NO20161147A1 - Semisynteseprosess for fremstillingen av 10-deacetyl-N-debenzoyl-paklitaxel - Google Patents

Semisynteseprosess for fremstillingen av 10-deacetyl-N-debenzoyl-paklitaxel Download PDF

Info

Publication number
NO20161147A1
NO20161147A1 NO20161147A NO20161147A NO20161147A1 NO 20161147 A1 NO20161147 A1 NO 20161147A1 NO 20161147 A NO20161147 A NO 20161147A NO 20161147 A NO20161147 A NO 20161147A NO 20161147 A1 NO20161147 A1 NO 20161147A1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
docetaxel
deacetyl
preparation
reaction
acid
Prior art date
Application number
NO20161147A
Other languages
English (en)
Other versions
NO340930B1 (no
Inventor
Bruno Gabetta
Gabriele Fontana
Ezio Bombardelli
Andrea Gambini
Original Assignee
Indena Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from EP04425752A external-priority patent/EP1647552A1/en
Priority claimed from EP05007888A external-priority patent/EP1712552A1/en
Publication of NO20161147A1 publication Critical patent/NO20161147A1/no
Application filed by Indena Spa filed Critical Indena Spa
Publication of NO340930B1 publication Critical patent/NO340930B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Abstract

Oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av 10-deacetyl-N-debenzoyl-paklitaxel (I) et synton som er nyttig i fremstillingen av taxaner med antitumor-aktivitet, og mellomstoffer i fremstillingen av disse. Oppfinnelsen beskriver også en fremgangsmåte for fremstilling av Docetaxel som starter med nevnte forbindelse med formelen (I).

