PL217693B1 - Sposób wytwarzania związków karbapenamowych - Google Patents
Sposób wytwarzania związków karbapenamowychInfo
- Publication number
- PL217693B1 PL217693B1 PL393916A PL39391611A PL217693B1 PL 217693 B1 PL217693 B1 PL 217693B1 PL 393916 A PL393916 A PL 393916A PL 39391611 A PL39391611 A PL 39391611A PL 217693 B1 PL217693 B1 PL 217693B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- copper
- compound
- benzyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 39
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 4
- -1 beta-lactam compound Chemical class 0.000 claims description 73
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 32
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 17
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 17
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 claims description 17
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000005749 Copper compound Substances 0.000 claims description 11
- 150000001880 copper compounds Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 10
- SQDFHQJTAWCFIB-UHFFFAOYSA-N n-methylidenehydroxylamine Chemical compound ON=C SQDFHQJTAWCFIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 claims description 6
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 claims description 6
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 claims description 6
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 claims description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 5
- KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylguanidine Chemical compound CN(C)C(=N)N(C)C KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005362 aryl sulfone group Chemical group 0.000 claims description 4
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 claims description 3
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxane Chemical group C1COCOC1 VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical group C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical group C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910021592 Copper(II) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GSCCALZHGUWNJW-UHFFFAOYSA-N N-Cyclohexyl-N-methylcyclohexanamine Chemical compound C1CCCCC1N(C)C1CCCCC1 GSCCALZHGUWNJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-WISUUJSJSA-N aldehydo-L-xylose Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WISUUJSJSA-N 0.000 claims description 2
- 229930195726 aldehydo-L-xylose Natural products 0.000 claims description 2
- 150000008431 aliphatic amides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- YNYHGRUPNQLZHB-UHFFFAOYSA-M copper(1+);trifluoromethanesulfonate Chemical compound [Cu+].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F YNYHGRUPNQLZHB-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M copper(i) bromide Chemical compound Br[Cu] NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 claims description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 claims description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 claims description 2
- ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutane Chemical group CC(C)C(C)C ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SRBFZHDQGSBBOR-HWQSCIPKSA-N L-arabinopyranose Chemical compound O[C@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-HWQSCIPKSA-N 0.000 claims 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 claims 1
- 229910000366 copper(II) sulfate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract description 7
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 abstract description 7
- YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N carbapenem Chemical class C1C=CN2C(=O)C[C@H]21 YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N 0.000 abstract 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 14
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 13
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-MZWXYZOWSA-N benzene-d6 Chemical compound [2H]C1=C([2H])C([2H])=C([2H])C([2H])=C1[2H] UHOVQNZJYSORNB-MZWXYZOWSA-N 0.000 description 10
- INAHHIFQCVEWPW-RXMQYKEDSA-N (5r)-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-7-one Chemical compound C1CCN2C(=O)C[C@H]21 INAHHIFQCVEWPW-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 8
- BSIMZHVOQZIAOY-SCSAIBSYSA-N 1-carbapenem-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC[C@@H]2CC(=O)N12 BSIMZHVOQZIAOY-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ASJSAQIRZKANQN-CRCLSJGQSA-N 2-deoxy-D-ribose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)CC=O ASJSAQIRZKANQN-CRCLSJGQSA-N 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 4
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- SQHSJJGGWYIFCD-UHFFFAOYSA-N (e)-1-diazonio-1-dimethoxyphosphorylprop-1-en-2-olate Chemical compound COP(=O)(OC)C(\[N+]#N)=C(\C)[O-] SQHSJJGGWYIFCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N L-lactic acid Chemical compound C[C@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical group C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKDDRNSBRWANNC-ATRFCDNQSA-N Thienamycin Chemical compound C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 WKDDRNSBRWANNC-ATRFCDNQSA-N 0.000 description 2
- WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N Thienamycin Natural products C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(C(O)C)C21 WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003460 beta-lactamyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 2
- 238000004896 high resolution mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- ZSKVGTPCRGIANV-ZXFLCMHBSA-N imipenem Chemical class C1C(SCC\N=C\N)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 ZSKVGTPCRGIANV-ZXFLCMHBSA-N 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- XFGOMLIRJYURLQ-GOKYHWASSA-N razupenem Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)SC(SC=1)=NC=1C1=C[C@H](C)NC1 XFGOMLIRJYURLQ-GOKYHWASSA-N 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- FCIMVIXBNIWHMA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-diphenyl-prop-2-ynoxysilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](OCC#C)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 FCIMVIXBNIWHMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UWTATZPHSA-N (R)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- FAVTXVQSNZMTQP-UHFFFAOYSA-N 1,3-diethoxyprop-1-yne Chemical compound CCOCC#COCC FAVTXVQSNZMTQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004256 Beta-lactamase Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004128 Copper(II) sulphate Substances 0.000 description 1
- 229930182843 D-Lactic acid Natural products 0.000 description 1
