MX2007015594A - Resolucion de mezclas enantiomericas de beta-lactamas. - Google Patents

Abstract

Se revela un proceso nuevo de resolucion de una mezcla enantiomerica de Beta-lactamas sustituidas con hidroxilo-C3. Generalmente, la mezcla enantiomerica se trata con un agente de acilacion de prolina opticamente activo para formar un diastereomero de Beta-lactama sustituida con ester-C3 o una mezcla de diastereomeros de Beta-lactama sustituida con ester-C3 seguido por la recuperacion selectiva de un enantiomero sin reaccionar de uno de los diastereomeros.

Description

RESOLUCIÓN DE MEZCLAS ?NANTIOMERICAS D? B?TA-LACTAM S CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención generalmente se dirige a un proceso mejorado para la resolución de mezcla enantioméricas de ß-lactamas .

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las ß-lactamas poseen actividad biológica y se usan como compuestos intermediarios para una variedad de otros compuestos biológicamente activos. Porque la estereoquímica de estos compuestos biológicamente activos puede afectar su actividad farmacéutica, método que permiten la separación estereoespecífica eficiente de los compuestos de ß-lactama han sido sujetos de investigación. En el documentóte Patente U.S. No. 6,225,463, de Vos et al., describe la reacción de una imina quiral con un cloruro de acilo para controlar la diastereoselectividad de la formación del anillo. En particular, la imina quiral se prepara con el tratamiento de (S) -(-) -1- (p-metoxifenil) -propil-1-amina con un aldehido; (S) -(-) -1- (p-metoxifenil) -propil-1-amina requiere una resolución enantiomérica para su preparación. Esta reacción produce una mezcla de diastereómeros que pueden separarse por cristalización. En Synlett 1992, 9,761-763, Fariña et al., también Ref.: 188347 describe la reacción de una imina quiral con un cloruro de acilo para el diaestereo-control del paso de formación del anillo. En este ejemplo, se trata un cloruro de 2-benzoxi- ó 2-acetoxi-etanol con una N- (L) -2-sililadatreonina-2-fenil-imina, produciendo así la correspondiente cis-3-benzoxi o acetoxi-4-fenil-azetidin-2-ona (p.ej., (3R,4S)- y (3S,4R)-) con diaestereoselectividad tan alta como 19:1. Pero, toma una secuencia de reacción de cinco pasos para remover el grupo (L) -treonina unido al nitrógeno de la ß-lactama. Por consiguiente, existe una necesidad por un proceso para preparar ß-lactamas enantioméricamente enriquecidas en unos cuantos pasos.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Entre los diferentes aspectos de la presente invención está un proceso eficiente para preparar ß-lactamas enantioméricamente enriquecidas. Otro aspecto es un proceso para la resolución de una mezcla enantiomérica del primero y segundo enantiómeros ß-lactama sustituido con C3-hidroxi que comprende tratar la mezcla enantiomérica con un agente de acilación de prolina ópticamente activa en presencia de una amina para formar una mezcla de producto. La mezcla de producto contiene un primero y segundo diastereómeros de ß-lactama sustituido con C3-éster formado por reacción del primero y segundo enantiómeros ß- lactama sustituido con C3-hidroxi, respectivamente, con un agente de acilación de prolina ópticamente activo. La mezcla de producto opcionalmente también contiene el segundo enantiómero ß-lactama sustituido con C3-hidroxi sin reaccionar. El proceso también comprende separar el primero enantiómero ß-lactama sustituido con C3-hidroxi o el segundo diaestereómero ß-lactama sustituido con C3-hidroxi. Aun otro aspecto de la presente invención es un compuesto de ß-lactama que tiene la estructura de Fórmula 4 en donde a es 1 ó 2 por medio de esto el anillo heterociclo es prolina u homoprolina; la línea punteada denota un doble enlace opcional entre los átomos de carbono C3 y C4 del anillo; Rn es un grupo protector de nitrógeno; X2 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclo, o -SX7; X3 es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aciloxi, alcoxi, acilo, o heterociclo o junto con X5 y el carbono y nitrógeno al cual se unen forman heterociclo; X5 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, -COX10, -COOXio, -CONX8X?o, -SiR5iR52R53r o junto con X3 y el nitrógeno y el carbono al cual se unen forman heterociclo; X7 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o heterociclo; X8 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o heterociclo; Xio es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o heterociclo; y R51, s2 r y R53 son independientemente alquilo, arilo o aralquilo. Otros objetivos y características serán en parte aparentes y en parte enfatizados más adelante.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN De acuerdo con la presente invención, se ha descubierto un proceso que permite la resolución de una mezcla enantiomérica de una ß-lactama sustituida con hidroxi-C3 usando prolina ópticamente enriquecida comercialmente disponible. Ventajosamente, este método origina una ß-lactama que tiene alto exceso enantiomérico y el proceso tiene menos pasos que los procesos convencionales. Debido a que los enantiómeros tienen idénticas propiedades físicas tal como solubilidad, pero giran en direcciones opuestas con luz polarizada, son difíciles de separar por medio de métodos físicos y químicos estándar.