Description

Oppfinnelsens område
Den foreliggende oppfinnelses målsetning er en ny semisyntese fremgangsmåte for fremstilling av 10-deacetyl-N-debenzoyl-paklitaxel (I), et nyttig synton til fremstilling av taxaner med antitumor aktivitet.
Oppfinnelsen er også relatert til en fremgangsmåte for fremstilling av 10-deacetyl-bis-7,10-trikloroacetylbaccatin III med et innhold av de respektive 7- eller 10 mono-trikloroacetylderivatene på mindre enn 0,1 % målt med HPLC.
Oppfinnelsen vedrører også en Fremgangsmåte for fremstilling av Docetaxel som har en renhetsgrad høyere enn 99 %, ved å utsette mellomproduktet (I) som er oppnådd med oppfinnelsens prosess for en reaksjon med di-tert-butyldikarbonat, og også farmasøytiske blandinger som består av nevnte Docetaxel med høy renhet.
Kient teknikk
En prosess som består av forestering med oxazolidiner med formelen (II)
av 10-deacetylbaccatin beskyttet i 7- og 10-posisjon i formelen (III) for å gi estere med formelen (IV)
har blitt beskrevet i WO 94/07877 til syntese av synton (I), rapportert i litteraturen tidlig på 90-tallet (F. Guéritte-Voegelein et al., J. Med. Chem. 34, 992, 1991).
Frigjøring av aminofunksjonen i 3'-posisjon og hydroksygrupper i 2'-,7- og 10-posisjon fra estere med formelen (IV) gir synton (I).
Spesielt, ifølge den ovennevnte patentsøknaden, kan gruppene R være hydrogen, alkyl, alkoxy eller forskjellige substituerte fenyl og Ri er alkyl substituert med en eller flere kloratomer. Gruppene G er alkylsilyl eller Ri-O-CO- grupper hvori R±er som definert ovenfor.
Med start fra mellomproduktet med formelen (IV), blir hydroksy- og aminofunk-sjoner frigjort ved reduksjon med sink og syrer, og når gruppene G er alkylsilyl, blir hydroksyfunksjonene frigjort ved syrebehandling, for eksempel med hydrofluorsyre.
Sammendrag av oppfinnelsen
Den foreliggende oppfinnelsen, i en første utførelse, vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av 10-deacetyl-N-debenzoyl-paklitaxel (I)
som består av følgende trinn:
a) omsetning av 2-(2,4-dimetoksyfenyl)-3-(2-nitrobenzensulfenyl)-4(S)-fenyl-5(R) - oxazolidinkarboksylsyre (V)
med 10-deacetyl-bis-7,10-trikloroacetylbaccatin III (VI)
for å gi 2-(2,4-dimetoksyfenyl)-3-(2-nitrobenzensulfenyl)-4(S)-fenyl-5(R)-oxazolidin karboksylsyre, 10-deacetyl-7,10-bis-trikloroacetylbaccatin III 13-yl-ester
(VII)
b) hydrolyse av trikloroacetylgrupper i 7- og 10- posisjon på forbindelser med formelen (VII) for å gi 2-(2,4-dimetoksyfenyl)-3-(2-nitrobenzensulfenyl)-4(S)-fenyl-5(Æ) -oxazolidinkarboksylsyre, 10-deacetylbaccatin III 13-yl-ester (VIII) c) syrebehandling av forbindelser med formelen (VIII) for å gi 10-deacetyl-N-debenzoyl-paklitaxel (I).
Oppfinnelsen gir også som nye mellomprodukter 2-(2,4-Dimetoksyfenyl)-3-(2-nitrobenzensulfenyl)-4(S)-fenyl-5(R)-oxazolidinkarboksylsyre, 10-deacetyl-7,10-bis-trikloroacetylbaccatin III 13-yl-ester (VII) og 2-(2,4-Dimetolsyfenyl)-3-(2-nitrobenzensulfenyl)-4(S)-fenyl-5(R)-oxazolidinkarboksylsyre, 10-deacetylbaccatin III 13-yl-ester (VIII).
Oppfinnelsen vedrører også en fremgangsmåte for fremstilling av 10-deacetyl-bis-7,10-trikloroacetylbaccatin III med et innhold av de respektive 7- eller 10 mono-trikloroacetylderivatene på mindre enn 0,1 %, målt med HPLC, som består av si I i— kagel kromatografi av reaksjonsblandingen.
En ytterligere målsetning med oppfinnelsen er fremskaffet ved et Docetaxel som har en renhetsgrad høyere enn 99 %, og også farmasøytisk blandinger som består av dette
Beskrivelse av oppfinnelsen
Den foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for syntese av synton (I)
med høyt utbytte og/eller kvalitet. Fremgangsmåten krever dessuten ikke foruren-sende reagenser eller reagenser som er vanskelig å håndtere, så som sink og hydrofluorsyre.
Fremgangsmåten omfatter omsetning av 2-(2,4-dimetoksyfenyl)-3-(2-nitrobenzensulfenyl)-4(S)-fenyl-5(R)-oxazolidinkarboksylsyre (V)
med 10-deacetyl-bis-7,10-trikloroacetylbaccatin III (VI) for å gi esteren (VII)
hvorifra synton (I) blir oppnådd etter frigjøring avamino- og hydroksyfunksjonene.
Forbindelsen med formelen (VII) er ny og er en ytterligere målsetning av den foreliggende oppfinnelse.
Oxazolidinsyren (V), enten 2R, 2S eller en blanding av disse, er like nyttige i syn-tesen, siden chiralsenteret i 2-posisjon i oxazolinringen er fjernet fra mellomproduktet (VII) ved frigjøring av hydroksy- og aminofunksjonene. Med andre ord, svekker ikke det relative forholdet mellom diastereoisomerene syntesens ytelse.
Oxazolidinsyren (V) blir lett fremstilt ved syrebehandling av de respektive alkalisal-ter, hvis fremstilling er blitt beskrevet i WO 03/087077 Al.
