JPS6115868A - ε−グアニジノカプロン酸・ｐ−エトキシカルボニルフエニルエステルまたはその塩の製造法 - Google Patents
ε−グアニジノカプロン酸・ｐ−エトキシカルボニルフエニルエステルまたはその塩の製造法Info
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- JPS6115868A JPS6115868A JP13450884A JP13450884A JPS6115868A JP S6115868 A JPS6115868 A JP S6115868A JP 13450884 A JP13450884 A JP 13450884A JP 13450884 A JP13450884 A JP 13450884A JP S6115868 A JPS6115868 A JP S6115868A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は次式（１）
で表わされる１−グアニゾノカゾロン酸・ｐ−エトキシ
カルポニルフェニルエステル又ハその塩の製造法に関す
る。
カルポニルフェニルエステル又ハその塩の製造法に関す
る。
ε−グアニジノカプロン酸・ｐ−エトキシカルボニルフ
ェニルエステルはカリクレインのトシル−Ｌ−アルギニ
ンメチルエステルの氷解を阻止する作用を有し、抗カリ
クレイン剤として、現在臨床において広く使用されてい
るものである。
ェニルエステルはカリクレインのトシル−Ｌ−アルギニ
ンメチルエステルの氷解を阻止する作用を有し、抗カリ
クレイン剤として、現在臨床において広く使用されてい
るものである。
而して、−一グアニゾノカゾロン酸・ｐ−エトキシカル
デニルフェニルエステルハ一般Ｋ ｐ −）シル塩とし
て製造され、臨床ではメタンスルホン酸塩として使用さ
れている。
デニルフェニルエステルハ一般Ｋ ｐ −）シル塩とし
て製造され、臨床ではメタンスルホン酸塩として使用さ
れている。
従来、１−グアニゾノカゾロン酸・ｐ−エトキシカルが
ニルフェニルエステルを製造スる方法としては、−一グ
アニゾノカゾロン酸クロライドにｐ−ヒドロキシ安息香
酸エチルエステルを反応させる方法が知られている（特
公昭４９−２１０７号）。
ニルフェニルエステルを製造スる方法としては、−一グ
アニゾノカゾロン酸クロライドにｐ−ヒドロキシ安息香
酸エチルエステルを反応させる方法が知られている（特
公昭４９−２１０７号）。
しかし、この方法は６−ゲアニゾノカゾロン酸からその
クロライドを得るのにチオニルクロリド等の塩素化剤を
使用して行わなけれはならないが、これには公害問題を
生ずると共に装置も耐酸性の高価なものを必要とする。
クロライドを得るのにチオニルクロリド等の塩素化剤を
使用して行わなけれはならないが、これには公害問題を
生ずると共に装置も耐酸性の高価なものを必要とする。
そこで、本発明者は、この化合物（１）の工業的製法を
確立すべく鋭意研究を行った結果、１−グアニゾノカゾ
ロン酸又はその塩に、無水スルホン酸類の存在下ｐ−ヒ
ドロキシ安息香酸エステルを反応せしめれば一工程で一
挙に高収率にて（１）式の化合物を得ることができるこ
とを見出し、本発明を完成した。
確立すべく鋭意研究を行った結果、１−グアニゾノカゾ
ロン酸又はその塩に、無水スルホン酸類の存在下ｐ−ヒ
ドロキシ安息香酸エステルを反応せしめれば一工程で一
挙に高収率にて（１）式の化合物を得ることができるこ
とを見出し、本発明を完成した。
本発明は次の反応式によって示される。
ＮＨ
Ｈ，Ｎ−Ｃ−ＮＨ−（ＯＨ，）ｓ−Ｇｏｏｎ ＋（Ｉｔ
） （式中、Ｒは低級アルキル基、ｐ−メチルフエニル基又
はトリフルオロメチル基を示す〕すなわち、本発明は、
碓−グアニゾノカゾロン酸（ｎ）又はその塩とｐ−ヒド
ロキシ安息香酸エチルエステル（１）とを、 一般式（