Cuando se colocan los enantiómeros de ß-lactama sustituida con hidroxi-C3 en un ambiente quiral, sin embargo, sus propiedades son distinguibles. Una forma de colocar los enantiómeros en un ambiente quiral es hacerlos reaccionar con un agente de acilación de prolina ópticamente activo para producir diastereómeros sustituidos con éster-C3. Dependiendo del grado de reacción de los reactivos (p.ej., enantiómeros sustituidos con hidroxi-C3) en producto (s) (p.ej., diaestereómero (s) sustituido (s) con éster-C3) , ya sea (1) la reactividad diferencial de los enantiómeros con el agente de acilación de prolina ópticamente activos (p.ej., resolución cinética) o (2) la conversión de los enantiómeros en diastereómeros por reacción con el agente de acilación de prolina ópticamente activo (es decir, resolución clásica) se usa para distinguir química y físicamente los enantiómeros. En el método de explosión de la reactividad diferencial de los enantiómeros con el agente de acilación de prolina ópticamente activo, las condiciones de reacción se cambian para maximizar la conversión del enantiómero ß-lactama sustituida con hidroxi-C3 (o primero enantiómero ß-lactama sustituido con C3-hidroxi) al correspondiente diaestereómero, mientras se minimiza la conversión del enantiómero ß-lactama sustituido con C3-hidroxi (o segundo enantiómero ß-lactama sustituido con C3-hidroxi) al correspondiente diaestereómero. Por ejemplo, mientras el enantiómero más reactivo reaccione con el agente de acilación de prolina ópticamente activa, la concentración del enantiómero más reactivo comience a agotarse y su velocidad de conversión al correspondiente diaestereómero sea lenta. Concurrentemente, se incrementa la velocidad de la reacción del agente de acilación de prolina ópticamente activo con el enantiómero menos reactivo. Dependiendo por ejemplo, del tiempo, la temperatura, y las relaciones de materia prima, la reacción puede controlarse para variar las cantidades del enantiómero menos reactivo que reaccione con el agente de acilación de prolina óptimamente activo para formar un diastereómero. Por ejemplo, registrando el tiempo del progreso hasta el final de la reacción cuando el enantiómero más reactivo reaccione sustancialmente, pero el enantiómero menos reactivo está sustancialmente sin reaccionar, disminuyendo la temperatura de la reacción se mejora la diferencia de las velocidades de reacción entre los enantiómeros, y reduciendo la relación del agente de acilación de prolina óptimamente activo a una mezcla enantiomérica (p.ej., 0.5:1) a favor de la producción del correspondiente diastereómero al enantiómero más reactivo sobre la producción del diastereómero correspondiente al enantiómero menos reactivo . El enantiómero menos reactivo reacciona sustancialmente, por ejemplo cuando al menos aproximadamente 70%, preferentemente alrededor de 80%, más preferentemente al menos alrededor de 90% (en una base en peso o molar) del enantiómero reacciona con el agente de acilación de prolina óptimamente activo para formar un diastereómero sustituido con éster-C3. Similarmente, el enantiómero menos reactivo está sustancialmente sin reaccionar, por ejemplo, cuando menos de aproximadamente 30%, preferentemente, menos de alrededor de 20%, más preferentemente, menos de alrededor de 10%, (en una base en peso o molar) del enantiómero reacciona con el agente de acilación de prolina ópticamente activo. Alternativamente, el tiempo de reacción, la temperatura y las relaciones de materia prima pueden ajustarse en favor de la conversión sustancialmente completa de los enantiómeros de ß-lactama sustituida con hidroxilo-C3 a los correspondientes diastereómeros de ß-lactama sustituida con hidroxilo-C3. Por ejemplo, cuando el tiempo de reacción es mayor, la temperatura de reacción es mayor, y la relación del agente de prolina ópticamente activo a enantiómero es mayor (p.ej., 1:1), la conversión completa a diastereómeros se favorece. Estos diastereómeros después pueden separarse química o físicamente uno del otro para producir el enantiómero deseado con la hidrólisis del correspondiente diastereómero. Además, el exceso enantiómerico del agente de prolina ópticamente activo es importante. Entre mayor sea el exceso enantiomérico, mayor será la concentración de un par de los dos posibles pares de diaestereómeros. Al formar sustancialmente uno o un par de diaestereómeros dependiendo de si esta es una resolución cinética o clásica, se facilita la separación de los productos formados. Así, es posible el uso de un agente de prolina ópticamente activo que tiene un menor exceso enantiomérico, pero preferentemente, el agente de prolina ópticamente activo tiene un exceso enantiomérico menor de aproximadamente 70% de e.e. En el proceso de resolución cinética, la D-prolina preferentemente reacciona con un miembro del par enantiomérico para formar un derivado de éster mientras la L-prolina preferentemente reacciona con el otro miembro del par enantiomérico para formar un derivado de éster. De esta forma, una mezcla racémica u otra enantiomérica de enantiómeros de ß-lactama sustituida con hidroxi-C3 puede enriquecerse ópticamente en uno de los enantiómeros al (i) tratar la mezcla original con D-prolina o L-prolina enriquecida enantioméricamente para convertir preferentemente uno de los enantiómeros de ß-lactama a un derivado de éster y (ii) separar el enantiómero sin reaccionar del derivado de éster. Una modalidad del método de resolución cinética de la presente invención se ilustra en el Esquema de Reacción 1. En esta modalidad, una mezcla enantiomérica de ß-lactamas sustituidas con hidroxilo-C3, cis-1 y cis-2, se trata con un agente de acilación de L-prolina ópticamente activo 3L y una amina para formar un diastereómero de ß-lactama sustituida con hidroxilo-C3 cis-4. Preferentemente, el agente de acilación de prolina ópticamente activo tiene aproximadamente un exceso enantiomérico de 70% ("e.e."), esto es, 85 por ciento en peso o mol de un enantiómero y 15 por ciento en peso o mol de otro enantiómero. Más preferentemente, el agente de acilación de prolina ópticamente activo tiene al menos aproximadamente 90% de exceso enantiomérico. Aun más preferentemente, la prolina ópticamente activa tiene al menos alrededor de un 95% de exceso enantiomérico. En una modalidad particularmente preferida, la prolina ópticamente activa tiene al menos aproximadamente un 98% de exceso enantiomérico. Esquema de Reacción 1 siguiente ds-1 Esquema de Reacción 1 en donde a es 1 ó 2 por medio de esto el anillo heterociclo es prolina u homoprolina; la línea punteada denota un doble enlace opcional entre los átomos de carbono C3 y C4 del anillo; Rc es hidroxilo, amino, halo, -OC(O)R30; Rn es un grupo protector de nitrógeno; R30 es hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o heterociclo; X2b es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclo, o -SX7; X3 es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aciloxi, alcoxi, acilo, o heterociclo o junto con X5 y el carbono y nitrógeno al cual se unen forman heterociclo; X5 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, -COX10, -COOX10, -CONX8X?o, -SiR5?R52 53, o junto con X3 y el nitrógeno y el carbono al cual se unen forman heterociclo; X7 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o heterociclo; X8 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o heterociclo; X10 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o heterociclo; y R51, R52í y R53 son independientemente alquilo, arilo o aralquilo. Una modalidad alterna del método de resolución cinética de la presente invención se ilustra en el Esquema de Reacción 2. En esta modalidad, la mezcla enantiomérica de las ß-lactamas sustituidas con prolina ópticamente activas, cis-1- y cis-2, se trata con una amina y un agentes de acilación de prolina ópticamente activos 3 que tiene un exceso enantiomérico del enantiómero 3D para formar un diastereómero cis-5 de ß-lactama sustituido con éster-c3 Esquema de Reacción 2 siguiente ds-2 Esquema de Reacción 2 en donde a , la línea punteada , Rc, Rn, X2b, X3, X5, X7 , X8 , y Xio, son como se define en conexión con el Esquema de Reacción 1. Al controlar la pureza enantiomérica del reactivo de prolina en los Esquemas de Reacción 1 y 2, por lo tanto, el diastereómero cis-4 o diastereómero cis-5 se forma preferentemente. Porque el diastereómero cis-4 y el enantiómero cis-1 (Esquema de Reacción 1) tiene diferentes propiedades físicas, el enantiómero cis-1 puede fácilmente cristalizarse de un solvente polar, no prótico. Similarmente, porque el diastereómero cis-5 y el enantiómero cis-2 ( Esquema de Reacción 2 ) tienen diferentes propiedades físicas , el enantiómero cis-2 puede fácilmente cristali zarse de un solvente polar , no prótico . En el proceso de resolución clásico, el agente de acilación de prolina reaccionar con ambos miembros del par enantiomérico para formar los derivados de éster que son un par diastereomérico . Así , una mezcla racémica u otra enantiomérica de enantiómeros de ß-lactama sustituida con hidroxi-C3 puede enriquecerse ópticamente en uno de los enantiómeros al (i) tratar la mezcla original con el agente de acilación de D-prolina ó L-prolina enantioméricamente enriquecido para convertir los enantiómeros de ß-lactama a los derivados de éster formando así una mezcla diaesteromérica y (ii) separar los diastereómeros de ß-lactama físicamente distinguible uno del otro. Una modalidad del método de resolución clásico de la presente invención se ilustra en el Esquema de Reacción ÍA. En esta modalidad, una mezcla enantiomérica de ß-lactama sustituida con hidroxi-C3, cis-1 y cis-2, se trata con un agente de acilación de L-prolina ópticamente activo 3L para formar los diastereómeros de ß-lactama sustituido con éster-C3 cis-4 y cis-4A. El Esquema de Reacción ÍA siguiente Esquema de reacción 1A en donde a, la línea punteada, R , R , X2b, X3, X5, X7, X8fy Xio, son como se definen en conexión con el Esquema de Reacción 1.

