BRPI0516566B1 - Processos para a preparação de 10-deacetil-n-debenzoil-paclitaxel e docetaxel, e compostos intermediários - Google Patents

Abstract

PROCESSOS PARA A PREPARAÇÃO DE 10-DE-ACETIL-N-DEBENZOIL- PACLITAXEL, 10-DEACETIL-BIS-7,10-TRICLOROACETILBACCATINA E DOCETAXEL, ÁCIDO, DOCETAXEL E COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS. A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de 10-deacetil-N-debenzoil-pacilitaxel, um sínton útil para a preparação de taxanos com atividade antitumor, e intermediários para a preparação dos mesmos. A invenção também descreve um processo para a preparação de Docetaxel iniciando de tal composto de fórmula (I). (I) (II)

Description

CAMPO DA INVENÇÃO

[0001] A presente invenção refere-se a um novo processo de semi- síntese para a preparação de 10-deacetil-N-debenzoil-paclitaxel (I), um sínton útil para a preparação de taxanos com atividade antitumor.

[0002] A invenção também se relaciona a um processo para a preparação de 10-deacetil-bis-7,10-tricloroacetilbaccatina III com um teor de derivados 7- ou 10-monotricloroacetila menor que 0,1% determinado por HPLC.

[0003] A invenção também se preocupa com um processo para a preparação de Docetaxel com um grau de pureza maior que 99%, por sujeição do intermediário (I) obtido pelo processo da invenção com reação com di-terc-butil dicarbonato, bem como composições farmacêuticas incluindo tal Docetaxel de alta pureza.

ESTADO DA TÉCNICA

[0004] Um processo compreendendo a esterificação com oxazolidinas de fórmula (II) de 10-deacetilbaccatina protegido nas posições 7 e 10 de fórmula (III) para gerar ésteres de fórmula (IV) foi divulgado em WO 94/07877 para a síntese do sínton (I), divulgado na literatura no início da década de 90 (F. Guéritte- Voegelein et al., J. Med. Chem. 34, 992, 1991).

[0005] Liberação da função amina na posição 3' e dos grupos hidróxi nas posições 2', 7 e 10 dos ésteres de fórmula (IV) gera o sínton (I).

[0006] Em particular, de acordo com a aplicação de patente citada acima, os grupos R podem ser hidrogênio, alquila, alcóxi ou fenila variadamente substituído e R1 é alquila substituído com um ou mais átomos de cloro. Os grupos G são alquilsilila ou grupos R1-O-CO-, onde R1 é como definido acima.

[0007] Começando pelos intermediários de fórmula (IV), as funções hidróxi e amina são liberadas por redução com zinco e ácidos e, quando grupos G são alquilsilila, as funções hidróxi são liberadas por tratamento ácido, por exemplo, com ácido fluorídrico. SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0008] A presente invenção, em uma primeira modalidade desta, preocupa-se com um processo para a preparação de 10-deacetil-N- debenzoil-paclitaxel (I) incluindo as seguintes etapas: a) reação de ácido 2-(2,4-dimetoxifenil)-3-(2- nitrobenzenossulfonil)-4(S)-fenil-5(R)-oxazolidina carboxílico (V) com 10-deacetil-bis-7,10-tricloroacetilbaccatina III (VI) para gerar ácido 2-(2,4-dimetoxifenil)-3-(2-nitrobenzenossulfonil)-4(S)- fenil-5(R)-oxazolidina carboxílico, tricloroacetilbaccatina III 13-il-éster (VII) b) hidrólise dos grupos tricloroacetila nas posições 7 e 10 do composto de fórmula (VII) para gerar ácido 2-(2,4-dimetoxifenil)-3- (2-nitrobenzenossulfonil)-4(S)-fenil-5(R)-oxazolidina carboxílico, 10- deacetilbaccatina III 13-il-éster (VIII) c) tratamento ácido do composto de fórmula (VIII) para gerar 10-deacetil-N-debenzoil-paclitaxel (I).

[0009] A invenção também fornece, como intermediários novos, ácido 2-(2,4-dimetoxifenil)-3-(2-nitrobenzenossulfonil)-4(S)-fenil-5(R)- oxazolidina carboxílico, 10-deacetil-bis-7,10-tricloroacetilbaccatina III 13-il-éster (VII) e ácido 2-(2,4-dimetoxifenil)-3-(2- nitrobenzenossulfonil)-4(S)-fenil-5(R)-oxazolidina carboxílico, 10- deacetilbaccatina III 13-il-éster (VIII).

