JP6441363B2 - ピロロピリダジン誘導体を含むタンパク質キナーゼ阻害剤 - Google Patents

ピロロピリダジン誘導体を含むタンパク質キナーゼ阻害剤 Download PDF

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Description

本発明は、タンパク質キナーゼ活性を阻害することにより、それに関連する疾病の予防または治療に有用に使用できる新規な化合物およびこれを含む薬学的組成物に関する。
タンパク質キナーゼは、他のタンパク質をリン酸化させ、タンパク質の活性、位置および機能を調節して様々な細胞内過程を制御する酵素である。このようなタンパク質キナーゼの制御機能の異常は、癌、免疫疾患、神経疾患、代謝性疾患、および感染症などの疾病メカニズムと密接に関連している。前記タンパク質キナーゼには、Abl, ACK, ALK, Arg, ARK5, Aurora, Axl, Bmx, BTK, CDK, CHK, c−Kit, c−MET, c−RAF, c−SRC, EGFR, FAK, Fes, FGFR, Flt3,gSK3, IGF, IKK, JAK, Lck, LIMK, Lyn,mEK,mer,mK−2, P38alpha, PDGFR, PDK, Pim, PKA, PKB, PKCR, Plk−1/3, Ret, Ron, Ros, Rse, Tie, Trk, Tyro3, VEGFR, YESなどが含まれる。
c−METは、胚発達と創傷治癒に必須の役割を果たす細胞膜受容体である。肝細胞増殖因子(hepatocytegrowth factor、HGF)は、c−MET受容体のリガンドであり、腫瘍の成長、血管形成、浸潤および転移を促進する(非特許文献1)。
癌細胞におけるc−METの異常な活性化は、抗癌治療の予後を悪化させることと密接に関係があり、c−METの過剰発現および突然変異が非小細胞性肺癌などの種々の癌で観察された。腫瘍の浸潤および転移は、癌患者の主な死亡原因であるため、c−METシグナル伝達を阻害することは、癌の治療に有効であると期待される。
RON(Recepteur d'Origine receptor)は、c−MET系列に属するタンパク質
受容体であり、肝臓から分泌され、大食細胞の作用を調節する血清タンパク質であるMSP(macrophage-stimulating protein)の受容体である(非特許文献2)。RONの発現は、乳癌および大腸直腸癌において異常に調節され、特に大腸直腸癌の転移と密接に関連している。例えば、RONに結合するモノクローナル抗体IMC−41A10が細胞転移と腫瘍形成を阻害することが報告されることにより、RON阻害剤が抗癌および癌転移に優れた効能を示すことができるだろう。
これに関連し、特許文献1大韓民国特許番号第10−0979439号には、ピラゾールおよびベンゾオキサゾールで置換されたピリジン誘導体がタンパク質キナーゼ、例えば、c−Metなどを抑制する効果がある化合物を記載しており、特許文献2大韓民国特許番号第10−0869393号には、c−Metタンパク質キナーゼ阻害効能があるピラゾールに置換されたアミノヘテロアリール化合物を記載している。
そこで、本発明者らは、タンパク質キナーゼ阻害剤として使用し得る新規な化合物の研究に鋭意努力を重ねた結果、本発明に記載されたピロロピリダジン誘導体がタンパク質キナーゼの活性を効果的に抑制し、癌、乾癬、リウマチ性関節炎、炎症性腸疾患または慢性閉塞性肺疾患などの予防または治療に有用に使用し得ることを見出し、本発明を完成するに至った。
韓国登録特許第10−0979439号公報 韓国登録特許第10−0869393号公報
Bottaro DP, Rubin JS, Faletto DL, CHan AM, Kmiecik TE, Vande WoudegF, Aaronson SA: Identification of the hepatocytegrowth factor receptor as themet proto-oncogene product. Science 1991, 251(4995), 802-804 Zhou YQ, He C, CHen YQ, Wang D, WangmH : Altered expression of the RON receptor tyrosine kinase in primary human colorectal adenocarcinomas:generation of different splicing RON variants and their oncogenic potential. Oncogene 2003, 22(2):186-197
本発明は、タンパク質キナーゼ活性を阻害することにより、これに関連する疾患の治療に有用に使用できる新規なピロロピリダジン誘導体およびこれを含む薬学的組成物を提供するためのものである。
また、本発明は、新規なピロロピリダジン誘導体化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む組成物を使用し、タンパク質キナーゼ、好ましくはc−Metの活性を抑制する法方を提供するためのものである。
前記課題を解決するために、本発明は、下記一般式(1)で表される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する:
前記式中、
は、水素、またはハロゲンであり;
は、インドリル、フェニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリルおよびチエニルからなる群から選択されるアリールまたはヘテロアリールであり、
前記アリールまたはヘテロアリールは、非置換されたり、または、
1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、NH(C1−4アルキル)、NH−アセチル、CO−H 、CO−(C1−4アルキル)、CO−モルホリノ、CO−NH、CO−NH(C1−4アルキル)、CO−N(C1−4アルキル)2、モルホリノ、ピペラジニル、ピペリジニル、SO−(C1−4アルキル)、SO−NH、SO−NH(C1−4アルキル)、およびSO−N(C1−4アルキル)からなる群からそれぞれ独立して選択される1つまたは2つの置換基で置換され;
はヒドロキシ、O−CHCH−O−CH、OCO−NH、モルホリノ、アミノ、NH(C1−4アルキル)およびN(C1−4アルキル)からなる群から選択され;
ii はヒドロキシ、またはC1−4アルコキシであり;
iii は、ヒドロキシであり;
は、
であり;
Raは、水素、またはC1−4アルコキシであり;
Rbは、水素、またはハロゲンであり;
Rcは、水素、またはC1−4アルキルである。
好ましくは、Rは、水素またはフルオロである。
好ましくは、Rのアリールまたはヘテロアリールの置換基は、
(ここで、Ri はヒドロキシ、O−CHCH−O−CH、OCO−NH、モルホリノ、アミノ、NHCH、NHCHCHおよびN(CHからなる群から選択され)、
(ここで、Rii はヒドロキシ、またはメトキシであり)、
(ここで、Riii はヒドロキシであり)、メチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、ニトロ、シアノ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、NH−アセチル、CO−H、CO−CH3、CO−モルホリノ、CO−NH、CO−NHCH、CO−N(CH、モルホリノ、ピペラジニル、ピペリジニル、SO−CH、SO−CHCH、SO−NH、SO−NHCH3、およびSO−N(CHからなる群から選択される。
好ましくは、Rはフェニルであり、
前記フェニルは、非置換されたり、または、
1−4アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、NH(C1−4アルキル)、CO−H、CO−(C1−4アルキル)、CO−モルホリノ、CO−NH、CO−NH(C1−4アルキル)、CO−N(C1−4アルキル)、SO−(C1−4アルキル)、SO−NH、SO−NH(C1−4アルキル)、およびSO−N(C1−4アルキル)からなる群からそれぞれ独立して選択される1つまたは2つの置換基で置換され、
はヒドロキシ、O−CHCH−O−CH、OCO−NH、モルホリノ、アミノ、NH(C1−4アルキル)およびN(C1−4アルキル)からなる群から選択され、
ii は、ヒドロキシ、またはC1−4アルコキシであり、
iii は、ヒドロキシである。
好ましくは、Rは、ピリジニルであり、
前記ピリジニルは、非置換されたり、または、
1−4アルコキシ、ハロゲン、アミノ、NH−アセチル、CO−(C1−4アルキル)、モルホリノおよびピペラジニルからなる群から選択される置換基で置換され、
ii は、ヒドロキシである。
好ましくは、Rは、ピラゾリルであり、
前記ピラゾリルは、非置換されたり、または、C1−4アルキル、SO−(C1−4アルキル)またはピペリジニルで置換される。
好ましくは、Rは、インドリル、ピラジニル、ピリミジニル、チアゾリルまたはチエニルであり、
前記インドリル、ピラジニル、ピリミジニル、チアゾリルまたはチエニルは非置換される。
好ましくは、Raは、水素、メトキシ、またはエトキシである。
好ましくは、Rbは、水素、またはフルオロである。
好ましくは、Rcは、水素、またはメチルである。
前記一般式(1)で表される化合物の代表的な例は、次の通りである:
1)4−エトキシ−N−(3−フルオロ−4−((5−(3−(ヒドロキシメチル)フェニル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、
2)4−エトキシ−N−(3−フルオロ−4−((5−フェニルピロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)−オキシ)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、
3)4−エトキシ−N−(3−フルオロ−4−((5−(ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、
4)4−エトキシ−N−(3−フルオロ−4−((5−チアゾール−2−イル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、
5)4−エトキシ−N−(2−フルオロ−4−((ピラジン−2−イル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、
6)4−エトキシ−N−(2−フルオロ−4−((5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、
7)4−エトキシ−N−(3−フルオロ−4−((5−ピリジン−4−イル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、
8)4−エトキシ−N−(3−フルオロ−4−((5−(ピリミジン−5−イル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、
9)4−エトキシ−N−(3−フルオロ−4−((5−(6−メトキシピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、
10)4−エトキシ−N−(3−フルオロ−4−((5−(チオフェン−3−イル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、
11)4−エトキシ−N−(3−フルオロ−4−((5−(4−メトキシフェニル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、
12)4−エトキシ−N−(3−フルオロ−4−((5−(2−フルオロフェニル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、
13)N−(4−((5−(3,4−ジメトキシフェニル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−4−エトキシ−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、
14)4−エトキシ−N−(3−フルオロ−4−((5−(4−フルオロフェニル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、
15)4−エトキシ−N−(3−フルオロ−4−((5−(チオフェン−2−イル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、
16)N−(4−((5−(2−クロロピリジン−4−イル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−4−エトキシ−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、
17)N−(4−((5−(1H−ピラゾール−4−イル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−4−エトキシ−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、
18)4−エトキシ−N−(3−フルオロ−4−((5−(1−メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、
19)4−エトキシ−N−(3−フルオロ−4−((5−(2−フルオロピリジン−4−イル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、