Alternativamente, otra modalidad del método de resolución clásica se ilustra en el Esquema de Reacción 2A. En esta modalidad, una mezcla enantiomérica de ß-lactamas sustituidas con hidroxi-C3, cis-1 y cis-2, se tratan con un agente de acilación D-prolina ópticamente activo 3D para formar los diastereómeros cis-5 y cis-5A de ß-lactama sustituida con éster-C3. Esquema de reacción 2A siguiente cis-1 cis-2 Esquema de Reacción 2A en donde a , la línea punteada , Rc, Rn, X2b, X3 , X5, X , X8 , y X10 son como se define en conexión con el Esquema de Reacción 1. Los reactivos se eligen para producir la estereoquímica deseada para la síntesis particular o aplicación biológica de los productos de ß-lactama enantioméricamente enriquecidas . ß-lactama enantioméricamente enriquecidas Debido a que el enantiómero cis-1 o un diastereómero de cis-1 puede cristalizarse de la mezcla de reacción como se describe enseguida, un aspecto de la presente invención es un proceso para el enriquecimiento enantiomérico de una ß-lactama que corresponde a la Fórmula 1 cis-1 en donde X2b, X3, y Xs son como se definen en conexión con el Esquema de Reacción 1. Similarmente, debido a que el enantiómero cis-2 o un diastereómero de cis-2 pueden cristalizarse de la mezcla de reacción como se describe anteriormente, otro aspecto de la presente invención es un proceso para el enriquecimiento enantiomérico de una ß-lactama que corresponde a la Fórmula 2 cis-2 en donde X2b, X3, y Xs son como se definen en conexión con el Esquema de Reacción 1. Aunque X2b puede ser hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o heterociclo, en una modalidad, X2b es hidrógeno, alquilo o arilo. En una modalidad, X2b es hidrógeno. Similarmente, aunque X3 puede ser alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aciloxi, alcoxi, acilo o heterociclo, o junto con el X5 y el carbono y nitrógeno al cual se unen forman heterociclo, en una modalidad, X3 es alquilo arilo o heterociclo. Por ejemplo, X3 puede ser fenilo. En una modalidad, X3, es furilo o tienilo. Aun en otra modalidad, X3 es cicloalquilo. Como se denotó previamente, X5 puede ser hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, -COX10, -COOX10, CONX8X?o o junto con X3 y el nitrógeno y carbono al cual se unen forman heterociclo. Por ejemplo, en una modalidad, X5 es hidrógeno. En una modalidad alterna X5 es -COX10 y X10 es alquilo, alquenilo o arilo; por ejemplo, X5 puede ser -COX3.0 y Xj.o es fenilo. En otra modalidad alterna, X5 es -COX10 y X10 es alquilo; por ejemplo, X5 puede ser -COX?o y X10 es n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo o ter-butilo. En otra modalidad alterna, X5 es -COX10 y X10 es ter-butilo. En combinación, entre las modalidades preferidas son ß-lactamas que corresponden a la Fórmula 1 en donde X2b es hidrógeno; X3 es alquilo, arilo o heterociclo, preferentemente, cicloalquilo, más preferentemente fenilo, furilo, o tienilo; y X5 es hidrógeno, alquilcarbonilo, alquenilcarbonilo, aroilo o alcoxicarbonilo, preferentemente, benzoilo, alcoxicarbonilo, más preferentemente, benzoilo, n- propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo o ter-butoxicarbonilo. zclas diastereoméricas de ß-lactamas Como se describe anteriormente en el Esquema de Reacción 1, en un proceso de resolución cinética un diastereómero cis-4 de ß-lactama se prepara y en un proceso de resolución clásico (véase Esquema de Reacción ÍA) se preparan diastereómeros de ß-lactama (cis-4 y cis-4A) . Las estructuras que corresponden a las Fórmulas cis-4 y cis-4A siguientes en donde a, la línea punteada, Rn, X2b, X3, X5, X , X8, y X10 son como se define en conexión con el Esquema de Reacción 1. Como se describe anteriormente en el Esquema de Reacción 2, en un proceso de resolución cinética un diastereómero cis-5 de ß-lactama se prepara y en un proceso de resolución clásico (véase Esquema de Reacción 2A) se prepara una mezcla de diastereómeros de ß-lactama (cis-5 y cis-5A) . Las estructuras que corresponden a las Fórmulas cis-5 y cis-5A siguientes en donde Rn, X2br 3, 5, -?, ^e , Y Xio son como se define en conexión con el Esquema de Reacción 1. En una modalidad, Rn es t-butoxicarbonilo o carbobenziloxi . Los grupos sustituyentes preferidos para X2b, X3, X5, y X10 se detallan anteriormente para la Fórmula cis-1.

Entre las modalidades preferidas estás las ß-lactamas que corresponden a las Fórmulas cis-4 y cis-4A en donde Rn es t-butoxicarbonilo o carbobenziloxi; X2b es hidrógeno; X3 es alquilo, arilo o heterociclo, preferentemente, cicloalquilo, más preferentemente, fenilo, furilo, o tienilo; y X5 es hidrógeno, alquilcarbonilo, alquenilcarbonilo, aroilo o alcoxicarbonilo, preferentemente, benzoilo, alcoxicarbonilo, más preferentemente, benzoilo, n-propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, isobutilcarbonilo o ter-butoxicarbonilo. En otras modalidades son ß-lactamas que corresponden a la Fórmula cis-5 y cis-5A en donde Rn es t-butoxicarbonilo o carbobenziloxi y X2b es hidrógeno. En estas modalidades, X3es alquilo, arilo, o heterociclo, preferentemente cicloalquilo, más preferentemente, fenilo, furilo o tienilo; y X5 es hidrógeno, alquilcarbonilo, aroilo o alcoxicarbonilo, preferentemente, benzoilo, alcoxicarbonilo, más preferentemente benzoilo, n-propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo o ter-butoxicarbonilo. Los diastereómeros cis-4, cis-4A, cis-5 y cis-5A, se prepararon al hacer reaccionar cada uno de los enantiómeros con un agente de acilación de prolina enriquecido ópticamente como se describe con mayor detalle enseguida.

Mezclas Enantioméricas de ß-lactamas En un aspecto de la presente invención, el proceso se usa para separar una mezcla enantiomérica de ß-lactamas cis-1 y cis-2 CÍS-1 cis-2 en donde Rn, X2b, X3 s, Y-i , s, y Xio son como se define en conexión con el Esquema de Reacción 1. Los grupos sustituyentes preferidos se definen como anteriormente para la Fórmula cis-1. Generalmente, las mezclas enantioméricas de las ß-lactamas pueden prepararse por tratamiento de una imina con un cloruro de acilo o enolato de litio como se describe en la Patente U.S. No. 5,723,634 se incorpora en la presente como referencia. Además, las mezclas enantioméricas de ß-lactamas pueden prepararse del tratamiento de una imina con un (tio) ceteno acetal o enolato en presencia de un alcóxido o silóxido como se describe enseguida. Una modalidad preferida de esta reacción de ciclocondensación se ilustra en el Esquema de Reacción 3 en donde la imina 12 se ciclocondensa con ceteno (tio) acetal o enolato 13 para producir ß-lactama 11. 12 13 11 Esquema de Reacción 3 El ceteno acetal está comercialmente disponible o puede prepararse in si tu de un ácido carboxílico y el enolato puede prepararse in situ a partir de un ácido carboxílico. La imina puede prepararse in si tu a partir de aldehidos o desilizidas comercialmente disponibles. Con respecto al Esquema de Reacción 3, Xia un grupo protector de sililo, metal o comprende amonio; X?b es un grupo protector de sulfhidrilo o hidroxilo; X2a es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclo, -OX6, -SX7, ó -NX8X9; X2b es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclo, -OX?, ó -SX7; X3 es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclo; X6 es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclo, ó grupo protector de hidroxilo; X7 es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclo, o grupo protector de sulfhidrilo; X3 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido o heterociclo; Xg es hidrógeno, grupo protector de amino, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido o heterociclo; Rib es oxígeno o azufre; y R51, R52 y R53 son independientemente alquilo, arilo o aralquilo.