[00010] A invenção também se refere a um processo para a preparação de 10-deacetil-bis-7,10-tricloroacetilbaccatina III com um teor de derivados do 7- ou 10-monotricloroacetila correspondente menor que 0,1% como determinado por HPLC, incluindo a cromatografia de sílica-gel da mistura da reação.

[00011] Um outro objeto se a invenção for fornecida por Docetaxel com grau de pureza maior que 99%, bem como composições farmacêuticas incluindo este. DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO

[00012] A presente invenção relaciona-se a um processo para a síntese do sínton (I) em uma qualidade alta e/ou rendimento alto. Além disso, o processo não requer a poluição ou dificuldade de manuseio de reagentes, como zinco e ácido hidrofluoroacético.

[00013] O processo consiste na reação de ácido 2-(2,4- dimetoxifenil)-3-(2-nitrobenzenossulfonil)-4(S)-fenil-5(R)-oxazolidina carboxílico (V) com 10-deacetil-bis-7,10-tricloroacetilbaccatina III (VI) para gerar o éster (VII) de onde o sínton (I) é obtido após liberação das funções hidróxi e amina.

[00014] O composto de fórmula (VII) é novo e é outro objeto da presente invenção.

[00015] O ácido de oxazolidina (V), ou 2R ou 2S ou mistura deste, é igualmente útil na síntese, já que o centro quiral na posição 2 do anel de oxazolina é removido do intermediário (VII) sob liberação das funções hidróxi e amina. Em outras palavras, a razão relativa entre os diasteteroisômeros não prejudica o desempenho da síntese.

[00016] O ácido de oxazolidina (V) é facilmente preparado por tratamento ácido dos sais alcalinos correspondentes, cuja preparação foi divulgada em WO 03/087077 A1.

[00017] Comparado a outros ácidos de oxazolidina, o ácido (V) é caracterizado por uma estabilidade notável; o que permite fácil realização da esterificação com o sínton (VI).

[00018] Além disso, após a esterificação, a liberação das funções hidróxi e amina contidas no resíduo ácido pode ser facilmente realizada por tratamento com ácidos, sem a necessidade de adotar condições drásticas.

[00019] O sínton de taxano (VI) pode ser obtido do metabolito natural 10-deacetilbaccatina III através de esterificação das posições 7 e 10 por tratamento com derivados de ácido tricloroacético ativado, de acordo com métodos de esterificação conhecidos. Preferivelmente, o sínton (VI) é obtido por reação com cloreto de ácido tricloroacético a uma temperatura de cerca de 0°C, usando piridina como solvente. Preferivelmente, 10-acetil-bis-7,10-tricloroacetilbaccatina III (VI), é purificado de seus ésteres de 7- e 10-monotricloroacetila por cromatografia de sílica-gel ou métodos equivalentes. A quantidade residual de ditas impurezas não deve exceder 0,1% como medido por picos de HPLC %.

[00020] De acordo com a presente invenção, a esterificação (VI) com o ácido de oxazolidina (V) para gerar (VII) pode ser realizado na presença de um agente condensador, como uma diimida, por exemplo, diciclohexilcarbodiimida, e um agente ativador, por exemplo, 4- dimetilamino-piridina ou 4-pirrolidino-piridina em um solvente selecionado de um éter, como etil éter, diisopropil éter, tetrahidrofurano ou dioxano; um éster, como etila, propila ou acetato de butila; um hidrocarboneto aromático, como benzeno, tolueno ou o-, m-, p-xileno; ou um hidrocarboneto alifático halogenado, por exemplo, cloreto de metileno, clorofórmio ou dicloroetano. Realizando a esterificação no cloreto de metileno na temperatura de cerca de 20°C é particularmente vantajoso.

[00021] A preparação do sínton (I) do éster (VII) requer remoção dos grupos de tricloroacetila das posições 7 e 10 das funções amina e hidróxi do resíduo de oxazolidina.

[00022] Como mencionado acima, as funções amina e hidróxi podem ser facilmente liberadas do resíduo de oxazolidina por tratamento ácido. Pelo contrário, a hidrólise de ésteres tricloroacéticos pode ser convenientemente realizada por tratamento alcalino brando, preferivelmente por reação com hidróxido de amônio.

