CN103121991A - 一种芳基羧酸类伊马替尼衍生物及其制备和用途 - Google Patents

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CN103121991A CN201310024517XA CN201310024517A CN103121991A CN 103121991 A CN103121991 A CN 103121991A CN 201310024517X A CN201310024517X A CN 201310024517XA CN 201310024517 A CN201310024517 A CN 201310024517A CN 103121991 A CN103121991 A CN 103121991A
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姚日生
陆小琴
阮班锋
邓胜松
段红玉
张遥
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Anhui Ansheng Biochemical Technology Co Ltd
Hefei University of Technology
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Anhui Ansheng Biochemical Technology Co Ltd
Hefei University of Technology
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Abstract

本发明提供了一种芳基羧酸类衍生物与2-[N-(2-甲基-5-氨基苯基)氨基]-4-(3-吡啶基)嘧啶反应得到如以下通式（I）所示的衍生物：

Description

一种芳基羧酸类伊马替尼衍生物及其制备和用途
技术领域
本发明涉及一种药物化合物，确切地说是由芳基羧酸类化合物与伊马替尼中间体2-[N-(2-甲基-5-氨基苯基)氨基]-4-(3-吡啶基)嘧啶反应得到的具有抗肿瘤活性的衍生物及其制备方法。
技术背景
拼合原理主要是指将两种药物的结构拼合在一个分子内，或将两者的药效基团兼容在一个分子中，称之为杂交分子，新形成的杂交分子或兼具两者的性质，强化药理作用，减小各自相应的毒副作用；或使两者取长补短,发挥各自的药理活性，协同地完成治疗过程（药物设计学, 2001: 88-91）。芳基羧酸类化合物是非甾体抗炎药物中数量众多的一类药物，也是发展最快的一类药物，如阿司匹林和吲哚美辛等。中国专利CN1800195A合成了羧酸类非甾体抗炎药与氨基葡萄糖的化合物在抗炎方面的应用，但未见其在抗肿瘤方面的应用。
2-[N-(2-甲基-5-氨基苯基)氨基]-4-(3-吡啶基)嘧啶是伊马替尼的中间体。伊马替尼是一种用来治疗慢性粒细胞白血病的酪氨酸激酶抑制剂，临床研究表明伊马替尼存在耐药现象，人们专注于开发更多有效的小分子酪氨酸激酶抑制剂，若干表现出良好的体内外及临床效果的小分子化合物脱颖而出，例如：Nilotinib，NS-17等。专利WO2004/108699A1、US2007/0232633A1、CN101503402A、CN102225925A和CN102212057A保护了一系列的伊马替尼类似物。其中专利CN102212057A运用拼合原理将伊马替尼中间体2-[N-(2-甲基-5-氨基苯基)氨基]-4-(3-吡啶基)嘧啶与羧酸类非甾体化合物以酰胺键连接得到一系列伊马替尼类似物，但是这些化合物抗慢性粒细胞白血病的活性并不是很好，均低于伊马替尼。本发明在此专利研究基础上，改变原有基团的连接位置或引入新的基团，以筛选出抗肿瘤活性接近伊马替尼甚至优于伊马替尼的衍生物。
发明内容
本发明旨在提供一种芳基羧酸类伊马替尼衍生物，所要解决的技术问题是遴选这类药物化合物并确认其抗肿瘤活性。
为实现上述目的本发明采用如下技术方案：
本发明所遴选的药物化合物就是由芳基羧酸类化合物与伊马替尼中间体2-[N-(2-甲基-5-氨基苯基)氨基]-4-(3-吡啶基)嘧啶反应得到如通式（I）所示的衍生物 ：
Figure BDA0000276494751
式中R为
Figure BDA0000276494752
或
Figure BDA0000276494753
。
式中R1，R2，R3 ，R4代表的取代基选自：氢、氯、羟基、甲基、三氟甲基、甲氧基、硝基、氟或乙酰基等；其中至少一个取代基为氢。
优选：
（1）R1、R2和R4为氢，R3为氟、羟基、乙酰基、硝基、三氟甲基或甲基。
（2）R1为氢，R2、R3和R4为甲氧基。