Derivado de prolina o prolina ópticamente activo Preferentemente, el agente de acilación de prolina corresponde a la Fórmula 3 en donde a, la línea punteada, Rc y Rn son como se define en conexión con el Esquema de Reacción 1. Donde Rc es hidroxi, un agente de acilación de prolina se prepara al tratar el ácido libre de prolina con un agente de acilación ácido. En una modalidad preferida, a es 1, no existe un doble enlace entre los átomos de carbono con anillo de C3 y C4, Rc es hidroxilo, y Rn es t-butoxicarbonilo o carbobenziloxi. En muchas de las diferentes modalidades, el agente de acilación de prolina ópticamente activo tiene al menos aproximadamente un 70% de exceso enantiomérico (e.e.); en otra modalidad, al menos aproximadamente un 90% e.e.; preferentemente, al menos alrededor de un 95% de e.e.; más preferentemente, al menos alrededor de un 98% e.e.

Tratamiento de las Méselas Enantioméricas de ß-lactamas con derivado de prolina o prolina ópticamente activa Como se muestra anteriormente en los Esquemas de reacción 1 y 2, en el método de resolución cinética, cuando una mezcla enantiomérica de ß-lactamas (cis-1 y cis-2) se trata con un agente de acilación de prolina ópticamente activo 3 y una amina, un diastereómero se forma (cis-4 ó cis-5) . La prolina o el derivado de prolina ópticamente activo usado como el agente de acilación de prolina puede ser un ácido libre, un haluro ácido, un anhídrido, o una mezcla de anhídrido. Cuando la prolina o derivado de prolina ópticamente activa está en la forma de ácido libre, el tratamiento del ácido libre y el agente de acilación ácido para formar un agente de acilación de prolina ópticamente activo es necesario para el producto que será obtenido. Pero, cuando la prolina o el derivado de prolina ópticamente activo está en la forma de haluro ácido, anhídrido, o anhídrido mezclado, la reacción con el agente de acilación ácido no es necesaria porque estas formas de la prolina son los agentes de acilación de prolina ópticamente activos . Además, la reacción de la mezcla enantiomérica de ß- lactamas (cis-1 y cis-5) requieren una amina. Las bases de amina preferidas son bases de aminas aromáticas tal como las piridinas sustituidas o no sustituidas (p.ej., piridina, N,N'-dimetilaminopiridina (DMAP) ) , o imidazoles sustituidos o no sustituidos (p.ej., imidazol, 1-metilimidazol, 1,2-dimetilimidazol, benzimidazol, N, N' -carbonildiimidazol) , y los similares . Agentes de acilación ácidos de ejemplificación para la conversión de ácidos libres de prolina en agentes de acilación de prolina son cloruro de p-toluensulfonilo (TsCl) , cloruro de metansulfonilo (MsCl), cloruro de ácido oxálico, bicarbonato de di-t-butilo (Boc20) , diciciohexilcarbodiimida (DCC) , cloroformato de alquilo, 2-cloro-l, 3, 5-trinitrobenceno, polifosfato éster, isocianato de clorosulfonilo, Ph3P-CCl4 y los similares. Preferentemente, el agente de acilación ácido es cloruro de p-toluensulfonilo (TsCl) , cloruro de metansulfonilo (MsCl), cloruro de ácido oxálico, bicarbonato de di-t-butilo (Boc20) . En diferentes modalidades, el agente de acilación ácido es p-toluensulfonilo o cloruro de metanosulfonilo. En una modalidad de la presente invención una mezcla enantiomérica de ß-lactamas (cis-1 y cis-2) se trata con un agente de acilación L-prolina en presencia de una amina para formar un diastereómero de ß-lactama (cis-4). Preferentemente, la mezcla enantiomérica se trata con L-prolina en presencia de un agente de acilación ácido (p.ej., cloruro de p-toluensulfonilo) y una amina. Específicamente, cuando se trata una mezcla enantiomérica de cis-1 y cis-2 con L-prolina en presencia de una amina y menos de una cantidad estequiomértricamente equivalente de cloruro de p-toluensulfonilo origina el diaesteromero cis-4. Para cis-4, cuando X2b es hidrógeno, X3 es furilo y X5 es hidrógeno, el cis-1 deseado cristaliza preferentemente y la nueva cristalización con acetato de etilo puede proporcionar el producto de ß-lactama deseado en alto exceso enantiomérico (p.ej., 98% de e.e. o más). El enantiómero (cis-2 ó cis-1) puede separarse del diastereómero (cis-4 ó cis-5) por métodos físicos conocidos en la técnica. Por ejemplo, pueden separarse por medio de la cristalización, cromatografía líquida y los similares. Una vez que se cristaliza el enantiómero, el diastereómero (p.ej., cis-4) puede reaccionar con una base acuosa o ácido acuoso para formar la correspondiente ß-lactama con hidroxilo-C3. Alternativamente, en el método de resolución clásico, una mezcla enantiomérica de cis-1 y cis-2 puede tratarse con un agente de acilación de L-prolina en presencia de una amina originando diastereómeros cis-4 y cis-4A. Donde X2b es hidrógeno, X3 es fenilo y X5 es hidrógeno, con la disolución de una porción de una mezcla de diastereomérica en acetato de etilo tibio (40°C) , el 3R, 4S-diastereómero deseado se cristaliza de la solución. Cuando se permite que el filtrado repose a temperatura ambiente durante varias horas, el 3R,4S-diastereómero (cis-4) se cristaliza de la solución. La remoción del éster de prolina del cis-4 o cis-4A para formar las ß-lactamas con hidroxilo-C3 cis-1 y cis-2 ópticamente enriquecidas puede lograrse por hidrólisis del radical éster. Cuando el agente de acilación D-prolina se usó en este proceso, diastereómeros cis-5 y cis-5A se formaron y las ß-lactamas con hidroxilo-C3 cis-1 y cis-2 ópticamente enriquecidas pueden obtenerse usando un proceso similar.

Definiciones El término "acilo", como se usa en la presente solo o como parte de otro grupo, denota el radical formado por la remoción del grupo hidroxilo del grupo -COOH de un ácido carboxílico orgánico, p.ej., RC(0)-, en donde R es Rx0-, RXR2N-ó R1S-, R1 es hidrocarbilo, hidrocarbilo heterosusituido, o heterociclo, y R2 es hidrógeno, hidrocarbilo, o hidrocarbilo sustituido. El término "aciloxi" como se usa en la presente solo o como parte de otro grupo, denota un grupo acilo como se describe anteriormente unido a través de un enlace con oxígeno (-0-) , p.ej., RC(0)0- en donde R es como se define en conexión con el término "acilo".

