JP2805347B2

JP2805347B2 - アンブレインの製法および新規中間体

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Publication number: JP2805347B2
Application number: JP19397089A
Authority: JP
Inventors: 謙治森; 浩田村
Original assignee: T Hasegawa Co Ltd
Current assignee: T Hasegawa Co Ltd
Priority date: 1989-07-28
Filing date: 1989-07-28
Publication date: 1998-09-30
Anticipated expiration: 2013-09-30
Also published as: JPH0358948A

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は、従来の文献に記載されている（1R,2R,4aS,
8aS,1″Ｒ）−（３′Ｅ）−（＋）−1,2,3,4,4a,5,6,7,
8,8a−デカヒドロ−１−［６′−（６″,6″−ジメチル
−２″−メチレンシクロヘキシル）−４′−メチル−
３′−ヘキセニル］−２−ヒドロキシ−2,5,5,8a−テト
ラメチルナフタレン（以下、アンブレインという）の新
規な製法および該化合物の合成中間体として有用な新規
化合物ならびに該化合物の新規な製法に関する。

更に詳しくは、本発明は、アンバー様の調合香料の保
留剤として有用な下記式（１）で表されるアンブレインの新規な製法、および該式
（１）の化合物の合成中間体として有用な下記式（Ａ）式中、R₁はヒドロキシ基（−OH）、アセトキシ基（−
OAc）および水素原子を示し、OMOMはメトキシメチルオ
キシ基を示す、で表される新規なシクロヘキシル置換テトラメチルナフ
タレン類ならびに該式（Ａ）の新規な製法に関する。

更にまた、本発明は、前記式（１）および（Ａ）の化
合物の合成中間体として有用な下記式（Ｂ）式中、R₂はアセトキシメチル基（−CH₂OAc）、ヒドロ
キシメチル基（−CH₂OH）およびホルミル基（−CHO）を
示し、R₃はメトキシメチルオキシ基（−OMOM）を示す、で表される新規なテトラメチルナフタレン類ならびに該
式（Ｂ）の化合物の新規な製法に関する。

また更に、本発明は、前記式（１）および（Ａ）の化
合物の合成中間体として有用な下記式（Ｃ）式中、R₄はヒドロキシ基（−OH）、ビスジメチルアミ
ノホスホロ基［−OPO（NMe₂）_２］および水素原子（−
Ｈ）を示し、R₅はヒドロキシ基（−OH）、ｔ−ブチルジ
メチルシリロキシ基、トシロキシ基（−OTs）、トリメ
チルシリルエチニル基およびエチニル基を示す、ここで、R₄が−OHのとき、R₅は−OHおよびｔ−ブチル
ジメチルシリロキシ基を示し、R₄が［−OPO（NM
e₂）_２］のとき、R₅はｔ−ブチルジメチルシリロキシ基
を示し、R₄が−Ｈのとき、R₅はｔ−ブチルジメチルシリ
ロキシ基、トシロキシ基（−OTs）、トリメチルシリル
エチニル基およびエチニル基を示す、で表される新規なシクロヘキサン類ならびに該式（Ｃ）
の化合物の新規な製法に関する。

（従来の技術）従来から知られている動物性香料は、数種類にすぎな
いが、その中の１つにアンバーグリス（ambergris）が
ある。アンバーグリスは、マッコウクジラの腸内に生ず
る病的生産物で、一種の結石であり、温和なアンバー様
乃至バルサム様の香気を有しており、高級なアンバー様
の調合香料の保留剤として有用であることが知られてい
る。

従来、ルチカ（Ruzicka）らは、アンバーグリスの成
分分析を行い、主要成分が、前記式（１）のアンブレイ
ンであることを見い出し、その構造決定を行っている
（Helv.Chim.Acta.,29,912〜921,1946）。

また、アンブレイン自身は、非揮発性の白色結晶でほ
とんど無臭であるが、長期間保存しておくと、大気中の
酸素により酸化的分解をうけ、アンバー様の香料として
有用な化合物である例えば、アンブロックス、アンブレ
ノリド、アンブリノール、シクロホモゲラニオール、ジ
ヒドロ−γ−イオノンなどの有香物質を生ずることが知
られている。（Fragrance Chemistry by Academic
Press Inc.,535〜573,1982）。

（発明が解決しょうとする課題しかしながら、従来の上記提案においては、アンブレ
インがアンバーグリスの主要成分であり、その構造を決
定したこと、また、アンブレインを酸化的に分解する
と、アンバー様の香料として有用な有香物質が生成され
ることが記載されているのみで、該化合物の全合成に関
しては、示唆も提案もされたことがない。

また、近年、アメリカあるいはヨーロッパ各国から提
案されている鯨を保護する運動が国際的にたかまり、事
実上、捕鯨ができない状態になってきている。これに伴
い、天然産のアンブレインは高価なものになり、その入
手すら困難な状態である。

従来のようにアンブレインの入手源を天然産だけに求
めていたのでは、将来においてはアンブレインを調合香
料の調合素材に使用することは不可能な状況になると考
えられる。このような状況からして天然産のアンブレイ
ンではなく、合成的な手法により前記式（Ｉ）のアンブ
レインを安価にしかも高収率で調達する方法の開発が強
く望まれていた。

そこで本発明者らは、上記の課題を解決するため、鋭
意研究を行った結果、後記式（Ｂ）−１の化合物および
後記式（Ｃ）−１の化合物を出発原料に選ぶことによ
り、短い製造工程数で、前記式（１）の化合物を好収
率、好純度で初めて合成することに成功し、本発明を完
成した。

従って、本発明の目的は、従来合成されたことのない
前記式（１）の化合物の有利な製造方法を提供するにあ
る。

本発明の他の目的は、前記式（１）の化合物の合成に
有用な新規中間体である前記式（Ａ）の化合物ならびに
該化合物の製造方法を提供するにある。

さらに、本発明の他の目的は、前記式（１）および
（Ａ）の化合物の合成に有用な新規中間体である前記式
（Ｂ）および（Ｃ）の化合物ならびに該化合物の製造方
法を提供するにある。

（課題を解決するための手段）本発明は、式（１）の化合物の製造原料である新規な
後記式（Ｂ）−１の化合物を製造する第１工程および式
（１）の化合物の製造原料である新規な後記式（Ｃ）−
１の化合物を製造する第２工程ならびに後記式（Ｂ）−
１の化合物と後記式（Ｃ）−１の化合物から前記式
（１）の化合物を製造する第３工程から成り立ってい
る。

以下に、本発明の製造方法を各工程別に詳しく述べ
る。

（第１工程）本発明の第１工程によれば、公知化合物である後記式
（Ｂ）−５の化合物をアセチル化して、式（Ｂ）に包含
される後記式（Ｂ）−４の化合物を形成させ、該式化合
物をメトキシメチルオキシ化して、式（Ｂ）に包含され
る新規な後記式（Ｂ）−３の化合物を形成させ、次に該
式化合物を加水分解して、式（Ｂ）に包含される新規な
後記式（Ｂ）−２の化合物を形成させ、さらに、該式化
合物を酸化することにより、式（Ｂ）に包含される新規
な後記式（Ｂ）−１の化合物を容易に合成することがで
きる。

式（Ｂ）−５の化合物から、本発明の式（Ｂ）に包含
される後記式（Ｂ）−１の化合物の合成法を反応式で示
すと、例えば、以下のように表すことができる。

式中、MOM−Clはメトキシメチルクロライドを示し、P
DCはピリジウムジクロメートを示し、その他の基は前記
したと同じ基を示す、上記反応式に従って、本発明の式（Ｂ）−１の化合物
の合成法を以下に詳細に述べる。

本発明の第１工程における出発原料である上記式
（Ｂ）−５で表される（1R,2R,4aS,8aS）−1,2,3,4,4a,
5,6,7,8,8a−デカヒドロ−２−ヒドロキシ−2,5,5,8a−
テトラメチルナフタレンエタノールは、同一出願人に出
願による特許（特願昭63−130218号参照）の方法で容易
に合成することができる。