[00023] Observou-se que, se a liberação das funções amina e hidróxi o resíduo de oxazolidina for realizada primeiro, uma imigração em massa do grupo de tricloroacetila do resíduo de baccatina à função amina livre ocorre, o que poderia ser transformado em uma função amina apenas sob condições que seriam detrimentais à estrutura do esqueleto de baccatina. Como conseqüência, a preparação do sínton (I) requer primeiro a remoção de grupos tricloroacéticos nas posições 7 e 10 de (VII) para gerar o éster (VIII).

[00024] Além disso, o composto de fórmula (VIII) é novo e é, também, um outro objeto da presente invenção. Preferivelmente, a remoção de grupos tricloroacéticos é realizada à temperatura ambiente por tratamento com hidróxido de amônio em tetrahidrofurano como solvente.

[00025] A liberação das funções amina e hidróxi é realizada por tratamento com ácidos, preferivelmente com ácido clorídrico aquoso, em solução alcoólica, por exemplo, em metanol a uma temperatura de cerca de 20°C. Após diluição com água e remoção por reação de subprodutos com solventes orgânicos, como hidrocarbonetos alifáticos e hidrocarbonetos alifáticos halogenados, por exemplo, n-hexano e cloreto de metila, o sínton (I) é isolado por alcalinização da fase aquosa, extração em um solvente orgânico, por exemplo, cloreto de metileno ou acetato de etila, concentração e precipitação em um hidrocarboneto alifático, como n-hexano. O processo da invenção fornece sínton (I) com pureza maior que 98%, sem purificações cromatográficas.

[00026] Docetaxel pode ser vantajosamente obtido de tal intermediário com um grau de pureza maior que 99%, preferivelmente maior que 99,4%, por reação com dicarbonato de diterc-butila.

[00027] A reação é preferivelmente realizada em solventes como álcoois (metanol, etanol, isopropanol, preferivelmente etanol), hidrocarbonetos clorados (cloreto de metileno, clorofórmio, preferivelmente cloreto de metileno) ou mistura destes, na ausência de bases.

[00028] O processo é vantajoso, já que Docetaxel pode ser obtido em alta pureza sem purificações cromatográficas trabalhosas, por cristalizações de solventes apropriados, preferivelmente misturas de etanol/água e/ou acetona/hidrocarboneto. O Docetaxel obtido usando o processo sujeito da presente invenção é caracterizado por um grau de pureza maior que 99% (% de área de HPLC) e teor de 7-epi docetaxel e 10-dehidrodocetaxel menor que 0,1% cada (% de área de HPLC).

[00029] A invenção será ilustrada agora em mais detalhes nos seguintes exemplos.

EXEMPLOS Exemplo 1 - 10-Deacetil-7,10-bistricloroacetilbaccatina III (VI)

[00030] 10-deacetilbaccatina III (15 g) é tratada com 6,6 ml de cloreto de tricloroacetila em 60 ml de piridina a 0-5°C por 1 hora sob agitação. A mistura é diluída com 100 ml de cloreto de metileno e 100 ml de ácido clorídrico 4N. As fases são separadas e a fase orgânica é lavada com 100 ml de ácido clorídrico 4N e 50 ml de água saturada com cloreto de sódio. A fase orgânica é concentrada sob vácuo e o resíduo é retirado com 100 ml de tolueno. O Produto (IV) é coletado por filtração e seco sob vácuo a 50°C. O último é dissolvido a 35°C em CH2Cl2 (80 ml) e purificado por cromatografia de coluna usando 800 g de Kiesegel 60 Merck (eluente: CH2Cl2). As frações são combinadas (TLC: CH2Cl2) e checada por HPLC. O teor total de mono 7- e 10- tricloroacetil baccatina III deve ser menor que 0,1%. O composto purificado (VI) é precipitado em tolueno para gerar (17,8 g, 21,4 mmoles, 660/26/B,A% pureza: 99%, rendimento: 78%).

