JPS61165348A - カルベノキソロン及びそのジナトリウム塩の製造法 - Google Patents
カルベノキソロン及びそのジナトリウム塩の製造法Info
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- JPS61165348A JPS61165348A JP60004153A JP415385A JPS61165348A JP S61165348 A JPS61165348 A JP S61165348A JP 60004153 A JP60004153 A JP 60004153A JP 415385 A JP415385 A JP 415385A JP S61165348 A JPS61165348 A JP S61165348A
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/52—Improvements relating to the production of bulk chemicals using catalysts, e.g. selective catalysts
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
本発明はグリチルレチン酸（以下、ＧＡと略記する）の
誘導体で、消化管の潰瘍に対して優れた効果を有するカ
ルベノキソロン（以下、ＣＢＸと略記する）、及びその
ジナトリウム塩（以下、ＣＢＸ・２Ｎａと略記する）の
新規な製造法に関するものである。 ＣＢＸ・２Ｎａは優れた抗炎症活性を有しており、重要
な胃潰瘍治療薬の１つとして使用されている〔例えば「
月刊薬事」２１巻、１１号、 Ｐ、２３４８〜２３５１
゜（１９７９）、薬業時報社〕。その作用としては、胃
粘膜液の組成を改善すると共に分泌量を高め、その結果
、胃粘Ｉｌ１ｗＡＩｌａの寿命を延ばすなどの作用を有
しているといわれている。
誘導体で、消化管の潰瘍に対して優れた効果を有するカ
ルベノキソロン（以下、ＣＢＸと略記する）、及びその
ジナトリウム塩（以下、ＣＢＸ・２Ｎａと略記する）の
新規な製造法に関するものである。 ＣＢＸ・２Ｎａは優れた抗炎症活性を有しており、重要
な胃潰瘍治療薬の１つとして使用されている〔例えば「
月刊薬事」２１巻、１１号、 Ｐ、２３４８〜２３５１
゜（１９７９）、薬業時報社〕。その作用としては、胃
粘膜液の組成を改善すると共に分泌量を高め、その結果
、胃粘Ｉｌ１ｗＡＩｌａの寿命を延ばすなどの作用を有
しているといわれている。
ＣＯＸ及びＣＯＸ・２Ｎａの製法については従来から英
国特許８４３．１３３号が公知である。この方法を厩肥
すると、第１にＧＡと無水コハク酸とを多量の塩基性触
媒の存在下、乾燥ピリジン中で加熱する。次いで反応物
を希塩酸−氷中にあけ、ピリジンの大部分を除く。得ら
れた着色残渣を更にクロロホルムに溶解し、希塩酸で洗
浄することにより残存する少母のピリジンを除く。クロ
ロホルムヲ乾’３１ Ｌ濃縮した後、メタノールに溶解
し、活性炭で脱色し結晶化させてクリーム色のＣＢＸを
得る。 第２にＣＢＸ・２Ｎａを調製するにはＣＢＸ １モル部
を。 水酸化ナトリウム２モル部を含む５％水溶液中で摩砕し
つつ溶解する。一旦水溶液を乏濾過後、ＣＢＸ・２Ｎａ
を含む）戸板を濃縮し、最後に硫酸上、減圧下で乾燥し
クリーム色のＣＯＸ・２Ｎａを得るというものである。
国特許８４３．１３３号が公知である。この方法を厩肥
すると、第１にＧＡと無水コハク酸とを多量の塩基性触
媒の存在下、乾燥ピリジン中で加熱する。次いで反応物
を希塩酸−氷中にあけ、ピリジンの大部分を除く。得ら