上記反応式において、式（Ｂ）−５の化合物から式
（Ｂ）に包含される前記式（Ｂ）−４で表される（1R,2
R,4aS,8aS）−（＋）−１−（２′−アセトキシエチ
ル）−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロ−２−ヒド
ロキシ−2,5,5,8a−テトラメチルナフタレンを合成する
には、式（Ｂ）−５の化合物を有機溶媒中、ピリジンの
存在下に無水酢酸と反応させることにより容易に行うこ
とができる。

上記の反応は、例えば、約10℃〜約40℃の温度範囲
で、約１時間〜約50時間程度で行うことができる。

この反応に使用する無水酢酸の使用量は、例えば、式
（Ｂ）−５の化合物１モルに対して、約１モル〜約10モ
ル程度の範囲を例示することができる。また、上記反応
に用いるピリジンの使用量は、例えば、式（Ｂ）−５の
化合物１モルに対して、約１モル〜約50モル程度を好ま
しく示すことができる。

上記反応に使用する有機溶媒の種類としては、例え
ば、塩化メチレン、クロロホルム、４塩化炭素などを挙
げることができる。それら有機溶媒の使用量は、式
（Ｂ）−５の化合物に対して、例えば、約１〜約100重
量倍程度の範囲を示すことができる。

反応終了後は、洗浄、抽出、乾燥、濃縮、必要により
シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどの精製手段を
用いることにより、式（Ｂ）−４の化合物を好収率、好
純度で得ることができる。

上述のようにして得ることのできる式（Ｂ）−４の化
合物から式（Ｂ）に包含される本発明の前記式（Ｂ）−
３で表される（1R,2R,4aS,8aS）−（−）−１−（２′
−アセトキシエチル）−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカ
ヒドロ−２−メトキシメチルオキシ−2,5,5,8a−テトラ
メチルナフタレンを合成するには、式（Ｂ）−４の化合
物を有機溶媒中、ジイソプロピルエチルアミンの存在下
にメトキシメチルクロライドと反応させることにより容
易に行うことができる。

上記反応は、例えば、約５℃〜約50℃の温度範囲で、
約１時間〜約50時間程度の反応時間で行うことができ
る。

この反応に使用するメトキシメチルクロライドの使用
量は、例えば、式（Ｂ）−４の化合物１モルに対して、
約1.0モル〜約10.0モル程度の範囲を好ましく例示する
ことができる。

また、上記反応で使うジイソプロピルエチルアミンの
使用量は、例えば、式（Ｂ）−４の化合物１モルに対し
て、約1.0モル〜約50モル程度の範囲を好ましく示すこ
とができる。

上記反応に使用する有機溶媒の種類としては、例え
ば、1,2−ジクロロエタン、塩化メチレン、クロロホル
ムなどを挙げることができ、これら有機溶媒の使用量
は、式（Ｂ）−４の化合物に対して、例えば、約１〜約
100重量倍程度の範囲を示すことができる。

反応終了後は、常法に従って、反応生成物を洗浄、抽
出、乾燥、濃縮し、必要によりシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーなどの精製手段を用いることにより、式
（Ｂ）−３の化合物を好収率、好純度で得ることができ
る。

上記した方法で得ることができる式（Ｂ）−３の化合
物から、式（Ｂ）に包含される本発明の前記式（Ｂ）−
２で表される（1R,2R,4aS,8aS）−（−）−1,2,3,4,4a,
5,6,7,8,8a−デカヒドロ−２−メトキシメチルオキシ−
2,5,5,8a−テトラメチルナフタレンエタノールを合成す
るには、式（Ｂ）−３の化合物を溶媒中、炭酸カリウム
で加水分解反応させることにより容易に行うことができ
る。

上記の反応は、例えば、約10℃〜約60℃の温度で、通
常約１時間〜約50時間程度の範囲で行うことができる。

この反応に使用する炭酸カリウムの使用量は、例え
ば、式（Ｂ）−３の化合物１モルに対して、約0.1モル
〜約10モル程度の範囲を例示することができる。

また、上記反応に用いる溶媒の種類としては、例え
ば、メタノール、エタノールなどを挙げることができ
る。これら溶媒の使用量としては、例えば、式（Ｂ）−
３の化合物に対して、約５〜約50重量倍程度の範囲を好
ましく挙げることができる。

反応終了後は、反応生成物を洗浄、抽出、乾燥、濃縮
などの手段で分離し、更に、シリカゲルカラムクロマト
グラフィーなどの精製手段を用いることにより、式
（Ｂ）−２の化合物を好収率、好純度で得ることができ
る。

上述のようにして得ることのできる式（Ｂ）−２の化
合物から式（Ｂ）に包含される本発明の前記式（Ｂ）−
１で表される（1R,2R,4aS,8aS）−（−）−1,2,3,4,4a,
5,6,7,8,8a−デカヒドロ−２−メトキシメチルオキシ−
2,5,5,8a−テトラメチルナフタレンアセトアルデヒドを
合成するには、式（Ｂ）−２の化合物を有機溶媒中、ピ
リジウムジクロメートと反応させることにより容易に行
うことができる。

上記反応は、例えば、約10℃〜約50℃の温度範囲で、
約１時間〜約50時間程度で行うことができる。

この反応に使用するピリジウムジクロメートの使用量
は、例えば、式（Ｂ）−２の化合物１モルに対して、約
1.0モル〜約10.0モル程度の範囲を好ましく例示するこ
とができる。

また、上記反応に使用する有機溶媒の種類としては、
例えば、塩化メチレン、1,2−ジクロロエタン、クロロ
ホルムなどを挙げることができる。これら有機溶媒の使
用量は、式（Ｂ）−２の化合物に対して、例えば、約５
〜約100重量倍程度の範囲を示すことができる。

反応終了後は、洗浄、抽出、乾燥、濃縮、必要により
シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどの精製手段を
用いることにより、式（Ｂ）−１の化合物を好収率、好
純度で得ることができる。

上述のようにして得ることができる式（Ｂ）−１の化
合物は、本発明の第３工程で製造する前記式（１）で表
されるアンブレインの製造原料として、利用することが
できる。

次に、本発明の前記式（１）のアンブレンの製造原料
となる新規な前記式（Ｃ）−１の化合物を製造する第２
工程について、以下に詳細に説明する。

（第２工程）本発明の第２工程によれば、公知化合物である後記式
（Ｃ）−10の化合物を水素化リチウムアルミニウムで還
元して、前記式（Ｃ）に包含される新規な後記式（Ｃ）
−９を形成し、該式化合物をtert−ブチルジメチルシリ
ルクロライドでシリル化して、前記式（Ｃ）に包含され
る新規な後記式（Ｃ）−８の化合物を形成し、該式化合
物をビスジメチルアミノホスホロクロリダートと反応さ
せて、前記式（Ｃ）に包含される新規な後記式（Ｃ）−
７の化合物を形成させ、該式化合物を金属リチウムと接
触させることにより、前記式（Ｃ）に包含される新規な
後記式（Ｃ）−６の化合物を形成させ、該式化合物をフ
ッ化水素酸で脱シリル化して、前記式（Ｃ）に包含され
る後記式（Ｃ）−５の化合物を形成させ、該式化合物を
ｐ−トルエンスルホニルクロライドと反応させて、前記
式（Ｃ）に包含される新規な後記式（Ｃ）−４の化合物
を形成させ、該式化合物をヨウ化ナトリウムと反応させ
て、前記式（Ｃ）に包含される後記式（Ｃ）−３の化合
物を形成させ、次に、該式化合物をトリメチルシリルア
セチレンと反応させて、前記式（Ｃ）に包含される新規
な後記式（Ｃ）−２の化合物を形成させ、さらに、該式
化合物を炭酸カリウムと接触させることにより前記式
（Ｃ）に包含される新規な後記式（Ｃ）−１の化合物を
容易に合成することができる。