（3）R2、R3和R4为氢，R1为氯或羟基。
（4）R1、R3和R4为氢，R2为羟基或乙酰基。
所述的芳基羧酸类伊马替尼衍生物的制备方法，包括合成、分离与纯化，所述的合成是将芳基羧酸类化合物1与酰氯化试剂在有机溶剂中反应生成酰氯2，再加入0.9摩尔当量的2-[N-(2-甲基-5-氨基苯基)氨基]-4-(3-吡啶基)嘧啶3反应，经过滤得到通式（I）所述化合物，具体线路如下：
Figure BDA0000276494754
2-[N-(2-甲基-5-氨基苯基)氨基]-4-(3-吡啶基)嘧啶3是制备伊马替尼的中间体，其的制备参见专利US 5,521,184和WO 03/066613。
所述的酰氯化试剂选自二氯亚砜、草酰氯、三氯化磷、三氯氧磷或三光气。
所述的有机溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、二氯乙烷、1,4-二氧六环，乙酸乙酯或N,N-二甲基甲酰胺。
所述的芳基羧酸类化合物与2-[N-(2-甲基-5-氨基苯基)氨基]-4-(3-吡啶基)嘧啶反应得到的衍生物的用途是在制备抗肿瘤药物中的应用。
本方发明的有益效果：
1、本发明所述的新化合物的合成条件温和，操作简便，产率也较高，且其结构新颖，未见报道；
2、本发明所获得的新化合物与已有的抗白血病药物伊马替尼比较，对人慢性粒细胞白血病细胞系K562的抑制作用十分明显，为进一步筛选抗白血病药物提供候选化合物。
具体实施方式
下面通过实施例说明本发明，这些实施例并不意味着对本发明的限制。
实施例1  (E)-3-(4-三氟甲基苯基)-N-(4-甲基-3-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基))苯甲酰胺
Figure BDA0000276494755
称取4-三氟甲基苯甲酸（2.67 g，15 mmol）溶于30 mL二氯甲烷，冰浴下滴加草酰氯（2.20 g，18 mmol），于室温下搅拌3 h，将2-[N-(2-甲基-5-氨基苯基)氨基]-4-(3-吡啶基)嘧啶（3.78 g，13.5mmol）溶于30 mL二氯甲烷加入其中，反应8h后，反应完全，过滤，收集固体物质，并用二氯甲烷洗涤3次，得到米白色固体5.61 g，产率84.2%，熔点为218~220 ℃。产物核磁数据如下：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：10.49（s，1H）；9.28（s，1H）；9.00(s，1H)；8.69-8.68（t，1H，J=4.4Hz）；8.54-8.45(m，2H)；8.16-8.12(t，3H，J=16.4Hz)；7.92-7.90（d，2H，J=8.4Hz）；7.55-7.50(m，2H)；7.45-7.43(d，1H，J=5.2Hz)；7.24-7.22(d，1H，J=8.4Hz)；2.24(s，3H)。
实施例2  N-(4-甲基-3-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基))-（4-甲基苯基）甲酰胺
Figure BDA0000276494756
操作步骤同实施例1，不同的是使用4-甲基苯甲酸代替4-三氟甲基苯甲酸。目标产物为浅黄色固体，产率84.7%，熔点为211~213 ℃。产物核磁数据如下：1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ：10.14（s，1H）；9.27（s，1H）；9.07-8.94(m，1H)；8.73（s，1H）；8.54-8.49(m，2H)；8.10-7.01(m，2H)；7.88-7.85（t，1H，J=12.0Hz）；8.53-7.32(m，5H)；7.23-7.20(d，1H，J=10.4Hz)；2.38（s，3H）；2.23(s，3H)。
实施例3  N-(4-甲基-3-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基))-（4-硝基苯基）甲酰胺
Figure BDA0000276494757
操作步骤同实施例1，不同的是使用4-硝基苯甲酸代替4-三氟甲基苯甲酸。目标产物为褐色固体，产率82.5%，熔点为253~258℃。产物核磁数据如下：1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ：10.63（s，1H）；9.45(s，1H)；9.22（s，1H）；9.08-9.01(m，3H)；8.72-8.70（d，2H，J=8.4Hz）；8.11-7.01（m，3H）；7.62-7.50(m，3H)；7.26-7.25（d，1H，J=6.4Hz）；2.26(s，3H)。
