ES2333738T3 - Procedimiento de semisintesis para la preparacion de 10-desacetil-n-desbenzoil-paclitaxel. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para la preparación de 10-desacetil-N-desbenzoil-paclitaxel (I) **(Ver fórmula)** que comprende las siguientes etapas: a) hacer reaccionar ácido 2-(2,4-dimetoxifenil)-3-(2-nitrobencenosulfenil)-4(S)-fenil-5(R)-oxazolidincarboxílico (V) **(Ver fórmula)** con 10-desacetil-bis-7,10-tricloroacetilbacatina III (VI) **(Ver fórmula)** para dar éster 10-desacetil-7,10-bis-tricloroacetilbacatina III 13-ílico del ácido 2-(2,4-dimetoxifenil)-3-(2-nitrobencenosulfenil)-4(S)-fenil-5(R)-oxazolidincarboxílico (VII) **(Ver fórmula)** b) hidrolizar los grupos tricloroacetilo en las posiciones 7 y 10 del compuesto de fórmula (VII) para dar éster 10-desacetilbacatina III 13-ílico del ácido 2-(2,4-dimetoxifenil)-3-(2-nitrobencenosulfenil)-4(S)-fenil-5(R)-oxazolidincarboxílico (VIII) **(Ver fórmula)** c) tratar con ácido el compuesto de fórmula (VIII) para dar 10-desacetil-N-desbenzoil-paclitaxel (I).
Description
Procedimiento de semisíntesis para la
preparación de
10-desacetil-N-desbenzoil-paclitaxel.
El objeto de la presente invención es un nuevo
procedimiento de semisíntesis para la preparación de
10-desacetil-N-desbenzoil-paclitaxel
(I), un sintón útil para la preparación de taxanos con actividad
antitumoral.
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Un procedimiento que comprende la esterificación
con oxazolidinas de fórmula (II)
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de
10-desacetilbacatina protegida en las posiciones 7 y
10 de fórmula
(III)
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\newpage
para dar ésteres de fórmula
(IV)
se ha dado a conocer en el
documento WO 94/07877 para la síntesis del sintón (I), notificado en
la bibliografía a principios de los 90 (F.
Guéritte-Voegelein et al., J. Med. Chem. 34,
992,
1991).
La liberación de la función amino en la posición
3' y los grupos hidroxilo en las posiciones 2', 7 y 10 de los
ésteres de fórmula (IV) proporciona el sintón (I).
En particular, según la solicitud de patente
citada anteriormente, los grupos R pueden ser hidrógeno, alquilo,
alcoxilo o fenilo sustituido de diversa manera y R_{1} es alquilo
sustituido con uno o más átomos de cloro. Los grupos G son grupos
alquilsililo o R_{1}-O-CO en los
que R_{1} es según lo definido anteriormente.
Partiendo de los productos intermedios de
fórmula (IV), las funciones hidroxilo y amino se liberan mediante
reducción con zinc y ácidos y, cuando los grupos G son alquilsililo,
las funciones hidroxilo se liberan mediante tratamiento con ácido,
por ejemplo con ácido fluorhídrico.
La presente invención, en una primera
realización de la misma, se refiere a un procedimiento para la
preparación de
10-desacetil-N-desbenzoil-paclitaxel
(I)
que comprende las siguientes
etapas:
a) hacer reaccionar ácido
2-(2,4-dimetoxifenil)-3-(2-nitrobencenosulfenil)-4(S)-fenil-5(R)-oxazolidincarboxílico
(V)
con
10-desacetil-bis-7,10-tricloroacetilbacatina
III
(VI)
para dar éster
10-desacetil-7,10-bis-tricloroacetilbacatina
III 13-ílico del ácido
2-(2,4-dimetoxifenil)-3-(2-nitrobencenosulfenil)-4(S)-fenil-5(R)-oxazolidincarboxílico
(VII)
b) hidrolizar los grupos
tricloroacetilo en las posiciones 7 y 10 del compuesto de fórmula
(VII) para dar éster 10-desacetilbacatina III
13-ílico del ácido
2-(2,4-dimetoxifenil)-3-(2-nitrobencenosulfenil)-4(S)-fenil-5(R)-oxazolidincarboxílico
(VIII)
c) tratar con ácido el compuesto de
fórmula (VIII) para dar
10-desacetil-N-desbenzoil-paclitaxel
(I).