式（Ｃ）−10の化合物から、本発明の式（Ｃ）に包含
される式（Ｃ）−１の化合物の合成法を反応式で示す
と、例えば、以下のように表すことができる。

式中、Etはエチル基を示し、TMSはトリメチルシリル
基を示し、TBDMS−Clはｔ−ブチルジメチルシリルクロ
ライドを示し、（Me₂N）₂POClはビスジメチルアミノホ
スホロクロリダートを示し、TsClはパラトルエンスルホ
ニルクロライドを示し、その他の基は前記したと同じ基
を示す、上記反応式に従って、本発明の式（Ｃ）−１の化合物
の合成法を以下に詳細に述べる。

本発明の第２工程における出発原料である上記式
（Ｃ）−10で表される（1S,3R）−（＋）−３−（２′
−エトキシカルボニルエチル）−2,2−ジメチル−４−
メチレン−１−シクロヘキサノールは、公知の化合物で
従来の文献（Tetrahedron,42,（１）,283〜290,1986）
に記載の方法で容易に合成することができる。

上記反応式において、（Ｃ）−10の化合物から前記式
（Ｃ）に包含される本発明の前記式（Ｃ）−９で表され
る（1R,3S）−（−）−３−ヒドロキシ−2,2−ジメチル
−６−メチレンシクロヘキサンエタノールを合成するに
は、式（Ｃ）−10の化合物を有機溶媒中、水素化リチウ
ムアルミニウムで還元することにより容易に行うことが
できる。

上記の反応は、例えば、約０℃〜約60℃の温度範囲
で、約0.5時間〜約10時間程度で行うことができる。

この反応に使用する水素化リチウムアルミニウムの使
用量は、例えば、式（Ｃ）−10の化合物１モルに対し
て、約0.5モル〜約10モル程度の範囲を例示することが
できる。

また、上記反応に使用する有機溶媒の種類としては、
例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどを
挙げることができる。これら有機溶媒の使用量は、式
（Ｃ）−10の化合物に対して、例えば、約10〜約100重
量倍程度の範囲を示すことができる。

反応終了後は、反応生成物を濾過し、濾液を洗浄、抽
出、乾燥、濃縮、必要によりシリカゲルカラムクロマト
グラフィーなどの精製手段を用いることにより、本発明
の前記式（Ｃ）−９の化合物を好収率、好純度で得るこ
とができる。

上述のようにして得ることのできる前記式（Ｃ）−９
の化合物から前記式（Ｃ）に包含される本発明の前記式
（Ｃ）−８で表される（1S,3R）−（−）−３−（２′
−ｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル）−2,2−ジメ
チル−４−メチレン−１−シクロヘキサノールを合成す
るには、式（Ｃ）−９の化合物を有機溶媒中、トリエチ
ルアミンの存在下にｔ−ブチルジメチルシリルクロライ
ドと反応させることにより容易に行うことができる。

上記反応は、例えば、約０℃〜約40℃の温度範囲で、
約１時間〜約20時間程度の反応時間で行うことができ
る。

この反応に使用するｔ−ブチルジメチルシリルクロラ
イドの使用量は、例えば、式（Ｃ）−９の化合物１モル
に対して、約1.0モル〜約10モル程度の範囲を好ましく
例示することができる。

また、上記反応で使うトリエチルアミンの使用量は、
例えば、式（Ｃ）−９の化合物１モルに対して、約1.0
モル〜約20モル程度の範囲を好ましく示すことができ
る。

上記反応に使用する有機溶媒の種類としては、例え
ば、塩化メチレン、1,2−ジクロロエタンなどを挙げる
ことができ、これら有機溶媒の使用量は、式（Ｃ）−９
の化合物に対して、例えば、約５〜約100重量倍程度の
範囲を示すことができる。

反応終了後は、常法に従って、反応生成物を洗浄、抽
出、乾燥、濃縮し、必要によりシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーなどの精製手段を用いることにより、式
（Ｃ）−８の化合物を好収率、好純度で得ることができ
る。

上記した方法で得ることができる前記式（Ｃ）−８の
化合物から、前記式（Ｃ）に包含される本発明の前記式
（Ｃ）−７で表される（1R,3R）−３−（２′−ｔ−ブ
チルジメチルシリロキシエチル）−2,2−ジメチル−４
−メチレン−１−ビス（ジメチルアミノ）ホスホニルオ
キシシクロヘキサンを合成するには、前記式（Ｃ）−８
の化合物を有機溶媒中、N,N,N′,N′−テトラメチルエ
チレンジアミンおよびｎ−ブチルリチウムの存在下、ビ
スジメチルアミノホスホロクロリデートと反応させるこ
とにより容易に行うことができる。

上記の反応は、例えば、約０℃〜約50℃の温度で、通
常約１時間〜約20時間程度の範囲で行うことができる。

この反応に使用するビスジメチルアミノホスホロクロ
リデートの使用量は、例えば、式（Ｃ）−８の化合物１
モルに対して、約1.0モル〜約10モル程度の範囲を例示
することができる。

また、上記反応に用いるN,N,N′,N′−テトラメチル
エチレンジアミンの使用量は、例えば、式（Ｃ）−８の
化合物１モルに対して、約1.0モル〜約20モル程度の範
囲を例示することができる。さらにまた、この反応に用
いるｎ−ブチルリチウムの使用量は、式（Ｃ）−８の化
合物１モルに対して、約1.0モル〜約10モル程度の範囲
を挙げることができる。

上記反応に用いる有機溶媒の種類としては、例えば、
ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエー
テルなどを挙げることができる。これら有機溶媒の使用
量としては、例えば、式（Ｃ）−８の化合物に対して、
約５〜約50重量倍程度の範囲を好ましく挙げることがで
きる。

反応終了後は、反応生成物を洗浄、抽出、乾燥、濃縮
などの手段で分離し、更に、シリカゲルカラムクロマト
グラフィーなどの精製手段を用いることにより、式
（Ｃ）−７の化合物を好収率、好純度で得ることができ
る。

上述のようにして得ることのできる前記式（Ｃ）−７
の化合物から前記式（Ｃ）に包含される本発明の前記式
（Ｃ）−６で表される（1R）−（＋）−１−（２′−ｔ
−ブチルジメチルシリロキシエチル）−2,2−ジメチル
−６−メチレンシクロヘキサンを合成するには、式
（Ｃ）−７の化合物を有機溶媒中、エチルアミンおよび
ｔ−ブチルアルコールの存在下、金属リチウムと反応さ
せることにより容易に行うことができる。

上記反応は、例えば、約−78℃〜約０℃の温度範囲
で、約0.5時間〜約10時間程度で行うことができる。

この反応に使用する金属リチウムの使用量は、例え
ば、式（Ｃ）−７の化合物１モルに対して、約1.0モル
〜約20モル程度の範囲を好ましく例示することができ
る。

また、この反応に使用するエチルアミンの使用量は、
式（Ｃ）−７の化合物１モルに対して、約10モル〜約10
0モル程度の範囲を挙げることができる。また更に、こ
の反応に使用するｔ−ブチルアルコールの使用量は、式
（Ｃ）−７の化合物１モルに対して、約1.0モル〜約20
モル程度の範囲を好ましく例示することができる。

上記反応に使用する有機溶媒の種類としては、例え
ば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメトキ
シエタンなどを挙げることができる。これら有機溶媒の
使用量は、式（Ｃ）−７の化合物に対して、例えば、約
1.0〜約10重量倍程度の範囲を示すことができる。

反応終了後は、洗浄、抽出、乾燥、濃縮、必要により
シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどの精製手段を
用いることにより、式（Ｃ）−６の化合物を好収率、好
純度で得ることができる。