Sammenlignet med andre oxazolidinsyrer, er syre (V)karakterisert veden bemer-kelsesverdig stabilitet som gjør det lett å forestre med synton (VI).
Videre, etter foresteringen, kan frigjøring av amino- og hydroksyfunksjonene som finnes i syreresten bli lett utført ved behandling med syrer, uten at det er nødven-dig å tilpasse seg til drastiske betingelser.
Taxansyntonet (VI) kan oppnås fra den naturlige metabolitten 10-deacetylbaccatin III gjennom forestering av 7- og 10-posisjon ved behandling med trikloroeddiksy-reaktiverte derivater, ifølge kjente foresteringsmetoder. Fortrinnsvis oppnås synton (VI) ved reaksjon med trikloroeddiksyreklorid ved en temperatur rundt 0 °C, ved å benytte pyridin som løsningsmiddel. Fortrinnsvis blir 10-deacetyl-bis-7,10-trikloroacetylbaccatin III (VI) renset fra sine respektive 7- og 10-mono-.trikloacetyl estere med silikagelkromatografi eller ekvivalente metoder. Restmeng-den av nevnte urenheter bør ikke overstige 0,1 % målt med HPLC % topper.
Ifølge den foreliggende oppfinnelsen, kan forestering av (VI) med oxazolidinsyre (V) for å gi (VII) bli utført i nærvær av en kondenserende forbindelse, så som et diimid, for eksempel dicycloheksylkarbodiimid, og en aktiverende forbindelse, for eksempel 4-dimetylamino-pyridin eller 4-pyrrolidino-pyridin i et løsningsmiddel ut-valgt fra en eter, så som etyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran eller dioxan; en ester, så som etyl, propyl eller butylacetat; et aromatisk hydrokarbon, så som ben-zen, toluen eller o-, m-, p-xylen; eller et halogenert alifatisk hydrokarbon, for eksempel metylenklorid, kloroform eller dikloroetan. Utførelse av forestering i metylenklorid ved en temperatur på rundt 20 °C er spesielt fordelaktig.
Fremstillingen av synton (I) fra ester (VII) krever fjerning av trikloroacetylgrupper fra 7- og 10-posisjon og frigjøring av amino- og hydroksyfunksjonene fra oxazolidinresten.
Som nevnt ovenfor, kan amino- og hydroksyfunksjonene bli lett frigjort fra oxazolidinresten ved syrebehandling. Motsatt kan hydrolyse av trikloroeddiksyreestere bli bekvemt utført ved mild alkalisk behandling, fortrinnsvis ved en reaksjon med ammoniumhydroksyd.
Det har blitt observert at hvis frigjøringen av amino- og hydroksyfunksjonene fra oxazolidinresten blir utført først, så oppstår en massiv vandring av en triklo-roacetylgruppe fra baccatinresten til den frie aminofunksjonen, med dannelse av en trikloroacetamidofunksjon som konsekvens, som kan bli omformet til en amino-funksjon bare under betingelser som ville være skadelige for strukturen til bac-catinskjelettet. Som en konsekvens krever fremstilling av synton (I) først fjerning av trikloroeddikgrupper i 7- og 10-posisjon på (VII) for å gi estere (VIII).
Også forbindelsen med formelen (VIII) er ny og er en ytterligere målsetning av den foreliggende oppfinnelse. Fortrinnsvis utføres fjerning av trikloroeddikgrupper ved romtemperatur ved behandling med ammoniumhydroksyd i tetrahydrofuran som løsningsmiddel.
Frigjøringen av amino- og hydroksyfunksjonene utføres ved behandling med syrer, fortrinnsvis med vandig saltsyre, i alkoholløsning, for eksempel i metanol ved en temperatur på rundt 20 °C. Etter fortynning med vann og fjerning av reaksjonens biprodukter med organiske løsningsmidler, så som alifatiske hydrokarboner og ha-logenerte alifatiske hydrokarboner, for eksempel /7-hexan og metylenklorid, blir synton (I) isolert ved alkalisering av den vandige fasen, ekstrahering i et organisk løsningsmiddel, for eksempel metylenklorid eller etylacetat, konsentrering og felling i et alifatisk hydrokarbon, så som n-hexan. Oppfinnelsens prosess gir synton (I) med en renhet høyere enn 98 %, uten kromatografisk rensing.
Docetaxel kan med fordel bli oppnådd fra nevnte mellomprodukt med en renhetsgrad høyere enn 99 %, fortrinnsvis høyere enn 99,4 %, ved reaksjon med di-tert-butyl dikarbonat.
Reaksjonen blir fortrinnsvis utført i løsningsmidler så som alkoholer (metanol, etanol, isopropanol, fortrinnsvis etanol), klorerte hydrokarboner (metylenklorid, kloroform, fortrinnsvis metylenklorid) eller blandinger av disse i fravær av baser.
Prosessen er fordelaktig siden Docetaxel kan oppnås med høy renhet uten tungvint kromatografisk rensing, krystallisering fra egnede løsningsmidler, fortrinnsvis fra etanol/vann og/eller aceton/hydrokarbon blandinger. Docetaxel som er oppnådd ved å benytte prosessen i den foreliggende oppfinnelse erkarakterisert veden renhetsgrad høyere enn 99 % (HPLC areal %) og innhold av 7-epi docetaxel og 10-dehydrodocetaxel på mindre enn 0,1 % av hver (HPLC areal %).