La invención proporciona también como nuevos
productos intermedios éster
10-desacetil-7,10-bis-tricloroacetilbacatina
III 13-ílico del ácido
2-(2,4-dimetoxifenil)-3-(2-nitrobencenosulfenil)-4(S)-fenil-5(R)-oxazolidincarboxílico
(VII) y éster 10-desacetilbacatina III 13-ílico del
ácido
2-(2,4-dimetoxifenil)-3-(2-nitrobencenosulfenil)-4(S)-fenil-5(R)-oxazolidincarboxílico
(VIII).
La presente invención se refiere a un
procedimiento para la síntesis del sintón (I)
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con un alto rendimiento y/o
calidad. El procedimiento además no requiere reactivos contaminantes
o difíciles de manejar, tales como zinc y ácido
fluorhídrico.
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El procedimiento consiste en la reacción de
ácido
2-(2,4-dimetoxifenil)-3-(2-nitrobencenosulfenil)-4(S)-fenil-5(R)-oxazolidincarboxílico
(V)
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con
10-desacetil-bis-7,10-tricloroacetilbacatina
III
(VI)
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para dar el éster
(VII)
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a partir del cual se obtiene el
sintón (I) después de la liberación de las funciones amino e
hidroxilo.
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El compuesto de fórmula (VII) es novedoso y es
un objeto adicional de la presente invención.
El ácido de oxazolidina (V) o bien 2R, 2S o bien
una mezcla de éstos, es igualmente útil en la síntesis, ya que el
centro quiral en la posición 2 del anillo de oxazolina se elimina
del producto intermedio (VII) tras la liberación de las funciones
amino e hidroxilo. En otras palabras, la razón relativa entre los
diastereoisómeros no deteriora el rendimiento de la síntesis.
El ácido de oxazolidina (V) se prepara
fácilmente mediante el tratamiento con ácido de las correspondientes
sales alcalinas, cuya preparación se ha dado a conocer en el
documento WO 03/087077 A1.
En comparación con otros ácidos de oxazolidina,
el ácido (V) se caracteriza por su notable estabilidad; lo que
permite llevar a cabo fácilmente la esterificación con el sintón
(VI).
Además, después de la esterificación, la
liberación de las funciones amino e hidroxilo contenidas en el
residuo ácido pueden llevarse a cabo fácilmente mediante
tratamiento con ácidos, sin la necesidad de adoptar condiciones
drásticas.
El sintón de taxano (VI) puede obtenerse a
partir de un metabolito natural
10-desacetilbacatina III a través de la
esterificación de las posiciones 7 y 10 mediante tratamiento con
derivados activados del ácido tricloroacético, según métodos de
esterificación conocidos. Preferiblemente, el sintón (VI) se obtiene
mediante reacción con cloruro de ácido tricloroacético a una
temperatura de aproximadamente 0ºC, usando piridina como disolvente.
Preferiblemente, la
10-desacetil-bis-7,10-tricloroacetilbacatina
III (VI), se purifica de sus correspondientes ésteres 7 y
10-mono-tricloroacetílicos mediante
cromatografía en gel de sílice o métodos equivalentes. La cantidad
residual de dichas impurezas no debe superar el 0,1% tal como se
mide mediante los % de picos de HPLC.