20)N−(4−((5−(5−クロロ−2−メトキシピリジン−4−イル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−4−エトキシ−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、
21)N−(4−((5−(6−アミノピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−4−エトキシ−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、
22)4−エトキシ−N−(3−フルオロ−4−((5−(1−ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、
23)4−エトキシ−N−(3−フルオロ−4−((5−(3−ホルミルフェニル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、
24)4−エトキシ−N−(3−フルオロ−4−((5−(2−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−4−イル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、
25)N−(4−((5−(6−アセトアミドピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−4−エトキシ−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、
26)N−(4−((5−(2−アセチルピリジン−4−イル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−4−エトキシ−1−(4−フルオロフェニル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、
27)N−(4−((5−(3−アセチルフェニル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−4−エトキシ−1−(4−フルオロフェニル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、
28)N−(3−フルオロ−4−((5−(ピリジン−4−イル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)フェニル)−4−メトキシ−2−オキソ−1−フェニル−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、
29)N−(3−フルオロ−4−((5−(3−ヒドロキシメチル)フェニル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、
30)4−エトキシ−N−(4−((5−(3−(エチルスルホニル)フェニル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、
31)4−エトキシ−N−(3−フルオロ−4−((5−(3−(メチルスルホニル)フェニル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、
32)4−エトキシ−N−(3−フルオロ−4−((5−(3−スルファモイルフェニル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、
33)N−(4−((5−(3−アセチルフェニル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−4−エトキシ−1−(4−フルオロフェニル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、
34)N−(3−フルオロ−4−((5−(ピリジン−4−イル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)フェニル)−4−メトキシ−2−オキソ−1−フェニル−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、
35)N−(4−((5−(3−(N−メチルスルファモイル)フェニル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−4−エトキシ−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、
36)N−(4−((5−(3−(N,N−ジメチルスルファモイル)フェニル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−4−エトキシ−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、
37)4−エトキシ−N−(3−フルオロ−4−((5−(4−ニトロフェニル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、
38)N−(4−((5−(4−アミノフェニル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−4−エトキシ−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、
39)4−エトキシ−N−(3−フルオロ−4−((5−(3−((2−メトキシエトキシ)メチル)フェニル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、
40)N−(3−フルオロ−4−((5−(2−メトキシピリジン−4−イル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、
41)N−(4−((5−(3−(ジメチルカルバモイル)フェニル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−4−エトキシ−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、
42)N−(3−フルオロ−4−((5−(ピリジン−4−イル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)フェニル)−N−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミド、
43)4−エトキシ−N−(3−フルオロ−4−((5−(3−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、
44)4−エトキシ−N−(3−フルオロ−4−((5−(3−(メチルカルバモイル)フェニル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、
45)3−(4−(4−(4−エトキシ−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド)−2−フルオロフェノキシ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−5−イル)ベンジルカルバメート、
46)4−エトキシ−N−(3−フルオロ−4−((5−(3−(1−ヒドロキシエチル)フェニル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、
47)N−(3−フルオロ−4−((5−(3−(1−ヒドロキシエチル)フェニル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、
48)N−(3−フルオロ−4−((5−(3−(1−ヒドロキシエチル)フェニル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)フェニル)−4−メトキシ−2−オキソ−1−フェニル−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、
49)4−エトキシ−N−(3−フルオロ−4−((5−(ピリミジン−5−イル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、
50)4−エトキシ−N−(3−フルオロ−4−((5−(3−モルホリン−4−カルボニル)フェニル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、
51)4−エトキシ−N−(3−フルオロ−4−((5−(2−モルホリノピリジン−4−イル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、
52)4−エトキシ−N−(3−フルオロ−4−((5−(3−ニトロフェニル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、
53)4−エトキシ−N−(3−フルオロ−4−((5−(3−アミノフェニル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、
54)4−エトキシ−N−(3−フルオロ−4−((5−(3−(1−メトキシエチル)フェニル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、
55)N−(3−フルオロ−4−((5−(3−(1−ヒドロキシエチル)フェニル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)フェニル)−N−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド、
56)N−(4−((5−(3−((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−4−エトキシ−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、
57)N−(3−フルオロ−4−((5−(ピリジン−4−イル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)−フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、
58)4−エトキシ−N−(4−((5−(2−エトキシピリジン−4−イル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)−オキシ)−3−フルオロフェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、
59)4−エトキシ−N−(3−フルオロ−4−((5−(2−メトキシピリジン−4−イル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、
60)N−(3−フルオロ−4−((5−(ピリジン−4−イル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)フェニル)−4−エトキシ−2−オキソ−1−フェニル−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、
61)N−(4−((5−(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−4−エトキシ−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、
62)N−(4−((5−(2−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−4−イル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−4−エトキシ−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、
63)N−(4−((5−(3−((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−N−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド、
64)N−(4−((5−(3−アミノフェニル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−N−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド、
65)N−(4−((5−(3−アセトアミドフェニル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−N−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド、
66)N−(4−((5−(3−アミノ−4−フルオロフェニル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−N−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド、
67)N−(4−((5−(3−アミノ−5−シアノフェニル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−N−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド、