Oppfinnelsen vil nå bli illustrert mer i detalj gjennom følgende eksempler.
Eksempler
Eksempel 1 - 10- Deacetvl- 7, 10- bis- trikloroacetvlbaccatin III ( VP
10-Deacetylbaccatin III (15 g) blir behandlet med 6,6 ml trikloroacetylklorid i 60 ml pyridin ved 0-5 °C i 1 time under omrøring. Blandingen blir fortynnet med 100 ml metylenklorid og 100 ml 4 N saltsyre. Fasene blir separert og den organiske fasen blir vasket med 100 ml 4 N saltsyre og 50 ml vann mettet med natriumklorid. Den organiske fasen blir konsentrert under vakuum og resten blir tatt opp med 100 ml toluen. Produkt (VI) blir oppsamlet ved filtrering og tørket under vakuum ved 50 °C. Det sistnevnte blir oppløst ved 35 °C in CH2CI2(80 ml) og renset med søyle-kromatografi ved å benytte 800 g Kiesegel 60 Merck (eluent: CH2CI2). Fraksjonene blir kombinert (TLC: CH2CI2) og kontrollert med HPLC. Det totale innholdet av mono 7 og 10.-trikloroacetylbaccatin III må være mindre enn 0,1 %. Renset forbindelse (VI) blir bunnfelt i toluen til et utbytte (17,8 g, 21,4 mmol, 660/26/B, A % renhet:
99 %, utbytte: 78 %)
Eksempel 2 - 2-( 2, 4- Dimetoksvfenv0- 3-( 2- nitrobenzensulfenv0- 4( S)- fenvl- 5( 7?)-oxazolidinkarboksvlsvre, 10- deacetyl- 7, 10- bis- trikloroacetylbaccatin III 13- vl- ester Mil
En løsning som inneholder 10,3 g (V) i form av natriumsalt i 100 ml vann blir av-kjølt til 0-5 °C og justert til pH 2-3 med en 2 M natriumbisulfatløsning. Reaksjonsblandingen blir omrørt ved 0 °C il5 minutter og deretter blir CH2CI2(70 ml) tilsatt. De to fasene blir separert og det vandige laget ekstrahert en gang med CH2CI2(1x50 ml). De kombinerte organiske fasene blir vasket med a mettet løsning NaCI (1x25 ml) (360 g/l) og tørket over vannfri MgS04(3 g, KF 0,12 %). Etter filtrering blir løsningen konsentrert under vakuum ved romtemperatur inntil 100 ml_. 12 g (VI) blir tilsatt til den gule løsningen, etterfulgt av 0,175 g (1,42 mmol) dime-tylaminopyridin (DMAP) og, etter fullstendig oppløsning av forbindelsen, 5,88 g dicycloheksylkarbodiimid (DCC). Reaksjonsblandingen blir omrørt ved romtemperatur i en time. Ingen (VI) ved start blir bestemt med TLC (etylacetat/hexan:l/2, be-stemmelse ved å spraye med en løsning som inneholder H2S04(31 ml_), ammo-niummolybdat (19 g) og (NH4)4Ce(S04)4.2 H20 (1,9 g) i vann (500 ml_) og oppvarming til 130 °C ir 5 minutter). Bunnfallet dicycloheksylurea (DCU) som dannes filtreres av og vaskes med CH2CI2(1x20 ml_). Klorometylenløsningen blir fordampet til tørrhet og gir 24 g (VII).
Eksempel 3 - 2-( 2, 4- Dimetoksyfenyl)- 3-( 2- nitrobenzensulfenyl)- 4( S)- fenyl- 5( ft) - oxazolidinkarboksvlsvre, 10- deacetvlbaccatin III 13- vl- ester ( VIII)
En løsning som inneholder 24 g (VII) i 100 ml tetrahydrofuran blir konsentrert under vakuum, resten blir tatt opp med 150 ml tetra hyd rof uran (THF) og blandingen blir konsentrert under vakuum til 100 ml.
Konsentrert ammoniumhydroksyd 33 % (NH40H, 1,8 ml, 30 mmol) blir tilsatt ved romtemperatur i 5 minutter og reaksjonsblandingen blir omrørt ved romtemperatur i to timer. TLC av blandingen viser ingen forbindelse (VII) (etylacetat/heksan: 4/3). Løsningen blir konsentrert under vakuum og resten blir tatt opp med MeOH (125 ml). Suspensjonen blir omrørt i 2 timer. Bunnfallet blir filtrert gjennom et sinterglassfilter og vasket med (10 ml) MeOH for å få forbindelse (VIII) (13 g, 12 mmol, HPLC A %= 93 %, utbytte 84 %). Moderluten inneholder 9,3 g av resten som skal kastes.
Eksempel 4 - 10- Deacetvl- N- debenzovl- paklitaxel fl)
En suspensjon avl3 g (VIII) i 260 ml metanol blir behandlet i 30 minutter ved romtemperatur under omrøring med 4,2 ml konsentrert vandig saltsyre fortynnet med 130 ml metanol. Reaksjonsblandingen blir omrørt ved romtemperatur i fire timer og suspensjonen blir en klar gul løsning. TLC av blandingen viser ingen forbindelse (VIII) (etylacetat/hexan: 4/3). Løsningen blir langsomt fortynnet med vann (350 ml) (for å forhindre dannelse av bunnfall) og den homogene løsningen blir omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. CH2CI2(200 ml) blir tilsatt, de to fasene blir separert og det vandige laget ekstrahert igjen med CH2CI2(2x100 ml). De organiske fasene blir fjernet. Hydro-alkoholfasen blir kjølt ned til 0-5 °C og fortynnet med CH2CI2(1x100 ml). Under kraftig omrøring ved 0-5 °C blir konsentrert ammonium (3,1 ml, NH4OH) tilsatt dråpevis (en 1 grads økning av temperaturen blir oppnådd) opp til pH=7-8. Den bifasiske reaksjonen blir omrørt ved samme temperatur i 20 minutter, deretter blir fasene separert og det vandige laget blir ekstrahert med CH2CI2(5x100 ml).