上述のようにして得ることのできる前記式（Ｃ）−６
の化合物から前記式（Ｃ）に包含される前記式（Ｃ）−
５で表される（1R）−（＋）−2,2−ジメチル−６−メ
チレン−１−シクロヘキサンエタノールを合成するに
は、式（Ｃ）−６の化合物を有機溶媒中、フッ化水素酸
と反応させることにより容易に行うことができる。

上記反応は、例えば、約10℃〜約50℃の温度範囲で、
約１時間〜約10時間程度の反応時間で行うことができ
る。

この反応に使用するフッ化水素酸の使用量は、例え
ば、式（Ｃ）−６の化合物１モルに対して、約0.001モ
ル〜約0.1モル程度の範囲を好ましく例示することがで
きる。

上記反応に使用する有機溶媒の種類としては、例え
ば、アセトニトリル、ジエチルエーテル、ヘキサン、ト
ルエンなどを挙げることができ、これら有機溶媒の使用
量は、式（Ｃ）−６の化合物に対して、例えば、約５〜
約100重量倍程度の範囲を示すことができる。

反応終了後は、常法に従って、反応生成物を中和、洗
浄、抽出、乾燥、濃縮し、必要によりシリカゲルカラム
クロマトグラフィーなどの精製手段を用いることによ
り、式（Ｃ）−５の化合物を好収率、好純度で得ること
ができる。

上述のようにして得ることのできる前記式（Ｃ）−５
の化合物から前記式（Ｃ）に包含される本発明の前記式
（Ｃ）−４で表される（1R）−（＋）−2,2−ジメチル
−６−メチレン−１−（２′−トシロキシエチル）シク
ロヘキサンを合成するには、式（Ｃ）−５の化合物を有
機溶媒中、ｐ−トルエンスルホニルクロライドと反応さ
せることにより容易に行うことができる。

上記反応は、例えば、約−10℃〜約30℃の温度範囲
で、約１時間〜約20時間程度の反応時間で行うことがで
きる。

この反応に使用するｐ−トルエンスルホニルクロライ
ドの使用量は、例えば、式（Ｃ）−５の化合物１モルに
対して、約1.0モル〜約10モル程度の範囲を好ましく例
示することができる。

上記反応に使用する有機溶媒の種類としては、例え
ば、ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリンな
どを挙げることができる。これら有機溶媒の使用量は、
式（Ｃ）−５の化合物に対して、例えば、約５〜約50重
量倍程度の範囲を示すことができる。

反応終了後は、常法に従って、反応生成物を洗浄、抽
出、乾燥、濃縮し、必要によりシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーなどの精製手段を用いることにより、式
（Ｃ）−４の化合物を好収率、好純度で得ることができ
る。

上述のようにして得ることのできる前記式（Ｃ）−４
の化合物から前記式（Ｃ）に包含される前記式（Ｃ）−
３で表される（1R）−2,2−ジメチル−６−メチレン−
１−（２′−アイオドエチル）シクロヘキサンを合成す
るには、式（Ｃ）−４の化合物を有機溶媒中、炭酸水素
ナトリウムの存在下、ヨウ化ナトリウムと反応させるこ
とにより容易に行うことができる。

上記反応は、例えば、約20℃〜約60℃の温度範囲で、
約１時間〜約10時間程度で行うことができる。

この反応に使用するヨウ化ナトリウムの使用量は、例
えば、式（Ｃ）−４の化合物１モルに対して、約1.0モ
ル〜約10モル程度の範囲を好ましく例示することができ
る。また、この反応に使用する炭酸水素ナトリウムの使
用量は、式（Ｃ）−４の化合物１モルに対して、約1.0
モル〜約20モル程度の範囲を挙げることができる。

上記反応に使用する有機溶媒の種類としては、例え
ば、アセトン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン
などを挙げることができる。これら有機溶媒の使用量
は、式（Ｃ）−４の化合物に対して、例えば、約５〜約
50重量倍程度の範囲を示すことができる。

反応終了後は、洗浄、抽出、乾燥、濃縮、必要により
シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどの精製手段を
用いることにより、式（Ｃ）−３の化合物を好収率、好
純度で得ることができる。

上述のようにして得ることのできる前記式（Ｃ）−３
の化合物から前記式（Ｃ）に包含される本発明の前記式
（Ｃ）−２で表される（1R）−（−）−2,2−ジメチル
−６−メチレン−１−（４′−トリメチルシリル−３′
−ブチニル）シクロヘキサンを合成するには、式（Ｃ）
−３の化合物を有機溶媒中、ｎ−ブチルリチウムの存在
下、トリメチルシリルアセチレンと反応させることによ
り容易に行うことができる。

上記反応は、例えば、約０℃〜約30℃の温度範囲で、
約0.5時間〜約10時間程度の反応時間で行うことができ
る。

この反応に使用するトリメチルシリルアセチレンの使
用量は、例えば、式（Ｃ）−３の化合物１モルに対し
て、約1.0モル〜約10モル程度の範囲を好ましく例示す
ることができる。

また、この反応に用いるｎ−ブチルリチウムの使用量
は、例えば、式（Ｃ）−３の化合物１モルに対して、約
1.0モル〜約10モル程度の範囲を好ましく挙げることが
できる。

上記反応に使用する有機溶媒の種類としては、例え
ば、テトラヒドロフラン、ヘキサメチルリン酸トリアミ
ドなどを挙げることができ、これら有機溶媒の使用量
は、式（Ｃ）−３化合物に対して、例えば、約５〜約50
重量倍程度の範囲を示すことができる。

反応終了後は、常法に従って、反応生成物を洗浄、抽
出、乾燥、濃縮し、必要によりシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーなどの精製手段を用いることにより、式
（Ｃ）−２の化合物を好収率、好純度で得ることができ
る。

上述のようにして得ることのできる前記式（Ｃ）−２
の化合物から前記式（Ｃ）に包含される本発明の前記式
（Ｃ）−１で表される（1R）−（−）−１−（３′−ブ
チニル）−2,2−ジメチル−６−メチレンシクロヘキサ
ンを合成するには、式（Ｃ）−２の化合物を溶媒中、炭
酸カリウムと反応させることにより容易に行うことがで
きる。

上記反応は、例えば、約10℃〜約50℃の温度範囲で、
約１時間〜約20時間程度の反応時間で行うことができ
る。

この反応に使用する炭酸カリウムの使用量は、例え
ば、式（Ｃ）−２の化合物１モルに対して、約0.1モル
〜約10モル程度の範囲を好ましく例示することができ
る。

上記反応に使用する溶媒の種類としては、例えば、メ
タノール、エタノールなどを挙げることができる。これ
ら溶媒の使用量は、式（Ｃ）−２の化合物に対して、例
えば、約５〜約50重量倍程度の範囲を示すことができ
る。

反応終了後は、常法に従って、反応生成物を洗浄、抽
出、乾燥、濃縮し、必要によりシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーなどの精製手段を用いることにより、式
（Ｃ）−１の化合物を好収率、好純度で得ることができ
る。

上述のようにして得ることができる式（Ｃ）−１の化
合物は、本発明の第３工程で製造する前記式（１）で表
されるアンブレインの製造原料として、利用することが
できる。

次に、上述のようにして得ることのできる本発明の前
記式（Ｂ）−１の化合物および前記式（Ｃ）−１の化合
物から本発明の前記式（１）のアンブレンを製造する第
３工程について、以下に詳細に説明する。