れた着色残渣を更にクロロホルムに溶解し、希塩酸で洗
浄することにより残存する少母のピリジンを除く。クロ
ロホルムヲ乾’３１ Ｌ濃縮した後、メタノールに溶解
し、活性炭で脱色し結晶化させてクリーム色のＣＢＸを
得る。 第２にＣＢＸ・２Ｎａを調製するにはＣＢＸ １モル部
を。 水酸化ナトリウム２モル部を含む５％水溶液中で摩砕し
つつ溶解する。一旦水溶液を乏濾過後、ＣＢＸ・２Ｎａ
を含む）戸板を濃縮し、最後に硫酸上、減圧下で乾燥し
クリーム色のＣＯＸ・２Ｎａを得るというものである。
ＣＢＸ及びＣＢＸ・２Ｎａの工業的生産を考えた場合、
上述の方法は種々の問題点を含んでおり現実的ではない
。 例えば溶媒として乾燥ピリジンを用いているが、第１に
乾燥が必要である。第２にピリジン奥といった作業環境
上の問題がある。第３に溶媒を除去するのに、単に蒸留
だけでは除けず希塩酸での洗浄工程が必要である、など
の欠点を有している。 また触媒として多量のトリエチルアミンを使用している
にも拘わらず反応効率が低い。文献では１００℃で１０
時間の反応を行なっているが収率の記載は無い。更に得
られるＣＢＸには着色が見られるという。 ＣＢＸ・２Ｎａの調製法に就いても実用的なものとは言
い難い。第１にＣＢＸの結晶ないし粉末をアルカリ水溶
液中に加えても容易には溶解しない。之はＣＢＸが表面
から順次ナトリウム塩になって溶解して行くのに、長時
間を要するためである。 第２に例えば乳鉢や雷潰機を用いて摩砕ないし粉砕しつ
つすトリウム塩にする方法も実生産には適していない。 第３に従来の技術ではＣＯＸに対して２倍モルの水酸化
ナトリウムを加えるとあるが、正確にＣＢＸ・２Ｎａと
するためにはＣＢＸの純度は可成り高い必要がある。即
ち未精製のＣＢＸを用いた場合には水酸化ナトリウムに
過不足が生じ、不足の場合にはＣＢＸ・２Ｎａの純度に
、また過剰の場合にはエステルであるＣＢＸ・２Ｎａの
安定性に問題を生じる恐れがある。 第４に塩であるＣＢＸ・２Ｎａを水溶液の状態から回収
するのも決して現実的な方法ではない。またＣＢＸから
ＣＢＸ・２Ｎａへの収率についても文献中には記載され
ていない。
上述の方法は種々の問題点を含んでおり現実的ではない
。 例えば溶媒として乾燥ピリジンを用いているが、第１に
乾燥が必要である。第２にピリジン奥といった作業環境
上の問題がある。第３に溶媒を除去するのに、単に蒸留
だけでは除けず希塩酸での洗浄工程が必要である、など
の欠点を有している。 また触媒として多量のトリエチルアミンを使用している
にも拘わらず反応効率が低い。文献では１００℃で１０
時間の反応を行なっているが収率の記載は無い。更に得
られるＣＢＸには着色が見られるという。 ＣＢＸ・２Ｎａの調製法に就いても実用的なものとは言
い難い。第１にＣＢＸの結晶ないし粉末をアルカリ水溶
液中に加えても容易には溶解しない。之はＣＢＸが表面
から順次ナトリウム塩になって溶解して行くのに、長時
間を要するためである。 第２に例えば乳鉢や雷潰機を用いて摩砕ないし粉砕しつ
つすトリウム塩にする方法も実生産には適していない。 第３に従来の技術ではＣＯＸに対して２倍モルの水酸化
ナトリウムを加えるとあるが、正確にＣＢＸ・２Ｎａと
するためにはＣＢＸの純度は可成り高い必要がある。即
ち未精製のＣＢＸを用いた場合には水酸化ナトリウムに
過不足が生じ、不足の場合にはＣＢＸ・２Ｎａの純度に
、また過剰の場合にはエステルであるＣＢＸ・２Ｎａの
安定性に問題を生じる恐れがある。 第４に塩であるＣＢＸ・２Ｎａを水溶液の状態から回収
するのも決して現実的な方法ではない。またＣＢＸから
ＣＢＸ・２Ｎａへの収率についても文献中には記載され
ていない。