- MNQZXJOMYWMBOU-VKHMYHEASA-N D-glyceraldehyde Chemical compound OC[C@@H](O)C=O MNQZXJOMYWMBOU-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UWTATZPHSA-N D-lactic acid Chemical compound C[C@@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-SOOFDHNKSA-N D-ribopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUZNIMUFDBIJCM-ANEDZVCMSA-N Invanz Chemical compound O=C([C@H]1NC[C@H](C1)SC=1[C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)NC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 JUZNIMUFDBIJCM-ANEDZVCMSA-N 0.000 description 1
- 241000245000 Kinugasa Species 0.000 description 1
- MNQZXJOMYWMBOU-GSVOUGTGSA-N L-(-)-glyceraldehyde Chemical compound OC[C@H](O)C=O MNQZXJOMYWMBOU-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- TYMABNNERDVXID-DLYFRVTGSA-N Panipenem Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C=1S[C@H]1CCN(C(C)=N)C1 TYMABNNERDVXID-DLYFRVTGSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-MROZADKFSA-N aldehydo-L-ribose Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-MROZADKFSA-N 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 1
- MRMBZHPJVKCOMA-YJFSRANCSA-N biapenem Chemical compound C1N2C=NC=[N+]2CC1SC([C@@H]1C)=C(C([O-])=O)N2[C@H]1[C@@H]([C@H](O)C)C2=O MRMBZHPJVKCOMA-YJFSRANCSA-N 0.000 description 1
- 229960003169 biapenem Drugs 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229940022769 d- lactic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001270 d- tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000005828 desilylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- AVAACINZEOAHHE-VFZPANTDSA-N doripenem Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)S[C@@H]1CN[C@H](CNS(N)(=O)=O)C1 AVAACINZEOAHHE-VFZPANTDSA-N 0.000 description 1
- 229960000895 doripenem Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 229960002770 ertapenem Drugs 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960002182 imipenem Drugs 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 229940116298 l- malic acid Drugs 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N levotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 1
- DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N meropenem Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)S[C@@H]1CN[C@H](C(=O)N(C)C)C1 DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N 0.000 description 1
- 229960002260 meropenem Drugs 0.000 description 1
- PWTWOGMXABHJOA-UHFFFAOYSA-N o-[tert-butyl(diphenyl)silyl]hydroxylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](ON)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 PWTWOGMXABHJOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950011346 panipenem Drugs 0.000 description 1
- 150000002972 pentoses Chemical class 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229950000381 razupenem Drugs 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/02—Preparation
- C07D477/04—Preparation by forming the ring or condensed ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/26—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
- C07D519/06—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00 containing at least one condensed beta-lactam ring system, provided for by groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00, e.g. a penem or a cepham system
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania związków zawierających podstawowy szkielet antybiotyków karbapenemowych, nowych związków pośrednich stosowanych w tym sposobie, sposobu wytwarzania związku pośredniego oraz zastosowania związku pośredniego do wytwarzania antybiotyków karbapenemowych.
Tienamycyna (1) jest najbardziej znanym, naturalnym antybiotykiem karbapenemowym o wysokiej aktywności farmakologicznej. Pochodne Tienamycyny takie jak Imipenem (2), Panipenem (3), Doripenem (4), Meropenem (5), Ertapenem (6), Biapenem (7), Razupenem (8) są substancjami czynnymi znanych preparatów farmaceutycznych o działaniu przeciwzapalnym, o wysokiej odporności na beta-laktamazy, enzymy bakteryjne niszczące podawany antybiotyk.
Wynalazek związany jest ze sposobem wytwarzania podstawowego szkieletu antybiotyków karbapenemowych o wzorze ogólnym 9, związków pośrednich, sposobu wytwarzania związków pośrednich oraz zastosowania związku pośredniego, polegający na reakcji terminalnych związków acetylenowych o wzorze ogólnym 10 z cyklicznymi pięcioczłonowymi nitronami o wzorze ogólnym 11 w obecności soli miedzi Cu(I), zwanej reakcją Kinugasy, zgodnie ze Schematem 1.
Wytworzony związek beta-laktamowy 9 może zostać następnie poddany licznym przemianom umożliwiającym uzyskanie wybranych substancji aktywnych leków o wysokiej aktywności farmakolo1 gicznej. W szczególności grupa R1 może być przekształcona w podstawnik alkilowy, lub hydroksyalki2 lowy (z wolną lub zabezpieczoną grupą hydroksylową), grupa CH2OR2 może być utleniona do grupy 3 karboksylowej, podstawnik OR3 umożliwia wprowadzenie łańcucha bocznego antybiotyków karbapenemowych, a grupa R4 pozostanie bez zmian, lub zostanie zamieniona na inny podstawnik.
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania związku beta-laktamowego o wzorze ogólnym 9 w którym:
1
- R1 oznacza liniowy lub rozgałęziony podstawnik C1-6-alkilowy, podstawnik hydroksy-C1-6-alkilowy, O-zabezpieczony podstawnik hydroksy-C1-6-alkilowy, podstawnik dihydroksy-C1-6-alkilowy lub O,O'-zabezpieczony podstawnik dihydroksy-C1-6-alkilowy (przy czym obie grupy hydroksylowe mogą mieć tą samą lub różne grupy zabezpieczające, w szczególności zabezpieczenie obu grup hydroksylowych może stanowić cykliczny acetal lub ketal),
PL 217 693 B1 2
- R2 oznacza liniową lub rozgałęzioną grupę C1-6-alkilową, allilową, benzylową, podstawioną grupę benzylową, sililową, C1-6-alkoksymetylową, benzyloksymetylową, C1-6-alkilosulfonową, arylosulfonową lub acylową;
3
- R3 oznacza grupę alkilową C1-C6, allilową, benzylową, podstawioną grupę benzylową, sililową,
C1-6-alkoksymetylową, benzyloksymetylową, C1-6-alkilosulfonową, arylosulfonową lub acylową;
- R2 i R3 mogą stanowić cykliczny acetal lub ketal;
- R4 oznacza atom wodoru, lub grupę metylową, C1-6-alkoksymetylową, benzyloksymetylową, grupę benzyloksylową, sililoksylową lub acyloksylową.
Według wynalazku substratami w syntezie związku beta-laktamowego o wzorze ogólnym 9 jest związek acetylenowy o wzorze ogólnym 10 i nitron o wzorze ogólnym 11.
Związek acetylenowy 10 charakteryzuje się tym że:
1
- R1 oznacza liniową lub rozgałęzioną grupę C1-6-alkilową, C1-6-alkoksymetylową, benzyloksymetylową, hydroksy-C1-6-alkilową, O-zabezpieczoną hydroksy-C1-6-alkilową, dihydroksy-C1-6-alkilową (także Ο,Ο'-zabezpieczoną dihydroksy-C1-6-alkilową) w szczególności 1,1-dihydroksy-C1-6-alkilową,
1,2-dihydroksy-C1-6-alkilową oraz 1,3-dihydroksy-C1-6-alkilową, jak zobrazowano poniżej:
Rysunek 2
R1-=
R1 = Alkil, R2OCH2,
R2Q , 1
R1 = R1 =
R3 R*O R’ = R5O> ( R1 =
R6
Ή R1 = )—!