A menos que se indique de otra forma, los grupos alquilo descritos en la presente son preferentemente alquilo inferior que contiene desde uno a ocho átomos de carbono en la cadena principal y hasta 20 átomos de carbono. Pueden estar sustituidos o no sustituidos y ser rectos o ramificados o cíclicos e incluyen metilo, etilo, propilo, pentilo, hexilo y los similares. Los grupos alquilo sustituidos pueden sustituirse con, por ejemplo, arilo, amino, imino, imida, carbonilo, tío, mercapto y heterociclo. A menos que se indique de otra forma, los grupos alquenilo descritos en la presente son preferentemente alquenilo inferiores que contienen de dos a ocho átomos de carbono en la cadena principal y hasta 20 átomos de carbono. Pueden estar sustituidos o no sustituidos y ser de cadena recta o ramificada o cíclica e incluyen etenilo, propenilo, pentenilo, hexenilo y los similares. A menos que se indique de otra forma, los grupos alquinilo descritos en la presente son preferentemente alquinilo inferiores que contienen de dos a ocho átomos de carbono en la cadena principal y hasta 20 átomos de carbono. Pueden estar sustituidos o no sustituidos y ser de cadena recta o ramificada o cíclica e incluyen etinilo, propinilo, pentinilo, hexinilo y los similares. Los "grupos protectores amino" descrita en la presente son radicales que bloquean la reacción en el grupo amino protegido el cual se remueve fácilmente bajo condiciones que son suficientemente suaves a fin de no interrumpir otros sustituyentes de diferentes compuestos. Por ejemplo, los grupos protectores de amino pueden ser carbobenziloxi (Cbz) , t-butoxicarbonilo (t-Boc), alliloxicarbonilo y los similares. Una variedad de grupos protectores del grupo amino y la síntesis de estos puede encontrarse en "Protective" Groups in Organic Synthesis" por T.W. Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons, 1999. El término "aromático" como se usa en la presente solo o como parte de otro grupo denota grupos aromáticos homo- o heterocíclicos opcionalmente sustituidos. Estos grupos aromáticos son preferentemente grupos monocíclicos, bicíclicos, o tricíclicos que contienen de 6 a 14 átomos de carbono en la porción del anillo. El término "aromático" abarca los grupos "arilo" y "heteroarilo" definido enseguida.

Los términos "arilo" o "ar" como se usa en la presente, solos o como parte de otro grupo denota grupos aromáticos homocíclicos opcionalmente sustituidos, preferentemente grupos monocíclicos o bicíclicos que contienen desde 6 a 12 carbonos en la porción del anillo, tal como fenilo, bifenilo, naftilo, fenilo sustituido, bifenilo sustituido o naftilo sustituido. El fenilo y el fenilo sustituido son los arilos más preferidos . El término "aralquilo" como se usa en la presente denota opcionalmente grupos alquilo opcionalmente sustituido con un grupo arilo. Los grupos aralquilo de ejemplificación son bencilo sustituido o no sustituido, etilfenilo, propilfenilo y los similares. El término "ácido carboxílico" se refiere a un compuesto RC(0)OH donde R puede ser hidrógeno, un alquilo, alquenilo, alquinilo, sustituido o no sustituido, arilo o arilo sustituido . El término "heteroátomo" debe significar átomos diferentes de carbono e hidrógeno. Los términos "heterociclo" o "heterocíclico" como se usa en la presente solo o como parte de otro grupo denota opcionalmente grupos monocíclicos o bicíclicos, aromáticos o no aromáticos totalmente saturados o insaturados opcionalmente sustituidos que tienen al menos un heteroátomo en al menos un anillo y preferentemente 5 ó 6 átomos en cada anillo. El grupo heterociclo preferentemente tiene de 1 a 2 átomos de oxígeno y/o 1 a 4 átomos de nitrógeno, y se une al resto de la molécula a través de un carbono o heteroátomo. Los grupos de ejemplificación de heterociclo incluyen heteroaromáticos como se describen enseguida. Los sustituyentes de ejemplificación incluyen uno o más de los siguientes grupos: hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, hidroxi, hidroxi protegido, acilo, aciloxi, alcoxi, alquenoxi, alquinoxi, ariloxi, halógeno, amido, amino, ciano, cetales, esteres y éteres.

El término "heteroarilo" como se usa en la presente solo o como parte de otro grupo denota grupos aromáticos opcionalmente sustituidos que tienen al menos un heteroátomo en al menos un anillo, y preferentemente 5 o 6 átomo en cada anillo. El grupo heteroarilo preferentemente tiene de 1 a 2 átomos de oxígeno y/o 1 a 4 átomos de nitrógeno y/o 1 ó 2 átomos de azufre en el anillo, y se une al resto de la molécula a través de un carbono. Los heteroarilos de ejemplificación incluyen furilo, tienilo, piridilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, pirrolilo, pirazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, pirazinilo, pirimidilo, piridazinilo, tiazolilo, tiadiazolilo, bifenilo, naftilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzimidazolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, imidazopiridinilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, benzotienilo, benzofurilo, y los similares. Sustituyentes de ejemplificación incluye uno o más de los siguientes grupos, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituidos, hidroxi, hidroxilo protegido, acilo, aciloxi, alcoxi, alquenoxi, alquinoxi, ariloxi, halógeno, amido, amino, ciano, cetales, acétales, esteres y éteres. Los términos "hidrocarburo" e "hidrocarbilo" como se usa en la presente describe compuestos orgánicos o radicales que consisten exclusivamente de los elementos de carbono e hidrógeno. Estos radicales incluyen radicales alquilo, alquenilo, alquinilo, y arilo. Estos radicales también incluyen radicales alquilo, alquenilo, alquinilo, y arilo con otros grupos de hidrocarburos alifáticos o cíclicos, tal como alcarilo, alquenarilo y alquinilo. A menos que se indique de otra forma, estos radicales preferentemente comprenden de 1 a 20 átomos de carbono. El radical "hidrocarbilo sustituido" describen en la presente son radicales de hidrocarbilo en los cuales están sustituidos con al menos un átomo en lugar de carbono, que incluyen radicales en los cuales un átomo de cadena de carbono está sustituido con un heteroátomo tal como nitrógeno, oxígeno, sílice, fósforo, boro, azufre, o átomo de halógeno. Estos sustituyentes incluyen halógeno, heterociclo, alcoxi, alquenoxi, alquinoxi, ariloxi, hidroxi, hidroxi protegido, acilo, aciloxi, nitro, amino, amido, nitro, ciano, cetales, éteres y éteres. Los "grupos protectores de hidroxilo" descritos en la presente son radicales que bloquean la reacción en el grupo hidroxilo protegido será fácilmente removido bajo condiciones que son lo suficientemente suaves a fin de no perturbar otro sustituyente de los diferentes compuestos. Por ejemplo, los grupos protectores hidroxilo pueden ser éteres (p.ej., trifenilmetilo (tritilo o Tr) , bencilo, p-metoxibencilo (PMB), p-metoxifenilo (PMP)), acétales (p.ej., metoximetilo (MOM), ß-metoxietoximetilo (MEM) , tetrahidropiranilo (THP) , etoxi etilo (EE) , metiltiometilo (MTM) , 2-metoxi-2-propilo (MOP) , 2-trimetilsililetoximetilo (SEM)), esteres (p.ej., benzoato (Bz), carbonato de alilo, carbonato de 2, 2, 2-tricloroetilo (Troc) , carbonato de 2-trimetilsililetilo) , silil éteres (p.ej., trimetilsililo (TMS), trietilsililo (TES), triisopropilsililo (TIPS) , trifenilsililo (TPS) , t-butildimetilsililo (TBDMS), t-butildifenilsililo (TBDPS) y los similares. Una variedad de grupos protectores para el grupo hidroxilo y la síntesis de estos puede encontrarse en "Protective Groups in Organic Synthesis" por T.W. Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons, 1999. Los "grupos protectores de sulfhidrilo" descritos en la presente que bloquea la reacción en el grupo sulfhidrilo protegido ya que se remueve fácilmente bajo condiciones que son suficientemente suaves a fin de no perturbar otros sustituyentes de los diferentes compuestos. Por ejemplo, los grupos protectores sulfhidrilo pueden ser silil esteres, disulfuros y los similares. Una variedad de grupos protectores para el grupo sulfhidrilo y la síntesis de este puede encontrarse en "Protective Groups in Organic Synthesis" por T.W. Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons, 1999. Los siguientes ejemplos ilustran la invención.