实施例4  N-(4-甲基-3-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基))-（4-氟苯基）甲酰胺
Figure BDA0000276494758
操作步骤同实施例1，不同的是使用4-氟苯甲酸代替4-三氟甲基苯甲酸。目标产物为白色固体，产率82.5%，熔点为234~236℃。产物核磁数据如下：1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ：10.27（s，1H）；9.27(s，1H)；8.99（s，1H）；8.74-8.73(d，1H，J=6.4Hz)；8.54-8.49（m，2H）；8.11-7.04（m，2H）；7.87-7.86(t，1H，J=4.8Hz)；8.53-7.32（m，5H）；7.22-7.20(d，1H，J=7.6Hz)；2.22(s，3H)。
实施例5  N-(4-甲基-3-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基))-（4-乙酰基基苯基）甲酰胺
Figure BDA0000276494759
操作步骤同实施例1，不同的是使用4-乙酰基苯甲酸代替4-三氟甲基苯甲酸。目标产物为黄色固体，产率87.5%，熔点为210~212℃。产物核磁数据如下：1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ：9.20（s，1H）；8.67-8.66（d，1H，J=3.6Hz）；8.56(s，1H)；8.49-8.47（d，2H，J=5.4Hz）；7.93(s，1H)；7.72-7.69（d，1H，J=7.5Hz）；7.59(s，1H)；7.48-7.46(d，2H，J=7.8Hz)；7.48-7.33（m，2H）；7.24-7.15(m，2H)；7.02(s，1H)；2.32(s，6H)。
实施例6  N-(4-甲基-3-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基))-（4-羟基苯基）甲酰胺
操作步骤同实施例5，将实施例5得到的黄色固体溶于30 mL甲醇，加入30 mL氨水，室温反应12 h后，过滤，干燥。目标产物为浅绿色固体，产率87.5%，熔点为261~262 ℃。产物核磁数据如下：1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ：10.94（s，1H）；10.31（s，1H）；9.26(s，1H)；8.97（s，1H）；8.64-8.62(d，1H，J=4.5Hz)；8.49-8.31（m，2H）；8.08-7.92(m，2H)；7.51-7.34（m，4H）；7.22-7.19(d，1H，J=8.4Hz)；6.95-6.90（t，2H，J=16.2Hz）；2.18(s，3H)。
实施例7  N-(4-甲基-3-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基))-（3-乙酰基苯基）甲酰胺
Figure BDA00002764947511
操作步骤同实施例1，不同的是使用3-乙酰基苯甲酸代替4-三氟甲基苯甲酸。目标产物为黄色固体，产率86.5%，熔点为204~206 ℃。产物核磁数据如下：1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ：9.21（d，1H，J=1.5Hz）；8.67-8.66（t，1H，J=4.5Hz）；8.57(s，1H)；8.49-8.47（d，2H，J=5.4Hz）；7.91-7.86(t，3H，J=15.6Hz)；7.56-7.12（m，1H）；7.27(d，1H，J=1.8Hz)；7.25-7.13（m，4H）；7.02(s，1H)；2.32(s，3H)。
实施例8  N-(4-甲基-3-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基))-（3-羟基苯基）甲酰胺
Figure BDA00002764947512
操作步骤同实施例7，将实施例7得到的黄色固体溶于30 mL甲醇，加入30 mL氨水，室温反应12 h后，过滤，干燥。目标产物为白色固体，产率88.7%，熔点为222~224℃。产物核磁数据如下：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：10.05（s，1H）；9.91（s，1H）；9.22(s，1H)；8.94（s，1H）；8.63(s，1H)；8.45（s，2H）；8.00(s，2H)；7.81-7.89（d，2H，J=7.2Hz）；7.48-7.32(m，3H)；7.14-7.12(d，1H，J=7.2Hz)；6.82-6,80（d，2H，J=6.9Hz）；2.16(s，3H)。