R3 r40
r’
R6 R6 R6 gdzie:
2
- R2 oznacza liniową lub rozgałęzioną grupę C1-6-alkilową, grupę allilową, grupę benzylową (w tym podstawioną w pierścieniu benzenowym grupę benzylową), C1-6-alkoksymetylową, benzyloksymetylową, grupę sililową, grupę acylową;
3
- R3 oznacza liniową lub rozgałęzioną grupę C1-6-alkilową, grupę arylową;
- R4 oznacza liniową lub rozgałęzioną grupę C1-6-alkilową, grupę allilową, grupę benzylową (w tym podstawioną w pierścieniu benzenowym grupę benzylową), C1-6-alkoksymetylową, benzyloksymetylową, grupę sililową, grupę acylową;
5
- R5 oznacza liniową lub rozgałęzioną grupę C1-6-alkilową, grupę allilową, grupę benzylową (w tym podstawioną w pierścieniu benzenowym grupę benzylową), C1-6-alkoksymetylową, benzyloksymetylową, grupę sililową, grupę acylową;
- R4 i R5 mogą stanowić cykliczny acetal lub ketal, lub węglan tworząc fragment pierścienia 1,3-dioksolanu, 1,3-dioksanu, lub 1,4-dioksanu;
- R6 oznacza wodór, liniową lub rozgałęzioną grupę C1-6-alkilową, grupę arylową.
Sposób wytwarzania związków acetylenowych o wzorze 10 jest znany (J. Pietruszka, A. Witt, J.
Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2000, 4293-4300) i polega na reakcji odpowiedniego aldehydu o wzorze 1 ogólnym R1-CHO, w którym:
1
- R1 oznacza liniową lub rozgałęzioną grupę C1-6-alkilową, C1-6-alkoksymetylową, benzyloksymetylową, hydroksy-C1-6-alkilową, O-zabezpieczoną hydroksy-C1-6-alkilową, dihydroksy-C1-6-alkilową (także Ο,Ο'-zabezpieczoną dihydroksy-C1-6-alkilową) w szczególności 1,1-dihydroksy-C1-6-alkilową,
1,2-dihydroksy-C1-6-alkilową oraz 1,3-dihydroksy-C1-6-alkilową jak obrazuje Rysunek 1, gdzie:
PL 217 693 B1 2
- R2 oznacza liniową lub rozgałęzioną grupę C1-6-alkilową, grupę allilową, grupę benzylową (w tym podstawioną w pierścieniu benzenowym grupę benzylową), C1-6-alkoksymetylową, benzyloksymetylową, grupę sililową, grupę acylową;
3
- R3 oznacza liniową lub rozgałęzioną grupę C1-6-alkilową, grupę arylową;
- R4 oznacza liniową lub rozgałęzioną grupę C1-6-alkilową, grupę allilową, grupę benzylową (w tym podstawioną w pierścieniu benzenowym grupę benzylową), C1-6-alkoksymetylową, benzyloksymetylową, grupę sililową, grupę acylową;
5
- R5 oznacza liniową lub rozgałęzioną grupę C1-6-alkilową, grupę allilową, grupę benzylową (w tym podstawioną w pierścieniu benzenowym grupę benzylową), C1-6-alkoksymetylową, benzyloksymetylową, grupę sililową, grupę acylową;
z odczynnikiem Bestmanna-Ohiry CH3C(=O)C(=N2)P(=O)(OMe)2, zgodnie ze Schematem 2. Odczynnik Bestmanna-Ohiry przygotowuje się znaną metodą (J. Pietruszka, A. Witt, Synthesis 2006, 24, 4266-4268).
Reakcja może zachodzić w szerokim zakresie temperatur i precyzyjna temperatura reakcji nie ma zasadniczego znaczenia. Korzystna temperatura reakcji zależy od takich czynników, jak rodzaj rozpuszczalnika, użytych materiałów wyjściowych lub reagentów. Jednakże na ogół dogodne jest prowadzenie reakcji w temperaturze pomiędzy -60°C i 60°C, bardziej korzystnie pomiędzy -40°C i 20°C.
Czas wymagany dla reakcji może również zmieniać się w szerokim zakresie, w zależności od wielu czynników, zwłaszcza temperatury reakcji i rodzaju użytych materiałów wyjściowych i rozpuszczalnika. Jednakże, czas reakcji wynosi zazwyczaj od 1 godziny do 72 godzin, bardziej korzystnie od 6 godzin do 48 godzin.
Szczególnie korzystnym jest gdy związek acetylenowy 10 otrzymuje się z kwasu L-mlekowego lub kwasu D-mlekowego lub aldehydu L-glicerynowego lub aldehydu D-glicerynowego lub kwasu L-jabłkowego lub kwasu D-jabłkowego lub kwasu L-winowego lub kwasu D-winowego.
Cykliczny nitron o wzorze ogólnym 11, gdzie:
2
- R2 oznacza liniową lub rozgałęzioną grupę C1-6-alkilową, allilową, benzylową, podstawioną grupę benzylową, sililową, C1-6-alkoksymetylową, benzyloksymetylową, C1-6-alkilosulfonową, arylosulfonową lub acylową;
3
- R3 oznacza liniową lub rozgałęzioną grupę C1-6-alkilową, allilową, benzylową, podstawioną grupę benzylową, sililową, C1-6-alkoksymetylową, benzyloksymetylową, C1-6-alkilosulfonową, arylosulfonową lub acylową;
- R2 i R3 mogą stanowić cykliczny acetal lub ketal;
- R4 oznacza atom wodoru, lub grupę metylową, C1-6-alkoksymetylową, benzyloksymetylową, grupę benzyloksylową, sililoksylową lub acyloksylową;
charakteryzuje się tym, że jest wytwarzany w znany sposób z łatwo dostępnych cukrów D- lub
L-arabinozy, D- lub L-ksylozy, D- lub L-rybozy, lub 2-deoksy-D-rybozy.