EJEMPLOS Ejemplo 1_|_ Resolución de (±) -cis-3-hidroxi-4- (2-furil) azetidin-2-ona (±) -cis-3-hidroxi-4- (2-furil) azetidin-2-ona (500 g, 3.265 mol) se trató con N-t-Boc-L-prolina (378.83 g, 1.76 mol) en presencia de 0.5 equivalentes de cloruro de p-toluensulfonilo (335.53 g, 1.76 mol) y 1-metil-imidazol (303.45 g, 3.7 mol) a -78°C durante 12 horas. La mezcla se filtró a través de 5 kg de gel de sílice. El enantiómero de (-) -ß-lactama indeseado del éster de Boc-L-prolina se removió por trituración con agua. El enantiómero se recuperó por recuperación azeotrópica de agua con 2-metil-l-propanol y se volvió a cristalizar del acetato de etilo para dar el (+) -cis-3-hidroxi-4- (2-furil) azetidin-2-ona . La pureza óptica después de la nueva cristalización del acetato de etilo fue mayor de 98%. P.f.: 133 a 135°C; [a]20 D=+109.5 (MeOH, c=1.0), XH RMN (400 MHz, CDC13) (ppm): 2.69 (bs, ÍH) , 4.91 (d, J=4.96 Hz, ÍH) , 5.12 (bs, ÍH) , 6.10 (bs, ÍH) , 6.34 (dd, J=3.32, 3.32 Hz, ÍH) , 6.47 (d, J=3.32 Hz, ÍH) , 7.49 (m, ÍH) .

Ejemplo 2: Resolución de (±) -cis-3-hidroxi-4-fenil-azetidin-2-ona (±) -cis-3-hidroxi-4-fenil-azetidin-2-ona (60 g, 0.368 mol) se trató con N-t-Boc-L-prolina (45 g, 0.184 mol) en presencia de 0.5 equivalentes de cloruro de p-toluensulfonilo (35 g, 0.184 mol) y 1-metil-imidazol (45 g, 0.56 mol) a -78°C durante 12 horas. Después de la concentración de la mezcla de reacción y filtración a través de gel de sílice para remover la sal de tosilato de 1-metilimidazolio, el diastereómero deseado se cristalizó de acetato de etilo para dar 14.5 g (48%) de un sólido blanco. Este protocolo originó la resolución cinética de la mezcla enantiomérica para dar la (+) -cis-3-hidroxi-4-fenil-azetidin-2-ona. La pureza óptica después de la nueva cristalización del acetato de etilo fue mayor de 98%. P.f.: 175 a 180°C; [ ] 57820 D = +202 (MeOH, c=1.0), XH RMN (400 MHz, CDC13) (ppm): 2.26 (d, J=9.4 Hz, ÍH) , 4.96 (d, J=4.96 Hz, ÍH) , 5.12 (m, ÍH) , 4.15 (bm, ÍH) , 7.41 (m, 5H) .

Ejemplo 3: Resolución cinética de Resolución de (±)-cis-3-hidroxi-4-feni1-azetidin-2-ona A un matraz de fondo redondo de 250 ml seco bajo nitrógeno se adicionó acetonitrilo (50 mL) y 1-metil-imidazol (28 g, 0.2 mol) y la mezcla se enfrió a 0 a 5°C. Cloruro de metansulfonilo (MsCl, 17.44 g, 0.1 mol) se adicionó lentamente a la mezcla para controlar la reacción exotérmica. Después que se enfrió la temperatura de reacción a 0 a -5°C, se adicionó N-nBz-L-prolina (25 g, 0.1 mol) y la mezcla se agitó a esta temperatura durante 30 minutos. En un matraz de 3-L separado bajo nitrógeno, se disolvió (±) -cis-3-hidroxi-4-fenil-azetidin-2-ona (16.3 g, 0.1 mol) en acetona (1 L) y se enfrió a -65°C a -78°C y se agitó mecánicamente. Una vez que la temperatura llegó por debajo de -65°C, el contenido del matraz que contenía el reactivo de prolina se adicionó a la solución de acetona de la materia prima racémica. La mezcla se mantuvo a esta temperatura durante un mínimo de 6 h y se observó un precipitado. Se permitió que el precipitado sedimentara y el sobrenadante se transfirió al evaporador rotatorio como una solución fría (circa -45°C) vía succión a través de un filtro de inmersión. Se removió la acetona y se intercambió con acetato de etilo (500 mL) y trietilamina (50 g, 5 eq) base. La sal resultante se filtró y el filtrado se concentró a aproximadamente 100 mL y se permitió que se presentar la formación de cristales. Los cristales se recolectaron por medio de filtración al vacío a través de un embudo Buchner, se lavó con acetato de etilo, y se secó a vacío (0.1 mmHg) a temperatura ambiente a peso constante de 7.5 g (46%) . La eficiencia de la resolución cinética se determinó por la relación del éster diaesteromérico (SSS:RRS) de la beta-lactama con Boc-L-prolina vía 1H RMN de acuerdo con el Esquema de reacción 4. En la Tabla TsCl es cloruro de tosilo, Boc20 es di-ter-butilbicarbonato, MsCl es cloruro de mesilo y MstCl es cloruro de mesitilo.

O.S eq idroxilo Esquema de Reacción Beta-lactama Ejemplo 4: Resolución Clásica de (±) -cis-3-hidroxi-4-fenil-azetidin-2-ona Como una alternativa a la anterior resolución cinética, la mezcla diastereomérica de los esteres de prolina se separan por medio de la nueva cristalización del acetato de etilo. La posterior hidrólisis de los esteres de prolina por separado produciría enantiómeros de la beta-lactama y recuperar el aminoácido quiral. Así, a una solución de N-metil-imidazol (12 g, 150 mmol) en acetonitrilo (80 mL) a 0°C se adicionó cloruro de metansulfonilo (MsCl, 5.7 g, 50 mmol) y se agitó durante 15 minutos hasta que la temperatura de reacción exotérmica fue estable a 0°C. A esta solución se adicionó N-Boc-L-Prolina (11 g, 50 mmol) en forma de porciones y se agitó a 0°C durante 30 minutos. Se adicionó la (±) -cis-3-hidroxi-4-fenil-azetidin-2- ona racémica (8.2 g, 50 mmol) en forma de porciones y la mezcla se agitó a esta temperatura hasta que el monitoreo con TLC (3:l/acetato de etilo : hexanos) indicó la conversión completa a los productos de éster después de 1 h. Se removió el solvente de acetonitrilo bajo evaporación rotatoria a 40°C y se colocó el residuo en acetato de etilo (500 mL) , se lavó con agua (100 mL) , bicarbonato de sodio acuoso, salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio. El agente de secado se removió por filtración a vacío y el filtrado se concentró para dar 18 g de sólido. Una porción de (7 g) de la mezcla se colocó en acetato de etilo a 40°C (60 mL) y se formaron cristales (1.5 g) a 40°C; los cristales se recolectaron y mostraron que son el 3R, 4S-diastereómero deseado del (3R, 4S) -2-oxo-4-fenilazetidin-3-il-pirrolidin-l, 2-bicarbonato de (2S)-ter-butilo. XH RMN (400 MHz, CDC13) d (ppm): Este diastereómero existe como un par 1.7:1 (d (ppm) 5.84:5.87) de diastereómeros en la escala temporal de RMN que se tipifica por el cambio químico característico de la materia prima de protón carbinoles de un múltiple a 5.12 desplazamiento a un campo más bajo a 5.8 ppm como un par de doble de dobletes (J=4.68, 2.57 Hz) en el producto de esterificación. Se permitió que el filtrado reposara a temperatura ambiente durante 5 h para dar una segunda forma de cristales (2.4 g) mostró que es el 3S, 4R-diastereómero de (3S, 4R) -2-oxo-4-fenilazetidin-3-il pirrolidina-1, 2-dicarboxilato de (2S)- ter-butilo. 1H RMN (400 MHz, CDC13) d (ppm): Este diastereómero existe como un par 1:1.9 (d (ppm) 5.90:5.94) de diastereómeros en la escala temporal de RMN que se tipifica por el cambio químico característico de la materia prima del protón de carbinol-C3 de un múltiple a 5.12 desplazamiento a un campo más bajo a 5.9 ppm como un par de doble de dobletes (J=4.68, 2.57 Hz) en el producto de esterificación. Las diferencias entre la resolución controlada termodinámica clásica y la resolución cinética es que una cantidad estequiométrica de reactivos se usan y no es crítico el control del cuidado de baja temperatura. Sin embargo, La resolución clásica requiere un paso adicional de desesterificación del éster diastereomérico para recuperar la ß-lactama sustituida con hidroxilo-C3.