Según la presente invención, la esterificación
de (VI) con el ácido de oxazolidina (V) para dar (VII) puede
llevarse a cabo en presencia de un agente de condensación, tal como
la diimida, por ejemplo diciclohexilcarbodiimida, y un agente de
activación, por ejemplo
4-dimetilamino-piridina o
4-pirrolidino-piridina en un
disolvente seleccionado de un éter, tal como etil éter, diisopropil
éter, tetrahidrofurano o dioxano; un éster, tal como acetato de
etilo, propilo o butilo; un hidrocarburo aromático, tal como
benceno, tolueno o o-, m-, p-xileno; o un
hidrocarburo alifático halogenado, por ejemplo cloruro de metileno,
cloroformo o dicloroetano. Llevar a cabo la esterificación en
cloruro de metileno a una temperatura de aproximadamente 20ºC es
particularmente ventajoso.
La preparación del sintón (I) a partir del éster
(VII) requiere la eliminación de los grupos tricloroacetilo de las
posiciones 7 y 10 y la liberación de las funciones amino e hidroxilo
del residuo de oxazolidina.
Tal como se mencionó anteriormente, las
funciones amino e hidroxilo pueden liberarse fácilmente del residuo
de oxazolidina mediante tratamiento con ácido. Por el contrario, la
hidrólisis de los ésteres tricloroacéticos puede llevarse a cabo
convenientemente mediante tratamiento alcalino, preferiblemente
mediante reacción con hidróxido de amonio.
Se ha observado que, si la liberación de las
funciones amino e hidroxilo del residuo de oxazolidina se lleva a
cabo en primer lugar, se produce una migración masiva de un grupo
tricloroacetilo del residuo de bacatina a la función amino libre,
con la consecuente formación de una función tricloroacetamido, que
puede transformarse en una función amino sólo en condiciones que
podrían ser perjudiciales para la estructura del esqueleto de
bacatina. Por consiguiente, la preparación del sintón (I) requiere
en primer lugar la eliminación de los grupos tricloroacéticos en
las posiciones 7 y 10 de (VII) para dar un éster (VIII).
También el compuesto de fórmula (VIII) es
novedoso y es un objeto adicional de la presente invención.
Preferiblemente, la eliminación de los grupos tricloroacéticos se
lleva a cabo a temperatura ambiente mediante tratamiento con
hidróxido de amonio en tetrahidrofurano como disolvente.
La liberación de las funciones amino e hidroxilo
se lleva a cabo mediante tratamiento con ácidos, preferiblemente
con ácido clorhídrico acuoso, en disolución alcohólica, por ejemplo
en metanol a una temperatura de aproximadamente 20ºC. Después de la
dilución con agua y la eliminación de los subproductos de reacción
con disolventes orgánicos, tales como hidrocarburos alifáticos e
hidrocarburos alifáticos halogenados, por ejemplo n-hexano y
cloruro de metileno, el sintón (I) se aísla mediante alcalinización
de la fase acuosa, extracción en un disolvente orgánico, por
ejemplo cloruro de metileno o acetato de etilo, concentración y
precipitación en un hidrocarburo alifático, tal como
n-hexano. El procedimiento de la invención proporciona el
sintón (I) con una pureza superior al 98%, sin purificaciones
cromatográficas.
La invención se ilustrará ahora en mayor detalle
en los siguientes ejemplos.
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Ejemplo
1
Se trata 10-desacetilbacatina
III (15 g) con 6,6 ml de cloruro de tricloroacetilo en 60 ml de
piridina a 0-5ºC durante 1 h con agitación. Se
diluye la mezcla con 100 ml de cloruro de metileno y 100 ml de ácido
clorhídrico 4 N. Se separan las fases y se lava la orgánica con 100
ml de ácido clorhídrico 4 N y 50 ml de agua saturada con cloruro de
sodio. Se concentra la fase orgánica a vacío y se lleva el residuo a
100 ml de tolueno. Se recoge el producto (VI) mediante filtración y
se seca a vacío a 50ºC. Se disuelve esto último a 35ºC en
CH_{2}Cl_{2} (80 ml) y se purifica mediante cromatografía en
columna usando 800 g de Kiesegel 60 Merck (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}). Se combinan las fracciones (CCF:
CH_{2}Cl_{2}) y se comprueban mediante HPLC. El contenido total
de mono-7 y
10-tricloroacetilbacatina III debe ser inferior al
0,1%. Se precipita el compuesto purificado (VI) en tolueno para
producir (17,8 g, 21,4 mmol, 660/26/B, % de pureza de A: 99%,
rendimiento: 78%).