Exemplo 2 - ácido 2-(2,4-dimetoxifenil)-3-(2-nitrobenzenossulfenil)- 4(S)-fenil-5(R)-oxazolidina carboxílico, 10 deacetil-7,10-bis- tricloroacetilbaccatina III 13-il-éster (VII)

[00031] Uma solução contendo 10,3 g de (V) na forma de sal de sódio em 100 ml de água é resfriado a 0-5°C e ajustado ao pH 2-3 com uma solução de bissulfato de sódio 2M. A mistura de reação é agitada a 0°C por 15 minutos e então CH2Cl2 (70 ml) é adicionado. As duas fases são separadas e a camada aquosa é extraída uma vez com CH2Cl2 (1x50 ml). As fases orgânicas combinadas são lavadas com uma solução saturada de NaCl (1x25 ml) (360 g/L) e secas sobre MgSO4 anidroso (3 g, KF 0,12%). Após filtração, a solução é concentrada sob vácuo à temperatura de ambiente até completar 100 ml. À solução amarela, 12 g de (V) são adicionadas, seguidas de 0,175 g (1,42 mmol) de dimetilaminopiridina (DMAP) e, após dissolução completa do reagente, 5.88 g de diciclohexilcarbodiimida (DCC). A mistura de reação é, então, agitada à temperatura ambiente por 1 hora. Nenhuma quantidade de (VI) inicial é detectada por TLC (acetato de etila/hexano:1/2, detecção por secagem com uma solução contendo H2SO4 (31 ml), molibdato de amônio (19 g) e (NH4)4Ce(SO4)4.2 H2O (1,9 g) em água (500 ml) e aquecimento a 130°C por 5 min). O precipitado de diciclohexiluréia (DCU) formado é filtrado e lavado com CH2Cl2 (1x20 ml). A solução de clorometileno é evaporada até a secura total gerando 24 g de (VII).

Exemplo 3 - ácido 2-(2,4-dimetoxifenil)-3-(2-nitrobenenossulfonil)-4(S)- fenil-5(R)-oxazolidina carboxílico, 10 deacetilbaccatina III 13-il-éster ÍVJD

[00032] Uma solução contendo 24 g de (VII) em 100 ml de tetrahidrofurano é concentrada sob vácuo, o resíduo tirado com 150 ml de tetrahidrofurano (THF) e a mistura é concentrada a vácuo até completar 100 ml.

[00033] Hidróxido de amônio concentrado a 33% (NH4OH, 1,8 ml, 30 mmoles) é adicionado à temperatura ambiente em 5 minutos e a mistura de reação é agitada à temperatura ambiente por 2 horas. TLC da mistura mostra que nenhuma quantidade de composto (VII) (acetato de etila/hexano: 4/3) está presente. A solução é concentrada sob vácuo é o resíduo é retirado com MeOH (125 ml). A suspensão é agitada por 2 horas. O precipitado é filtrado através de um filtro de vidro sinterizado e lavado com MeOH (10 ml) para gerar o composto (VIII) (13 g, 12 mmoles, HPLC A%= 93%, rendimento 84%). O licor- mãe contém 9,3 g de resíduo a ser descartado.

Exemplo 4 - 10-deacetil-N-debenzoil-paclitaxel (I)

[00034] Uma suspensão de 13 g de (VIII) em 260 ml de metanol é tratado por 30 minutos à temperatura ambiente sob agitação com 4,2 ml de ácido clorídrico aquoso concentrado com 130 ml de metanol. A mistura de reação é agitada à temperatura ambiente por 4 horas e a suspensão se torna uma solução amarelo-clara. TLC da mistura mostra que nenhuma quantidade de composto (VIII) (acetato de etila/hexano: 4/3) está presente. A solução é lentamente diluída com água (350 ml) (para evitar formação de precipitado) e a solução homogênea é agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. CH2Cl2 (200 ml) é adicionado, as duas fases são separadas e a camada aquosa é extraída de novo com CH2Cl2 (2x100 ml). As fases orgânicas são eliminadas. A fase hidroalcoólica é resfriada a 0-5°C e diluída com CH2Cl2 (1x100 ml). Sob agitação vigorosa a 0-5°C de amônia concentrada (3,1 ml, NH4OH) é adicionado em forma de gotas (um aumento de temperatura de 1 grau é obtido) até o pH = 7-8. A reação bifásica é agitada na mesma temperatura por 20 minutos, então as fases são separadas e a camada aquosa é extraída com CH2Cl2 (5x100 ml).

[00035] As camadas orgânicas combinadas são concentradas sob vácuo até completar 100 ml, e à temperatura ambiente sob agitação o produto cristaliza. O precipitado é filtrado através de um filtro de vidro sinterizado sob vácuo a 40°C da noite para o dia, 7,5 do composto de título são obtidos.