ＩＶ） テ表わされる無水スルホン酸類及び酸受容体の
存在下反応せしめて６−ゲアニゾノカゾロン酸・ｐ−エ
トキシカルボニルフェニルエステル（１）又はその塩を
製造する方法である。
） （式中、Ｒは低級アルキル基、ｐ−メチルフエニル基又
はトリフルオロメチル基を示す〕すなわち、本発明は、
碓−グアニゾノカゾロン酸（ｎ）又はその塩とｐ−ヒド
ロキシ安息香酸エチルエステル（１）とを、 一般式（
ＩＶ） テ表わされる無水スルホン酸類及び酸受容体の
存在下反応せしめて６−ゲアニゾノカゾロン酸・ｐ−エ
トキシカルボニルフェニルエステル（１）又はその塩を
製造する方法である。
本発明を実施するＫは、 （ＩＩ）式の化合物を不活性
の溶媒にとかし、これに無水スルホン酸類（ＩＶ）及び
酸受容体を加え、更にこれに（１）式の化合物と酸受容
体を加えて反応させる。
の溶媒にとかし、これに無水スルホン酸類（ＩＶ）及び
酸受容体を加え、更にこれに（１）式の化合物と酸受容
体を加えて反応させる。
溶媒としては、両原料を溶解し、これらに不活性なもの
、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、ジメチルアセトアミド、アセトン、メチルエチルケ
トン等が、また酸受容体としては、ピリシン、ジメチル
アミン、トリメチルアミン、ジメチルアニリン等が好ま
しい。無水スルホン酸類は（…）式の化合物と等モルあ
るいはそれ以上を使用する。
、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、ジメチルアセトアミド、アセトン、メチルエチルケ
トン等が、また酸受容体としては、ピリシン、ジメチル
アミン、トリメチルアミン、ジメチルアニリン等が好ま
しい。無水スルホン酸類は（…）式の化合物と等モルあ
るいはそれ以上を使用する。
反応は、室温で約１０〜３０時間行うことＫより完結し
、高収率で目的物（１）を与える。
、高収率で目的物（１）を与える。
次に実施例を挙げて説明する。
実施例１
ゾメチルホルムア之ド２５０−に１−グアニゾノカゾロ
ン酸塩酸塩６２．９ Ｆおよび無水メタンスルホン酸５
７．２ｆを加え、室温で攪拌下、ビリシン２６．１９を
滴下した。滴下後ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルエステ
ル５４．８２を加え、ついでビリシン２６．ｌｆを滴下
し、そのまま−夜攪拌した。反応終了後不溶物を濾過し
てのぞき、水１６００−に重炭酸ナトリウム９０ｆを溶
解した液に攪拌下、Ｐ液を徐々に加え、析出晶を戸取し
、水洗、ついでアセトン洗浄後乾燥し、−一グアニゾノ
カゾ四ン酸・ｐ−エトキシカルボニルフェニルエステル
の炭酸塩を８８．６％の収率で得た。
ン酸塩酸塩６２．９ Ｆおよび無水メタンスルホン酸５
７．２ｆを加え、室温で攪拌下、ビリシン２６．１９を
滴下した。滴下後ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルエステ
ル５４．８２を加え、ついでビリシン２６．ｌｆを滴下
し、そのまま−夜攪拌した。反応終了後不溶物を濾過し
てのぞき、水１６００−に重炭酸ナトリウム９０ｆを溶
解した液に攪拌下、Ｐ液を徐々に加え、析出晶を戸取し
、水洗、ついでアセトン洗浄後乾燥し、−一グアニゾノ
カゾ四ン酸・ｐ−エトキシカルボニルフェニルエステル
の炭酸塩を８８．６％の収率で得た。
実施例２
ジクロルメタン２５０−にε−グアニゾノカゾロン酸塩
酸塩６２．９ ｆおよび無水メタンスルホン酸５７．２
ｆを加え、室温で攪拌下ピリジン２６．Ｉｆを滴下した
。滴下後ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルエステル５４．
８９’ｉ加え、つｂでピリシン２６．ｌｆを滴下し、そ