实施例9  N-(4-甲基-3-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基))-（3,4-二甲基苯基）甲酰胺
Figure BDA00002764947513
操作步骤同实施例1，不同的是使用3,4-二甲基苯甲酸代替4-三氟甲基苯甲酸。目标产物为褐色固体，产率80.8%，熔点为247~249℃。产物核磁数据如下：1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ：10.17（s，1H）；9.29（s，1H）；9.07-8.94(m，1H)；8.73（s，1H）；8.54-8.49(m，2H)；8.10-7.01(m，2H)；7.88-7.85（t，1H，J=12.0Hz）；8.53-7.32(m，5H)；7.23-7.20(d，1H，J=10.4Hz)；2.38（s，6H）；2.22(s，3H)。
实施例10  N-(4-甲基-3-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基))-（2-氯苯基）甲酰胺
Figure BDA00002764947514
操作步骤同实施例1，不同的是使用2-氯苯甲酸代替4-三氟甲基苯甲酸。目标产物为灰白色固体，熔点为238~239℃，产率82.0%。产物核磁数据如下：1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ：10.25（s，1H）；9.27(s，1H)；8.97（s，1H）；8.73-8.72(d，1H，J=4.8Hz)；8.53-8.49（m，2H）；8.10-7.04（m，2H）；7.87-7.85(t，1H，J=8.4Hz)；8.53-7.33（m，5H）；7.22-7.20(d，1H，J=7.6Hz)；2.21(s，3H)。
实施例11  N-(4-甲基-3-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基))-（3,4,5-三甲氧基苯基）甲酰胺
Figure BDA00002764947515
操作步骤同实施例1，不同的是使用3,4,5-三甲氧基苯甲酸代替4-三氟甲基苯甲酸。目标产物为浅黄色固体，熔点为236~239℃，产率84.7%。产物核磁数据如下：1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ：10.75（s，1H）；9.27(s，1H)；9.00（s，1H）；8.73-8.40(m，4H)；8.14（s，1H）；8.61-7.41（m，3H）；7.24-7.22(d，1H，J=8.0Hz)；6.87-6.72（m，1H）；3.32(s，9H)；2.30(s，3H)。
实施例12  N-(4-甲基-3-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基))-2-（4-甲基苯基）乙酰胺
Figure BDA00002764947516
操作步骤同实施例1，不同的是使用对4-甲基苯乙酸代替4-三氟甲基苯甲酸。目标产物为浅褐色固体，熔点为225~228℃，产率82.9%。产物核磁数据如下：1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ：10.27（s，1H）；9.45-9.43（d，1H，J=6.4Hz）；9.24-9.19(d，1H，J=18.8Hz)；9.03-8.78（m，3H）；8.64-8.62(d，1H，J=6.4Hz)；8.01-7.97（d，1H，J=15.6Hz）；7.61-7.58(t，1H，J=11.6Hz)；7.51-7.46（m，1H）；7.34-7.09(m，5H)；3.78（s，3H）；2.68(s，2H)；2.22(s，3H)。
实施例13  N-(4-甲基-3-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基))-2-（2-氯苯基）乙酰胺