Sposób wytwarzania nitronów o wzorze 11 jest znany (P. Vogel i inni Helv. Chim. Acta 2003,
86, 3066-3073; S. Py i inni. J. Org. Chem. 2005, 70, 1459-462; C.-Y. Yu i inni. Synlett 2010, 488-492) i polega na utworzeniu z handlowo dostępnej pentozy odpowiedniego alkilo pentafuranozydu, w którym następnie blokowana jest pierwszorzędowa grupa hydroksylowa, a następnie grupy, lub grupa drugorzędowa, lub też wszystkie grupy hydroksylowe są blokowane w jednym etapie reakcji. Otrzymany
PL 217 693 B1 w ten sposób glikozyd poddawany jest hydrolizie, w wyniku której otrzymywana jest 2,3,5-tri-podstawiona, lub 3,5-dipodstawiona pentafuranoza. W wyniku reakcji z O-tert-butylodifenylosililohydroksyloaminą 2,3,5-tripodstawiona, lub 3,5-dipodstawiona pentafuranoza zostaje przekształcona w oksym, w którym następnie wolna grupa hydroksylowa zostaje zaktywowana poprzez przekształcenie w odpowiedni mesylan lub wymianę na halogen. Desililowanie oksymu z następczym N-alkilowaniem prowadzi do utworzenia nitronu o wzorze ogólnym 11.
Sposobem według wynalazku wytwarza się związek beta-laktamowy o wzorze 9, będący ważnym półproduktem do wytwarzania antybiotyków karbapenemowych, z użyciem dostępnych, niekosztownych materiałów wyjściowych i reagentów.
Sposobem według wynalazku, w reakcji związku nitronowego o wzorze 11, ze związkiem acetylenowym o wzorze 10 w obecności zasady i związku miedzi Cu(I), ewentualnie w rozpuszczalniku, otrzymuje się z wysoką stereoselektywnością związek o wzorze 9, zawierający czteroczłonowy pierścień beta-laktamu skondensowany z pięcioczłonowym pierścieniem pirolidyny (Schemat 1).
W szczególności, jako związek miedzi stosuje się co najmniej jeden związek miedzi(I), korzystnie wybrany z grupy obejmującej jodek miedzi(I), bromek miedzi(I), chlorek miedzi(I) i triflan miedzi(I).
W szczególności, jako związek miedzi stosuje się co najmniej jeden związek miedzi(II) z dodatkiem związku redukującego, korzystnie wybrany z grupy obejmującej kombinacje: siarczan miedzi(II)/askorbinian sodu, chlorek miedzi(II)/askorbinian sodu i octan miedzi(II)/askorbinian sodu.
Stosuje się, zwłaszcza, co najwyżej 3 równoważniki związku miedzi, a korzystnie stosuje się od 0,01 do 1 równoważnika związku miedzi.
Korzystnie, w reakcji związku o wzorze 10 ze związkiem o wzorze 11 stosuje się jako zasadę drugorzędową lub trzeciorzędową aminę organiczną.
W szczególności, stosuje się aminę wybraną z grupy obejmującej trialkiloaminy, jak trietyloamina lub N,N-diizopropyloetyloamina, alkilodi(cykloalkilo)aminy, jak N-metylodicykloheksyloamina, tetrametyloguanidyna, dialkiloaminy mające rozgałęzione podstawniki alkilowe, jak diizopropyloamina, di(cykloalkilo)aminy, jak dicykloheksyloamina, oraz aminy heterocykliczne, jak pirydyna.
Stosuje się, ewentualnie, trietyloaminę w ilości co najmniej 3 równoważników.
Korzystnie, w reakcji związku o wzorze 10 ze związkiem o wzorze 11 stosuje się jako zasadę węglan metalu alkalicznego lub ziem alkalicznych.
W szczególności, stosuje się zasadę wybraną z grupy obejmującej węglan potasu, węglan sodu, wodorowęglan sodu, wodorowęglan potasu.
Korzystnie, w reakcji związku o wzorze 10 ze związkiem o wzorze 11 stosuje się rozpuszczalnik wybrany z grupy obejmującej węglowodory aromatyczne, chlorowane węglowodory alifatyczne, etery alifatyczne, nitryle alifatyczne, N,N-di-(C1-6-alkilo)amidy alifatyczne.
W szczególności, stosuje się rozpuszczalnik wybrany z grupy obejmującej acetonitryl, toluen, benzen, N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid, tetrametyloguanidyna, HMPA, N-metylopirolidon.
W reakcji związku nitronowego o wzorze 11, ze związkiem acetylenowym o wzorze 10 w obecności zasady i związku miedzi Cu(I), ewentualnie w rozpuszczalniku, otrzymuje się z wysoką stereoselektywnością związek o wzorze 9, zawierający czteroczłonowy pierścień beta-laktamu skondensowany z pięcioczłonowym pierścieniem pirolidyny, w którym zabezpieczona grupa hydroksymetylowa 21
CH2OR2 może być łatwo przekształcona w grupę karboksylową, a grupa R1 w podstawnik alkilowy, lub 3 hydroksyalkilowy, natomiast zabezpieczona grupa hydroksylowa R3 umożliwi podłączenie łańcucha bocznego antybiotyku.
Na przykład, gdy w związku 9 otrzymanym według opisu wynalazku w reakcji związku nitronowego o wzorze 11, ze związkiem acetylenowym o wzorze 10 w obecności zasady i związku miedzi
PL 217 693 B1 2
Cu(I), ewentualnie w rozpuszczalniku, podstawnik R2 stanowi grupa benzylowa, grupa ta może zostać selektywnie usunięta prowadząc do związku 12, w którym grupa CH2OH może zostać utleniona do grupy karboksylowej (13) z użyciem znanych metod (Tojo, G, Fernandez, M. Oxidation of Primary Alcohols to Carboxylic Acids. A Guide to Current Common Practice. Springer: New York 2007; Furman, B.; Molov, S.; Termer, R.; Kałuża, Z.; Voelker, W.; Chmielewski, M. Tetrahedron 1997, 53, 5883-5890) (Schemat 3). Opisana grupa karboksylowa stanowi kluczowy element strukturalny znanych związków karbapenemowych (Rysunek 1).