（第３工程）本発明の第３工程によれば、上述のようにして得るこ
とのできる前記式（Ｃ）−１の化合物をトリメチルアル
ミニウムと反応させて、後記式（Ｃ）−１′の中間体化
合物を形成させ、該式化合物と上述のようにして得るこ
とのできる前記式（Ｂ）−１の化合物と反応させて、前
記式（Ａ）に包含される新規な後記式（Ａ）−３の化合
物を形成させ、つぎに、該式化合物を無水酢酸と反応さ
せて、前記式（Ａ）に包含される新規な後記式（Ａ）−
２の化合物を形成し、更に、該式化合物を金属リチウム
と接触させることにより、前記式（Ａ）に包含される新
規な後記式（Ａ）−１の化合物を形成させ、また更に、
該式化合物を酢酸水溶液で加水分解することにより、前
記式（１）の化合物を容易に合成することができる。

前記式（Ｃ）−１の化合物および前記式（Ｂ）−１の
化合物から、本発明の式（１）の化合物の合成法を反応
式で示すと、例えば、以下のように表すことができる。

式中、Meはメチル基を示し、Cp₂ZrCl₂はビスシクロペ
ンタジエニルジルコニウムジクロリドを示し、その他の
基は前記したと同じ基を示す、上記反応式に従って、本発明の式（１）の化合物の合
成法を以下に詳細に述べる。

上記反応式において、上述のようにして得ることので
きる（Ｃ）−１の化合物から前記式（Ｃ）−１′で表さ
れる中間体化合物を合成するには、式（Ｃ）−１の化合
物を有機溶媒中、ビスシクロペンタジエニルジルコニウ
ムジクロリドの存在下、トリメチルアルミニウムと反応
させることにより容易に行うことができる。

上記の反応は、例えば、約０℃〜約50℃の温度範囲
で、約１時間〜約10時間程度で行うことができる。

この反応に使用するトリメチルアルミニウムの使用量
は、例えば、式（Ｃ）−１の化合物１モルに対して、約
1.0モル〜約20モル程度の範囲を例示することができ
る。

上記反応に用いるビスシクロペンタジエニルジルコニ
ウムジクロライドの使用量は、例えば、式（Ｃ）−１の
化合物１モルに対して、約1.0モル〜約10モル程度の範
囲を挙げることができる。また、上記反応に使用する有
機溶媒の種類としては、例えば、ジクロルエタン、塩化
メチレンなどを挙げることができる。これら有機溶媒の
使用量は、式（Ｃ）−１の化合物に対して、例えば、約
５〜約50重量倍程度の範囲を示すことができる。

反応終了後は、反応生成物を単離することなく粗製物
のまま、直接次の反応に進めることができる。

上述のようにして得ることのできる前記式（Ｃ）−
１′の化合物から前記式（Ａ）に包含される本発明の前
記式（Ａ）−３で表される（1R,2R,4aS,8aS,2′RS,1″
Ｒ）−（３′Ｅ）−（−）−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−
デカヒドロ−１−［２′−ヒドロキシ−６′−（６″,
6″−ジメチル−２″−メチレンシクロヘキシル）−
４′−メチル−３′−ヘキセニル］−２−メトキシメチ
ルオキシ−2,5,5,8a−テトラメチルナフタレンを合成す
るには、式（Ｃ）−１′の化合物を有機溶媒中、ｎ−ブ
チルリチウムの存在下に前記式（Ｂ）−１の化合物と反
応させることにより容易に行うことができる。

上記反応は、例えば、約０℃〜約50℃の温度範囲で、
約１時間〜約10時間程度の反応時間で行うことができ
る。

この反応に使用する式（Ｂ）−１の化合物の使用量
は、例えば、式（Ｃ）−１′の化合物１モルに対して、
約0.5モル〜約2.0モル程度の範囲を好ましく例示するこ
とができる。

また、上記反応で使うｎ−ブチルリチウムの使用量
は、例えば、式（Ｃ）−１′の化合物１モルに対して、
約1.0モル〜約5.0モル程度の範囲を好ましく示すことが
できる。

上記反応に使用する有機溶媒の種類としては、例え
ば、ヘキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル
などを挙げることができ、これら有機溶媒の使用量は、
式（Ｃ）−１′の化合物に対して、例えば、約５〜約50
重量倍程度の範囲を示すことができる。

反応終了後は、常法に従って、反応生成物を中和、洗
浄、抽出、乾燥、濃縮し、必要によりシリカゲルカラム
クロマトグラフィーなどの精製手段を用いることによ
り、式（Ａ）−３の化合物を好収率、好純度で得ること
ができる。

上記した方法で得ることができる前記式（Ａ）−３の
化合物から、前記式（Ａ）に包含される本発明の前記式
（Ａ）−２で表される（1R,2R,4aS,8aS,2′RS,1″Ｒ）
−（３′Ｅ）−（＋）−１−［２′−アセトキシ−６′
−（６″,6″−ジメチル−２″−メチレンシクロヘキシ
ル）−４′−メチル−３′−ヘキセニル］−1,2,3,4,4
a,5,6,7,8,8a−デカヒドロ−２−メトキシメチルオキシ
−2,5,5,8a−テトラメチルナフタレンを合成するには、
前記式（Ａ）−３の化合物を有機溶媒中、４−ジメチル
アミノピリジンの存在下、無水酢酸と反応させることに
より容易に行うことができる。

この反応に使用する無水酢酸の使用量は、例えば、式
（Ａ）−３の化合物１モルに対して、約1.0モル〜約20
モル程度の範囲を例示することができる。また、この反
応に用いる４−ジメチルアミノピリジンの使用量は、式
（Ａ）−３の化合物１モルに対して、約0.001モル〜約
0.1モル程度の範囲を挙げることができる。

上記反応に用いる有機溶媒の種類としては、例えば、
ピリジン、トリエチルアミン、ジエチルアニリンなどを
挙げることができる。これら有機溶媒の使用量として
は、例えば、式（Ａ）−３の化合物に対して、約５〜約
50重量倍程度の範囲を好ましく挙げることができる。

反応終了後は、反応生成物を中和、洗浄、抽出、乾
燥、濃縮などの手段で分離し、更に、シリカゲルカラム
クロマトグラフィーなどの精製手段を用いることによ
り、式（Ａ）−２の化合物を好収率、好純度で得ること
ができる。

上述のようにして得ることのできる前記式（Ａ）−２
の化合物から前記式（Ａ）に包含される本発明の前記式
（Ａ）−１で表される（1R,2R,4aS,8aS,1″Ｒ）−
（３′Ｅ）−（＋）−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒ
ドロ−２−メトキシメチルオキシ−１−［６′−
（６″,6″−ジメチル−２″−メチレンシクロヘキシ
ル）−４′−メチル−３′−ヘキセニル］−2,5,5,8a−
テトラメチルナフタレンの合成するには、式（Ａ）−２
の化合物を有機溶媒中、エチルアミンおよびｔ−ブチル
アルコールの存在下、金属リチウムと反応させることに
より容易に行うことができる。

上記反応は、例えば、約−78℃〜約０℃の温度範囲
で、約１時間〜約10時間程度で行うことができる。

この反応に使用する金属リチウムの使用量は、例え
ば、式（Ａ）−２の化合物１モルに対して、約1.0モル
〜約20モル程度の範囲を好ましく例示することができ
る。

また、この反応に使用するエチルアミンの使用量は、
式（Ａ）−２の化合物１モルに対して、約10モル〜約10
0モル程度の範囲を挙げることができる。更にまた、こ
の反応に使用するｔ−ブチルアルコールの使用量は、式
（Ａ）−２の化合物１モルに対して、約1.0モル〜約20
モル程度の範囲を挙げることができる。

上記反応に使用する有機溶媒の種類としては、例え
ば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメトキ
シエタンなどを挙げることができる。これら有機溶媒の
使用量は、式（Ａ）−２の化合物に対して、例えば、約
５〜約50重量倍程度の範囲を示すことができる。

反応終了後は、洗浄、抽出、乾燥、濃縮、必要により
シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどの精製手段を
用いることにより、式（Ａ）−１の化合物を好収率、好
純度で得ることができる。