のまま２５時間攪拌した。反応終了後不溶物をＦ遇して
のぞき、Ｆ液を減圧で濃縮し、水に溶解後、水１６００
ｍｇに重炭酸す） ＩＪウム９０ｆを溶解した液に攪拌
下徐々に加え、析出晶を戸取し、水洗ついでアセトン洗
浄後乾燥し、−一グアニゾノカゾロン酸・ｐ−エトキシ
カルボニルフェニルエステルの炭酸塩を７４．８％の収
率で得た。
酸塩６２．９ ｆおよび無水メタンスルホン酸５７．２
ｆを加え、室温で攪拌下ピリジン２６．Ｉｆを滴下した
。滴下後ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルエステル５４．
８９’ｉ加え、つｂでピリシン２６．ｌｆを滴下し、そ
のまま２５時間攪拌した。反応終了後不溶物をＦ遇して
のぞき、Ｆ液を減圧で濃縮し、水に溶解後、水１６００
ｍｇに重炭酸す） ＩＪウム９０ｆを溶解した液に攪拌
下徐々に加え、析出晶を戸取し、水洗ついでアセトン洗
浄後乾燥し、−一グアニゾノカゾロン酸・ｐ−エトキシ
カルボニルフェニルエステルの炭酸塩を７４．８％の収
率で得た。
実施例３
１−グアニゾノカゾロン酸塩酸塩のかわりに１−グアニ
ゾノカゾロン酸メタンスルホン酸塩を８０．７ｆ使用す
る以外は実施例１と同様に反応処理し、６−ゲアニゾノ
カゾロン酸・ｐ−エトキシカルボニルフェニルエステル
の炭酸塩を９０，０％の収率で得た。
ゾノカゾロン酸メタンスルホン酸塩を８０．７ｆ使用す
る以外は実施例１と同様に反応処理し、６−ゲアニゾノ
カゾロン酸・ｐ−エトキシカルボニルフェニルエステル
の炭酸塩を９０，０％の収率で得た。
実施例４
ジメチルホルムアミド２５−に６−ゲアニゾノカゾロン
酸メタンスルホン酸塩８．０７ｆおよび無水メタンスル
ホン酸５．７２９を加え、室温で攪拌下ピリシン２．ｆ
ｉｌｆを滴下した。
酸メタンスルホン酸塩８．０７ｆおよび無水メタンスル
ホン酸５．７２９を加え、室温で攪拌下ピリシン２．ｆ
ｉｌｆを滴下した。
滴下後ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルエステル５．４８
９を加え、ついでピリシン２．６１ ｆを滴下し、その
まま−夜攪拌した。反応終了後、不溶物を濾過してのぞ
き、減圧で溶媒を留去し、残留物を水にとかし、エーテ
ルで２回抽出し、水層をクロロホルムで３回抽出し、ク
ロロホルム層を績縮し、残留物をアセトンより再結晶し
、６−ゲアニゾノカデロン酸・ｐ −−Ｃ）＋シカルゴ
ニルフェニルエステルのメタンスルホン酸塩を７１．７
％の収率で得た。
９を加え、ついでピリシン２．６１ ｆを滴下し、その
まま−夜攪拌した。反応終了後、不溶物を濾過してのぞ
き、減圧で溶媒を留去し、残留物を水にとかし、エーテ
ルで２回抽出し、水層をクロロホルムで３回抽出し、ク
ロロホルム層を績縮し、残留物をアセトンより再結晶し
、６−ゲアニゾノカデロン酸・ｐ −−Ｃ）＋シカルゴ
ニルフェニルエステルのメタンスルホン酸塩を７１．７
％の収率で得た。
実施例５
ジメチルホルムアミド２５ｔｎｔに書−グアニゾノカゾ
ロン酸塩酸塩６．２９９および無水トリフルオロメタン
スルホン酸８．４６１ヲ加ｊｃ−１室温で攪拌下ピリシ
ン２．６１９を滴下した。
ロン酸塩酸塩６．２９９および無水トリフルオロメタン
スルホン酸８．４６１ヲ加ｊｃ−１室温で攪拌下ピリシ
ン２．６１９を滴下した。
滴下後ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルエステル５．４８
９を加え、ついでビリシン２．６１ｆを滴下し、そのま
ま−夜攪拌した。反応終了後、不溶物を濾過してのぞき
、水１６０−に重炭酸す） ＩＪウム９Ｆを溶解した液
に攪拌下、Ｆ液を徐々に加え、析出晶を戸数し、水洗つ
いでアセトン洗浄後乾燥し、砿−グアニゾノカソロン酸
◆ｐ−エトキシカルボニルフエニルエステルの炭酸塩を