Przedmiot wynalazku uwidoczniono w przykładzie wykonania.
P r z y k ł a d y
P r z y k ł a d 1. Synteza karbapenamu 14 z nitronu 15, pochodnej z 2-deoksy rybozy, i dietoksypropynu
Do kolby reakcyjnej zawierającej zawiesinę jodku miedzi(I) (1,0 mmol, 190 mg) w acetonitrylu (5 ml), w atmosferze gazu obojętnego, dodano trietyloaminę (0,56 ml, 4,0 mmol). Po ochłodzeniu do temperatury 0°C dodano dietoksypropyn (1,0 mmol, 128 mg, 145 μΐ). Otrzymany roztwór mieszano w 0°C przez 20 min., a następnie dodano roztwór nitronu 15 pochodnej 2-deoksy-D-rybozy (1,0 mmol, 311 mg) w acetonitrylu (5 ml). Uzyskaną zawiesinę mieszano w atmosferze gazu obojętnego przez 24 godziny. Następnie mieszaninę rozcieńczono eterem dietylowym (20 ml), przesączono przez Celit i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną pozostałość poddano chromatografii na zobojętnionym żelu krzemionkowym stosując mieszaninę heksan/octan etylu (2:1) jako eluent. Otrzymano tytułowy związek 14 (263 mg, 60%) w postaci białego bezpostaciowego ciała stałego.
[a]o +10,4 (c 1, CH2Cl2); 1H NMR (600 MHz, C6D6), δ: 7,30-6,98 (10H, 2xPh), 4,53 (1H, d, J 6,2 Hz, Η-1'), 4,33 (1H, d, J 12,0 Hz, OCHHPh), 4,28 (1H, d, J 12,0 Hz, OCHHPh), 4,12-4,07 (2H, m, H-6, H-7), 3,73 (1H, m, H-4), 3,64 (1H, d, J 9,5, 6,3 Hz, H-8a), 3,60 (1H, d, J 9,5, 5,4 Hz, H-8b), 3,50-3,31 (5H, H-3, 2xOCH2CH3), 1,98 (1H, ddd, J 13,5, 6,7, 3,6 Hz, H-5a), 1,87 (1H, ddd, J 13,5, 7,5, 5,5 Hz, H-5b), 1,05 (3H, t, J 7,1 Hz, OCH2CH3), 0,99 (3H, t, J 7,1 Hz, OCH2CH3); 13C NMR (150 MHz, C6D6, atomy węgla grup Ar pominięto) δ: 175,5, 99,3, 82,9, 72,9, 71,9, 68,3, 62,4, 61,7, 60,8, 54,9, 53,5, 32,3, 15,09, 15,07; IR (film) 1764 cm-1; HRMS(ESI) m/z obi. dla C26H33NO5Na [M+Na+] 462,2251; znaleziono: 462,2271.
P r z y k ł a d 2. Synteza karbapenamu 16 z L-arabino-nitronu 17 i dietoksypropynu
Syntezę karbapenamu 16 prowadzono jak w przykładzie 1. Wydajność 56%.
[a]D +27,6 (c 2,0, CHCl3); 1H NMR (600 MHz, C6D6), δ: 7,30-7,00 (15H, 3xPh), 4,83 (1H, d, J 8,1
Hz, Η-1'), 4,52 (1H, m), 4,42-4,33 (5H, m), 4,30-4,22 (3H, m), 3,75 (1H, dd, J 8,2, 6,1 Hz), 3,66 (1H, dd, J 6,1, 2,7 Hz), 3,47 (1H, m), 3,51-3,45 (2H, m) 3,43-3,38 (2H, m), 3,20 (1H, m), 1,07 (3H, t, J 7,1 Hz), 0,92 (3H, t, J 7,1 Hz). IR (film) v: 1771 cm-1; HRMS (ESI): m/z obl. dla CssHsgNOeNa [M+Na+] 568,2670; znaleziono: 568,2673.
P r z y k ł a d 3. Synteza karbapenamu 18 z D-ksylo-nitronu 19 i dietoksypropynu
Syntezę karbapenamu 18 prowadzono jak w przykładzie 1.
PL 217 693 B1
[α]ο -5,3 (c 1, CH2CI2); 1H NMR (600 MHz, C6D6), δ: 7,27-7,04 (15H, 3xPh), 4,88 (1H, d, J 9,1 Hz, Η-1'), 4,45 (1H, dd, J 9,8, 7,7 Hz, H-8a), 4,42-4,33 (7H, H-8b, 2xOC^CHs, OC^Ph), 4,19 (1H, dd, J 9,4, 4,2 Hz, H-7), 4,12 (1H, dd, J 3,8, 2,1 Hz, H-5), 3,70 (1H, m, H-6), 3,67 (1H, dd, J 9,1, 6,1 Hz, H-3), 3,57 (1H, dd, J 6,1, 2,1 Hz, H-4), 3,53 (1H, m, OCHHPh), 3,43 (1H, m, OCHHPh), 3,36 (1H, m, OCHHPh), 3,21 (1H, m, OCHHPh), 1,12 (3H, t, J 7,1 Hz, OCH2CH3), 0,96 (3H, t, J 7,0 Hz, OCH2CH3). 13C NMR (150 MHz, C6D6, atomy węgla grup Ar pominięto) δ: 174,5, 99,5, 86,1, 80,7, 73,5, 72,3, 71,8, 64,9, 64,2, 63,4, 59,9, 59,1, 56,1, 15,6, 15,4; IR (film) 1770 cm-1; HRMS (ESI): m/z obl. dla C33H39NO6Na [M+Na+] 568,2670; znaleziono: 568,2661.
