメタン溶液にジメチルアミノピリジン0.0480ｇ（0.39mmol）と(S)-4-(benzyloxy)-2-hydroxybutanoic acid 0.250ｇ（1.19mmol）のジクロロメタン溶液を加え15分攪拌した。その後、t-ブチルジメチルシリルクロライド0.625ｇ(4.15mmol)のジクロロメタン溶液を加え21時間攪拌した。20ml塩化水素（0.1N）を滴下し、エーテルで抽出した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、続けて飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮することにより生成物を得た。得られた生成物はそのまま次の反応に用いた。

0℃において1.3mlの水に溶かした水酸化カリウム0.220ｇ（3.92mmol）と4mlTHFの混合溶液に、得られた生成物のTHF溶液を滴下し30分攪拌した。10mlの水を加えエーテルで抽出した。水相に冷却した塩化水素（3N）を滴下し、万能pH試験紙を用いてpHを3にした。酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮することにより(S)-4-(benzyloxy)-2-(tert-butyldimethylsilyloxy)butanoic acid を0.306ｇ（79.2％）の収率で得た。

δ(ppm) = 0.114 (d, J=8.0Hz, 6H), 0.917 (s, 9H), 2.04-2.12 (m, 2H), 3.61 (dd, J=6.0, 15.0Hz, 2H), 4.43 (t, J=5.5Hz, 1H), 4.49 (q, J=11.5Hz, 2H), 7.28-7.38 (m, 5H)

実施例２１：(S)-4-(benzyloxy)-2-hydroxybutanoic acid

窒素雰囲気下、室温において(S)-tert-butyl 4-(benzyloxy)-2-hydroxybutanoate 0.263ｇ（0.987mmol）の1mlジクロロメタン溶液に1mlのトリフルオロ酢酸を滴下し、1時間攪拌した。酢酸エチルを加え、濃縮し、再び酢酸エチルを加え濃縮の操作を3回繰り返した後、真空ポンプで24時間以上減圧下に置き、トリフルオロ酢酸を完全に除去したところ(S)-4-(benzyloxy)-2-hydroxybutanoic acid を0.203ｇ（97.6％）の収率で得た。

δ(ppm) = 2.06-2.28 (m, 2H), 3.71-3.78 (m, 2H), 4.40 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 7.28-7.38 (m, 5H)

実施例２２：(S)-tert-butyl 4-(benzyloxy)-2-((S)-2-(tert-butyldimethylsilyloxy)
propanoyloxy)butanoate

アルゴン雰囲気下、室温においてイミダゾール1.70ｇ（25.0mmol）のDMF溶液にt-ブチルジメチルシリルクロライド1.88ｇ（12.5mmol）のDMF溶液とL-乳酸0.450ｇ（5.00mmol）のDMF溶液を加え16時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、ヘキサンで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮することにより生成物を得た。得られた生成物はそのまま次の反応に用いた。

窒素雰囲気下、0℃において得られた生成物のジクロロメタン溶液に0.87ml（10.0mmol）の塩化オキサリルを滴下し、次いでDMF溶液を1滴加え、0℃で2時間、室温で3時間攪拌した。減圧濃縮することにより粗生成物を得た。得られた粗生成物をドライエーテルに溶解し、−20℃においてピリジン0.316ｇ（3.99mmol）と(S)-tert-butyl 4-(benzyloxy)-2-hydroxybutanoate 0.257ｇ（0.965mmol）のエーテル溶液を滴下し、1.5時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した。飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒Hexane：Ether＝4：1）を用いて単離精製を行ったところ、(S)-tert-butyl 4-(benzyloxy)-2-((S)-2-(tert-butyldimethylsilyloxy)propanoyloxy)
butanoate を0.236ｇ（54.1％）の収率で得た。

δ(ppm) = 0.089 (d, J=13.0Hz, 6H), 0.901 (s, 9H), 1.44 (s, 9H), 1.45 (d, J=7.0Hz, 3H), 2.04-2.22 (m, 2H), 3.54-3.60 (m, 2H), 4.38 (dd, J=6.5, 7.0Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 5.08 (dd, J=4.5, 4.0Hz, 1H), 7.36-7.27 (m, 5H)

実施例２３：(S)-tert-butyl-4-(benzyloxy)-2-((S)-4-(benzyloxy)-2-
(tert-butyldimethylsilyloxy)butanoyloxy)butyrate

窒素雰囲気下、0℃において(S)-4-(benzyloxy)-2-(tert-butyldimethylsilyloxy)
butanoic acid 0.306ｇ（0.944mmol）のジクロロメタン溶液に(S)-tert-butyl -4-(benzyloxy)-2-hydroxybutanoate 0.266ｇ（1.00mmol）とジメチルアミノピリジン0.248ｇ（2.03mmol）の各々のジクロロメタン溶液を加え15分攪拌後、ジシクロヘキシルカルボジイミド0.411ｇ（2.00mmol）のジクロロメタン溶液を滴下し6時間攪拌した。吸引ろ過後、飽和塩化アンモニア水溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、ヘキサンで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒Hexane：Ether＝2：1）で単離精製を行ったところ、(S)-tert-butyl-4-(benzyloxy)-2-
((S)-4-(benzyloxy)-2-(tert-butyldimethylsilyloxy)butanoyloxy)butyrate を0.0506ｇ（9.37％）の収率で得た。

δ(ppm) = 0.0805 (d, J=20.5Hz, 6H), 0.910 (s, 9H), 1.43 (s, 9H), 1.92-1.98, 2.04-2.11, 2.15-2.26 (m, 4H), 3.52-3.58 (m, 2H), 3.59-3.69 (m, 2H), 4.46-4.49 (m, 3H), 4.50 (dd, J=12.0, 15.5Hz, 2H), 5.08 (dd, J=4.5, 4.0Hz, 1H), 7.27-7.35 (m, 10H)

Claims

式（２）で表される化合物又はその塩。

（式中、Ｘ１及びＸ２はメチル基又は保護されていてもよいヒドロキシエチル基を示し（但し、Ｘ１及びＸ２が同時にメチル基となる場合は除く）、Ｒ^２は水素原子又は水酸基の保護基を示し、Ｒ^３は水素原子又はカルボキシル基の保護基を示す）
式（３）で表される化合物又はその塩。

（式中、Ｘ１及びＸ２はメチル基又は保護されていてもよいヒドロキシエチル基を示し、ｎ個のＸは各々独立にメチル基又は保護されていてもよいヒドロキシエチル基を示し（但し、Ｘ１、Ｘ２及びｎ個のＸの全てが同時にメチル基となる場合は除く）、Ｒ^２は水素原子又は水酸基の保護基を示し、Ｒ^３は水素原子又はカルボキシル基の保護基を示し、ｎは１〜４の整数を示す）
式（４）で表される化合物又はその塩。

（式中、Ｒ^１は水素原子又は水酸基の保護基を示し、ｎ個のＸは各々独立にメチル基又は保護されていてもよいヒドロキシエチル基を示し、ｎは１〜５の整数を示す）
請求項１に記載の式（２）で表される化合物又は請求項２に記載の式（３）で表される化合物を分子内脱水縮合による環化反応に供することを含む、請求項３に記載の式（４）で表される化合物の製造方法。