前項で述べたように従来の技術では実際の工業的生産は
不可能に近い。本発明者等はＧＡからＣＢＸ 。 及びそれに続（ＣＢＸ・２Ｎａの２つの製造法について
鋭意研究を重ねた結果、工業的生産に極めて有利な方法
を確立し本発明を完成した。 第１の発明はＧＡと無水コハク酸とを塩基性有機触媒の
存在下に有機溶媒中で反応させることを特徴とするＣＢ
Ｘの新規製法である。 本発明において用いられる溶媒は、ピリジンのような臭
気や刺激といった使用上の欠点を有していないものの中
で反応原料のＧＡ及び無水コハク酸を溶解するものであ
って、且つ無水コハク酸と反応しないものならば何でも
よい。そのうちでも特にクロロホルム、ジクロルメタン
のようなハロゲン化炭化水素系溶媒や、Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミドのよう
な極性非プロトン溶媒が後述の塩基性触媒との組み合わ
せにおいて好適である。 また用いる溶媒の液比（ｍｊＦ／ＧＡ、 １１ ）は
前者では５〜７倍必要であるが、後者の場合１〜２倍で
よい。 塩基性有機触媒としては２級或いは３級アミン類といっ
た弱塩基類（例えばジエチルアミンやトリエチルアミン
など）、及び１，８−ジアザビシクロ（５，４，０）−
７−ウンデセン（以下、ＤＢＵと略記する）、４−ジメ
チルアミノピリジン（以下、ＤＭＡＰと略記する）など
の強塩基類のうち、少なくとも１種若しくは２種以上の
組み合わせが用いられる。このうち弱塩基と強塩基の組
み合わせが特に好ましい。 反応温度は特に限定するものではなく、室温ないし用い
る各溶媒の沸点の範囲で可能である。 反応時間は触媒の種類とｍ、また溶媒の種類や反応温度
により左右されるが、通常は１時間〜２日の範囲である
。 またこの反応の進行状況は薄層クロマトグラフィー或い
は高速液体クロマトグラフィー（）ＩＰＬＣ）で追跡確
認することが出来る。 反応混合物より目的とするＣＢＸを単離するには、常法
に従い反応溶媒を除去した後、適当な溶媒で晶析する。 また必要に応じて再結晶により精製することが出来る。 このようにして得られる白色粉末或いは白色結晶を融点
や比旋光度１元素分析並びに紫外線、赤外線の各分光分
析について標品と比較した結果、ＣＢＸであることが確
認された。 次に第２の発明に就いて述べる。本発明は有機溶媒中に
溶解したＣＢＸに、極めて微量のｐＨ７，９〜８．７を
変色点とする呈色指示薬（例えばフェノールフタレイン
）の存在下にアルカリ溶液を変色点まで加えることを特
徴とするＣＢＸ・２Ｎａの製造法である。この方法は溶
液中での中和反応であり、単なる撹拌操作だけでよく、
極めて簡便で短時間のうちに終了する。従って従来技術
にみられたような長時間の機械的な処理や特別な粉砕装
置は全く不必要である。 用いる水酸化ナトリウムの目に正確を期する必要はない
。即ち呈色指示薬の存在下において中和するため、ＣＢ
Ｘの純度や水酸化ナトリウムの量を特に確定せずとも、
容易に、しかも正確にＣＢＸ・２Ｎａとすることが出来
る。 ＣＯＸの溶媒としては溶解力の大きい溶媒、特にクロロ
ホルム、メタノール、エタノール、２−プロパツールが
好ましい。一方、水酸化ナトリウムの溶媒としては水、
メタノール、エタノールが用いられる。ＣＯＸと水酸化
ナトリウムの各溶媒の組み合わせとしては、ＣＯＸのク
ロロホルム溶液と、水酸化ナトリウムの水溶液以外の組
み合わせ以外ならばどれでも可能である。 反応温度には特に制限はないが、室温で行なうのが最も
合理的である。 呈色指示薬としてはｐ）１７．９〜８．７ （ＣＢＸ
−２Ｎａの１０％水溶液のｐＨ，（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ Ｐ、８２〜８３゜１９７３）
