JPH0321034B2

JPH0321034B2 -

Info

Publication number: JPH0321034B2
Application number: JP57084654A
Authority: JP
Inventors: Katsuo Unno; Tetsuo Kato; Toshio Suzuki; Etsuko Sato; Hisashi Mori
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1982-05-19
Filing date: 1982-05-19
Publication date: 1991-03-20
Also published as: JPS58201793A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規なヘマトポルフイリン誘導体およ
びその製造方法に関する。ヘマトポルフイリンまたはある種のヘマトポル
フイリン誘導体は、生体内に投与されると腫瘍細
胞に選択的に集まり、これに特定波長の励起光エ
ネルギーを照射すると腫瘍細胞を特異的に破壊す
ることが知られている。本発明の目的は、腫瘍細胞選択性の優れたこの
種の新規なヘマトポルフイリン誘導体を提供する
ことにある。本発明の化合物は、これと抗腫瘍化
合物を結合させた新規な抗腫瘍剤を製造するため
の中間体としても有用である。本発明により提供される化合物は下記式で表わ
される。式（）［ただしA₁は

【式】を示し、 Meはメチルを示す］。本発明による式（）で示される化合物〔以下
化合物（）という〕は次の方法によつて得られ
る。ヘマトポルフイリン（以下Hpと略称）および
イミダゾールを適当な溶媒たとえば無水ジメチル
ホルムアミドに溶解し、撹拌しながら室温でｔ−
ブチル−ジメチルシリルクロライドを加える。得
られた混合物を室温、暗所で窒素気流下に撹拌し
て反応させた後、溶媒を留去し、残渣を適当な精
製手段によつて精製することにより、目的物を回
収することができる。たとえば残渣をシリカゲル
を用いるカラムクロマトグラフイーで処理し、メ
タノールで溶出して目的物を得る。本発明による化合物（）は、これを生体内に
投与すると、腫瘍細胞に選択的に集合する性質を
有しているので、投与後に特定波長の励起光エネ
ルギーを照射することによつて腫瘍細胞の存在を
検出し、また破壊することができる。化合物（）のA₁がCH（OCOCH₃）CH₃であ
る化合物（以下Hp−diAcという）はこのような
性質を有していることが知られているが、本発明
による、式（）においての化合物（以下Hp−diSiという）はHp−diAcに
比較して励起光に対する感度が1.8〜３倍であり、
投与によつてより有利に腫瘍細胞検出の目的を達
することができる。また通常の方法で励起光エネルギーを用いても
腫瘍細胞を検出できないときでも、本発明による
化合物と、ヒドロキシル基もしくはアミノ基を有
する抗腫瘍化合物とを反応させて得られた別の化
合物を投与すると、選択的に腫瘍細胞へ抗腫瘍化
合物を投与できるので、治療することができる。この種の化合物は、化合物（）のカルボキシ
ル基を活性化し、脱水縮合剤の存在下で抗腫瘍化
合物と反応させることによつて得られる。化合物（）とマイトマイシンＣ（以下MMC
という）との反応についての１例が参考例によつ
て説明されている。実施例１ Hp ３ｇ、イミダゾール2.39ｇを40mlの無水ジ
メチルホルムアミドに溶解し、室温で撹拌しなが
らｔ−ブチルジメチルシリルクロライド3.4ｇを
加える。混合物を室温、暗所、窒素気流下で撹拌
しながら22時間反応させる。反応後、減圧下に溶
媒を留去し、残渣をエタノール抽出し、エタノー
ル層を飽和食塩水で洗浄する。ついで硫酸ソーダ
で乾燥しエタノールを留去し、残渣を100ｇのシ
リカゲルを用いるカラムクロマトグラフイーに付
して２％メタノール−クロロホルム溶出液より
Hp−diSiおよび化合物（−ａ）〔化合物（）
の

【式】である化合物〕の混合物を得る。この物質の構造を確認するため、
そのジメチルエステル体〔Hp−diSi−diMeおよ
び化合物（−ａ）−diMeという〕を次の方法で
製造した。前記化合物30mgを、２ｇのニトロソウレアと７
mlの50％苛性カリより製造したジアゾメタン−エ
ーテル溶液に加え、室温、暗所で撹拌しながら１
時間反応させる。反応混合物から溶媒を留去し、
残渣をヘキサン：酢酸エチル＝７：３の溶媒を用
いる薄層クロマトグラフイーで処理し、Hp−
diSi−diMeおよび化合物（−ａ）−diMeを得
る。 Hp−diSiおよび化合物（−ａ）の物性 NMR：−0.13（6H，ｓ），0.27（6H，ｓ），
1.0（18H，ｓ），2.20（6H，ｄ，Ｊ＝７
Hz），6.42（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），9.85
（2H，brs），10.58（2H，brs） IR₁：λメタノール max（cm^-1）400，500，536，
570，624〔化合物（−ａ）〕 IR₂：λメタノール max（cm^-1）399，500，533，
570，620（Hp−diSi） Rf₁＝0.49〔化合物（−ａ）〕 Rf₂＝0.56（Hp−diSi）ジメチルエステル体 NMR：0.30（6H，ｓ），−0.13（3H，ｓ），1.03
（18H，ｓ），2.23（6H，ｄ，Ｊ＝７
Hz），3.25（4H，brt，Ｊ＝８Hz），3.67
（18H，ｓ），4.37（4H，brt，Ｊ＝８
Hz），6.42（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），9.98
（2H，ｓ），10.62（2H，ｓ） IR：λメタノール maxcm^-1）1720 Rf（溶媒ヘキサン：酢酸エチル＝７：３） Rf₁＝0.41〔化合物（−ａ）−diMe〕 Rf₂＝0.55（Hp−diSi−diMe）参考例 Hp−diSi 300mg、MMC 243mg、４−ジメチル
アミノピリジン110mgを無水メチレンクロライド
に溶解し、187mgのジシクロヘキシルカボジイミ
ドを徐々に加える。混合物を室温、暗所、窒素気
流下に23時間撹拌し、反応終了後、減圧下に溶媒
を留去する。残渣を30ｇのシリカゲルを用いるカ
ラムクロマトグラフイーに付し、２％メタノール
−クロロホルム溶出からHp−diSi−mono MMC
131mgを、４％メタノール−クロロホルム溶出液
からHp−diSi−diMMC 318.2mgを得る。この化合物のFDマススペクトル分析による分
子量はC₇₆H₉₈N₁₂O₁₄Si₂の計算値1458に対し1459
（M⁺＋１）の実測値であつた。

Claims

【特許請求の範囲】１式(1) ［ただしA₁は【式】を示し、 Meはメチルを示す］で表わされる化合物。２ヘマトポルフイリンとｔ−ブチル−ジメチル
シリルクロライドとをイミダゾールの存在下に反
応させることを特徴とする、次式（）で表わさ
れる化合物の製造法。［ただしA₁は【式】を示し、 Meはメチルを示す］。