上述のようにして得ることのできる前記式（Ａ）−１
の化合物から本発明の前記式（１）で表されるアンブレ
インを合成するには、式（Ａ）−１の化合物を酸水溶液
で加水分解することにより容易に行うことができる。

上記反応は、例えば、約20℃〜約50℃の温度範囲で、
約１時間〜約20時間程度の反応時間で行うことができ
る。

この反応に使用する酸としては、例えば、酢酸、塩
酸、硫酸、リン酸などを挙げることができる。これら酸
の使用量は、例えば、式（Ａ）−１の化合物１モルに対
して、約0.01モル〜約1.0モル程度の範囲を好ましく例
示することができる。

反応終了後は、常法に従って、反応生成物を中和、洗
浄、抽出、乾燥、濃縮し、必要によりシリカゲルカラム
クロマトグラフィーなどの精製手段を用いることによ
り、式（Ｉ）の化合物を好収率、好純度で得ることがで
きる。

以下に本発明の式（Ａ）、式（Ｂ）、式（Ｃ）および
式（１）の化合物の製造方法について、さらに具体的に
実施例を挙げて詳細に述べる。

（実施例）実施例１（1R,3S）−（−）−３−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−
６−メチレンシクロヘキサンエタノール［式（Ｃ）−
９］の合成。

フラスコに水素化リチウムアルミニウムを2.0g（53.0
ミリモル）、テトラヒドロフラン150mlを仕込む。この
中に、氷冷却下、攪拌しながら式（Ｃ）−10の化合物6.
0g（26.5ミリモル）のテトラヒドロフラン溶液30mlを10
分間で滴下する。滴下後、室温に戻し、更に12時間攪拌
して反応させる。反応終了後、反応液に水酸化ナトリウ
ム水溶液を加え、不溶解物を濾過する。濾液を乾燥、濃
縮した後、粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ヘキサン：酢酸エチル＝2:1）で精製することによ
り、純粋な式（Ｃ）−９の化合物4.9g（定量的）を得
た。

旋光度：▲［α］²⁰ _D▼＝−15.3゜（ｃ＝1.0,CHCl₃）実施例２（1S,3R）−（−）−３−（２′−ｔ−ブチルジメチル
シリロキシエチル）−2,2−ジメチル−４−メチレン−
１−シクロヘキサノール［（Ｃ）−８］の合成。

フラスコに式（Ｃ）−９の化合物4.84g（26.3ミリモ
ル）、トリエチルアミン18.2ml（131ミリモル）および
塩化メチレン150mlを仕込み、０℃に冷却する。この中
へ、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド4.76g（31.6
ミリモル）を滴下する。滴下後、室温に戻し、12時間反
応させる。反応終了後、反応生成物を水中に注ぎ、エー
テルで抽出する。抽出物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで精製することにより、純粋な式（Ｃ）−８の
化合物7.66gを得た。

収率:98％ ▲［α］²² _D▼＝−20.8゜（ｃ＝1.04,CHCl₃）実施例３（1S,3R）−３−（２′−ｔブチルジメチルシリロキシ
エチル）−2,2−ジメチル−４−メチレン−１−ビス
（ジメチルアミノ）ホスホニルオキシシクロヘキサン
［式（Ｃ）−７］の合成。

フラスコに式（Ｃ）−８の化合物7.33g（24.6ミリモ
ル）、N,N,N′,N′−テトラメチルエチレンジアミン18.
5ml（123ミリモル）およびジメトキシエタン150mlを仕
込み、０℃に冷却する。この中に、ｎ−ブチルリチウム
（74ミリモル）のヘキサン溶液46.5mlを10分間で加え、
その後、室温に戻した後、更に、２時間攪拌する。次
に、再び、フラスコを０℃に冷却し、ビス（ジメチルア
ミノ）ホスホロクロリデート（90％）10.1ml（62ミリモ
ル）を加え、室温に戻した後12時間攪拌しながら反応さ
せる。反応終了後、生成物を水中に注入し、ジクロロメ
タンで抽出する。抽出物は溶媒を回収して粗製物の式
（Ｃ）−７の化合物23.8gを得た。

実施例４（1R）−（＋）−１−（２′−ｔ−ブチルジメチルシリ
ロキシエチル）−2,2−ジメチル−６−メチレンシクロ
ヘキサン［式（Ｃ）−６］の合成。

フラスコにエチルアミン200mlを仕込み、０℃に冷却
した後、金属リチウム2.6g（0.37モル）を加え、同温度
で20分間攪拌して溶解させる。次に、−70℃に冷却し、
さらに、１時間攪拌した後、式（Ｃ）−７の化合物23.8
gのテトラヒドロフラン30mlおよびｔ−ブチルアルコー
ル11.6mlの混合溶液を20分間で加え、さらに、同温度で
１時間攪拌して反応させる。反応終了後、反応液を水中
に注入し、ペンタンで抽出する。抽出物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エーテル＝10:1）
で精製することにより純粋な式（Ｃ）−６の化合物を4.
05g得た。

収率:58％旋光度：▲［α］²¹ _D▼＝＋7.91゜（ｃ＝1.11,CHCl₃）実施例５（1R）−（＋）−2,2−ジメチル−６−メチレン−１−
シクロヘキサンエタノール［式（Ｃ）−５］の合成。

フラスコに式（Ｃ）−６の化合物3.87g（13.7ミリモ
ル）、アセトニトリル80mlおよび48％フッ化水素酸水溶
液2mlを仕込み、室温で１時間反応させる。反応終了
後、反応液を中和し、エーテル抽出する。抽出物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エーテル
＝10:1）で精製することにより、純粋な式（Ｃ）−５の
化合物を2.23g得た。

収率:97％旋光度：▲［α］²¹ _D▼＝＋26.6゜（ｃ＝1.04,CHCl₃）実施例６（1R）−（＋）−2,2−ジメチル−６−メチレン−１−
（２′−トシロキシエチル）シクロヘキサン［式（Ｃ）
−４］の合成。

フラスコに式（Ｃ）−５の化合物650mg（3.87ミリモ
ル）およびピリジン10mlを仕込み、０℃に冷却する。次
に、この中に、ｐ−トルエンスルホニルクロライド1.1g
（5.81ミリモル）を滴下し、反応させる。反応終了後、
反応液を硫酸第１銅水溶液中に注ぎ、エーテルで抽出す
る。抽出液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘ
キサン：エーテル＝20:1）で精製することにより純粋な
式（Ｃ）−４の化合物を1.18gを得た。

収率:95％旋光度：▲［α］²⁴ _D▼＝＋3.12゜（ｃ＝1.10,CHCl₃）実施例７（1R）−2,2−ジメチル−６−メチレン−１−（２′−
アイオドエチル）シクロヘキサン［式（Ｃ）−３］の合
成。

フラスコにヨウ化ナトリウム1.1g（7.32ミリモル）、
炭酸水素ナトリウム3.1g（36.6ミリモル）およびアセト
ン100mlを仕込む。次に、この中に、式（Ｃ）−４の化
合物1.18g（3.66ミリモル）のアセトン溶液5mlを滴下す
る。滴下後、加熱還流下に12時間反応させる。反応終了
後、反応生成物を濾過、濃縮することにより、粗製物の
式（Ｃ）−３の化合物0.98gを得た。

実施例８（1R）−（−）−2,2−ジメチル−６−メチレン−１−
（４′−トリメチルシリル−３′−ブチニル）シクロヘ
キサン［式（Ｃ）−２］の合成。

フラスコにトリメチルシリルアセチレン3.6ml（25.6
ミリモル）およびテトラヒドロフラン30mlを仕込み、０
℃に冷却する。次いでこの中に、ｎ−ブチルリチウム
（18.3ミリモル）のヘキサン溶液11.5mlを加える。０℃
で10分間攪拌した後、式（Ｃ）−３の化合物980mgとヘ
キサメチルリン酸トリアミド10mlの溶液を滴下し、更
に、０℃で30分間反応させる。反応生成物を常法の手段
で単離し、さらにカラムクロマトグラフィー（ペンタ
ン）で精製することにより、純粋な式（Ｃ）−２の化合
物671mgを得た。