68)N−(4−((5−(3−((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)ピロロ[1,2−bピリダジン−4−イル]オキシ)−3−フルオロフェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−6−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、
69)N−(4−((5−(3−カルバモイルフェニル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−N−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド、
70)N−(4−((5−(3−アミノメチルフェニル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−N−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド、
71)N−(4−((5−(3−ヒドロキシメチルフェニル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−N−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド、
72)N−(4−((5−(3−(メチルアミノ)フェニル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−N−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド、
73)N−(4−((5−(3−(エチルアミノ)フェニル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−N−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド、
74)N−(4−((5−(1H−インドール−6−イル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−N−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド、
75)N−(4−((5−(2−クロロ−5−((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−N−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド、
76)N−(4−((5−(5−((ジメチルアミノ)メチル)−2−フルオロフェニル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−N−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド、
77)N−(4−((5−(3−((ジメチルアミノ)メチル)−5−フルオロフェニル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−N−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド、
78)N−(4−((5−(3−アミノ−4−メチル)−5−フルオロフェニル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−N−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド、
79)N−(4−((5−(3−アミノ−2−メチル)−5−フルオロフェニル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−N−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド、
80)N−(3−フルオロ−4−((5−(3−((メチルアミノ)メチル)フェニル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)フェニル)−N−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド、
81)N−(4−((5−(3−((エチルアミノ)メチル)フェニル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−N−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド、
82)N−(4−((5−(3−アミノ−4−メトキシ)−5−フルオロフェニル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−N−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド、
83)N−(4−((5−(5−アミノ−2−フルオロ)−5−フルオロフェニル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−N−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド、
84)N−(4−((5−(3−(メチルカルバモイル)フェニル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−N−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド、
85)N−(4−((5−(3−シアノメチルフェニル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−N−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド、および
86)N−(4−((5−3−アミノフェニル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−6−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド 。
また、前記一般式(1)で表される化合物は、薬学的に許容可能な塩を形成することができる。このような薬学的に許容される塩には、薬学的に許容されるアニオンを含有する無毒性酸付加塩を形成する酸、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸などのような無機酸、酒石酸、ギ酸、クエン酸、酢酸、アジピン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸、安息香酸、乳酸、フマル酸、マレイン酸などのような有機カルボン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸などのようなスルホン酸などにより形成された酸付加塩が含まれる。本発明に係る一般式(1)の化合物は、常法によりその塩に転換させることができる。
また、本発明に係る化合物は、非対称炭素中心を有することができるため、RまたはS異性体、ラセミ体、部分立体異性体の混合物および個々の部分立体異性体として存在することができ、これらすべての異性体および混合物は、本発明の範囲に含まれる。
また、本発明は、下記反応式1で示される化合物の製造方法を提供する:
前記反応式において、R、R、およびRの定義は、先に定義した通りである。前記反応式1の具体的な反応は、以下の通りである。
前記ステップ1は、前記一般式(2)で表される化合物と前記一般式(3)で表される化合物を反応させて前記一般式(4)で表される化合物を製造するステップである。CsCOの存在下で反応させることが好ましく、溶媒はDMFが好ましい。
前記ステップ2は、前記一般式(4)で表される化合物とNIS(N−Iodosuccinimide)を反応させて前記一般式(5)で表される化合物を製造するステップである。溶媒は、CHClが好ましい。
前記ステップ3は、前記一般式(5)で表される化合物とNHClを反応させて前記一般式(6)で表される化合物を製造するステップである。Feの存在下で反応させることが好ましく、エタノール/水を溶媒として使用することが好ましい。
前記ステップ4は、前記一般式(6)で表される化合物と前記一般式(7)で表される化合物を反応させて前記一般式(8)で表される化合物を製造するステップである。EtNおよびSOClの存在下で反応させることが好ましく、CHClを溶媒として使用することが好ましい。
前記ステップ5は、前記一般式(8)で表される化合物と前記一般式(9)で表される化合物を反応させて前記一般式(1)で表される化合物を製造するステップである。Pd(PPhおよびKCOの存在下で反応させることが好ましく、ジオキサンを溶媒として使用することが好ましい。
また、本発明は、前記一般式(1)で表される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含むタンパク質キナーゼ関連疾患の予防または治療のための薬学的組成物を提供する。
前記用語「タンパク質キナーゼ関連疾患」とは、タンパク質キナーゼの活性を抑制し、予防または治療が可能な疾患を意味し、具体的には、癌、乾癬、リウマチ性関節炎、炎症性腸疾患または慢性閉塞性肺疾患を意味する。
本発明で使用される用語「予防」とは、前記薬学的組成物の投与に前記疾患を抑制または遅延させる全ての行為を意味する。また、本発明で使用される用語「治療」とは、前記薬学的組成物の投与により前記疾患の症状が好転または完治するすべての行為を意味する。
前記薬学的組成物は、さらに薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含むことができる。本発明で使用される用語「薬学的に許容可能な担体」とは、有機体に相当な刺激を惹起せず、投与される化合物の生物学的活性および性質を廃棄しない担体または希釈剤を意味する。また、本発明で使用される用語「薬剤学的に許容可能な賦形剤」とは、本発明の一般式(1)の化合物の投与をさらに容易にするために、薬学的組成物に添加される不活性物質を意味する。このような賦形剤の例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な類型の糖および澱粉、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油およびポリエチレングリコールがあり、これに限定されない。
本発明の薬学的組成物は、目的とする方法に応じて経口投与、または非経口投与(例えば、静脈内、皮下、腹腔内または局所に適用)することができ、投与量は、患者の状態および体重、疾病の程度、薬物形態、投与経路、および時間によって変わるが、当業者により適切に選択され得る。前記一般式(1)で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩の1日の投与量は、好ましくは、1mg/kg〜500mg/kgであり、必要に応じて1日1回〜数回に分けて投与することができる。
本発明に係る化合物およびその薬学的に許容可能な塩は、タンパク質キナーゼ活性を阻害することにより、これに関連する疾病の予防または治療に有用に使用することができる。
以下、本発明の理解を助けるために好ましい実施例を提示する。しかし、下記実施例は、本発明をさらに容易に理解するために提供されるものに過ぎす、実施例により本発明の内容が限定されるものではない。
本発明の化合物を合成するための出発物質の様々な合成法が知られており、前記出発物質が市販される場合は、供給先から購入して使用することができる。試薬供給先としては、Sigma−Aldrich、TCI、Wako、Kanto、Fluorchem、Acros、Alfa、Fluka、Dae−Jungなどの会社が挙げられるが、これに限定されるものではない。また、他の式で規定される場合を除き、市販されるすべての物質は、追加精製せずに使用した。
まず、以下の実施例において合成に使用される化合物を下記製造例の通り製造した。以下の製造例は、先の反応式1の一般式(7)で表される化合物の例であり、製造しようとする実施例の構造に相応し、適宜変更することができる。
製造例1)4−エトキシ−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸の製造
ステップ1)エチル4−エトキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキシレートの製造
エチルシアノアセテート70.5mL(0.66mol)にオルト酢酸トリエチル249.6mL(1.32mmol)、酢酸19.6mL(0.33mol)を入れた後、120℃で12時間以上攪拌した。反応混合物の溶媒を濃縮し、DMF−DEA(N,N−ジメチルホルムアミドジエチルアセタール)141mL(0.55mol)を添加した。70℃で2時間以上攪拌した。反応混合物に酢酸500mLと蒸留水60mLを加え、12時間以上還流した。反応混合物を室温に冷却し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液と水を加えた。ジクロロメタンとメタノールを9:1の混合溶媒で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過および減圧濃縮した。酢酸エチル100mLを加えて濃縮した。この時、生成された固体をろ過し、化合物エチル4−エトキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキシレート37g(26%)を得た。