P r z y k ł a d 4. Synteza karbapenamów 20a,b z nitronu 15 i 1-(t-butylodifenylosililoksy)prop-2-ynu 21
Syntezę karbapenamów 20a,b przeprowadzono jak w przykładzie 1. Wydajność 64%. Główny produkt 20a: [a]D +6,6 (c 1, CH2Cl2); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7,67-7,20 (20H, 4xPh), 4,60-4,50 (m, 3H), 4,44 (1H, d, J 11,8 Hz), 4,32 (m, 1H), 4,03-3,98 (m, 2H), 3,95 (1H, dd, J 11,3, 4,5 Hz), 3,79 (1H, dd, J 3, 9,4 Hz), 3,68-3,58 (m, 3H), 2,09 (1H, ddd, J 13,4, 6,6, 4,0 Hz), 1,90 (1H, ddd, J 13,6, 7,4, 5,7 Hz), 1,05 (s, 9H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3, sygnały atomów węgla grup Ph pominięto) δ: 177,6, 83,5, 73,3, 72,4, 67,9, 60,6, 59,1, 54,5, 53,1, 31,5, 26,8, 19,1; IR (film) v: 1763, 1112 cm-1; HR MS (ESI) m/z obliczono dla C38H43NO4SiNa [M+Na+] 628,2854. Znaleziono 628,2878.
P r z y k ł a d 5. Synteza karbapenamów 22a,b z nitronu 15 i 1-(t-butylodifenylosililoksy)prop-2-ynu 23
Syntezę karbapenamów 22a,b przeprowadzono jak w przykładzie 1. Wydajność 64%. Główny produkt 22a: [a]D +1,7 (c 1, CH2Cl2); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7,73-7,21 (20H, 4xPh), 4,57-4,49 (m, 2H), 4,38 (1H, d, J 11,8 Hz), 4,32 (1H, d, J 11,8 Hz), 4,13 (1H, m), 4,00-3,91 (2H, m), 3,86 (1H,
m), 3,63 (1H, dd, J 9,6, 6,6 Hz), 3,56 (1H, dd, J 96, 6,4 Hz), 3,47 (1H, dd, J 9,6, 5,4 Hz), 1,87 (1H, ddd, J 13,4, 6,1, 3,4 Hz), 1,49 (1H, ddd, J 13,6, 8,1, 5,4 Hz), 1,26 (3H, d, J 6,1 Hz); 1,02 (9H, s); 13C NMR (125 MHz, CDCl3, pominięto atomy węgla grup Ph) δ: 177,7, 83,4, 73,2, 72,1, 67,9, 66,3, 60,7, 58,4, 55,1, 32,3, 26,9, 22,6, 19,1, IR (film) v: 1760 cm-1; HR MS (ESI) m/z obliczono dla C38H43NO4SiNa [M+Na+] 628,2854; znaleziono 628,2880.
P r z y k ła d 6. Selektywne monodebenzylowanie karbapenamu 14. Synteza karbapemanu 24
Do roztworu karbapenamu 14 (100 mg, 0,22 mmol) w metanolu (8 ml) dodano 10% Pd/C (10 mg) i uzyskaną zawiesinę nasycano wodorem w temperaturze pokojowej przez 12h. Po przesączeniu przez Celit i usunięciu rozpuszczalnika pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym (heksan-octan etylu 7:3) uzyskując 17 mg (23%) karbapemanu 24 w postaci bezbarwnego oleju.
[a]D +19,2 (c 1, CH2Cl2); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7,37-7,22 (5H, Ph), 4,70 (1H, d, J 5,5 Hz), 4,61 (1H, d, J 12,0 Hz), 4,50-4,44 (2H, m), 4,02-3,93 (2H, m), 3,80-3,50 (7H, m), 2,25-2,13 (3H, m),
PL 217 693 B1
1,20 (3H, t, J 7,0 Hz), 1,15 (3H, t, J 7,0 Hz); 13C NMR (125 MHz, CDCl3, atomy węgla grupy Ph pominięto), δ: 176,3, 99,1, 83,9, 72,4, 62,9, 62,3, 61,9, 61,4, 55,3, 53,5, 31,9, 15,24, 15,22; IR (film) v:
3422, 1763, 1624, 111, 1057 cm-1; HRMS (ESI): m/z obl. dla C19H27NO5Na [M+Na+] 372,1781; znaleziono: 372,1774.
P r z y k ł a d 7. Synteza bis(karbapenamu) 25 z nitronu 15, pochodnej 2-deoksy rybozy i bis(acetylenu) 26 pochodnej kwasu D-winowego
Bis(karbapenam) 25 otrzymano analogicznie jak w przykładzie 1. Wydajność 67% [a]D +19,2 (c 1, CH2Cl2); 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ: 7,34-7,23 (20H, 4xPh), 4,59-4,46 (m, 8H), 4,44 (m, 2H), 4,25 (m, 2H), 4,07 (m, 2H), 4,02 (m, 2H), 3,70 (m, 2H), 3,65 (dd, J 9,7, 6,2 Hz, 2H), 3,61 (dd, J 9,7, 6,1 Hz, 2H), 2,24-2,12 (m, 4H), 1,35 (s, 6H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ: 176,2, 138,3, 138,0 128,4, 128,3, 127,7, 127,6, 127,5, 127,5, 109,8, 83,3, 75,0, 73,2, 72,3, 67,9, 60,9, 54,3, 52,7, 32,0, 26,9; IR (film) 1771 cm-1.