収率:74％旋光度：▲［α］²⁵ _D▼＝−13.0（ｃ＝1.09,ペンタン）実施例９（1R）−（−）−１−（３′−ブチニル）−2,2−ジメ
チル−６−メチレンシクロヘキサン［式（Ｃ）−１］の
合成。

フラスコに式（Ｃ）−２の化合物400mg（1.6ミリモ
ル）、メタノール20mlおよび炭酸カリウム400mgを仕込
み、室温で12時間反応させる。反応終了後、反応生成物
を水中に注入、ペンタン抽出などの処理をした後、さら
に、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ペンタン）
で精製して、純粋な式（Ｃ）−１の化合物220mgを得
た。

収率:78％旋光度：▲［α］²⁶ _D▼＝−10.9゜（ｃ＝0.75,ペンタ
ン）実施例10 （1R,2R,4aS,8aS）−（＋）−１−（２′−アセトキシ
エチル）−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロ−２−
ヒドロキシ−2,5,5,8a−テトラメチルナフタレン［式
（Ｂ）−４］の合成。

フラスコに式（Ｂ）−５の化合物1.02g（4.0ミリモ
ル）、ピリジン1.6mlおよび塩化メチレン10mlを仕込
み、室温下に無水酢酸471μｌ（5.0ミリモル）を滴下
し、12時間攪拌して反応させる。反応後、反応液を硫酸
第１銅水溶液中に注ぎ、エーテル抽出、水洗浄、乾燥、
さらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサ
ン：酢酸エチル＝2:1）で精製することにより純粋な式
（Ｂ）−４の化合物1.17gを得た。

収率:99％旋光度：▲［α］²¹ _D▼＝＋1.06゜（ｃ＝1.0,CHCl₃）実施例11 （1R,2R,4aS,8aS）−（−）−１−（２′−アセトキシ
エチル）−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロ−２−
メトキシメチルオキシ−2,5,5,8a−テトラメチルナフタ
レン［式（Ｂ）−３］の合成。

フラスコに式（Ｂ）−４の化合物378mg（1.18ミリモ
ル）、1,2−ジクロルエタン10mlおよびジイソプロピル
エチルアミン1.0mlを仕込む。次いで、この中にメトキ
シメチルクロライド269μｌ（3.54ミリモル）を室温下
で滴下し、攪拌しながら、12時間反応させる。反応生成
物は、常法に従って分離した後、カラムクロマトグラフ
ィー（ヘキサン：酢酸エチル＝20:1）で精製することに
より、純粋な式（Ｂ）−３の化合物を366g得た。

収率:84％旋光度：▲［α］¹⁵ _D▼＝−6.75゜（ｃ＝0.64,CHCl₃）実施例12 （1R,2R,4aS,8aS）−（−）−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−
デカヒドロ−２−メトキシメチルオキシ−2,5,5,8a−テ
トラメチルナフタレンエタノール［式（Ｂ）−２］の合
成。

フラスコに式（Ｂ）−３の化合物325mg（0.96ミリモ
ル）、メタノール10mlおよび炭酸カリウム138mgを仕込
み、室温下、攪拌しながら12時間反応させる。常法の手
段で単離した粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ヘキサン：エーテル＝10:3）で精製して、純粋な
式（Ｂ）−２の化合物を278mg得た。

収率:98％旋光度：▲［α］²⁰ _D▼＝−18.4（ｃ＝0.53,CHCl₃）実施例13 （1R,2R,4aS,8aS）−（−）−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−
デカヒドロ−２−メトキシメチルオキシ−2,5,5,8a−テ
トラメチルナフタレンアセトアルデヒド［式（Ｂ）−
１］の合成。

フラスコにピリジウムジクロメート（98％）565mg
（1.48ミリモル）、塩化メチレン20mlおよびモレキュー
ラシーブ3Aを600mg仕込み、攪拌して懸濁液を調製す
る。この懸濁液の中に、式（Ｂ）−２の化合物220mg
（0.74ミリモル）の塩化メチレン溶液4mlを滴下する。
滴下後、さらに、２時間攪拌して反応させる。反応終了
後、反応液を濾過し、さらにシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝10:1）で精製し
て、式（Ｂ）−１の化合物210mgを得た。

収率:96％旋光度：▲［α］²¹ _D▼＝−26.8゜（ｃ＝0.50,CHCl₃）実施例14 （1R,2R,4aS,8aS,2′RS,1″Ｒ）−（３′Ｅ）−（−）
−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロ−１−［２′−
ヒドロキシ−６′−（６″,6″−ジメチル−２″−メチ
レンシクロヘキシル）−４′−メチル−３′−ヘキセニ
ル］−２−メトキシメチルオキシ−2,5,5,8a−テトラメ
チルナフタレン［式（Ａ）−３］の合成。

フラスコにビスシクロペンタジエニルジルコニウムジ
クロリド（98％）1.4g（4.7ミリモル）および1,2−ジク
ロロエタン28mlを仕込む。この中へ、室温下、トリメチ
ルアルミニウム（9.5ミリモル）のヘキサン溶液9.5mlを
加え、30分間攪拌する。次いで、このフラスコの中へ、
式（Ｃ）−１の化合物144mg（0.82ミリモル）を滴下
し、２時間攪拌して反応させて、式（Ｃ）−１′の化合
物を合成する。

次に、反応液中の溶媒を減圧下に留去し、残渣にヘキ
サン28mlを加え、数分間攪拌した後、静置する。上澄み
液を別のフラスコに移し、この中に、ｎ−ブチルリチウ
ム437μｌ（0.82ミリモル）のヘキサン溶液を加え30分
間攪拌する。この後、フラスコ内の反応液中にテトラヒ
ドロフラン4.5mlを加えた後、式（Ｂ）−１の化合物186
mg（0.63ミリモル）のテトラヒドロフラン溶液800μｌ
を室温下で滴下し、１時間攪拌しながら反応させる。反
応終了後、反応液を中和、抽出し、さらにシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝15:
8）で精製することにより、純粋な式（Ａ）−３の化合
物113mgを得た。

収率:37％旋光度：▲［α］²³ _D▼＝−2.79゜（ｃ＝0.74,メタノー
ル）実施例15 （1R,2R,4aS,8aS,2′RS,1″Ｒ）−（３′Ｅ）−（＋）
−１−［２′−アセトキシ−６′−（６″,6″−ジメチ
ル−２″−メチレンシクロヘキシル）−４′−メチル−
３′−ヘキセニル］−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒ
ドロ−２−メトキシメチルオキシ−2,5,5,8a−テトラメ
チルナフタレン［式（Ａ）−２］の合成。

フラスコに式（Ａ）−３の化合物77mg（0.16ミリモ
ル）、ピリジン4ml、無水酢酸150μｌ（1.6ミリモル）
および４−ジメチルアミノピリジン4mgを仕込み、室温
下、攪拌しながら12時間反応させる。反応終了後、反応
液を硫酸第１銅水溶液中に注ぎ、エーテル抽出し、抽出
物を水洗浄、乾燥、濃縮した後、カラムクロマトグラフ
ィー（ヘキサン：酢酸エチル＝4:3）で精製することに
より、純粋な式（Ａ）−２の化合物68g得た。

収率:81％旋光度：▲［α］²² _D▼＝＋8.28゜（ｃ＝0.59,CHCl₃）実施例16 （1R,2R,4aS,8aS,1″Ｒ）−（３′Ｅ）−（＋）−1,2,
3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロ−２−メトキシメチル
オキシ−１−［６′−（６″,6″−ジメチル−２″−メ
チレンシクロヘキシル）−４′−メチル−３′−ヘキセ
ニル］−2,5,5,8a−テトラメチルナフタレン［式（Ａ）
−１］の合成。