８５．７％の収率でえた。
９を加え、ついでビリシン２．６１ｆを滴下し、そのま
ま−夜攪拌した。反応終了後、不溶物を濾過してのぞき
、水１６０−に重炭酸す） ＩＪウム９Ｆを溶解した液
に攪拌下、Ｆ液を徐々に加え、析出晶を戸数し、水洗つ
いでアセトン洗浄後乾燥し、砿−グアニゾノカソロン酸
◆ｐ−エトキシカルボニルフエニルエステルの炭酸塩を
８５．７％の収率でえた。
実施例６
ジメチルホルムアミド２５−に６−ゲアニゾノカゾロン
酸・ｐ−トルエンスルホン酸塩１０．２９ｆおよびｍ水
ｐ−）ルエンスルホン酸９．７８ｆを加え、室温で攪拌
下ビリシン２．６１ｆを滴下した。滴下後ｐ−ヒドロキ
シ安息香酸エチルエステル５．４８ｆを加え、ついでピ
リシン２．６１９を滴下し、その′１ま一夜攪拌した。
酸・ｐ−トルエンスルホン酸塩１０．２９ｆおよびｍ水
ｐ−）ルエンスルホン酸９．７８ｆを加え、室温で攪拌
下ビリシン２．６１ｆを滴下した。滴下後ｐ−ヒドロキ
シ安息香酸エチルエステル５．４８ｆを加え、ついでピ
リシン２．６１９を滴下し、その′１ま一夜攪拌した。
反応終了後不溶物を濾過してのぞき、ｐ液を水に投入し
、析出晶を戸数し、水洗、ついでアセトン洗浄後乾燥し
、ε−グアニゾノカゾロン酸・ｐ−エトキシカルボニル
フェニルエステルのｐ−）ルエンスルホン酸塩を８１．
３％の収率で得た。
、析出晶を戸数し、水洗、ついでアセトン洗浄後乾燥し
、ε−グアニゾノカゾロン酸・ｐ−エトキシカルボニル
フェニルエステルのｐ−）ルエンスルホン酸塩を８１．
３％の収率で得た。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、ε−グアニジノカプロン酸又はその塩とｐ−ヒドロ
キシ安息香酸エチルエステルとを、一般式（Ｒ−ＳＯ＿
２）＿２Ｏ〔式中、Ｒは低級アルキル基、ｐ−メチルフ
ェニル基又はトリフルオロメチル基を示す〕で表わされ
る無水スルホン酸類及び酸受容体の存在下反応せしめる
ことを特徴とするε−グアニジノカプロン酸・ｐ−エト
キシカルボニルフェニルエステルまたはその塩の製造法
。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13450884A JPS6115868A (ja) | 1984-06-29 | 1984-06-29 | ε−グアニジノカプロン酸・ｐ−エトキシカルボニルフエニルエステルまたはその塩の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13450884A JPS6115868A (ja) | 1984-06-29 | 1984-06-29 | ε−グアニジノカプロン酸・ｐ−エトキシカルボニルフエニルエステルまたはその塩の製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6115868A true JPS6115868A (ja) | 1986-01-23 |
Family
ID=15129959
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP13450884A Pending JPS6115868A (ja) | 1984-06-29 | 1984-06-29 | ε−グアニジノカプロン酸・ｐ−エトキシカルボニルフエニルエステルまたはその塩の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6115868A (ja) |
-
1984
- 1984-06-29 JP JP13450884A patent/JPS6115868A/ja active Pending
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