Claims (13)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania związku beta-laktamowego o wzorze 9, w którym:1- R1 oznacza liniowy lub rozgałęziony podstawnik C1-6-alkilowy, podstawnik hydroksy-C1-6-alkilowy, O-zabezpieczony podstawnik hydroksy-C1-6-alkilowy, podstawnik dihydroksy-C1-6-alkilowy lub O,O'-zabezpieczony podstawnik dihydroksy-C1-6-alkilowy (przy czym obie grupy hydroksylowe mogą mieć tą samą lub różne grupy zabezpieczające, w szczególności zabezpieczenie obu grup hydroksylowych może stanowić cykliczny acetal lub ketal), 2- R2 oznacza liniową lub rozgałęzioną grupę C1-6-alkilową, allilową, benzylową, podstawioną grupę benzylową, sililową, C1-6-alkoksymetylową, benzyloksymetylową, C1-6-alkilosulfonową, arylosulfonową lub acylową;3- R3 oznacza grupę alkilową C1-C6, allilową, benzylową, podstawioną grupę benzylową, sililową,C1-6-alkoksymetylową, benzyloksymetylową, C1-6-alkilosulfonową, arylosulfonową lub acylową;- R2 i R3 mogą stanowić cykliczny acetal lub ketal;- R4 oznacza atom wodoru, lub grupę metylową, C1-6-alkoksymetylową, benzyloksymetylową, grupę benzyloksylową, sililoksylową lub acyloksylową;znamienny tym, że prowadzi się reakcję polegającą na reakcji związku acetylenowego 10 1 gdzie R1 ma wyżej określone znaczenie z nitronem o wzorze ogólnym 11PL 217 693 B1234 gdzie R2, R3, R4 posiadają wyżej określone znaczenie, w obecności soli miedzi, zasady i ewentualnie rozpuszczalniku.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako związek miedzi stosuje się co najmniej jeden związek miedzi(I), korzystnie wybrany z grupy obejmującej: jodek miedzi(I), bromek miedzi(I), chlorek miedzi(I) i triflan miedzi(I).
- 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako związek miedzi stosuje się co najmniej jeden związek miedzi(II) z dodatkiem związku redukującego, korzystnie wybrany z grupy obejmującej kombinacje: siarczan miedzi(II)/askorbinian sodu, chlorek miedzi(II)/askorbinian sodu i octan miedzi(II)/askorbinian sodu.
- 4. Sposób według zastrz. 2 albo 3, znamienny tym, że stosuje się co najwyżej 3 równoważniki związku miedzi, a korzystnie stosuje się od 0,01 do 1 równoważnika związku miedzi.
- 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako zasadę stosuje się drugorzędową lub trzeciorzędową aminę organiczną.
- 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się aminę wybraną z grupy obejmującej: trialkiloaminy, zwłaszcza trietyloaminę lub N,N-diizopropyloetyloaminę, alkilodi(cykloalkilo)aminy, zwłaszcza N-metylodicykloheksyloaminę, tetrametyloguanidynę, dialkiloaminy mające rozgałęzione podstawniki alkilowe, zwłaszcza diizopropyloaminę, di(cykloalkilo)aminy, zwłaszcza dicykloheksyloaminą, oraz aminy heterocykliczne, zwłaszcza pirydynę.
- 7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się trietyloaminę w ilości co najmniej 3 równoważników.
- 8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako zasadę stosuje się węglan metalu alkalicznego lub ziem alkalicznych.
- 9. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się zasadę wybraną z grupy obejmującej: węglan potasu, węglan sodu, wodorowęglan sodu i wodorowęglan potasu.
- 10. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik stosuje się związek z grupy obejmującej: węglowodory aromatyczne, chlorowane węglowodory alifatyczne, etery alifatyczne, nitryle alifatyczne, N,N-di-(C1-6alkilo)amidy alifatyczne.
- 11. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik stosuje się związek wybrany z grupy obejmującej: acetonitryl, toluen, benzen, N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid, tetrametyloguanidynę, HMPA, N-metylo-pirolidon.
- 12. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako substrat stosuje się związek acetylenowy o wzorze ogólnym 10,Rl-= w którym:1R1 oznacza liniową lub rozgałęzioną grupę C1-6-alkilową, C1-6-alkoksymetylową, benzyloksymetylową, hydroksy-C1-6-alkilową, O-zabezpieczoną hydroksy-C1-6-alkilową, dihydroksy-C1-6-alkilową (także O,O'-zabezpieczoną dihydroksy-C1-6-alkilową) w szczególności 1,1-dihydroksy-C1-6-alkilową,1,2-dihydroksy-C1-6-alkilową oraz 1,3-dihydroksy-C1-6-alkilową, o wzorze ogólnym wybranym spośród:gdzie:PL 217 693 B1 2- R2 oznacza liniową lub rozgałęzioną grupę C1-6-alkilową, grupę allilową, grupę benzylową (w tym podstawioną w pierścieniu benzenowym grupę benzylową), C1-6-alkoksymetylową, benzyloksymetylową, grupę sililową, grupę acylową;3- R3 oznacza liniową lub rozgałęzioną grupę C1-6-alkilową, grupę arylową;- R4 oznacza liniową lub rozgałęzioną grupę C1-6-alkilową, grupę allilową, grupę benzylową (w tym podstawioną w pierścieniu benzenowym grupę benzylową), C1-6-alkoksymetylową, benzyloksymetylową, grupę sililową, grupę acylową;5- R5 oznacza liniową lub rozgałęzioną grupę C1-6-alkilową, grupę allilową, grupę benzylową (w tym podstawioną w pierścieniu benzenowym grupę benzylową), C1-6-alkoksymetylową, benzyloksymetylową, grupę sililową, grupę acylową;- R4 i R5 mogą stanowić cykliczny acetal lub ketal, lub węglan tworząc fragment pierścienia 1,3-dioksolanu, 1,3-dioksanu, lub 1,4-dioksanu;- R6 oznacza wodór, liniową lub rozgałęzioną grupę C1-6-alkilową, grupę arylową.