操作步骤同实施例1，不同的是在步骤1中使用2-氯苯乙酸代替4-三氟甲基苯甲酸。目标产物为白色固体，熔点为244~245℃，产率83.0%。产物核磁数据如下：1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ：10.15（s，1H）；9.25-9.24（d，1H，J=1.2Hz）；8.91(s，1H)；8.69-8.68（d，1H，J=3.6Hz）；8.51-8.44(m，2H)；7.92（s，1H）；7.49-7.40(m，4H)；7.33-7.26（m，3H）；7.16-7.14(d，1H，J=8.4Hz)；3.83（s，3H）；2.20(s，3H)。
实施例14  N-(4-甲基-3-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基))-2-（4-氟苯基）乙酰胺
Figure BDA00002764947518
操作步骤同实施例1，不同的是使用4-氟苯乙酸代替4-三氟甲基苯甲酸。目标产物为黄色固体，熔点为232~235℃，产率82.8%。产物核磁数据如下：1HNMR(300 MHz，DMSO-d6)δ：10.16（s，1H）；9.25（d，1H，J=1.6Hz）；8.97(s，1H)；8.69-8.68（d，1H，J=4.0Hz）；8.51-8.44(m，2H)；7.94（s，1H）；7.50-7.40(m，4H)；7.33-7.25（m，3H）；7.16-7.14(d，1H，J=8.0Hz)；3.83（s，3H）；2.21(s，3H)。
实施例15  N-(4-甲基-3-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基))-2-（3,4,5-三甲氧基苯基）乙酰胺
Figure BDA00002764947519
操作步骤同实施例1，不同的是使用3,4,5-三甲氧基苯乙酸代替4-三氟甲基苯甲酸。目标产物为白色固体，熔点为264~265℃，产率85.8%。产物核磁数据如下：1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ：10.06（s，1H）；9.26-9.25（d，1H，J=2.0Hz）；8.92(s，1H)；8.68-8.67（d，1H，J=6.4Hz）；8.50-8.43(m，2H)；7.91（d，1H，J=1.6Hz）；7.49-7.41(m，2H)；7.30-7.28（t，1H，J=8.4Hz）；7.16-7.14(d，1H，J=8.8Hz)；6.55（s，2H）；3.75（s，6H）；3.63（s，3H）；3.55（s，2H）；2.19(s，3H)。
本发明化合物的生物活性评价研究
抗肿瘤活性筛选试验，以人慢性粒细胞白血病细胞株K562、人非小细胞肺癌细胞A549和乳腺癌细胞株MDA-MB-45进行生物活性评价实验，采用MTT(噻唑蓝)法[中国实验血液学杂志，2008，16(5):1040]。
收集对数期细胞，调整细胞悬液浓度为1×105 mL-1，接种于96孔板中，每孔100 μL，于CO2浓度为5%V/V的CO2培养箱中，37 ℃孵育，至细胞单层铺满孔底，加入不同浓度的药物，设3个复孔，同时设置不加药物的对照孔，不加细胞和药物的空白孔，于CO2浓度为5%V/V的CO2培养箱中，37 ℃孵育72 h，然后每孔加入 20 μL新鲜配制的含5 g·L-1MTT的无血清培养基，培养箱中孵育4~6 h，每孔加入100 μL酸化的SDS三联溶液[中国医药工业杂志，1993，24(10):455-457]溶解甲瓒沉淀，用酶标仪在波长492 nm条件下测定吸光值（OD值）。
抑制率/% = 1－(给药组平均吸收度值－空白组平均吸收度值)/(对照组平均吸收度值－空白组平均吸收度值)。用以上公式计算药物对肿瘤细胞的抑制率，并用改良寇式法计算IC50。
以伊马替尼为阳性对照，对本实施例的15个衍生物进行生物活性评价试验，得到15个衍生物对K562、A549、MD-MBA-45细胞的吸光值（OD值），通过改良寇式法计算15个衍生物对上述三种细胞的半数抑制浓度IC50，试验结果见表1~3。
表1 本发明芳基羧酸类伊马替尼衍生物对K562白血病细胞的IC50值
表2 本发明芳基羧酸类伊马替尼衍生物对A-549肺癌细胞的IC50值
Figure BDA00002764947521
表3 本发明芳基羧酸类伊马替尼衍生物对MDA-MB-45乳腺癌细胞的IC50值
Figure BDA00002764947522
表1-3中的数据可以表明本发明的化合物对K562、A549以及MDA-MB-45细胞有显著的抑制作用。其中，实施例1和2的化合物抑制人慢性粒细胞白血病细胞株K562的活性显著优于伊马替尼。

Claims (10)

1.一种芳基羧酸类伊马替尼衍生物，其特征在于：本衍生物由芳基羧酸类化合物与2-[N-(2-甲基-5-氨基苯基)氨基]-4-(3-吡啶基)嘧啶反应得到如以下通式（I）所示的衍生物：