）に変色点を有するものであれば何んでもよい。例と
してフェノールフタレイン、チモールブルー、クレゾー
ルレッドなどが挙げられるが、特にフェノールフタレイ
ンが最も鋭・敏で最適である。その量は極めて微量でよ
く、水酸化ナトリウム溶液添加前のＣＢＸ溶液に加えて
用いられる。 以上の方法で調製したＣＢＸ・２Ｎａでは単離操作も非
常に容易であり、高収率で高純度のＣＢＸ・２Ｎａが得
られる。即ち中和液をその侭、或いは必要に応じて一部
溶媒を留去後、２〜６倍台、好ましくは４〜６倍量のア
セトン中に加えるとＣＢＸ・２Ｎａが白色粉末として析
出して来る。之を多戸別後、洗浄乾燥する。必要に応じ
て再結晶を行なうことも出来る。 このものを融点や比旋光度１元素分析並びに紫外線、赤
外線の各分光分析を用いて標品となるＣＢＸ・２Ｎａと
比較した処、完全に一致した。 【作用Ｉ ＧＡからＣＯＸへの反応率は触媒や溶媒の種類１反応源
度や時間を適宜組み合わせることにより、９５〜９８％
と極めて高くすることが出来る。例えば室温でクロロホ
ルムを用いた場合は長時間（１〜２日）と、比較的多量
の触媒を必要とする。一方、９口熱還流した場合にはク
ロロホルムやジクロルメタン溶媒では反応時間は１０〜
２４時間であるが、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドなど
の高沸点溶媒では１〜２時間程度でよい。之等の条件は
総べて反応速度と関係しており、当然のことながら温度
が高い程、またはＧＡの求核性をより高めるような強塩
基性触媒や極性非プロトン溶媒を用いる程、反応速度が
大きい。 【発明の効果１ 本発明の場合には、従来のピリジンを使った方法では避
は得なかった反応物の着色が殆んど認められず、特に室
温での反応や、加熱還流であってもクロロホルムやジク
ロルメタンを用いた場合には良好な結果が得られる。従
ってその後の精製操作が容易で、しかも得られるＣＢＸ
の収率は８５〜９２％と高く、充分工業的製法となり得
るものである。 一方、ＣＢＸ・２Ｎａの製造法は有機溶媒中での中和反
応によっており、従来の技術とは全く異なるものである
。反応率は大略１００％であり、しかも短時間で終了す
る。生成したＣＯＸ・２Ｎａを回収するには、反応液を
アセトン中に添加、析出させるだけでよく、その回収率
もＣＢＸに対して９０〜９５％とほぼ定置的である。 【実施例１ 以下に実施例を挙げて本発明の方法を具体的に説明する
が、但し之等によって本発明は何等制約を受けるもので
はない。 実施例１ ＧＡ１００１］、無水コハク酸６４ｇをクロロホルム５
００ｒｐ ｌに加え、更にトリエチルアミン１０ｇとＤ
ＢＵ５ｇを加える。撹拌しつつ１６時間還流する。反応
液をＨＰＬＣで分析した処、ＧＡの反応率は９７．６％
であった。クロロホルムを留去し、得られた固型分を熱
水で洗浄後、エタノールより晶析し、１１２ｇのＣＢＸ
の白色結晶を得た（収率９２．４％）。ＣＢＸの分析結
果の１例を第１表に示す。 第１表 カルベノキソロンの分析結果例 実施例２ ＧＡｌｏｏｌＪ、無水コハク１１８５ｇをクロロホルム
７００ｎ ｌに加え、更にトリエチルアミン２５ｇとＤ
ＭＡＰ５ｇを加え、室温にて２４時間撹拌した。ＨＰＬ
Ｃ分析によるＧＡの反応率は９７．２％であった。実施
例１と同様の処理を行ない１１０．５’ＪのＣＯＸを得
たく収率９１．２％）。 実施例３ ＧＡ １００ＩＪ 、無水コハク酸４２．５１ＪをＮ、
Ｎ−ジメチルホルムアミド１５０ｍ ｌに加え、更にト
リエチルアミン１５ｇを加え１時間還流した。ＨＰＬＣ
分析にょるＧＡの反応率は９６．２％であった。反応後