Ej emplo 5 : ( + ) -cis-3-trimetilsililoxi-4-f enil-azetidin-2-ona ópticamente activa (+) -cis-3-hidroxi-4-fenil-azetidin-2-ona ópticamente activa (3.4 g, 20.8 mmol) se disolvió en THF (30 mL) junto con trietilamina (5.8 g, 57.4 mmol) y DMAP (76 mg, 0.62 mmol) a 0°C. Cloruro de trimetilsililo (2.4 g, 22 mmol) se adicionó gota a gota y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La TLC (3:1 acetato de etilo: heptano) mostró conversión completa para el producto menos polar. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (30 mL) , se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (15 mL) , salmuera (15 mL) , y se secó sobre sulfato de sodio (5 g) . El sulfato de sodio se filtró y el filtrado se concentró y el solvente se intercambió con heptano (50 mL) para dar un polvo blanco. El polvo se recolectó por medio de filtración a vacío a través de un embudo Buchner y se secó a vacío (< 1 mmHg) a temperatura ambiente a peso constante de 3.45 g (72% rendimiento). P.f.: 120 a 122°C, [a]2 378 = +81.9 (MeOH, 1.0), XH RMN (400 MHz, CDC13) d (ppm): -0.08 (s, 9H), 4.79 (d, J=4.4 Hz, ÍH) , 5.09 (dd, J=4.4, 2.7 Hz, ÍH) , 6.16 (bm, ÍH) , 7.3 a 7.4 (m, 5H) .

Ejemplo 6: (+) -Cis-N-t-butoxicarbonil-3-trimetilsililoxi-4-fenil-azetidin-2-ona ópticamente activa A una solución de (+) -cis-3-trimetilsililoxi-4-fenil-azetidin-2-ona ópticamente activa (0.95, 4 mmol) en THF (10 mL) se adicionó trietilamina (1.1 g, 5 mmol), DMAP (15 mg, 0.12 mmol) y di-t-butildicarbonato (Boc20, 5.04 g, 5 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que cese la evolución del gas y se observe la completa conversión a un producto menos polar por medio de TLC (2:1 acetato de etilo : heptano) . La mezcla de reacción se diluyó con heptano (20 mL) y se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice (10 g) y se concentró en un evaporador rotatorio a 30°C hasta que se presentó la formación de cristales. Los cristales se recolectaron por medio de filtración a vacío a través de un embudo Buchner, se lavó con heptano frío, y se secó a vacío (< 1 mmHg) a temperatura ambiente con un peso constante de 0.87 g (65%). P.f.: 85 a 88°C, [a]22578 = +106.9 (MeOH, 1.0), XH RMN (400 MHz, CDC13) d (ppm): -0.07 (s, 9H) , 1.38 (s, 9H) , 5.01 (d, J=5.6 Hz, ÍH), 5.06 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.26 a 7.38 (m, 5H) .

Ejemplo 7: (+) -Cis-N-benzoil-3- (2-metoxi-2-propoxi) -4-fenil-azetidin-2-ona a partir de (+) -cis-3-hidroxi-4-fenil-azetidin- 2-ona Se disolvió (+)-cis-3-hidroxi-4-fenil-azetidin-2-ona (13.67 g, 83.8 mmol) en THF anhidro (275 mL) bajo nitrógeno con una concentración de 20 mL/g, se enfrió a -15 a -10°C y se adicionó monohidrato de TsOH (0.340 g, 1.8 mmol). A esta temperatura se adicionó gota a gota 2-metoxipropeno (6.49 g, mmol). Una muestra de la mezcla de reacción se apagó con TEA al 5% en acetato de etilo y la conversión al compuesto intermediario se monitoreó por TLC (3:1 acetato de etilo: Heptano). Una vez que la reacción se completó, se adicionaron trietilamina (25.5 g, 251 mmol) y DMAP (0.220 g, 1.8 mmol). Se adicionó cloruro de benzoilo (12.95 g, 92.18 mmol) a la mezcla de reacción antes de calentar a temperatura ambiente y se agitó hasta que se completó la conversión en (+) -cis-N-benzoil-3- (2-metoxi-2-propoxi) -4-fenil-azetidin-2-ona (3 a 5 h) . La mezcla se diluyó con heptano igual en volumen al THF. Se filtró la sal sólida y la mezcla se lavó con agua, bicarbonato de sodio saturado acuoso y salmuera. La fase orgánica se filtró a través de gel de sílice y el filtrado se concentró hasta que se formaron cristales. El sólida se recolectó por filtración a vacío y se lavó con heptano: trietilamina (95:5) con un sólido blanco 21.0 g, 61.9 mmol, 74% rendimiento). P.f.: 98 a 100°C. 1H RMN (400 MHz, CDC13) d (ppm): 0.99 (s, 3H) , 1.54 (s, 3H) , 3.15 (s, 3H) , 5.27 (d, J=6.3 Hz, ÍH) , 5.41 (d, J=6.3 Hz, ÍH) , 7.30 a 7.43 (m, 5H) , 7.47 (t, J=7.54 Hz, 2H) , 7.59 (m, J=7.54 Hz, ÍH) , 8.02 (m, J=7.54 Hz, 2H) . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (49)