フラスコにエチルアミン20gを仕込み、０℃に冷却し
た中に、金属リチウム9.5mg（1.38ミリモル）を加え、
０℃で20分間攪拌溶解させる。次いで、−70℃に冷却
し、更に１時間攪拌した後、式（Ａ）−２の化合物36.5
mg（0.069ミリモル）のテトラヒドロフラン300μｌおよ
びｔ−ブチルアルコール65μｌの混合溶液を−65℃の温
度に保ちながら、５分間で滴下し、更に、10分間攪拌し
て反応させる。反応終了後、反応液に水を加え、エーテ
ルで抽出する。抽出液を水洗浄、乾燥、濃縮した後、カ
ラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100:
1）で精製することにより、純粋な式（Ａ）−１の化合
物を30.5mg得た。

収率:94％旋光度：▲［α］²² _D▼＝＋1.94゜（ｃ＝0.65,ペンタ
ン）実施例17 （1R,2R,4aS,8aS,1″Ｒ）−（３′Ｅ）−（＋）−1,2,
3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロ−１−［６′−（６″,
6″−ジメチル−２″−メチレンシクロヘキシル）−
４′−メチル−３′−ヘキセニル］−２−ヒドロキシ−
2,5,5,8a−テトラメチルナフタレン（アンブレイン）
［式（１）］の合成。

フラスコに式（Ａ）−１の化合物28mg（0.06ミリモ
ル）、テトラヒドロフラン2mlおよび80％酢酸水溶液5ml
を仕込む。次いで、１規定の塩酸１滴を加えた後、室温
下で攪拌しながら12時間反応させる。反応終了後、反応
液を水中に注入し、エーテルで抽出する。抽出液を中
和、水洗浄、乾燥、濃縮した後カラムクロマトグラフィ
ー（ヘキサン：酢酸エチル＝99:1）で精製することによ
り、純粋な式（１）の化合物14mgを得た。

収率:55％旋光度：▲［α］²² _D▼＝＋18.3゜（ｃ＝0.63,EtOH）（発明の効果）本発明は、前記式（１）で表されるアンブインの新規
な製法を提供するにある。従来、アンブレインの全合成
の方法については提案されたことがなく、本発明者によ
って初めて提案されたものである。

また本発明は、前記式（１）の化合物の合成中間体と
して有用な新規化合物である前記式（Ａ）で表されるシ
クロヘキシル置換テトラメチルナフタレン類、前記式
（Ｂ）で表されるテトラメチルナフタレン類および前記
式（Ｃ）で表されるシクロヘキサン類を提供するにあ
る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＣ０７Ｃ 43/30 Ｃ０７Ｃ 43/30 43/315 43/315 47/225 47/225 69/145 69/145 Ｃ０７Ｆ 7/18 Ｃ０７Ｆ 7/18 Ａ 9/24 9/24 Ｚ // Ａ６１Ｋ 7/46 Ａ６１Ｋ 7/46 ＢＣ１１Ｂ 9/00 Ｃ１１Ｂ 9/00 Ｃ (56)参考文献特開昭62−74281（ＪＰ，Ａ) ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．28，Ｎｏ．10，Ｐ．1031 −1034 （1987) Ａｇｒｉｃ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．, Ｖｏｌ．48，Ｎｏ．２，Ｐ．461−464 （1984) (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) C07C 35/23 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】下記式（Ｃ）−１で表される（1R）−（−）−１−（３′−ブチニル）−
2,2−ジメチル−６−メチレンシクロヘキサンを有機溶
媒中、ビスシクロペンタジエニルジルコニウムジクロリ
ドの存在下、トリメチルアルミニウムと反応させて得ら
れる生成物を有機溶媒中、ノルマルブチルリチウムの存
在下に下記式（Ｂ）−１式中、OMOMはメトキシメチルオキシ基を示す、で表される（1R,2R,4aS,8aS）−（−）−1,2,3,4,4a,5,
6,7,8,8a−デカヒドロ−２−メトキシメチルオキシ−2,
5,5,8a−テトラメチルナフタレンアセトアルデヒドと反
応させて下記式（Ａ）−３式中、OMOMはメトキシメチルオキシ基を示す、で表される（1R,2R,4aS,8aS,2′RS,1″Ｒ）−（３′
Ｅ）−（−）−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロ−
１−［２′−ヒドロキシ−６′−（６″,6″−ジメチル
−２″−メチレンシクロヘキシル）−４′−メチル−
３′−ヘキセニル］−２−メトキシメチルオキシ−2,5,
5,8a−テトラメチルナフタレンを形成させ、該式（Ａ）
−３の化合物を４−ジメチルアミノピリジンの存在下、
ピリジン中で無水酢酸と反応させて下記式（Ａ）−２式中、OMOMはメトキシメチルオキシ基を示し、Acはアセ
チル基を示す、で表される（1R,2R,4aS,8aS,2′RS,1″Ｒ）−（３′
Ｅ）−（＋）−１−［２′−アセトキシ−６′−
（６″,6″−ジメチル−２″−メチレンシクロヘキシ
ル）−４′−メチル−３′−ヘキセニル］−1,2,3,4,4
a,5,6,7,8,8a−デカヒドロ−２−メトキシメチルオキシ
−2,5,5,8a−テトラメチルナフタレンを形成させ、次に
該式（Ａ）−２の化合物を有機溶媒中、金属リチウムと
接触させて、下記式（Ａ）−１式中、OMOMはメトキシメチルオキシ基を示す、で表される（1R,2R,4aS,8aS,1″Ｒ）−（３′Ｅ）−
（＋）−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロ−２−メ
トキシメチルオキシ−１−［６′−（６″,6″−ジメチ
ル−２″−メチレンシクロヘキシル）−４′−メチル−
３′−ヘキセニル］−2,5,5,8a−テトラメチルナフタレ
ンを形成させ、さらに、該式（Ａ）−１の化合物を酸の
存在下に加水分解することを特徴とする下記式（１）で表される（1R,2R,4aS,8aS,1″Ｒ）−（３′Ｅ）−
（＋）−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロ−１−
［６′−（６″,6″−ジメチル−２″−メチレンシクロ
ヘキシル）−４′−メチル−３′−ヘキセニル］−２−
ヒドロキシ−2,5,5,8a−テトラメチルナフタレン（アン
ブレイン）の製法。
【請求項２】下記式（Ａ）式中、R₁はヒドロキシ基（−OH）、アセトキシ基（−OA
c）および水素原子を示し、OMOMはメトキシメチルオキ
シ基を示す、で表されるシクロヘキシル置換テトラメチルナフタレン
類。
【請求項３】下記式（Ｂ）式中、R₂はアセトキシメチル基（−CH₂OAc）、ヒドロキ
シメチル基（−CH₂OH）およびホルミル基（−CHO）を示
し、R₃はメトキシメチルオキシ基（−OMOM）を示す、で表されるテトラメチルナフタレン類
【請求項４】下記式（Ｃ）式中、R₄はヒドロキシ基（−OH）、ビスジメチルアミノ
ホスホロ基［−OPO（NMe₂）_２］および水素原子（−
Ｈ）を示し、R₅はヒドロキシ基（−OH）、ｔ−ブチルジ
メチルシリロキシ基、トシロキシ基（−OTs）、トリメ
チルシリルエチニル基およびエチニル基を示す、ここで、R₄が−OHのとき、R₅は−OHおよびｔ−ブチルジ
メチルシリロキシ基を示し、R₄が［−OPO（NMe₂）_２］
のとき、R₅はｔ−ブチルジメチルシリロキシ基を示し、
R₄が−Ｈのとき、R₅はｔ−ブチルジメチルシリロキシ
基、トシロキシ基（−OTs）、トリメチルシリルエチニ
ル基およびエチニル基を示す、で表されるシクロヘキサン類。