Figure 201310024517X100001DEST_PATH_IMAGE002
式中R为
Figure 201310024517X100001DEST_PATH_IMAGE004
或
Figure 201310024517X100001DEST_PATH_IMAGE006
，R1、R2、R3和R4独立选自氢、氯、氟、甲基、甲氧基、羟基、硝基、乙酰基或三氟甲基，R1、R2、R3和R4中至少一个为氢。
2.根据权利要求1所述的芳基羧酸类伊马替尼衍生物，其特征在于：通式（Ⅰ）中R为
Figure 470516DEST_PATH_IMAGE004
，R1和R4为氢，R2和R3为甲基。
3.根据权利要求1所述的芳基羧酸类伊马替尼衍生物，其特征在于：通式（Ⅰ）中R为
Figure 387657DEST_PATH_IMAGE004
或，R1、R2和R4为氢，R3为氟、羟基、乙酰基、硝基、甲基或三氟甲基。
4.根据权利要求1所述的芳基羧酸类伊马替尼衍生物，其特征在于：通式（Ⅰ）中R为
Figure 690167DEST_PATH_IMAGE004
或
Figure 566856DEST_PATH_IMAGE006
，R1为氢，R2、R3和R4为甲氧基。
5.根据权利要求1所述的芳基羧酸类伊马替尼衍生物，其特征在于：通式（Ⅰ）中R为或
Figure 780985DEST_PATH_IMAGE006
，R2、R3和R4为氢，R1为氯或羟基。
6.根据权利要求1所述的芳基羧酸类伊马替尼衍生物，其特征在于：通式（Ⅰ）中R为
Figure 42202DEST_PATH_IMAGE004
，R1、R3和R4为氢，R2为羟基或乙酰基。
7.如权利要求1所述的芳基羧酸类伊马替尼衍生物的制备方法，包括合成、分离与纯化，其特征在于：所述的合成是首先将芳基羧酸类化合物与过量的酰氯化试剂在有机溶剂中进行酰氯化反应生成酰氯，然后加入一定量的2-[N-(2-甲基-5-氨基苯基)氨基]-4-(3-吡啶基)嘧啶在室温下进行反应， 反应结束后，经过滤得到芳基羧酸类伊马替尼衍生物，芳基羧酸类化合物与2-[N-(2-甲基-5-氨基苯基)氨基]-4-(3-吡啶基)嘧啶的摩尔比为=1：0.9。
8.根据权利要求7所述的芳基羧酸类伊马替尼衍生物的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、二氯乙烷、乙酸乙酯、1,4-二氧六环或N,N-二甲基甲酰胺中的一种。
9.根据权利要求7所述的芳基羧酸类伊马替尼衍生物的制备方法，其特征在于：所述的酰氯试剂选自二氯亚砜、草酰氯、三氯氧磷、三氯化磷或三光气中的一种。
10.如权利要求1所述的芳基羧酸伊马替尼衍生物的用途，其特征在于：该衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106008458A (zh) * 2016-05-31 2016-10-12 上海交通大学 偶氮苯类化合物及其制备方法
CN106986821A (zh) * 2017-06-08 2017-07-28 安徽星宇化工有限公司 一种氨基甲基吡啶类衍生物及其制备方法和用途
CN110078708A (zh) * 2019-05-08 2019-08-02 东南大学 Smo抑制剂及其合成方法和应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102212057A (zh) * 2011-04-13 2011-10-12 合肥工业大学 一种羧酸类非甾体抗炎药衍生物及其制备方法和用途

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102212057A (zh) * 2011-04-13 2011-10-12 合肥工业大学 一种羧酸类非甾体抗炎药衍生物及其制备方法和用途

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106008458A (zh) * 2016-05-31 2016-10-12 上海交通大学 偶氮苯类化合物及其制备方法
CN106986821A (zh) * 2017-06-08 2017-07-28 安徽星宇化工有限公司 一种氨基甲基吡啶类衍生物及其制备方法和用途
CN106986821B (zh) * 2017-06-08 2019-07-02 安徽星宇化工有限公司 一种氨基甲基吡啶类衍生物及其制备方法和用途
CN110078708A (zh) * 2019-05-08 2019-08-02 东南大学 Smo抑制剂及其合成方法和应用

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