- 13. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako substrat w stosuje się nitron o wzorze ogólnym 11, gdzie:2- R2 oznacza liniową lub rozgałęzioną grupę C1-6-alkilową, allilową, benzylową, podstawioną grupę benzylową, sililową, C1-6-alkoksymetylową, benzyloksymetylową, C1-6-alkilosulfonową, arylosulfonową lub acylową;3- R3 oznacza liniową lub rozgałęzioną grupę C1-6-alkilową, allilową, benzylową, podstawioną grupę benzylową, sililową, C1-6-alkoksymetylową, benzyloksymetylową, C1-6-alkilosulfonową, arylosulfonową lub acylową;- R2 i R3 mogą stanowić cykliczny acetal lub ketal;- R4 oznacza atom wodoru, lub grupę metylową, C1-6-alkoksymetylową, benzyloksymetylową, grupę benzyloksylową, sililoksylową lub acyloksylową; uzyskany w znany sposób z łatwo dostępnych cukrów D- lub L-arabinozy, D- lub L-ksylozy, D-
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL393916A PL217693B1 (pl) | 2011-02-14 | 2011-02-14 | Sposób wytwarzania związków karbapenamowych |
| EP12716705.4A EP2675805B1 (en) | 2011-02-14 | 2012-02-14 | Method for the preparation of carbapenam compounds |
| PCT/PL2012/050005 WO2012112061A1 (en) | 2011-02-14 | 2012-02-14 | Method for the preparation of carbapenam compounds |
| US13/985,478 US8884005B2 (en) | 2011-02-14 | 2012-02-14 | Method for the preparation of carbapenam compounds |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL393916A PL217693B1 (pl) | 2011-02-14 | 2011-02-14 | Sposób wytwarzania związków karbapenamowych |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL393916A1 PL393916A1 (pl) | 2012-08-27 |
| PL217693B1 true PL217693B1 (pl) | 2014-08-29 |
Family
ID=46001697
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL393916A PL217693B1 (pl) | 2011-02-14 | 2011-02-14 | Sposób wytwarzania związków karbapenamowych |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8884005B2 (pl) |
| EP (1) | EP2675805B1 (pl) |
| PL (1) | PL217693B1 (pl) |
| WO (1) | WO2012112061A1 (pl) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL217693B1 (pl) * | 2011-02-14 | 2014-08-29 | Inst Chemii Organicznej Polskiej Akademii Nauk | Sposób wytwarzania związków karbapenamowych |
| WO2016030434A1 (en) * | 2014-08-26 | 2016-03-03 | Centre National De La Recherche Scientifique | Compounds for their use as drugs for the treatment and/or the prevention of infection(s) caused by biofilm-forming bacteria |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL217693B1 (pl) * | 2011-02-14 | 2014-08-29 | Inst Chemii Organicznej Polskiej Akademii Nauk | Sposób wytwarzania związków karbapenamowych |
-
2011
- 2011-02-14 PL PL393916A patent/PL217693B1/pl unknown
-
2012
- 2012-02-14 US US13/985,478 patent/US8884005B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2012-02-14 EP EP12716705.4A patent/EP2675805B1/en not_active Not-in-force
- 2012-02-14 WO PCT/PL2012/050005 patent/WO2012112061A1/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US8884005B2 (en) | 2014-11-11 |
| EP2675805A1 (en) | 2013-12-25 |
| WO2012112061A1 (en) | 2012-08-23 |
| US20140148595A1 (en) | 2014-05-29 |
| EP2675805B1 (en) | 2016-04-13 |
| PL393916A1 (pl) | 2012-08-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Kametani et al. | Studies on the syntheses of heterocyclic compounds. 800. A formal total synthesis of (.+-.)-thienamycin and a (.+-.)-decysteaminylthienamycin derivative | |
| Shi et al. | Concise and divergent total synthesis of swainsonine, 7-alkyl swainsonines, and 2, 8a-diepilentiginosine via a chiral heterocyclic enaminoester intermediate | |
| EP0023097B1 (en) | De-arylmethylation of n-mono- or n-diarylmethyl-beta-lactams; novel azetizinones having anti-bacterial activity | |
| EP0333268A1 (en) | Process for synthesis of a chiral 3-beta hydrogen (3R) 4-aroyloxy azetidinone | |
| EP2726458B1 (en) | Synthesis of cleistanthin a and derivatives thereof | |
| PL217693B1 (pl) | Sposób wytwarzania związków karbapenamowych | |
| DE2911786C2 (de) | Carbacephemderivate und ihre Verwendung | |
| CN110563696B (zh) | 含杂原子环己烯卤代物的制备方法 | |
| RU2130927C1 (ru) | Способы получения промежуточных соединений бета-метилкарбапенемов, промежуточные соединения | |
| WO1997041124A1 (en) | Process for the preparation of tetrahydro-indolizines | |
| Branch et al. | Synthesis of 6-Hydroxy-2-methyl-3-thioxo-2 H-1, 2, 4-triazin-5-one | |
| JP2810731B2 (ja) | β―ラクタム化合物の製法 | |
| JP4159784B2 (ja) | ２，３−二置換チオフェン誘導体の製造方法 | |
| DE3632916A1 (de) | Enantiomerenreine 2-azetidinone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung | |
| US4603213A (en) | Total synthesis of 1RS,4SR,5RS-4-(4,8-dimethyl-5-hydroxy-7-nonen-1-yl)-4-methyl-3,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane-1-acetic acid | |
| KR870000313B1 (ko) | 6-(아미노메틸)페니실란산 1,1-다이옥사이드 및 이의 유도체의 제조방법 | |
| JPWO2004035539A1 (ja) | カルバペネム類の製造方法およびその製造に用いられる中間体 | |
| JP2020002069A (ja) | α−カルバガラクトース化合物の製造方法 | |
| JPS6254104B2 (pl) | ||
| JPH0267287A (ja) | ペネムの製法 | |
| CN115322113A (zh) | 一种合成N-取代-α,β-二氨基酸酯的方法 | |
| Horneman et al. | Highly Functionalised Cyclopentanes by Radical Cyclisation of Unsaturated Bromolactones III. Preparation of Carbaaldohexofuranoses. Determination of the Relative Configuration at C-4/C-5 of 2, 3-Unsaturated Heptono-1, 4-lactones by Means of 1H NMR Spectroscopy | |
| KR930007261B1 (ko) | 7β-아미노-3-[3-(4-치환된 테트라졸린-5-티온-1-일)프로펜-1-일]-3-세펨-4-카르복실산 유도체 및 그 제조방법 | |
| US6420569B1 (en) | Process for producing pyrone compounds | |
| JPH054949A (ja) | 光学活性シクロブチルアミン類の製造方法 |