減圧下で溶媒を留去し、実施例１と同様の処理を行なっ
た。 更にメタノールとクロロホルムの混合溶媒（１：１ｖｏ
１．）ニ加熱溶解し、再結晶ニＪ’： ｃＪ １０５
ｇ（７）ＣＢＸを得た（収率８６．６％）。 実施例４ 実施例１〜３のようにして得られたＣＢＸ １５０ｇを
クロロホルム３５０ｍｊ？、メタノール７５ｍ ｌの混
合溶媒に溶解し、フェノールフタレイン溶液（１０％メ
タノール液）を数滴加えた。７ ｗｔ０％の水酸化ナト
リウムのメタノール溶液を、上記溶液が微かに赤色を帯
びるまで撹拌しつつ添加した。添加後、混合液を約１／
２に濃縮し、之をアセトン２１に撹拌下体々に添加する
と、白色のＣＢＸ・２Ｎａが析出した。、５戸別後、少
量のアセトンで洗浄し、乾燥して１５２．５ｑのＣＢＸ
−２Ｎａを得た（収率９４．４％）。 ＣＢＸ・２Ｎａの分析結果の１例を第２表に示す。 第２表 カルベノキソロン・ジナトリウム塩の分析結果例実施例
５ 実施例１〜３のようにして得られたＣＢＸ １００ｑを
クロロホルム３００ｍ ｌに溶解したものに、実施例４
と同じフェノールフタレイン溶液を数滴加えた。 之に６ｗ【１％の水酸化ナトリウムのエタノール（９９
，５％）溶液を実施例４と同様に加えた。微かに赤色に
なった時点で添加を止め約１７２に濃縮後、之をアセト
ン１１に添加した。実施例４と同様にして９７．５９の
ＣＢＸ −２Ｎａを得た。 手続補正書 昭和６０年４月５日
不可能に近い。本発明者等はＧＡからＣＢＸ 。 及びそれに続（ＣＢＸ・２Ｎａの２つの製造法について
鋭意研究を重ねた結果、工業的生産に極めて有利な方法
を確立し本発明を完成した。 第１の発明はＧＡと無水コハク酸とを塩基性有機触媒の
存在下に有機溶媒中で反応させることを特徴とするＣＢ
Ｘの新規製法である。 本発明において用いられる溶媒は、ピリジンのような臭
気や刺激といった使用上の欠点を有していないものの中
で反応原料のＧＡ及び無水コハク酸を溶解するものであ
って、且つ無水コハク酸と反応しないものならば何でも
よい。そのうちでも特にクロロホルム、ジクロルメタン
のようなハロゲン化炭化水素系溶媒や、Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミドのよう
な極性非プロトン溶媒が後述の塩基性触媒との組み合わ
せにおいて好適である。 また用いる溶媒の液比（ｍｊＦ／ＧＡ、 １１ ）は
前者では５〜７倍必要であるが、後者の場合１〜２倍で
よい。 塩基性有機触媒としては２級或いは３級アミン類といっ
た弱塩基類（例えばジエチルアミンやトリエチルアミン
など）、及び１，８−ジアザビシクロ（５，４，０）−
７−ウンデセン（以下、ＤＢＵと略記する）、４−ジメ
チルアミノピリジン（以下、ＤＭＡＰと略記する）など
の強塩基類のうち、少なくとも１種若しくは２種以上の
組み合わせが用いられる。このうち弱塩基と強塩基の組
み合わせが特に好ましい。 反応温度は特に限定するものではなく、室温ないし用い
る各溶媒の沸点の範囲で可能である。 反応時間は触媒の種類とｍ、また溶媒の種類や反応温度
により左右されるが、通常は１時間〜２日の範囲である
。 またこの反応の進行状況は薄層クロマトグラフィー或い
は高速液体クロマトグラフィー（）ＩＰＬＣ）で追跡確
認することが出来る。 反応混合物より目的とするＣＢＸを単離するには、常法
に従い反応溶媒を除去した後、適当な溶媒で晶析する。 また必要に応じて再結晶により精製することが出来る。 このようにして得られる白色粉末或いは白色結晶を融点
や比旋光度１元素分析並びに紫外線、赤外線の各分光分
析について標品と比較した結果、ＣＢＸであることが確
認された。 次に第２の発明に就いて述べる。本発明は有機溶媒中に