H NMR(400MHz,DMSO−d)δ11.61(bs,1H), 7.46(d,J=7.6Hz,1H),6.21(d,J=7.6Hz, 1H),4.14(m,4H),1.22(m,6H)
MS:212[M+H]
ステップ2)エチル4−エトキシ−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキシレートの製造
セシウムカーボネート114g(0.35mol)にN,N−ジメチルホルムアミド100mLを加え、窒素ガスを充填した。10分間室温で撹拌し、混合物に8−ヒドロキシキノリノール10.2g(0.07mol)をN,N−ジメチルホルムアミド200mLに溶かして加え、ヨウ化銅10g(0.05mol)、4−フルオロ−ヨードベンゼン58.3g(0.26mol)および前記ステップ1で得られた化合物37g(0.17mol)を添加した。110℃で24時間攪拌した。反応終了後、室温に冷却した後、酢酸エチルを加え、10分間攪拌した。反応混合物をセライトパッドでろ過し、水と酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過した後、減圧下で溶媒を除去した後、精製過程なしにで下記ステップ3において使用した。
ステップ3)4−エトキシ−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸の製造
前記ステップ2の化合物をエタノール200mLに溶解し、3N塩酸水溶液400mLを加えた。60℃で24時間攪拌した。生成された固体をろ過して4−エトキシ−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸21g(ステップ2の収率:43%)を得た。
H NMR(400MHz,DMSO−d)δ7.95(d,J=7.6
Hz,1H),7.48(m,2H),7.35(m,2H),6.58(d, J=8Hz,1H),4.28(q,J=6.8Hz,2H),1.32(t, J=6.8Hz,3H)
MS:276[M+H]
製造例2)4−エトキシ−2−オキソ−1−フェニル−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸の製造
前記製造例1と同様の方法で製造するが、製造例1のステップ2で4−フルオロ−ヨードベンゼンの代わりにヨードベンゼンを使用し、前記化合物を製造した。
H NMR(400MHz,DMSO−d)δ7.98(d,J=8Hz, 1H),7.56−7.41(m, 5H),6.60(d,J=7.6Hz, 1H),4.30(q,J=7.2Hz,2H),1.34(t,J=
7.2Hz,3H)
MS:260[M+H]
製造例3)1−(4−フルオロフェニル)−4−メトキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸の製造
ステップ1)メチル4−メトキシ−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキシレートの製造
エチル4−エトキシ−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキシレート0.37g(1.20mmol)を28%のNaOMe溶液で処理した後、常温で10分間攪拌した。減圧濃縮で溶媒を除去した後、前記化合物0.26g(収率:77%)を得た。
ステップ2)4−メトキシ−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸の製造
前記ステップ1で製造したメチル4−メトキシ−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキシレート0.33g(1.18mmol)をエタノール5mLで処理した後、2.75Nの塩酸溶液10mLを常温にて滴下した。60℃で4時間撹拌した後、生成された固体をろ過して前記化合物0.16g(52%)を得た。
H NMR(400MHz,DMSO−d)δ13.89(bs,1H),
8.02(d,J=7.6Hz,1H),7.53−7.48(m,2H),
7.40−7.34(m,2H),6.63(d,J=8Hz,1H),4.02
(s,3H)
MS:264[M+H]
製造例4)4−メトキシ−2−オキソ−1−フェニル−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸の製造
前記製造例2と同様の方法で製造するが、製造例2のステップ1でエチル4−エトキシ−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキシレートの代わりに、製造例2で使用されたエチル4−エトキシ−1−フェニル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキシレートを使用し、前記化合物を製造した。
H NMR(400MHz,DMSO−d)δ7.96(d,J=7.8
Hz,1H),7.55−7.45(m,5H),6.58(d,J=7.8Hz,1H),3.99(s,3H)
MS:246[M+H]
製造例5)1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸の製造
ステップ1)メチル1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキシレートの製造
メチル2−オキソ−2H−ピラン−3−カルボキシレート5g(32.4mmol)をテトラヒドロフラン100mLに溶解し、4−フルオロアニリン3.6g(32.4mmol)を添加し、室温で3時間撹拌しした。1− (3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドヒドロクロライド8.1g(42.2mmol)と4−(ジメチルアミノ)ピリジン0.4g(3.2mmol)を添加し、室温で16時間攪拌した。酢酸エチルと水を加え、10%の塩化水素水溶液を添加して抽出した。有機層を分離した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して残留物を得た。残留物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル中20%のn−ヘキサン)で精製して微白色固体であるメチル1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキシレートを1.8g(22%)得た。
H NMR(400MHz,DMSO−d)δ8.12(dd,J=6.8 and 2.0Hz,1H),7.95(dd,J=6.8 and 2.0Hz
,1H),7.50(d,J=4.8Hz,1H),7.48(J=5.2Hz,1H),7.36(t,J=8.8Hz,2H),6.41(t,J=6.8Hz,2H),3.75(s,1H)
MS:248[M+H]
ステップ2)1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸の製造
前記ステップ1で製造したメチル1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキシレート1.8g(7.29mmol)をメタノール25mLに溶解し、1Nの水酸化ナトリウム水溶液11mLを添加し、室温で15時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して1N塩化水素水溶液で酸性化し、ろ過して白色固体である1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸を1.6g(94%)得た。
H NMR(400MHz,DMSO−d)δ14.23(s,1H),
8.49(dd,J=6.8 and 2.0Hz),8.21(dd,J=6.8 and 2.0Hz),7.63(d,J=4.8Hz,1H),7.61(J=
5.2Hz,1H),7.42(t,J=8.8Hz,2H),6.79(t,J=7.2Hz,2H)
MS:234[M+H]
実施例1)4−エトキシ−N−(3−フルオロ−4−((5−(3−(ヒドロキシメチル)フェニル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミドの製造
ステップ1)4−(2−フルオロ−4−ニトロフェノキシ)ピロロ[1,2−b]ピリダジンの製造
ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−オール3.7g(27.6mmol)をジメチルホルムアミド37mLに溶解し、セシウムカーボネート18.0g(55.2mmol)と1,2−ジフルオロ−4−ニトロベンゼン4.83g(30.3mmol)を添加し、30〜40℃で4時間撹拌した。反応が完了したら、前記混合物に塩酸を添加してpH3〜4に調節し、酢酸エチルで抽出した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して残留物を得た。残留物にイソプロピルエーテルを投入して懸濁し、ろ過して4−(2−フルオロ−4−ニトロフェノキシ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン6.7g(89%)を得た。
H NMR(400MHz,CDCl)δ8.16−8.11(m,2H),
7.91(d,J=5.2Hz,1H),7.82−7.81(m,1H),
7.41−7.35(m,1H),6.86−6.84(m,1H),6.67−6.32(m,1H),5.84(t,J=4.8Hz,1H)
ステップ2)4−(2−フルオロ−4−ニトロフェノキシ)−5−ヨードピロロ[1,2−b]ピリダジンの製造
前記ステップ1で製造した4−(2−フルオロ−4−ニトロフェノキシ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン2.0g(7.32mmol)をクロロホルム40mLに溶解し、0℃に冷却した。N−ヨードスクシンイミド1.81g(8.05mmol)を添加して常温で3時間撹拌した。反応が完了したら、前記混合物に水を添加して洗浄し、酢酸エチルで抽出した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して残留物を得た。残留物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン中10%の酢酸エチル)で精製して4−(2−フルオロ−4−ニトロフェノキシ)−5−ヨードピロロ[1,2−b]ピリダジン910mg(31%)を得た。
H NMR(400MHz,CDCl)δ8.20−8.12(m,2H),
7.91(d,J=5.6Hz,1H),7.75(d,J=2.8Hz,1H)
,7.38−7.34(m,1H),6.98(d,J=2.8Hz,1H),
5.85−5.84(m,1H)
ステップ3)3−フルオロ−4−((5−ヨードピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)アニリンの製造
前記ステップ2で製造した4−(2−フルオロ−4−ニトロフェノキシ)−5−ヨードピロロ[1,2−b]ピリダジン2.7g(6.76mmol)をメタノール/蒸留水=2/1の溶液に溶解し、鉄1.13g(20.3mmol)と塩化アンモニウム3.62g(67.6mmol)を添加した後、100℃で1.5時間攪拌した。反応が完了したら、前記混合物を室温に冷却し、酢酸エチルを添加して2時間攪拌した後、セライトパッドを通過させろ液を得た。前記ろ液に水を加えて洗浄し、酢酸エチルで抽出した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して残留物を得た。残留物にイソプロピルエーテルを投入して懸濁化し、ろ過して3−フルオロ−4−((5−ヨードピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)アニリン2.2g(88%)を得た。
H NMR(400MHz,DMSO−d)δ7.99(d,J=5.6
Hz,1H),7.90(d,J=3.2Hz,1H),7.08(t,J=
9.2Hz,1H),6.92(d,J=2.8Hz,1H),6.56−
6.52(m,1H),6.46−6.44(m,1H),5.75(d,J=
5.2Hz,1H),5.53(s,2H)
ステップ4)4−エトキシ−N−(3−フルオロ−4−((5−ヨードピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミドの製造
1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸3.94g(0.014mol)、ジクロロメタン(50mL)を入れて攪拌した。SOCl 2.81g(0.024mol)、DMF2〜3滴を添加し、室温で1時間撹拌した。混合物がすべて溶解した後、減圧下で濃縮した(反応容器A)。
他の反応容器に、前記ステップ3で製造した3−フルオロ−4−((5−ヨードピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)アニリン4.37g(0.012mol)、ジクロロメタン溶媒50mL、トリエチルアミン4.96mL(0.036mol)を入れて、0.5時間攪拌した(反応容器B)。
反応容器Aの濃縮された混合物にジクロロメタン50mLを加え、攪拌し、反応容器Bにゆっくりと滴下した。室温で12時間攪拌し、水、1N HClを添加して中性状態に調節する。
反応混合物をジクロロメタンで抽出した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して残留物を得た。残留物に酢酸エチルを添加し、生成された固体をろ過して7.06g(95%)を得た。