De kombinerte organiske lagene blir konsentrert under vakuum til 100 ml, og ved romtemperatur under omrøring krystalliserer produktet. Bunnfallet blir filtrert gjennom et sinterglassfilter og etter tørking under vakuum ved 40 °C over natten, blir 7,5 g av forbindelsen i overskriften oppnådd.
Eksempel 5 - Fremstilling of Docetaxel
Forbindelse (I) (16 g, HPLC renhetstest: 90,57 %, 20,49 mmol) blir oppløst i en blanding 1:1 av absolutt EtOH og CH2CI2(320 ml) og di-tert-butyldikarbonat
(BOC)20 i CH2CI2(24,18 mmol, 5,27 g oppløst i 5 ml CH2CI2) blir tilsatt til den svakt gule løsningen. På slutten av tilsetningen blir reaksjonsblandingen omrørt i 16 timer ved romtemperatur. TLC viser ingen forbindelse (I) (CH^IVMeOH^/l, bestemmel-se ved spraying med en løsning som inneholder H2S04(31 ml), ammonium-molybdat (19 g) og (NH4)4Ce(S04)4.2 H20 (1,9 g) i vann (500 ml) og oppvarming til 130 °C i 5 min). CH2CI2blir destillert av og eddiksyre blir tilsatt (0,39 ml) til løs-ningen. Den sure etanolløsningen blir varmet til 50 °C og rent vann (320 ml) blir tilsatt dråpevis. Blandingen får stå i 50 °C i en time og ved romtemperatur i ytterligere 2 timer. Bunnfallet blir filtrert gjennom et sinterglassfilter og overført inne i en vakuumovn og bibeholdt under vakuum ved 40 °C over natten til utbytte 16,75 g halvrenset Docetaxel og 1 g moderlut som kan bli eliminert.
Det ubehandlede produktet blir krystallisert to ganger: halvrenset Docetaxel blir oppløst ved 50 °C i 95 % etanol (160 ml) og eddiksyre (0,39 ml) blir tilsatt. Blandingen får stå i 50 °C i en time og i romtemperatur i ytterligere 2 timer etter tilset-ning av rent vann (320 ml). Bunnfallet filtreres gjennom et sinterglassfilter og over-føres inne i en vakuumovn og bibeholdt under vakuum ved 40 °C over natten for å få 15,25 g Docetaxel og 0,4 g moderlut som kan fjernes. Den andre krystallise-ringen utføres ved å oppløse produktet igjen ved 30 °C i aceton (150 ml) og tilsette heptan (150 ml). Blandingen får stå i romtemperatur i tre timer. Bunnfallet blir filtrert gjennom et sinterglassfilter og overført inne i en vakuumovn og bibeholdt under vakuum ved 40 °C over natten for å få 13,9 g of Docetaxel (HPLC renhet høye-re enn 99.4 %, <0.1 % 7-epi docetaxel og <0.1 % 10-dehydrodocetaxel).
Eksempel 6 - Alternativ fremstilling av Docetaxel
De-BOC Docetaxel (30,0 g, 42 mmol, 98 % HPLC renhet, 0,2 % 7-epi isomer) blir tilsatt i en 1 I reaktor og deretter blir 60 ml diklorometan, 150 ml absolutt etanol og 73 ul iseddik (3 % mol) tilsatt ved 25 °C for å oppnå en suspensjon.
vannfri BOC (11,0 g, 51 mmol) oppløst i 30,0 ml DCM blir tilsatt dråpevis til suspensjonen ved 25 °C; en klar løsning blir oppnådd ved slutten av tilsetningen.
Etter 3 timer stoppes reaksjonen ved bråkjøling med iseddik (0,7 ml, 30 % mol) og diklorometan destilleres av ved 30 °C under vakuum. Absolutt etanol (90 ml) blir deretter tilsatt og destillert av under samme betingelser.
Den klare løsningen blir varmet opp til 50 °C og vann (570 ml) blir tilsatt dråpevis i rundt 3 timer. Suspensjonen blir omrørt ved 50 °C i 1 time og deretter blir det av-kjølt i 1 time til 25 °C og omrørt ved denne temperaturen i 16 timer.
Det hvite faste stoffet filtreres og vaskes to ganger med en løsning av vann (40 ml) og absolutt etanol (18 ml).
Det ubehandlede stoffet plasseres i en reaktor med 250 ml etanol og 630 ul iseddik.
Blandingen blir varmet opp til 50 °C, fullstendig oppløsning finner sted. Vann (570 ml) tilsettes dråpevis i rundt to timer. Blandingen blir så avkjølt i 1 time til 25 °C og, etter 90 minutter, blir suspensjonen filtrert på gooch P3 og vasket en gang med en løsning av vann (40 ml) og absolutt etanol (18 ml).
Docetaxel, oppnådd som et hvitt fast stoff, blir tørket under vakuum ved 55 °C i 16 timer, sluttvekt av tørket fast stoff: 32,6 g.
Ubehandlet Docetaxel (5,0 g, 6,2 mmol) blir tilsatt en 500 ml reaktor og oppløst ved 50 °C in aceton (50 ml).
n-Heptan (50 ml) blir deretter tilsatt langsomt ved 50 °C i rundt 1 time. Suspensjonen som oppnås på denne måten omrøres i 1 time ved 50 °C og avkjøles deretter til 25 °C og omrøres ved samme temperatur i 16 timer.
Suspensjonen blir filtrert på gooch P3, vasket en gang med n-heptan (15 ml) og tørket ved 55 °C under vakuum i 16 timer, og det oppnås 4,40 g docetaxel som et hvitt fast stoff (89 % utbytte, >99,5 % renhet HPLC, <0,10 % 7-epi docetaxel og <0,10 % 10-dehydrodocetaxel).
Kort beskrivelse av tegningene
Figur 1. XRD diffraktogram av prøve fremstilt med prosedyren i eksempel 5.
Figur 2. DSC termogram av prøve fremstilt med prosedyren i eksempel 5.