溶解したＣＢＸに、極めて微量のｐＨ７，９〜８．７を
変色点とする呈色指示薬（例えばフェノールフタレイン
）の存在下にアルカリ溶液を変色点まで加えることを特
徴とするＣＢＸ・２Ｎａの製造法である。この方法は溶
液中での中和反応であり、単なる撹拌操作だけでよく、
極めて簡便で短時間のうちに終了する。従って従来技術
にみられたような長時間の機械的な処理や特別な粉砕装
置は全く不必要である。 用いる水酸化ナトリウムの目に正確を期する必要はない
。即ち呈色指示薬の存在下において中和するため、ＣＢ
Ｘの純度や水酸化ナトリウムの量を特に確定せずとも、
容易に、しかも正確にＣＢＸ・２Ｎａとすることが出来
る。 ＣＯＸの溶媒としては溶解力の大きい溶媒、特にクロロ
ホルム、メタノール、エタノール、２−プロパツールが
好ましい。一方、水酸化ナトリウムの溶媒としては水、
メタノール、エタノールが用いられる。ＣＯＸと水酸化
ナトリウムの各溶媒の組み合わせとしては、ＣＯＸのク
ロロホルム溶液と、水酸化ナトリウムの水溶液以外の組
み合わせ以外ならばどれでも可能である。 反応温度には特に制限はないが、室温で行なうのが最も
合理的である。 呈色指示薬としてはｐ）１７．９〜８．７ （ＣＢＸ
−２Ｎａの１０％水溶液のｐＨ，（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ Ｐ、８２〜８３゜１９７３）
）に変色点を有するものであれば何んでもよい。例と
してフェノールフタレイン、チモールブルー、クレゾー
ルレッドなどが挙げられるが、特にフェノールフタレイ
ンが最も鋭・敏で最適である。その量は極めて微量でよ
く、水酸化ナトリウム溶液添加前のＣＢＸ溶液に加えて
用いられる。 以上の方法で調製したＣＢＸ・２Ｎａでは単離操作も非
常に容易であり、高収率で高純度のＣＢＸ・２Ｎａが得
られる。即ち中和液をその侭、或いは必要に応じて一部
溶媒を留去後、２〜６倍台、好ましくは４〜６倍量のア
セトン中に加えるとＣＢＸ・２Ｎａが白色粉末として析
出して来る。之を多戸別後、洗浄乾燥する。必要に応じ
て再結晶を行なうことも出来る。 このものを融点や比旋光度１元素分析並びに紫外線、赤
外線の各分光分析を用いて標品となるＣＢＸ・２Ｎａと
比較した処、完全に一致した。 【作用Ｉ ＧＡからＣＯＸへの反応率は触媒や溶媒の種類１反応源
度や時間を適宜組み合わせることにより、９５〜９８％
と極めて高くすることが出来る。例えば室温でクロロホ
ルムを用いた場合は長時間（１〜２日）と、比較的多量
の触媒を必要とする。一方、９口熱還流した場合にはク
ロロホルムやジクロルメタン溶媒では反応時間は１０〜
２４時間であるが、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドなど
の高沸点溶媒では１〜２時間程度でよい。之等の条件は
総べて反応速度と関係しており、当然のことながら温度
が高い程、またはＧＡの求核性をより高めるような強塩
基性触媒や極性非プロトン溶媒を用いる程、反応速度が
大きい。 【発明の効果１ 本発明の場合には、従来のピリジンを使った方法では避
は得なかった反応物の着色が殆んど認められず、特に室
温での反応や、加熱還流であってもクロロホルムやジク
ロルメタンを用いた場合には良好な結果が得られる。従
ってその後の精製操作が容易で、しかも得られるＣＢＸ
の収率は８５〜９２％と高く、充分工業的製法となり得
るものである。 一方、ＣＢＸ・２Ｎａの製造法は有機溶媒中での中和反
応によっており、従来の技術とは全く異なるものである
。反応率は大略１００％であり、しかも短時間で終了す
る。生成したＣＯＸ・２Ｎａを回収するには、反応液を