Exemplo 5 - Preparação de Docetaxel

[00036] O composto (I) (16 g, exame de pureza de HPLC: 90,57%, 20,49 mmoles) é dissolvido em uma mistura 1:1 de EtOH absoluto e CH2Cl2 (320 ml) e à solução levemente amarelada de carbonato de diterc-butila (BOC)2O em CH2Cl2 (21,48 mmoles, 5,27 g dissolvidas em 5 ml de CH2Cl2) são adicionadas. Ao fim da adição, a mistura da reação é agitada por 16 horas à temperatura ambiente. TLC da mistura mostra que nenhuma quantidade de composto (I) (CH2Cl2/MeOH: 9/1, detecção por borrifagem com uma solução contendo H2SO4 (31 ml), molibdato de amônio (19 g) e (NH4)4Ce(SO4)4.2 H2O (1,9 g) em água (500 ml) e aquecimento a 130°C por 5 min). O CH2Cl2 é destilado e ácido acético (0,39 ml) é adicionado à solução. A solução de etanol acídica é aquecida a 50°C por uma hora e à temperatura ambiente por mais 2 horas. O precipitado é filtrado através de um filtro de vidro sinterizado e transferido dentro de um forno a vácuo e mantido sob vácuo a 40°C da noite para o dia para gerar 16,75 g de Docetaxel semipurificado e 1 g de licor-mãe que pode ser eliminado.

[00037] O produto bruto é cristalizado duas vezes: Docetaxel semipurificado é dissolvido a 50°C em etanol a 95% (160 ml) e ácido acético (0,39 ml é adicionado. A mistura, após adição de água pura (320 ml), é deixada a 50°C por 1 hora e à temperatura ambiente por mais 2 horas. O precipitado é filtrado através de um filtro de vidro sinterizado e transferido dentro de um forno de vácuo e mantido sob vácuo a 40°C da noite para o dia para gerar 15,25 g de Docetaxel e 0,4 g de licor-mãe que podem ser eliminados. A segunda cristalização é feita redissolvendo o produto a 30°C em acetona (150 ml) e adicionando heptano (150 ml). A mistura é deixada à temperatura ambiente por 3 horas. O precipitado é filtrado através de um filtro de vidro sinterizado e transferido dentro de um forno a vácuo e mantido sob vácuo a 40°C da noite para o dia para gerar 13,9 g de Docetaxel (pureza de HPLC maior que 99,4%, <0,1% de 7-epi docetaxel e <0,1% de 10-dehidrodocetaxel).

Exemplo 6 - Preparação alternativa de Docetaxel

[00038] De-BOC Docetaxel (30,0 g, 42 mmoles, pureza de HPLC 98%, 0,2% de isômero 7-epi) é carregado em um reator de 1 L e então 60 ml de diclorometano, 150 ml de etanol absoluto e 73 μL de ácido acético glacial (3% em mol) são adicionados a 25oC para obter uma suspensão.

[00039] Anidrido de BOC (11,0 g, 51 mmoles) dissolvido em 30,0 ml de DCM é adicionado em forma de gotas à suspensão a 25oC; uma solução clara é obtida no fim da adição.

[00040] Após 3 horas, a reação é parada por suprimento de ácido acético glacial (0,7 ml, 30% em mol) e diclorometano é destilado a 30oC sob vácuo. Etanol absoluto (90 ml) é então adicionado e destilado sob as mesmas condições.

[00041] A solução clara é aquecida a 50oC e água (570 ml) é adicionado em forma de gotas por cerca de 3 h. A suspensão é agitada a 50oC por 1 h e então ela é resfriada em 1 h a 25oC e agitada nessa temperatura por 16 horas.

[00042] O sólido branco é filtrado e lavado duas vezes com uma solução de água (40 ml) e etanol absoluto (18 ml).

[00043] O material bruto é colocado em um reator com 250 ml de etanol e 630 μL de ácido acético glacial.

[00044] A mistura é aquecida a 50oC, ocorrendo dissolução completa. Água (570 ml) é adicionado em forma de gotas em cerca de duas horas. A mistura é então resfriada em 1 h a 25oC e, após 90 min, a suspensão é filtrada em cadinho gooch P3 e lavada uma vez com uma solução de água (40 ml) e etanol absoluto (18 ml).