Claims (5)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av Docetaxel, omfattende å: a) fremstille 10-deacetyl-bis-7,10-trikloracetylbaccatin III (VI)
med et innhold av de tilsvarende 7- eller 10-mono-trikloracetylderivater lavere enn 0,1% ifølge HPLC, omfattende kiselgelkromatografi av reaksjonsblandingen ved bruk av CH2CI2som elueringsmiddel; b) omvandle (VI) til Docetaxel.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor trinn b) omfatter å underkaste mellomproduktet (I)
en omsetning med di-tert-butyldikarbonat.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, hvor omsetningen utføres i løsemidler valgt fra alkoholer, klorerte hydrokarboner eller blandinger derav, i fravær av baser.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 2 eller 3, hvor Docetaxel renses ved krystallisasjoner fra etanol/vann og/eller aceton/hydrokarbon-blandinger.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av Docetaxel med en renhetsgrad over 99%, hvor Docetaxel erholdes uten kromatografisk rensing og med et innhold av tilsvarende 7-epi- eller 10-dehydroderivater lavere enn 0,1% hver.
NO20161147A 2004-10-08 2016-07-11 Semisynteseprosess for fremstillingen av 10-deacetyl-N-debenzoyl-paklitaxel NO340930B1 (no)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US61684004P 2004-10-08 2004-10-08
EP04425752A EP1647552A1 (en) 2004-10-08 2004-10-08 Semisynthesis process for the preparation of 10-deacetyl-n-debenzoyl-paclitaxel
EP05007888A EP1712552A1 (en) 2005-04-11 2005-04-11 Semisynthesis process for the preparation of 10-deacetyl-n-debenzoyl-paclitaxel
PCT/EP2005/010822 WO2006037653A1 (en) 2004-10-08 2005-10-07 Semisynthesis process for the preparation of 10-deacetyl-n-debenzoyl-paclitaxel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20161147A1 true NO20161147A1 (no) 2007-05-07
NO340930B1 NO340930B1 (no) 2017-07-17