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Ejemplo
2
Se enfría una disolución que contiene 10,3 g de
(V) en forma de sal de sodio en 100 ml de agua hasta
0-5ºC y se ajusta a pH 2-3 con una
disolución de bisulfato de sodio 2 M. Se agita la mezcla de reacción
a 0ºC durante 15 minutos y luego se añade CH_{2}Cl_{2} (70 ml).
Se separan las dos fases y se extrae la fase acuosa una vez con
CH_{2}Cl_{2} (1x50 ml). Se lavan las fases orgánicas combinadas
con una disolución saturada de NaCl (1x25 ml) (360 g/l) y se secan
sobre MgSO_{4} anhidro (3 g, 0,12% de KF). Después de la
filtración, se concentra la disolución a vacío a temperatura
ambiente hasta 100 ml. A la disolución amarilla se le añaden 12 g
de (VI), seguido por 0,175 g (1,42 mmol) de dimetilaminopiridina
(DMAP) y, después de la disolución completa del reactivo, 5,88 g de
diciclohexilcarbodiimida (DCC). Se agita la mezcla de reacción a
temperatura ambiente durante una hora. No se detecta nada de (VI)
de partida mediante CCF (acetato de etilo/hexano: 1/2, detección
mediante pulverización con una disolución que contiene
H_{2}SO_{4} (31 ml), molibdato de amonio (19 g) y
(NH_{4})_{4}Ce(SO_{4})_{4}\cdot2
H_{2}O (1,9 g) en agua (500 ml) y calentando a 130ºC durante 5
min.). Se separa mediante filtración el precipitado de
diciclohexilurea (DCU) formado y se lava con CH_{2}Cl_{2} (1x20
ml). Se evapora la disolución de clorometileno hasta sequedad
produciendo 24 g de (VII).
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Ejemplo
3
Se concentra una disolución que contiene 24 g de
(VII) en 100 ml de tetrahidrofurano a vacío, se lleva el residuo a
150 ml de tetrahidrofurano (THF) y se concentra la mezcla a vacío
hasta 100 ml.
Se añade hidróxido de amonio concentrado al 33%
(NH_{4}OH, 1,8 ml, 30 mmol) a temperatura ambiente en 5 minutos y
se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante dos
horas. La CCF de la mezcla no muestra nada de compuesto (VII)
(acetato de etilo/hexano: 4/3). Se concentra la disolución a vacío y
se lleva el residuo a MeOH (125 ml). Se agita la suspensión durante
2 horas. Se filtra el precipitado a través de un filtro de vidrio
sinterizado y se lava con (10 ml) de MeOH para obtener el compuesto
(VIII) (13 g, 12 mmol, % de A mediante HPLC = 93%, rendimiento del
84%). La disolución madre contiene 9,3 g de residuo que ha de
desecharse.
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Ejemplo
4
Se trata una suspensión de 13 g de (VIII) en 260
ml de metanol durante 30 minutos a temperatura ambiente con
agitación con 4,2 ml de ácido clorhídrico acuoso concentrado diluido
con 130 ml de metanol. Se agita la mezcla de reacción a temperatura
ambiente durante cuatro horas y la suspensión pasa a ser una
disolución amarilla clara. La CCF de la mezcla no muestra nada de
compuesto (VIII) (acetato de etilo/hexano: 4/3). Se diluye
lentamente la solución con agua (350 ml) (para evitar la formación
de precipitado) y se agita la disolución homogénea a temperatura
ambiente durante 30 minutos. Se añade CH_{2}Cl_{2} (200 ml), se
separan las dos fases y se extrae la fase acuosa de nuevo con
CH_{2}Cl_{2} (2x100 ml). Se eliminan las fases orgánicas. Se
enfría la fase hidro-alcohólica hasta
0-5ºC y se diluye con CH_{2}Cl_{2} (1x100 ml).