[00045] Docetaxel, obtido como um sólido branco, é seco sob vácuo a 55oC por 16 horas, peso final do sólido seco: 32,6 g.

[00046] Docetaxel bruto (5,0 g, 6,2 mmoles) é carregado em um reator de 500 ml e dissolvido a 50oC em acetona (50 ml).

[00047] n-Heptano (50 ml) é então levemente adicionado a 50oC em cerca de 1 h. A suspensão então obtida é agitada por 1 h a 50oC e então resfriada a 25oC e agitada na mesma temperatura por 16 h.

[00048] A suspensão é filtrada em cadinho gooch P3, lavado uma vez com n-heptano (15 ml) e seco a 55oC sob vácuo por 16 h, obtendo-se 4,40 g de docetaxel como um sólido branco (rendimento de 89%, pureza de HPLC > 99,5%, <0,10% de 7-epi docetaxel e <0,10% de 10-dehidrodocetaxel).

DESCRIÇÃO BREVE DAS FIGURAS

[00049] Figura 1. Difractograma XRD da amostra preparada pelo procedimento do exemplo 5.

[00050] Figura 2. Termograma DSC da amostra preparada pelo procedimento do exemplo 5.

Claims (6)

1. Processo para a preparação de 10-deacetil-N-debenzoil- paclitaxel (I) caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: a) reação de ácido 2-(2,4-dimetoxifenil)-3-(2- nitrobenzenossulfenil)-4(S)-fenil-5(R)-oxazolidina carboxílico (V) com 10-deacetil-bis-7,10-tricloroacetilbaccatina III (VI) (VI)para gerar ácido 2-(2,4-dimetoxifenil)-3-(2-nitrobenzenossulfenil)-4(S)- fenil-5(R)-oxazolidina carboxílico, 10-deacetil-7,10-bis- tricloroacetilbaccatina III 13-il-éster (VII) b) hidrólise dos grupos tricloroacetila nas posições 7 e 10 do composto de fórmula (VII) para gerar ácido 2-(2,4-dimetoxifenil)-3- (2-nitrobenzenossulfenil)-4(S)-fenil-5(R)-oxazolidina carboxílico, 10- deacetilbaccatina III 13-il-éster (VIII) c) tratamento ácido do composto de fórmula (VIII) para gerar 10-deacetil-N-debenzoil-paclitaxel (I), em que a etapa a) é realizada em um solvente selecionado de um éter, um éster, um hidrocarboneto aromático ou um solvente alifático halogenado, em que o hidrocarboneto halogenado alifático é cloreto de metileno, em que a etapa a) é realizada na presença de um agente condensador e um agente ativador, em que o agente condensador é diciclohexilcarbodiimida e o agente ativador é 4-dimetilamino-piridina, em que a etapa b) é realizada com hidróxido de amônio em tetrahidrofurano como solvente, e em que a etapa c) é realizada com uma solução de metanol de ácido clorídrico aquoso.

2. Composto, caracterizado pelo fato de ser ácido 2-(2,4- dimetoxifenil)-3-(2-nitrobenzenossulfenil)-4(S)-fenil-5(R)-oxazolidina carboxílico, 10-deacetil-7,10-bis-tricloroacetilbaccatina III 13-il-éster

3. Composto, caracterizado pelo fato de ser ácido 2-(2,4- dimetoxifenil)-3-(2-nitrobenzenossulfenil)-4(S)-fenil-5(R)-oxazolidina carboxílico, 10-deacetilbaccatina III 13-il-éster (VIII)

4. Processo para a preparação de Docetaxel, caracterizado pelo fato de que compreende submeter o intermediário (I) obtido pelo processo como definido na reivindicação 1 a uma reação com dicarbonato de diterc-butila, sendo que a reação é realizada em solventes selecionados de álcoois, hidrocarbonetos clorados ou misturas dos mesmos, em ausência de bases.

5. Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que Docetaxel é purificado por cristalizações de etanol/água e acetona/misturas de hidrocarboneto.

6. Processo de acordo com a reivindicação 4 ou 5, caracterizado pelo fato de que o Docetaxel tem um grau de pureza maior que 99% obtido sem purificação cromatográfica e com um teor de derivados 7-epi ou 10-dehidro correspondentes menor que 0,1% cada.