H NMR(400MHz,DMSO−d)δ10.61(s,1H),
8.01−8.00(m,1H),7.95−7.90(m,2H),7.86
(d,J=8.0Hz,1H),7.51−7.42(m,3H),7.39−
7.34(m,2H),7.01(d,J=2.8Hz,1H),6.51(d,
J=8.0Hz,1H),5.86(d,J=5.2Hz,1H),4.26
(q,J=6.8Hz,2H),1.30(t,J=6.8Hz,3H)
ステップ5)4−エトキシ−N−(3−フルオロ−4−((5−(3−(ヒドロキシメチル)フェニル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミドの製造
前記ステップ4で製造した4−エトキシ−N−(3−フルオロ−4−((5−ヨードピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)フェニル−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド(50mg、0.08mmol)をジオキサン(2mL)に溶かした溶液にPd(PPh(9mg、0.008mmol)、(3−(ヒドロキシメチル)フェニル)ボロン酸(18mg、0.12mmol)、1Mの炭酸カリウム水溶液(0.16mL、0.16mol)を添加し、12時間還流攪拌して混合物を形成した。前記混合物をジクロロメタンおよび水で抽出して有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して残留物を得た。前記残留物に対してprep.TLC(CHCl:MeOH=30:1)の方法を行い、目的化合物を得た。
H NMR(400MHz,CDCl)δ11.59(s,1H),7.90
(dd,J=12.8 and 2.4Hz,1H),7.82(d,J=5.2
Hz,1H),7.80(d,J=2.8Hz,1H),7.64(s,1H),
7.58−7.56(m,1H),7.50(d,J=8.0Hz,1H),
7.37−7.32(m,3H),7.25−7.21(m,4H),7.03
(t,J=8.8Hz,1H),6.89(d,J=2.8Hz,1H),
6.35(d,J=8.0Hz,1H),5.70(d,J=5.2Hz,1H),4.69(s,2H),4.35(q,J=7.2Hz,2H),1.58
(t,J=7.2Hz,3H)
以下、実施例2〜86では、実施例1と同様の方法で製造するが、反応式1および製造しようとする化合物の構造を考慮し、適切な反応物を使用して製造した。
実施例2)4−エトキシ−N−(3−フルオロ−4−((5−フェニルピロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)−オキシ)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミドの製造
H NMR(400MHz,DMSO−d)δ10.58(s,1H),
8.01−7.99(m,2H),7.92−7.84(m,2H),7.64−7.54(m,3H),7.47−7.33(m,7 H),7.24−7.21
(m,1H),6.98(d,J=2.8Hz,1H),6.51(d,J=
8.0Hz,1H),4.25(q,J=7.2Hz,2H),1.29(t,J
=7.2Hz,3H)
MS:579[M+H]
実施例3)4−エトキシ−N−(3−フルオロ−4−((5−(ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミドの製造
H NMR(400MHz,DMSO−d)δ10.61(s,1H),
8.83(s,1H),8.42(d,J=3.6Hz,1H),8.06−
7.99(m,3H),7.92−7.85(m,2H),7.46−7.34
(m,7H),7.09(d,J=2.4Hz,1H),6.51(d,J=
8.0Hz,1H),5.89(d,J=4.8Hz,1H),4.25(q,J=6.8Hz,2H),1.29(t,J=6.8Hz,2H)
MS:580[M+H]
実施例4)4−エトキシ−N−(3−フルオロ−4−((5−チアゾール−2−イル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミドの製造
H NMR(400MHz,DMSO−d)δ10.64(s,1H),
8.08(d,J=5.6Hz,1H),8.01(d,J=2.8Hz,1H),7.97−7.94(m,1H),7.86(d,J=8.0Hz,1H),
7.80(d,J=3.2Hz,1H),7.62(d,J=3.2Hz,1H),7.52−7.44(m,4H),7.41−7.34(m,3H),6.52(d,J=8.0Hz,1H),6.05(d,J=5.2Hz,1H),
4.26(q,J=6.8Hz,2H),1.30(t,J=6.8Hz,3H)
MS:586[M+H]
実施例5)4−エトキシ−N−(2−フルオロ−4−((ピラジン−2−イル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミドの製造
H NMR(400MHz,DMSO−d)δ10.61(s,1H),
9.04(s,1H),8.65−8.64(m,1H),8.44−8.43
(m,1H),8.12−8.08(m,2H),7.92(d,J=13.6
Hz,1H),7.85(d,J=8.0Hz,1H),7.54−7.44
(m,4H),7.38−7.34(m,2H),7.29−7.28(m,
1H),6.51(d,J=8.0Hz,1H),6.03(d,J=5.2Hz,1H),4.25(q,J=6.8Hz,2H),1.29(t,J=6.8
Hz,3H)
MS:581[M+H]
実施例6)4−エトキシ−N−(2−フルオロ−4−((5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミドの製造
H NMR(400MHz,DMSO−d)δ10.60(s,1H),
7.95−7.85(m,5H),7.69(s,1H),7.50−7.45
(m,4H),7.39−7.35(m,2H),6.95(d,J=2.8Hz,1H),6.52(d,J=8.0Hz,1H),5.74(d,J=5.2
Hz,1H),4.26(q,J=6.8Hz,2H),3.82(s,3H),1.30(t,J=6.8Hz,3H)
MS:583[M+H]
実施例7)4−エトキシ−N−(3−フルオロ−4−((5−ピリジン−4−イル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミドの製造
H NMR(400MHz,DMSO−d)δ10.60(s,1H),
8.52−8.50(m,2H),8.09−8.06(m,2H),7.94−7.93(m,1H),7.86(d,J=8.0Hz,1H),7.64−
7.62(m,2H),7.49−7.44(m,4H),7.39−7.34
(m,2H),7.16(d,J=2.8Hz,1H),6.51(d,J=
8.0Hz,1H),5.96(d,J=5.2Hz,1H),4.25(q,
J=7.2Hz,2H),1.30(t,J=7.2Hz,3H)
MS:580[M+H]
実施例8)4−エトキシ−N−(3−フルオロ−4−((5−(ピリミジン−5−イル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミドの製造
H NMR(400MHz,DMSO−d)δ10.61(s,1H),
9.04(d,J=2.8Hz,3H),8.11(t,J=3.2Hz,2H),7.93−7.90(m,1H),7.86(d,J=7.6Hz,1H),
7.53−7.44(m,4H),7.39−7.34(m,2H),7.21
(d,J=2.8Hz,1H),6.51(d,J=8.0Hz,1H),
5.96(d,J=5.2Hz,1H),4.25(q,J=6.8Hz,2H),1.30(t,J=7.2Hz,3H)
MS:581[M+H]
実施例9)4−エトキシ−N−(3−フルオロ−4−((5−(6−メトキシピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミドの製造
H NMR(400MHz,DMSO−d)δ10.59(s,1H),
8.38(d,J=2.4Hz,1H),8.02−8.00(m,2H),
7.94−7.88(m,2H),7.85(d,J=8.0Hz,1H),
7.47−7.44(m,4H),7.38−7.34(m,2H),7.01−6.99(m,1H),6.82(d,J=8.4Hz,1H),6.51(d,J=8.0Hz,1H),5.83(d,J=5.6Hz,1H),4.26
(q,J=6.8Hz,2H),3.84(s,3H),1.29(t,J=
6.8Hz,3H)
MS:610[M+H]
実施例10)4−エトキシ−N−(3−フルオロ−4−((5−(チオフェン−3−イル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミドの製造
H NMR(400MHz,CDCl)δ11.66(s,1H),
7.96−7.92(m,1H),7.79(d,J=5.6Hz,1H),
7.76(d,J=2.8Hz,1H),7.50(d,J=8.0Hz,
1H),7.44−7.42(m,2H),7.37−7.34(m,2H),
7.30−7.21(m,4H),7.09(t,J=8.4Hz,1H),
6.91(d,J=2.8Hz,1H),6.36(d,J=8.0Hz,
1H),5.67−5.65(m,1H),4.36(q,J=4.0Hz,
2H),1.58(t,J=8.0Hz,3H)
MS:585[M+H]
実施例11)4−エトキシ−N−(3−フルオロ−4−((5−(4−メトキシフェニル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミドの製造
H NMR(400MHz,CDCl)δ11.60(s,1H),
7.93−7.89(m,1H),7.80−7.77(m,2H),7.58−7.55(m,2H),7.50(d,J=8.0Hz,1H),7.37−
7.34(m,2H),7.25−7.21(m,2H),7.05(t,J=
8.0Hz,1H),6.91−6.88(m,2H),6.84(d,J=
4.0Hz,1H),6.77(s,1H),6.36(d,J=8.0Hz,
1H),5.64(d,J=4.0Hz,1H),4.36(q,J=8.0
Hz,2H),3.81(s,3H),1.58(t,J=8.0Hz,3H)
MS:609[M+H]
実施例12)4−エトキシ−N−(3−フルオロ−4−((5−(2−フルオロフェニル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミドの製造
H NMR(400MHz,CDCl)δ11.59(s,1H),
7.88(dd,J=12.4 and 2.4Hz,1H),7.83
(d,J=5.2Hz,1H),7.81(d,J=2.8Hz,1H),
7.55−7.49(m,2H),7.37−7.33(m,2H),7.26−7.19(m,4H),7.13−7.02(m,3H),6.89−6.88
(m,1H),6.35(d,J=8.0Hz,1H),5.67(d,J=5.2Hz,1H),4.35(q,J=7.2Hz,2H),1.58(t,
J=7.2Hz,3H)
MS:597[M+H]
実施例13)N−(4−((5−(3,4−ジメトキシフェニル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−4−エトキシ−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミドの製造
H NMR(400MHz,CDCl)δ11.64(s,1H),
7.96−7.92(m,1H),7.80−7.78(m,2H),7.51
(d,J=8.0Hz,1H),7.37−7.34(m,2H),7.25−
7.21(m,4H),7.18−7.15(m,1H),7.04(t,J=
8.8Hz,1H),6.89−6.86(m,2H),6.37−6.35
(m,1H),5.63(d,J=5.2Hz,1H),4.36(q,J=
6.8Hz,2H),3.89(s,3H),3.83(s,3H),1.58
(t,J=6.8Hz,3H)
MS:639[M+H]
実施例14)4−エトキシ−N−(3−フルオロ−4−((5−(4−フルオロフェニル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミドの製造
H NMR(400MHz,CDCl)δ11.63(s,1H),
7.92(dd,J=12.4 and 2.4Hz,1H),7.81
(d,J=5.6Hz,1H),7.78(d,J=2.8Hz,1H),
7.60−7.56(m,2H),7.50(d,J=7.6Hz,1H),
7.37−7.33(m,2H),7.26−7.21(m,3H),7.06−
7.00(m,3H),6.83(d,J=2.8Hz,1H),6.35
(d,J=8.0Hz,1H),5.66(d,J=5.2Hz,1H),
4.35(q,J=6.8Hz,2H),1.58(t,J=6.8Hz,3H)
MS:597[M+H]
実施例15)4−エトキシ−N−(3−フルオロ−4−((5−(チオフェン−2−イル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミドの製造
H NMR(400MHz,CDCl)δ11.67(s,1H),
7.96−7.92(m,1H),7.80(d,J=5.2Hz,1H),
7.74(d,J=2.8Hz,1H),7.52(d,J=8.0Hz,