1. REIV .NDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Proceso para la resolución de una mezcla enantiomérica del primero y segundo enantiómeros de ß-lactama sustituida con hidroxi-C3, caracterizado porque comprende (a) tratar la mezcla enantiomérica con un agente de acilación de prolina ópticamente activo en presencia de una amina para formar una mezcla de producto, la mezcla de producto que contiene el primero y segundo diastereómero de ß-lactama sustituida con éster-C3 formados por la reacción del primero y segundo enantiómeros de ß-lactama sustituida con hidroxi-C3, respectivamente, con el agente de acilación de prolina ópticamente activo, la mezcla de producto opcionalmente contiene el segundo enantiómero de ß-lactama sustituida con hidroxi-C3, y (b) separar el primer enantiómero de ß-lactama sustituida con éster-C3 del segundo enantiómero de ß-lactama sustituida con hidroxi-C3 sin reaccionar o el segundo diastereómero de ß-lactama sustituida con hidroxi-C3.
2. 2. Proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque sustancialmente todo el primer enantiómero en la mezcla enantiomérica se convierte en el primer diastereómero de ß-lactama sustituido con éster-C3 pero sustancialmente todo el segundo enantiómero en la mezcla enantiomérica permanece sin reaccionar en la mezcla del producto .
3. 3. Proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque toda la mezcla enantiomérica del primero y segundo enantiómeros se convierte en la primera y segunda ß-lactamas sustituida con éster-C3 en la mezcla del producto.
4. 4. Proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el agente de acilación de prolina ópticamente activo se prepara al tratar un derivado de prolina o prolina ópticamente activa con un agente de acilación ácido y una amina.
5. 5. Proceso de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque en enantiómero sin reaccionar se separa del diastereómero por medio de cristalización.
6. 6. Proceso de conformidad con la reivindicación 1 ó 3, caracterizado porque los diaesteromeros se separan por medio de cristalización.
7. 7. Proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, 5 ó 6, caracterizado porque el agente de acilación de prolina ópticamente activo es un haluro ácido, anhídrido, o anhídrido mezclado de N-t-butoxicarbonil-L-prolina o N-carbobenziloxi-L-prolina.
8. 8. Proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6, caracterizado porque el agente de acilación de prolina ópticamente activo se prepara al tratar N-t-butoxicarbonil-L-prolina o N-carbobenziloxi-L-prolina con un agente de acilación ácido y una amina.
9. 9. Proceso de conformidad con las reivindicaciones 7 u 8, caracterizado porque el agente de acilación de prolina ópticamente activo es un haluro ácido, anhídrido o anhídrido mezclado de N-t-butoxicarbonil-L-prolina
10. 10. Proceso de conformidad con las reivindicaciones 7 u 8, caracterizado porque la prolina ópticamente activa es un haluro ácido, anhídrido o anhídrido mezclado de N-carbobenziloxi-L-prolina .
11. 11. Proceso de conformidad con la reivindicación 4 u 8, caracterizado porque el agente de acilación ácido es p-toluensulfonilo (TsCl) , cloruro de metansulfonilo (MsCl) , cloruro de ácido oxálico, bicarbonato de di-t-butilo (Boc20) , diciciohexilcarbodiimida (DCC) , cloroformato de alquilo, 2-cloro-1, 3, 5-trinitrobenceno, polifosfato éster, isocianato de clorosulfonilo, Ph3P-CCl o combinaciones deé.
12. 12. Proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque la amina es una amina aromática.
13. 13. Proceso de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque la amina aromática es una piridina sustituida o no sustituida, un imidazol sustituido o no sustituido o combinaciones de éstos.
14. 14. Proceso de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque la amina aromática es piridina, N,N'-dimetilaminopiridina (DMAP), imidazol 1-metilimidazol, 1,2-dimetilimidazol, benzimidazol, N, ' -carbonildiimidazol o combinaciones de éstos.
15. 15. Proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque la mezcla enantiomérica es una mezcla de cis-ß-lactamas .
16. 16. Proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en donde las ß-lactamas en mezcla tienen las Fórmulas cis-1 y cis-2 cis-1 cis-2 caracterizado porque X2b es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclo, o -SX7; X3 es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aciloxi, alcoxi, acilo, o heterociclo o junto con X5 y el carbono y nitrógeno al cual se unen forman heterociclo; y X5 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, -COXio, -COOXio, -CONX8X?o, -SiR5iR52R53, o junto con X3 y el nitrógeno y el carbono al cual se unen forman heterociclo; X7 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o heterociclo; X8 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o heterociclo; Xio es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o heterociclo; y R51/ R52/ y R53 son independientemente alquilo, arilo o aralquilo.
17. 17. Proceso de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque X2b es hidrógeno.
18. 18. Proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 16 ó 17, caracterizado porque X3 es arilo.
19. 19. Proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 16 ó 17, caracterizado porque X3 es heterociclo .
20. 20. Proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 16 ó 17, caracterizado porque X3 es fenilo.
21. 21. Proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 16 ó 17, caracterizado porque X3 es furilo.
22. 22. Proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 16 ó 17, caracterizado porque X3 es tienilo.
23. 23. Proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 16 ó 17, caracterizado porque X3 es ciclopropilo.
24. 24. Proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 16 a 23, caracterizado porque X3 es hidrógeno.
25. 25. Proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 16 a 23, caracterizado porque X5 es -COXio y Xio es alquilo, alquenilo o arilo.
26. 26. Proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 16 a 24, caracterizado porque X5 es -COXio y Xio es fenilo.
27. 27. Proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 16 a 24, caracterizado porque X5 es -COOXio y X10 es n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo o terbutilo.
28. 28. Proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 16 a 24, caracterizado porque X5 es -COOXio y X10 es ter-butilo.
29. 29. Proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 16 a 24, caracterizado porque X5 es S ÍR5iR52R53 -
30. 30. Proceso de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque R51, R52 y R5.3 son independientemente metilo, etilo, propilo, fenilo o bencilo.
31. 31. Proceso de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque R51, R52 y R53 son metilo.
32. 32. Compuesto de ß-lactama que tiene la estructura de Fórmula 4 caracterizado porque a es 1 ó 2 por medio de esto el anillo heterociclo es prolina u homoprolina; la línea punteada denota un doble enlace opcional entre los átomos de carbono C3 y C4 del anillo; Rn es un grupo protector de nitrógeno; X2b es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclo, o -SX7; X3 es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aciloxi, alcoxi, acilo, o heterociclo o junto con X5 y el carbono y nitrógeno al cual se unen forman heterociclo; X5 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, -COXio, -COOXio, -CONX8X?0, - S iR5?R52R53 , o junto con X y el nitrógeno y el carbono al cual se unen forman heterociclo; X7 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o heterociclo; X8 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o heterociclo; Xio es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o heterociclo; y R51 r R52, y R53 son independientemente alquilo, arilo o aralquilo .
33. 33. Compuesto de ß-lactama de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque Rn es butoxicarbonilo.
34. 34. Compuesto de ß-lactama de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque Rn es carbobenziloxi.
35. 35. Compuesto de ß-lactama de conformidad con las reivindicaciones 32 a 34, caracterizado porque X2b es hidrógeno .
36. 36. Compuesto de ß-lactama de conformidad con las rei indicaciones 32 a 35, caracterizado porque X3 es arilo .
37. 37. Compuesto de ß-lactama de conformidad con las reivindicaciones 32 a 35, caracterizado porque X3 es heterociclo .
38. 38. Compuesto de ß-lactama de conformidad con las reivindicaciones 32 a 35, caracterizado porque X3 es fenilo .
39. 39. Compuesto de ß-lactama de conformidad con las reivindicaciones 32 a 35, caracterizado porque X3 es furilo.
40. 40. Compuesto de ß-lactama de conformidad con las reivindicaciones 32 a 35, caracterizado porque X3 es tienilo .
41. 41. Compuesto de ß-lactama de conformidad con las reivindicaciones 32 a 35, caracterizado porque X3 es cicloalquilo .
42. 42. Compuesto de ß-lactama de conformidad con las reivindicaciones 32 a 41, caracterizado porque X5 es hidrógeno .
43. 43. Compuesto de ß-lactama de conformidad con las reivindicaciones 32 a 41, caracterizado porque X5 es -COXio y X10 es alquilo, alquenilo o arilo.
44. 44. Compuesto de ß-lactama de conformidad con las reivindicaciones 32 a 41, caracterizado porque X5 es -COXio y X10 es fenilo.
45. 45. Compuesto de ß-lactama de conformidad con las reivindicaciones 32 a 41, caracterizado porque X5 es -COOXio y X10 es n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo o terbutilo.
46. 46. Compuesto de ß-lactama de conformidad con las reivindicaciones 32 a 41, caracterizado porque X5 es -COOXio y X10 es ter-butilo.
47. 47. Compuesto de ß-lactama de conformidad con las reivindicaciones 32 a 41, caracterizado porque X5 es SiR5iR52R53.
48. 48. Proceso de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado porque R51, R52 y R53 son independientemente metilo, etilo, propilo, fenilo o bencilo.
49. 49. Proceso de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado porque R51, R52 y R53 son metilo.