アセトン中に添加、析出させるだけでよく、その回収率
もＣＢＸに対して９０〜９５％とほぼ定置的である。 【実施例１ 以下に実施例を挙げて本発明の方法を具体的に説明する
が、但し之等によって本発明は何等制約を受けるもので
はない。 実施例１ ＧＡ１００１］、無水コハク酸６４ｇをクロロホルム５
００ｒｐ ｌに加え、更にトリエチルアミン１０ｇとＤ
ＢＵ５ｇを加える。撹拌しつつ１６時間還流する。反応
液をＨＰＬＣで分析した処、ＧＡの反応率は９７．６％
であった。クロロホルムを留去し、得られた固型分を熱
水で洗浄後、エタノールより晶析し、１１２ｇのＣＢＸ
の白色結晶を得た（収率９２．４％）。ＣＢＸの分析結
果の１例を第１表に示す。 第１表 カルベノキソロンの分析結果例 実施例２ ＧＡｌｏｏｌＪ、無水コハク１１８５ｇをクロロホルム
７００ｎ ｌに加え、更にトリエチルアミン２５ｇとＤ
ＭＡＰ５ｇを加え、室温にて２４時間撹拌した。ＨＰＬ
Ｃ分析によるＧＡの反応率は９７．２％であった。実施
例１と同様の処理を行ない１１０．５’ＪのＣＯＸを得
たく収率９１．２％）。 実施例３ ＧＡ １００ＩＪ 、無水コハク酸４２．５１ＪをＮ、
Ｎ−ジメチルホルムアミド１５０ｍ ｌに加え、更にト
リエチルアミン１５ｇを加え１時間還流した。ＨＰＬＣ
分析にょるＧＡの反応率は９６．２％であった。反応後
減圧下で溶媒を留去し、実施例１と同様の処理を行なっ
た。 更にメタノールとクロロホルムの混合溶媒（１：１ｖｏ
１．）ニ加熱溶解し、再結晶ニＪ’： ｃＪ １０５
ｇ（７）ＣＢＸを得た（収率８６．６％）。 実施例４ 実施例１〜３のようにして得られたＣＢＸ １５０ｇを
クロロホルム３５０ｍｊ？、メタノール７５ｍ ｌの混
合溶媒に溶解し、フェノールフタレイン溶液（１０％メ
タノール液）を数滴加えた。７ ｗｔ０％の水酸化ナト
リウムのメタノール溶液を、上記溶液が微かに赤色を帯
びるまで撹拌しつつ添加した。添加後、混合液を約１／
２に濃縮し、之をアセトン２１に撹拌下体々に添加する
と、白色のＣＢＸ・２Ｎａが析出した。、５戸別後、少
量のアセトンで洗浄し、乾燥して１５２．５ｑのＣＢＸ
−２Ｎａを得た（収率９４．４％）。 ＣＢＸ・２Ｎａの分析結果の１例を第２表に示す。 第２表 カルベノキソロン・ジナトリウム塩の分析結果例実施例
５ 実施例１〜３のようにして得られたＣＢＸ １００ｑを
クロロホルム３００ｍ ｌに溶解したものに、実施例４
と同じフェノールフタレイン溶液を数滴加えた。 之に６ｗ【１％の水酸化ナトリウムのエタノール（９９
，５％）溶液を実施例４と同様に加えた。微かに赤色に
なった時点で添加を止め約１７２に濃縮後、之をアセト
ン１１に添加した。実施例４と同様にして９７．５９の
ＣＢＸ −２Ｎａを得た。 手続補正書 昭和６０年４月５日
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ グリチルレチン酸と無水コハク酸とを、塩基性有機
触媒の存在下に有機溶媒中で反応させることを特徴とす
る下記化学式〔 I 〕で示されるカルベノキソロンの製
造法。 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 ２ 塩基性有機触媒が一般式〔II〕（式中Ｒは炭素数２
〜４のアルキル基を示し、Ｒ′は水素原子または炭素数
２〜４のアルキル基を示す）で表わされる有機アミン類
、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕−７−ウンデ
セン、若しくは４−ジメチルアミノピリジンから選ばれ
た少なくとも１種若しくは２種以上から成る特許請求の