1H),7.38−7.35(m,2H),7.30(d,J=3.6Hz,
1H),7.24−7.19(m,4H),7.13(t,J=8.8Hz,
1H),7.01(t,J=4.4Hz,1H),6.94(d,J=2.4
Hz,1H),6.37(d,J=7.6Hz,1H),5.68(d,J=
5.2Hz,1H),4.37(q,J=6.8Hz,2H),1.59(t,
J=6.8Hz,3H)
MS:585[M+H]
実施例16)N−(4−((5−(2−クロロピリジン−4−イル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−4−エトキシ−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミドの製造
H NMR(400MHz,CDCl)δ11.72(s,1H),
8.30(d,J=5.2Hz,1H),8.00−7.96(m,1H),
7.91(d,J=5.2Hz,1H),7.83(d,J=2.8Hz,
1H),7.61(s,1H),7.51(t,J=7.6Hz,2H),
7.38−7.35(m,2H),7.30(s,1H),7.25−7.22
(m,2H,7.08(t,J=8.8Hz,1H),6.95(d,J=2.8Hz,1H),6.38(d,J=8.0Hz,1H),5.81(d,J=
5.2Hz,1H),4.37(q,J=7.2Hz,2H),1.59(t,J=7.2Hz,3H)
MS:614[M+H]
実施例17)N−(4−((5−(1H−ピラゾール−4−イル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−4−エトキシ−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミドの製造
H NMR(400MHz,CDCl)δ11.68(s,1H),
7.97−7.93(m,1H),7.89(s,2H),7.78−7.76
(m,2H),7.52(d,J=7.6Hz,1H),7.38−7.35
(m,2H),7.30−7.22(m,4H),7.11(t,J=8.8
Hz,1H),6.89(d,J=2.4Hz,1H),6.37(d,J=
8.0Hz,1H),5.64(d,J=5.6Hz,1H),4.37(q,
J=6.8Hz,2H),1.59(t,J=6.8Hz,3H)
MS:569[M+H]
実施例18)4−エトキシ−N−(3−フルオロ−4−((5−(1−メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミドの製造
H NMR(400MHz,CDCl)δ11.67(s,1H)8.21−
8.14(m,2H),7.98−7.94(m,1H),7.83(d,J=
5.6Hz,1H),7.77(d,J=2.8Hz,1H),7.52(d,
J=7.6Hz,1H),7.38−7.35(m,2H),7.33−7.30
(m,1H),7.25−7.22(m,2H),7.12(t,J=8.8
Hz,1H),6.87(d,J=2.8Hz,1H),6.37(d,J=
7.6Hz,1H),5.73−5.72(m,1H),4.37(q,J=
7.2Hz,2H),3.31(s,3H),1.59(t,J=6.8Hz,
3H)
MS:647[M+H]
実施例19)4−エトキシ−N−(3−フルオロ−4−((5−(2−フルオロピリジン−4−イル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミドの製造
H NMR(400MHz,CDCl)δ11.70(s,1H),
8.13(d,J=5.2Hz,1H),7.98−7.95(m,1H),
7.90(d,J=5.6Hz,1H),7.83(d,J=2.8Hz,
1H),7.52(d,J=7.6Hz,1H),7.46(d,J=5.2)
Hz,1H),7.38−7.35(m,2H),7.30−7.19(m,
4H,7.07(t,J=8.4Hz,1H),6.96(d,J=3.2Hz,1H),6.37(d,J=8.0Hz,1H),5.81(d,J=5.6
Hz,1H),4.37(q,J=6.8Hz,2H),1.58(t,J=
3.6Hz,3H)
MS:598[M+H]
実施例20)N−(4−((5−(5−クロロ−2−メトキシピリジン−4−イル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−4−エトキシ−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミドの製造
H NMR(400MHz,CDCl)δ11.64(s,1H),
7.98(s,1H),7.94−7.91(m,1H),7.87(d,J=
5.2Hz,1H),7.81(d,J=2.8Hz,1H),7.51(d,J=8.0Hz,1H),7.41(s,1H),7.37−7.34(m,
2H),7.24−7.22(m,3H),7.00(t,J=8.8Hz,
1H),6.94(d,J=3.2Hz,1H),6.37(d,J=8.0
Hz,1H),5.73(d,J=5.2Hz,1H),4.36(q,J=
6.8Hz,2H),3.88(s,3H),1.58(t,J=6.8Hz,
3H)
MS:644[M+H]
実施例21)N−(4−((5−(6−アミノピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)−3フルオロフェニル)−4−エトキシ−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミドの製造
H NMR(400MHz,DMSO−d)δ10.60(s,1H),
8.14(d,J=2.0Hz,1H),7.96−7.86(m,4H),
7.61−7.58(m,1H),7.48−7.44(m,4H),7.37
(t,J=8.8Hz,2H),6.89(d,J=2.8Hz,1H),
6.52(d,J=8.0Hz,1H),6.43(d,J=8.4Hz,
1H),5.85(s,1H),5.76−5.75(m,2H),4.25
(q,J=6.8Hz,2H),1.29(t,J=6.8Hz,3H)
MS:595[M+H]
実施例22)4−エトキシ−N−(3−フルオロ−4−((5−(1−ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミドの製造
H NMR(400MHz,CDCl)δ11.06(s,1H),
7.97−7.94(m,1H),7.79−7.71(m,4H),7.52
(d,J=7.6Hz,1H),7.38−7.35(m,2H),7.26−
7.21(m,3H),7.10(t,J=8.4Hz,1H),6.85(d,J=2.8Hz,1H),6.37(d,J=8.0Hz,1H),5.65
(d,J=5.2Hz,1H),4.37(q,J=6.8Hz,2H),
4.23−4.18(m,1H),3.24−3.21(m,2H),2.80−2.74(m,2H),2.19−2.15(m,2H),1.91−1.97
(m,2H),1.59(t,J=6.8Hz,3H)
MS:652[M+H]
実施例23)4−エトキシ−N−(3−フルオロ−4−((5−(3−ホルミルフェニル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミドの製造
H NMR(400MHz,CDCl)δ11.65(s,1H),
10.02(s,1H),8.16−8.15(m,1H),7.95−7.91(m,2H),7.86(d,J=5.2Hz,1H),7.83(d,J=
2.8Hz,1H),7.76−7.74(m,1H),7.53−7.48
(m,2H),7.38−7.34(m,2H),7.24−7.22(m,3
H),7.06(t,J=8.8Hz,1H),6.93(d,J=3.2Hz,1H),6.37(d,J=7.6Hz,1H),5.73(d,J=5.6
Hz,1H),4.37(q,J=7.2Hz,2H),1.59(t,J=
7.2Hz,3H)
MS:607[M+H]
実施例24)4−エトキシ−N−(3−フルオロ−4−((5−(2−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−4−イル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミドの製造
H NMR(400MHz,CDCl)δ11.60(s,1H),
8.15(d,J=4.0Hz,1H),7.99−7.95(m,1H),
7.86−7.80(m,2H),7.51(d,J=8.0Hz,1H),
7.37−7.34(m,2H),7.25−7.21(m,3H),7.06−
7.01(m,2H),6.95−6.91(m,2H),6.36(d,J=
8.0Hz,1H),5.73(d,J=8.0Hz,1H),4.36(q,
J=7.2Hz,2H),3.51(t,J=4.8Hz,4H),2.93
(t,J=5.2Hz,4H),2.18(s,1H),1.58(t,J=
7.2Hz,3H)
MS:665[M+H]
実施例25)N−(4−((5−(6−アセトアミドピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−4−エトキシ−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミドの製造
H NMR(400MHz,CDCl)δ11.63(s,1H),
8.51−8.50(m,1H),8.36(s,1H),8.20(d,J=
8.4Hz,1H),7.99−7.90(m,2H),7.85−7.81
(m,2H),7.50(d,J=7.6Hz,1H),7.37−7.34
(m,2H),7.24−7.22(m,3H),7.03(t,J=8.8
Hz,1H),6.86(d,J=2.8Hz,1H),6.36(d,J=
8.0Hz,1H),5.69(d,J=5.6Hz,1H),4.36(q,
J=7.2Hz,2H),2.17(s,3H),1.59(t,J=6.
8Hz,3H)
MS:637[M+H]
実施例26)N−(4−((5−(2−アセチルピリジン−4−イル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−4−エトキシ−1−(4−フルオロフェニル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミドの製造
H NMR(400MHz,CDCl)δ11.69(s,1H),
8.61(d,J=4.8Hz,1H),8.33(s,1H),7.99−
7.95(m,1H),7.91(d,J=5.2Hz,1H),7.84(d,J=2.8Hz,1H),7.78−7.76(m,1H),7.52(d,J=8.0Hz,1H),7.38−7.35(m,2H),7.30−7.22
(m,3H),7.13(t,J=8.8Hz,1H),7.01(d,J=
2.8Hz,1H),6.37(d,J=8.0Hz,1H),5.80(d,
J=5.2Hz,1H),4.36(q,J=7.2Hz,2H),2.73
(s,3H),1.59(t,J=6.8Hz,3H)
MS:622[M+H]
実施例27)N−(4−((5−(3−アセチルフェニル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−4−エトキシ−1−(4−フルオロフェニル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミドの製造
H NMR(400MHz,CDCl)δ11.64(s,1H),
8.27−8.26(m,1H),7.96−7.92(m,1H),7.86−7.82(m,4H),7.51(d,J=7.8Hz,1H),7.44(t,J=7.7Hz,1H),7.37−7.32(m,2H),7.24−7.22
(m,3H),7.06(t,J=8.7Hz,1H),6.93(d,J=2.8Hz,1H),6.37(d,J=7.9Hz,1H),5.71(d,J=
5.0Hz,1H),4.37(q,J=7.0Hz,2H),2.58(s,
3H),1.59(t,J=7.0Hz,3H)
MS:621[M+H]
実施例28)N−(3−フルオロ−4−((5−(ピリジン−4−イル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)フェニル)−4−メトキシ−2−オキソ−1−フェニル−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミドの製造
H NMR(400MHz,CDCl)δ11.85(s,1H),8.55
(d,J=6.0Hz,2H),8.01−7.97(m,1H),7.89
(d,J=5.4Hz,1H),7.83(d,J=2.9Hz,1H),
7.60−7.52(m,6H),7.39−7.37(m,2H),7.31−
7.28(m,1H),7.06(t,J=8.7Hz,1H),6.96
(d,J=2.9Hz,1H),6.41(d,J=7.9Hz,1H),
5.78(d,J=5.3Hz,1H),4.12(s,3H)
MS:548[M+H]
実施例29)N−(3−フルオロ−4−((5−(3−ヒドロキシメチル)フェニル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミドの製造
H NMR(400MHz,CDCl)δ11.97(s,1H),
8.73−8.71(m,1H),7.93−7.89(m,1H),7.84−7.80(m,2H),7.65−7.61(m,2H),7.59−7.57
(m,1H),7.41−7.25(m,7H),7.08(t,J=8.4