Family

ID=35445727

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20071835A NO339631B1 (no) 2004-10-08 2007-04-10 Semisynteseprosess for fremstillingen av 10-deacetyl-N-debenzoyl-paklitaxel.
NO20161147A NO340930B1 (no) 2004-10-08 2016-07-11 Semisynteseprosess for fremstillingen av 10-deacetyl-N-debenzoyl-paklitaxel

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20071835A NO339631B1 (no) 2004-10-08 2007-04-10 Semisynteseprosess for fremstillingen av 10-deacetyl-N-debenzoyl-paklitaxel.

Country Status (21)

Country Link
US (3) US7446126B2 (no)
EP (2) EP1797059B1 (no)
JP (2) JP4971169B2 (no)
KR (2) KR101216885B1 (no)
CN (2) CN101704804B (no)
AT (1) ATE451360T1 (no)
AU (2) AU2005291357B2 (no)
CA (2) CA2791783C (no)
DE (1) DE602005018238D1 (no)
DK (2) DK1797059T3 (no)
ES (2) ES2531393T3 (no)
HK (2) HK1108317A1 (no)
IL (2) IL182396A (no)
MX (1) MX2007004157A (no)
NO (2) NO339631B1 (no)
NZ (2) NZ585629A (no)
PL (2) PL2161260T3 (no)
PT (2) PT2161260E (no)
RU (2) RU2510395C2 (no)
SI (2) SI2161260T1 (no)
WO (1) WO2006037653A1 (no)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7446126B2 (en) * 2004-10-08 2008-11-04 Indena S.P.A. Semisynthesis process for the preparation of 10-deacetyl-N-debenzoyl-paclitaxel
ITMI20050614A1 (it) * 2005-04-12 2006-10-13 Indena Spa Processo per la purificazione della 10-deacetilbaccatina iii dalla 10-deacetil-2-debenzoil-2-pentenoilbaccatina iii
JP2009533330A (ja) * 2006-03-21 2009-09-17 ドクター レディズ ラボラトリーズ リミテッド ドセタキセルの多形体およびプロセス
PL210984B1 (pl) * 2006-10-31 2012-03-30 Inst Farmaceutyczny Sposób wytwarzania docetakselu
PL388144A1 (pl) 2009-05-29 2010-12-06 Przedsiębiorstwo Produkcyjno-Wdrożeniowe Ifotam Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością Solwaty (2R,3S)-3-tert-butoksykarbonylamino-2-hydroksy-3-fenylopropionianu 4-acetoksy-2α-benzoiloksy -5β,20-epoksy-1,7β,10β-trihydroksy-9-okso-taks-11-en-13α-ylu, sposób ich otrzymywania i zastosowanie
KR101149600B1 (ko) * 2009-12-31 2012-05-29 주식회사 삼양제넥스바이오 고순도 무수결정형 도세탁셀 제조방법
WO2011139899A2 (en) 2010-05-03 2011-11-10 Teikoku Pharma Usa, Inc. Non-aqueous taxane pro-emulsion formulations and methods of making and using the same
JO3685B1 (ar) 2012-10-01 2020-08-27 Teikoku Pharma Usa Inc صيغ التشتيت الجسيمي للتاكسين غير المائي وطرق استخدامها
EP2959131B1 (en) 2013-02-19 2019-05-29 United Technologies Corporation Composite attachment structure with 3d weave
CN108822062B (zh) * 2018-09-07 2020-08-28 无锡紫杉药业有限公司 一种多西他赛的精制方法
WO2020249507A1 (en) 2019-06-11 2020-12-17 Indena S.P.A. Anhydrous crystalline form of cabazitaxel, a process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX9102128A (es) * 1990-11-23 1992-07-08 Rhone Poulenc Rorer Sa Derivados de taxano,procedimiento para su preparacion y composicion farmaceutica que los contiene
FR2696458B1 (fr) 1992-10-05 1994-11-10 Rhone Poulenc Rorer Sa Procédé de préparation de dérivés du taxane.
FR2718963B1 (fr) * 1994-04-25 1996-05-24 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouvelle composition pharmaceutique à base de taxoïdes.
CA2170661A1 (en) * 1995-03-22 1996-09-23 John K. Thottathil Novel methods for the preparation of taxanes using oaxzolidine intermediates
IT1308636B1 (it) * 1999-03-02 2002-01-09 Indena Spa Procedimento per la preparazione di tassani da 10-desacetilbaccatinaiii.
IT1318678B1 (it) * 2000-08-10 2003-08-27 Indena Spa Procedimento per la preparazione di derivati della baccatina iii.
IT1320107B1 (it) * 2000-11-28 2003-11-18 Indena Spa Procedimento per la preparazione di derivati tassanici.
US6881852B2 (en) * 2002-02-05 2005-04-19 Dabur India Limited Process of purification of paclitaxel and docetaxel
ITMI20020782A1 (it) 2002-04-12 2003-10-13 Indena Spa Processo semisintetico per la preparazione di n-debenzoilpaclitaxel
PE20050206A1 (es) * 2003-05-26 2005-03-26 Schering Ag Composicion farmaceutica que contiene un inhibidor de histona deacetilasa
US7446126B2 (en) * 2004-10-08 2008-11-04 Indena S.P.A. Semisynthesis process for the preparation of 10-deacetyl-N-debenzoyl-paclitaxel