Con agitación vigorosa a 0-5ºC, se añade amonio
concentrado (3,1 ml, NH_{4}OH) gota a gota (se obtiene un aumento
de 1 grado de temperatura) hasta pH=7-8. Se agita
la reacción bifásica a la misma temperatura durante 20 minutos,
luego se separan las fases y se extrae la fase acuosa con
CH_{2}Cl_{2} (5x100 ml).
Se concentran las fases orgánicas combinadas a
vacío hasta 100 ml y a temperatura ambiente con agitación el
producto cristaliza. Se filtra el precipitado a través de un filtro
de vidrio sinterizado y después de secar a vacío a 40ºC durante la
noche, se obtienen 7,5 del compuesto del título.
Claims (9)
1. Procedimiento para la preparación de
10-desacetil-N-desbenzoil-paclitaxel
(I)
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que comprende las siguientes
etapas:
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a) hacer reaccionar ácido
2-(2,4-dimetoxifenil)-3-(2-nitrobencenosulfenil)-4(S)-fenil-5(R)-oxazolidincarboxílico
(V)
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con
10-desacetil-bis-7,10-tricloroacetilbacatina
III
(VI)
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
para dar éster
10-desacetil-7,10-bis-tricloroacetilbacatina
III 13-ílico del ácido
2-(2,4-dimetoxifenil)-3-(2-nitrobencenosulfenil)-4(S)-fenil-5(R)-oxazolidincarboxílico
(VII)
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\vskip1.000000\baselineskip
b) hidrolizar los grupos
tricloroacetilo en las posiciones 7 y 10 del compuesto de fórmula
(VII) para dar éster 10-desacetilbacatina III
13-ílico del ácido
2-(2,4-dimetoxifenil)-3-(2-nitrobencenosulfenil)-4(S)-fenil-5(R)-oxazolidincarboxílico
(VIII)
\vskip1.000000\baselineskip
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c) tratar con ácido el compuesto de
fórmula (VIII) para dar
10-desacetil-N-desbenzoil-paclitaxel
(I).
\vskip1.000000\baselineskip
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que la etapa a) se lleva a cabo en un disolvente seleccionado de
un éter, un éster, un hidrocarburo aromático o un disolvente
alifático halogenado.
3. Procedimiento según la reivindicación 2, en
el que el hidrocarburo halogenado alifático es cloruro de
metileno.
4. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 - 3, en el que la etapa a) se lleva a cabo en
presencia de un agente de condensación y un agente de
activación.
5. Procedimiento según la reivindicación 4, en
el que el agente de condensación es diciclohexilcarbodiimida y el
agente de activación es
4-dimetilamino-piridina.
6. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en el que la etapa b) se lleva a cabo con
hidróxido de amonio en tetrahidrofurano como disolvente.
7. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en el que la etapa c) se lleva a cabo con
una disolución en metanol de ácido clorhídrico acuoso.
\newpage
8. Éster
10-desacetil-7,10-bis-tricloroacetilbacatina
III 13-ílico del ácido
2-(2,4-dimetoxifenil)-3-(2-nitrobencenosulfenil)-4(S)-fenil-5(R)-oxazolidincarboxílico
(VII)
9. Éster 10-desacetilbacatina
III 13-ílico del ácido
2-(2,4-dimetoxifenil)-3-(2-nitrobencenosulfenil)-4(S)-fenil-5(R)-oxazolidincarboxílico
(VIII)
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