Hz,1H),6.90(d,J=2.4Hz,1H),6.61(t,J=
6.8Hz,1H),5.71(d,J=5.6Hz,1H),4.70(s,
2H)
MS:565[M+H]
実施例30)4−エトキシ−N−(4−((5−(3−(エチルスルホニル)フェニル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミドの製造
H NMR(400MHz,CDCl)δ11.50(s,1H),8.19
(t,1H),7.92−7.81(m,4H),7.75−7.73(m,
1H),7.52−7.48(m,2H),7.36−7.33(m,2H),
7.29−7.20(m,3H),7.10(t,1H),6.92(d,J=
2.8Hz,1H),6.34(d,J=8.0Hz,1H),5.74−
5.73(m,1H),4.38−4.33(q,2H),3.04−2.99
(q,2H),1.58(t,J=7.2Hz,3H),1.16(t,J=
7.6Hz,3H)
MS:671[M+H]
実施例31)4−エトキシ−N−(3−フルオロ−4−((5−(3−(メチルスルホニル)フェニル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミドの製造
H NMR(400MHz,CDCl)δ11.49(s,1H),8.22
(t,1H),7.92−7.81(m,4H),7.77(m,1H),
7.67(m,1H),7.53−7.47(m,2H),7.36−7.33
(m,2H),7.29−7.20(m,3H),7.10(t,1H),
6.92(d,J=3.6Hz,1H),6.33(d,J=7.6Hz,
1H),5.75−5.74(q,1H),4.38−4.33(q,2H),
2.94(s,3H),1.58(t,J=7.2Hz,3H)
MS:657[M+H]
実施例32)4−エトキシ−N−(3−フルオロ−4−((5−(3−スルファモイルフェニル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミドの製造
H NMR(400MHz,CDCl)δ11.45(s,1H),8.17
(t,1H),7.88−7.81(m,4H),7.78−7.75(m,
1H),7.49−7.45(m,2H),7.36−7.33(m,2H),
7.26−7.20(m,3H),7.02(t,1H),6.91(d,J=
2.8Hz,1H),6.33(d,J=8.0Hz,1H),5.79(d,
J=5.2Hz,1H),4.37−4.35(q,2H),2.52(d,J=
5.2Hz,3H),1.58(t,J=6.8Hz,3H)
MS:658[M+H]
実施例33)N−(3−フルオロ−4−((5−(ピリジン−4−イル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)フェニル)−4−メトキシ−2−オキソ−1−フェニル−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミドの製造
H NMR(400MHz,CDCl)δ11.64(s,1H),8.27
−8.26(m,1H),7.96−7.92(m,1H),7.86−7.82(m,4H),7.51(d,J=7.8Hz,1H),7.44(t,J=
7.7Hz,1H),7.37−7.32(m,2H),7.24−7.22
(m,3H),7.06(t,J=8.7Hz,1H),6.93(d,J=
2.8Hz,1H),6.37(d,J=7.9Hz,1H),5.71(d,
J=5.0Hz,1H),4.37(q,J=7.0Hz,2H),2.58(s,3H),1.59(t,J=7.0Hz,3H)
MS:548[M+H]
実施例34)N−(4−((5−(3−アセチルフェニル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−4−エトキシ−1−(4−フルオロフェニル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミドの製造
H NMR(400MHz,CDCl)δ11.85(s,1H),8.55
(d,J=6.0Hz,2H),8.01−7.97(m,1H),7.89
(d,J=5.4Hz,1H),7.83(d,J=2.9Hz,1H),
7.60−7.52(m,6H),7.39−7.37(m,2H),7.31−7.28(m,1H),7.06(t,J=8.7Hz,1H),6.96
(d,J=2.9Hz,1H),6.41(d,J=7.9Hz,1H),
5.78(d,J=5.3Hz,1H),4.12(s,3H)
MS:621[M+H]
実施例35)N−(4−((5−(3−(N−メチルスルファモイル)フェニル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−4−エトキシ−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミドの製造
H NMR(400MHz,CDCl)δ11.5(s,1H),8.14
(t,1H),7.93−7.81(m,4H),7.73−7.67(m,
1H),7.50−7.46(m,2H),7.36−7.33(m,2H),
7.26−7.23(m,2H),7.08(t,1H),6.91(d,J=
2.8Hz,1H),6.34(d,J=7.6Hz,1H),5.74(d,J=6.4Hz,1H),4.37−4.35(q,2H),2.52(d,J=
5.2Hz,3H),1.58(t,J=6.8Hz,3H)
MS:672[M+H]
実施例36)N−(4−((5−(3−(N,N−ジメチルスルファモイル)フェニル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−4−エトキシ−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミドの製造
H NMR(400MHz,CDCl)δ11.49(s,1H),
8.09(t,1H),7.91−7.81(m,4H),7.63−7.61
(m,1H),7.51−7.47(m,2H),7.37−7.33(m,
2H),7.26−7.20(m,2H),7.08(t,1H),6.90
(d,J=3.2Hz,1H),6.34(d,J=7.6Hz,1H),
5.73(d,J=3.6Hz,1H),4.38−4.33(q,2H),
2.60(s,6H),1.58(t,J=6.8Hz,3H)
MS:686[M+H]
実施例37)4−エトキシ−N−(3−フルオロ−4−((5−(4−ニトロフェニル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミドの製造
H NMR(400MHz,CDCl)δ11.68(s,1H),8.21
−8.19(m,2H),7.91−7.93(m,1H),7.89(d,J
=5.6Hz,1H),7.83(d,J=2.8Hz,1H),7.79−
7.77(m,2H),7.51(d,J=7.6Hz,1H),7.37−
7.34(m,2H),7.28−7.21(m,3H),7.05(t,J=
8.4Hz,1H),6.94(d,J=2.8Hz,1H),6.36(d,
J=8.0Hz,1H),5.75(d,J=5.2Hz,1H),4.39−
4.34(q,2H),1.59(d,J=6.8Hz,3H)
MS:624[M+H]
実施例38)N−(4−((5−(4−アミノフェニル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−4−エトキシ−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミドの製造
H NMR(400MHz,CDCl)δ11.58(s,1H),
7.92−7.88(m,1H),7.77−7.75(m,2H),7.50
(d,J= 8.0Hz,1H),7.45−7.43(m,2H),7.23
−7.21(m,2H)7.37−7.34(m,2H),7.04(t,J=
8.4Hz,2H),6.81(d,J=2.4Hz,1H),6.68
(d,J=8.4Hz,1H),6.36(d,J=8.0Hz,1H),
5.61(d,J=5.2Hz,1H),5.4(br,2H),4.37−
4.35(q,2H),1.59(d,J=6.8Hz,3H)
MS:594[M+H]
実施例39)4−エトキシ−N−(3−フルオロ−4−((5−(3−((2−メトキシエトキシ)メチル)フェニル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミドの製造
H NMR(400MHz,CDCl)δ11.60(s,1H),
7.93−7.90(dd,2H),7.81(d,J=5.2Hz,1H),
7.79(d,J=2.8Hz,1H),7.69−7.63(m,3H),7.51−7.46(m,2H),7.37−7.30(m,3H),7.24−
7.21(m,2H)7.04(t,1H),6.88(d,J=2.8Hz,1H),6.36(d,J=8.0Hz,1H),5.61(d,J=5.2Hz,1H),4.57(s,2H),4.37−4.35(q,2H),3.56−3.53(m,2H),3.47−3.34(m,2H),1.59(d,J=6.8Hz,3H)
MS:667[M+H]
実施例40)N−(3−フルオロ−4−((5−(2−メトキシピリジン−4−イル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミドの製造
H NMR(400MHz,CDCl)δ11.72(s,1H),
8.09(d,J= 5.2Hz,1H),7.86(d,J= 5.2Hz,
1H),7.80(d,J= 2.8Hz,1H),7.55(d,J=7.
6Hz,1H),7.37(d,J= 4.0Hz,1H),7.35−7.34
(m,2H)7.27−7.20(m,3H),7.18(t,1H),7.01(s,1H),6.93(d,J=2.8Hz,1H),6.40(d,J=
8.0Hz,1H),5.75(d,J=5.2Hz,1H),4.11
(s,3H),3.92(s,3H),3.56−3.53(m,2H),3.7
−3.34(m,2H),1.59(d,J=6.8Hz,3H)
MS:596[M+H]
実施例41)N−(4−((5−(3−(ジメチルカルバモイル)フェニル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−4−エトキシ−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミドの製造
H NMR(400MHz,CDCl)δ11.64(s,1H),
7.95−7.91(m,1H),7.83−7.79(m,2H),7.68−7.64(m,2H),7.51(d,J=7.8Hz,1H),7.39−
7.33(m,3H),7.28−7.21(m,4H),7.03(t,J=
8.7Hz,1H),6.88(d,J=2.8Hz,1H),6.36
(d,J=7.9Hz,1H),5.69(d,J=5.3Hz,1H),
4.36(q,J=7.0Hz,2H),3.10(s,3H),2.92(s,3H),1.58(t,J=7.0Hz,3H)
MS:650[M+H]
実施例42)N−(3−フルオロ−4−((5−(ピリジン−4−イル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)フェニル)−N−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミドの製造
H NMR(400MHz,CDCl)δ10.13(s,1H),
8.54(d,J=5.4Hz,2H),8.23(s,1H),7.89
(d,J=5.4Hz,1H),7.85(d,J=2.9Hz,1H),
7.77−7.73(m,1H),7.57(d,J=6.0Hz,2H),
7.46−7.41(m,2H),7.23−7.21(m,1H),7.14−7.12(m,1H),7.09−7.03(m,2H),6.97(d,J=
2.9Hz,1H),5.77(d,J=5.3Hz,1H),1.81
(q,J=5.2Hz,2H),1.62(q,J=4.6Hz,2H)
MS:526[M+H]
実施例43)4−エトキシ−N−(3−フルオロ−4−((5−(3−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミドの製造
H NMR(400MHz,CDCl)δ11.59(s,1H),
7.94−7.89(m,1H),7.82−7.78(m,3H),7.52−7.48(m,2H),7.39−7.33(m,4H),7.25−7.21
(m,3H),7.07−6.98(m,2H),6.90(d,J=2.8Hz,1H),6.35(d,J=8.0Hz,1H),5.67(d,J=
5.2Hz,1H),4.35(q,J=7.2Hz,2H),1.57
(t,J=7.2Hz,3H),1.54(s,6H)
MS:637[M+H]
実施例44)4−エトキシ−N−(3−フルオロ−4−((5−(3−(メチルカルバモイル)フェニル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミドの製造
H NMR(400MHz,CDCl)δ11.68(s,1H),
7.99(d,J=4.8Hz,1H),7.97−7.96(m,1H),
7.84(d,J=5.2Hz,1H),7.81(d,J=2.8Hz,1H),7.77−7.69(m,2H),7.50(d,J=7.6Hz,1H),
7.41(t,J=7.6Hz,1H),7.36−7.33(m,2H),
7.25−7.21(m,3H),7.03(t,J=8.8Hz,1H),