Also Published As

Publication number Publication date
US7446126B2 (en) 2008-11-04
PT1797059E (pt) 2009-12-21
RU2009143794A (ru) 2011-06-10
JP5593342B2 (ja) 2014-09-24
IL208290A0 (en) 2010-12-30
PL2161260T3 (pl) 2015-06-30
RU2007112775A (ru) 2008-10-10
KR20070062533A (ko) 2007-06-15
SI2161260T1 (sl) 2015-05-29
NZ585629A (en) 2012-01-12
BRPI0516566A (pt) 2008-09-09
HK1140490A1 (en) 2010-10-15
WO2006037653A1 (en) 2006-04-13
IL182396A0 (en) 2007-07-24
EP1797059B1 (en) 2009-12-09
EP2161260A1 (en) 2010-03-10
IL208290A (en) 2012-03-29
SI1797059T1 (sl) 2010-02-26
DK1797059T3 (da) 2010-04-06
NZ554344A (en) 2010-09-30
EP2161260B1 (en) 2015-01-21
KR101216885B1 (ko) 2012-12-28
KR101146839B1 (ko) 2012-05-16
CA2582545C (en) 2013-01-08
NO339631B1 (no) 2017-01-16
JP2008515840A (ja) 2008-05-15
AU2005291357B2 (en) 2011-04-14
HK1108317A1 (en) 2008-05-02
MX2007004157A (es) 2007-06-20
CA2791783C (en) 2014-12-09
NO340930B1 (no) 2017-07-17
KR20090038496A (ko) 2009-04-20
PT2161260E (pt) 2015-03-02
EP1797059A1 (en) 2007-06-20
RU2384578C2 (ru) 2010-03-20
CA2582545A1 (en) 2006-04-13
ES2531393T3 (es) 2015-03-13
CN101048395A (zh) 2007-10-03
AU2011201419A1 (en) 2011-04-14
JP2012136544A (ja) 2012-07-19
CN100584836C (zh) 2010-01-27
DK2161260T3 (da) 2015-03-16
US20080200700A1 (en) 2008-08-21
ATE451360T1 (de) 2009-12-15
RU2510395C2 (ru) 2014-03-27
CN101704804B (zh) 2015-03-18
US20060079571A1 (en) 2006-04-13
NO20071835L (no) 2007-05-07
IL182396A (en) 2011-12-29
CA2791783A1 (en) 2006-04-13
AU2011201419B2 (en) 2012-01-19
CN101704804A (zh) 2010-05-12
DE602005018238D1 (de) 2010-01-21
PL1797059T3 (pl) 2010-05-31
US8318957B2 (en) 2012-11-27
US20080167369A1 (en) 2008-07-10
ES2333738T3 (es) 2010-02-26
AU2005291357A1 (en) 2006-04-13
JP4971169B2 (ja) 2012-07-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO20161147A1 (no) Semisynteseprosess for fremstillingen av 10-deacetyl-N-debenzoyl-paklitaxel
JPH0686440B2 (ja) タキソールを調製する方法
KR100255460B1 (ko) 탁산 유도체의 제조방법
NO327909B1 (no) Fremgangsmate ved fremstilling av taxaner fra 10-deacetylbaccatin III
WO2008075834A1 (en) Method of preparing taxane derivatives and intermediates used therein
EP1339703A1 (en) A process for the preparation of paclitaxel
AU2002234535A1 (en) A process for the preparation of paclitaxel
NO334210B1 (no) Produkter og fremgangsmåte for fremstilling av et taksanderivat
NO332367B1 (no) Taksanderivater funksjonalisert pa den 14. posisjonen
EP1712552A1 (en) Semisynthesis process for the preparation of 10-deacetyl-n-debenzoyl-paclitaxel
EP1647552A1 (en) Semisynthesis process for the preparation of 10-deacetyl-n-debenzoyl-paclitaxel
BRPI0516566B1 (pt) Processos para a preparação de 10-deacetil-n-debenzoil-paclitaxel e docetaxel, e compostos intermediários