範囲第１項記載のカルベノキソロンの製造法。 ▲数式、化学式、表等があります▼〔II〕 ３ 有機溶媒がクロロホルムである特許請求の範囲第１
項または第２項の何れかであるカルベノキソロンの製造
法。 ４ 有機溶媒がＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである特
許請求の範囲第１項または第２項の何れかであるカルベ
ノキソロンの製造法。 ５ グリチルレチン酸と無水コハク酸とを、塩基性有機
触媒の存在下に有機溶媒中で反応させて製造した下記化
学式で示されるカルベノキソロン ▲数式、化学式、表等があります▼ を、クロロホルム、メタノール、エタノール、２−プロ
パノールから選ばれた１種若しくは２種以上から成る溶
媒に溶解した溶液に極めて微量のｐＨ７．９〜８．７に
て変色する呈色指示薬の存在下で、メタノール、エタノ
ールの何れかを溶媒とする水酸化ナトリウム溶液を変色
点まで加えることを特徴とするカルベノキソロン・ジナ
トリウム塩の製造法。 ６ 呈色指示薬がフェノールフタレインである特許請求
の範囲第５項のカルベノキソロン・ジナトリウム塩の製
造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60004153A JPS61165348A (ja) | 1985-01-16 | 1985-01-16 | カルベノキソロン及びそのジナトリウム塩の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60004153A JPS61165348A (ja) | 1985-01-16 | 1985-01-16 | カルベノキソロン及びそのジナトリウム塩の製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61165348A true JPS61165348A (ja) | 1986-07-26 |
Family
ID=11576811
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60004153A Pending JPS61165348A (ja) | 1985-01-16 | 1985-01-16 | カルベノキソロン及びそのジナトリウム塩の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS61165348A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106749481A (zh) * | 2015-11-20 | 2017-05-31 | 刘力 | 甘草次酸类新化合物实体及其用途 |
| CN117924403A (zh) * | 2024-01-12 | 2024-04-26 | 王叔和生物医药(武汉)有限公司 | 一种甘珀酸钠的制备方法 |
-
1985
- 1985-01-16 JP JP60004153A patent/JPS61165348A/ja active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106749481A (zh) * | 2015-11-20 | 2017-05-31 | 刘力 | 甘草次酸类新化合物实体及其用途 |
| CN117924403A (zh) * | 2024-01-12 | 2024-04-26 | 王叔和生物医药(武汉)有限公司 | 一种甘珀酸钠的制备方法 |
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