6.91(d,J=3.2Hz,1H),6.35(d,J=8.0Hz,
1H),6.2(br,1H),5.71(d,J=5.2Hz,1H),
4.38−4.33(q,2H),2.95(d,J=5.2Hz,3H),
1.58(t,J=6.8Hz,3H)
MS:636[M+H]
実施例45)3−(4−(4−(4−エトキシ−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド)−2−フルオロフェノキシ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−5−イル)ベンジルカルバメートの製造
H NMR(400MHz,CDCl)δ11.60(s,1H),
7.91(d,J=2.4Hz,1H),7.88(d,J=2.4Hz,1H),7.82(d,J= 5.2Hz,1H),7.79(d,J= 2.8Hz,
1H),7.68(s,1H),7.61−7.59(m,1H),7.50(d,J=8.0Hz,1H),7.37−7.32(m,3H),7.26−
7.20(m,4H),7.05(t,J=8.8Hz,1H),6.89
(d,J=2.8Hz,1H),6.36(d,J=7.6Hz,1H),
5.69(d,J=5.6Hz,1H),5.09(s,2H),4.48(br,2H),4.38−4.35(q,2H),1.59(d,J=6.8Hz,
3H)
MS:652[M+H]
実施例46)4−エトキシ−N−(3−フルオロ−4−((5−(3−(1−ヒドロキシエチル)フェニル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミドの製造
H NMR(400MHz,CDCl)δ11.59(s,1H),
7.93−7.89(m,1H),7.82−7.79(m,2H),7.67(s,1H),7.56−7.53(m,1H),7.49(d,J=7.8Hz,1H),7.37−7.31(m,3H),7.25−7.21(m,4H),7.04(t,J=8.7Hz,1H),6.89(d,J=2.8Hz,
1H),6.35(d,J=7.9Hz,1H),5.69−5.68(m,
1H),4.89(q,J=6.4Hz,1H),1.57(t,J=7.0Hz,3H),1.45(d,J=6.4Hz,3H)
MS:623[M+H]
実施例47)N−(3−フルオロ−4−((5−(3−(1−ヒドロキシエチル)フェニル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミドの製造
H NMR(400MHz,CDCl)δ11.99(s,1H),8.75
−8.73(m,1H),7.94−7.91(m,1H),7.85−7.82(m,2H),7.69(s,1H),7.64−7.55(m,2H),
7.43−7.26(m,7H),7.11(t,J=8.6Hz,1H),
6.92(d,J=2.7Hz,1H),6.62(t,J=6.8Hz,1H),5.72(d,J=5.3Hz,1H),4.92(q,J=6.2Hz,
1H),1.48(q,J=6.4Hz,3H)
MS:579[M+H]
実施例48)N−(3−フルオロ−4−((5−(3−(1−ヒドロキシエチル)フェニル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)フェニル)−4−メトキシ−2−オキソ−1−フェニル−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミドの製造
H NMR(400MHz,CDCl)δ11.77(s,1H),7.95
−7.91(m,1H),7.83−7.79(m,2H),7.66(s,
1H),7.58−7.49(m,5H),7.37−7.31(m,3H),
7.24−7.18(m,2H),7.04(t,J=8.7Hz,1H,
6.91−6.88(m,1H),6.39(d,J=7.8Hz,1H),
5.70(d,J=5.3Hz,1H),4.87(q,J=6.4Hz,1H),4.10(s,3H),1.49−1.43(m,3H)
MS:591[M+H]
実施例49)4−エトキシ−N−(3−フルオロ−4−((5−(ピリミジン−5−イル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミドの製造
H NMR(400MHz,DMSO−d)δ10.61(s,1H),
9.04(d,J=2.8Hz,3H),8.11(t,J=3.2Hz,
2H),7.93−7.90(m,1H),7.86(d,J=7.6Hz,
1H),7.53−7.44(m,4H),7.39−7.34(m,2H),
7.21(d,J=2.8Hz,1H),6.51(d,J=8.0Hz,
1H),5.96(d,J=5.2Hz,1H),4.25(q,J=6.8Hz,2H),1.30(t,J=7.2Hz,3H)
MS:678[M+H]
実施例50)4−エトキシ−N−(3−フルオロ−4−((5−(3−モルホリン−4−カルボニル)フェニル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミドの製造
H NMR(400MHz,CDCl)δ11.6(s,1H),
7.94(d,J=2.4Hz,1H),7.83(s,1H),7.65(m,2H),7.50(d,J=8.0Hz,1H),7.40−7.15(m,7H),6.04(t,J=8.8Hz,1H),6.86(d,J=2.8Hz,
1H),6.35(d,J=7.6Hz,1H),5.68(d,J=5.2Hz,1H),4.36(q,J=7.3Hz,2H),1.58(t,J=
7.3Hz,3H)
MS:692[M+H]
実施例51)4−エトキシ−N−(3−フルオロ−4−((5−(2−モルホリノピリジン−4−イル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミドの製造
H NMR(400MHz,CDCl)δ11.70(s,1H),
8.15(d,J=5.2Hz,1H),7.99(d,J=2.4Hz,
1H),7.96(d,J= 2.4Hz,1H),7.85(d,J=5.6
Hz,1H),7.80(d,J=2.4Hz,1H),7.51(d,J=
8Hz,1H),7.37−7.34(m,2H),7.26−7.21(m,
2H),7.05−7.00(m,2H),6.96−6.94(m,2H),
6.36(d,J=8.0Hz,1H),5.73(d,J=5.6Hz,
1H),4.39−4.34(q,2H),3.75(t,J=4.8Hz,
4H),3.47(t,J=5.2Hz,4H),1.59(d,J=6.8Hz,3H)
MS:665[M+H]
実施例52)4−エトキシ−N−(3−フルオロ−4−((5−(3−ニトロフェニル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミドの製造
H NMR(400MHz,DMSO−d)δ10.59(s,1H),
8.49(d,J=2.0Hz,1H),8.09−8.07(m,4H),
7.94−7.89(m,1H),7.85(d,J=8.0Hz,1H),
7.66(t,J=8.0Hz,1H),7.48−7.43(m,4H),
7.39−7.34(m,2H),7.17(d,J=3.2Hz,1H),
6.51(d,J=8.0Hz,1H),5.95(d,J=5.6Hz,
1H),4.25(q,J=7.2Hz,2H),1.30(t,J=7.2Hz,3H)
MS:624[M+H]
実施例53)4−エトキシ−N−(3−フルオロ−4−((5−(3−アミノフェニル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミドの製造
H NMR(400MHz,DMSO−d)δ10.57(s,1H),
7.96(d,J=5.6Hz,1H),7.96(d,J=2.8Hz,
1H),7.89(dd,J=11.6 and 2.0Hz,1H),
7.85(d,J=8.0Hz,1H),7.48−7.43(m,4H),
7.69−7.34(m,2H),6.97(t,J=8.0Hz,1H),
6.86(d,J=2.8Hz,1H),6.82−6.74(m,2H),
6.51(d,J=8.0Hz,1H),6.45−6.43(m,2H),
5.78(d,J=4.8Hz,1H),4.94(s,2H),4.25
(q,J=7.2Hz,2H),1.30(t,J=7.2Hz,3H)
MS:594[M+H]
実施例54)4−エトキシ−N−(3−フルオロ−4−((5−(3−(1−メトキシエチル)フェニル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミドの製造
H NMR(400MHz,DMSO−d)δ10.56(s,1H),
8.01(d,J=4.8Hz,1H),7.90(m,2H),7.70−
7.30(m,9H),7.16(d,J=8.0Hz,1H),6.99(d,J=2.8Hz,1H),6.52(d,J=8.0Hz,1H),5.84
(d,J=4.8Hz,1H),4.28(q,J=7.1Hz,2H),
3.28(m,1H),2.99(s,3H),1.27(m,6H)
MS:637[M+H]
実施例55)N−(3−フルオロ−4−((5−(3−(1−ヒドロキシエチル)フェニル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)フェニル)−N−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミドの製造
H NMR(400MHz,CDCl)δ9.91(s,1H),
8.14(s,1H),7.83−7.81(m,2H),7.72−7.68
(m,1H),7.66(s,1H),7.53(d,J=7.6Hz,1H),
7.45−7.42(m,2H),7.34(t,J=7.6Hz,1H),
7.19−7.16(m,1H),7.12−7.04(m,3H),7.53
(d,J=2.8Hz,1H),5.68(d,J=5.2Hz,1H),
4.89(q,J=6.4Hz,1H),2.35(t,J=8.0Hz,
1H),1.78(q,J=5.2Hz,2H),1.60(q,J=4.4Hz,2H),1.46(d,J=6.4Hz,3H)
MS:569[M+H]
実施例56)N−(4−((5−(3−((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−4−エトキシ−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミドの製造
H NMR(400MHz,CDCl)δ11.62(s,1H),
7.94−7.90(m,1H),7.81−7.78(m,2H),7.61
(s,1H),7.55−7.52(m,1H),7.50(d,J=8.0Hz,1H),7.36−7.30(m,3H),7.25−7.18(m,4H),7.05(t,J=8.8Hz,1H),6.89(d,J=2.8Hz,
1H),6.35(d,J=8.0Hz,1H),5.67−5.66(m,
1H),4.35(q,J=6.8Hz,2H),3.45(s,2H),
2.18(s,6H),1.57(t,J=7.2Hz,3H)
MS:636[M+H]
実施例57)N−(3−フルオロ−4−((5−(ピリジン−4−イル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)−フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミドの製造
H NMR(400MHz,CDCl)δ12.02(s,1H),
8.76−8.74(m,1H),8.56(s,2H),7.99−7.95
(m,1H),7.89(d,J=5.6Hz,1H),7.84(d,J=
3.2Hz,1H),7.65−7.63(m,1H),7.57(d,J=
6.0Hz,2H),7.42−7.33(m,4H),7.29−7.25
(m,1H),7.13−7.09(m,1H),6.96(d,J=2.8Hz,1H),6.63(t,J=7.2Hz,1H),5.79−5.78(m,
1H)
MS:536[M+H]
実施例58)4−エトキシ−N−(4−((5−(2−エトキシピリジン−4−イル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)−オキシ)−3−フルオロフェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミドの製造
H NMR(400MHz,CDCl)δ11.64(s,1H),
8.07(d,J=5.6Hz,1H),7.94(dd,J=12.4 and
2.4Hz,1H),7.86(d,J=5.2Hz,1H),7.80
(d,J=2.8Hz,1H),7.50(d,J=8.0Hz,1H),
7.37−7.33(m,2H),7.29−7.26(m,1H),7.25−7.21(m,2H),7.18(dd,J=5.2 and 1.6Hz,
1H),7.07(t,J=8.8Hz,1H),6.98(d,J=1.2Hz,1H),6.93(d,J=3.2Hz,1H),6.35(d,J=
8.0Hz,1H),5.75(dd,J=5.6 and 1.2Hz,
1H),4.35(q,J=7.2Hz,2H),4.33(q,J=7.2Hz,2H),1.58(t,J=7.2Hz,3H),1.38(t,J=
7.2Hz,3H)
MS:624[M+H]
実施例59)4−エトキシ−N−(3−フルオロ−4−((5−(2−メトキシピリジン−4−イル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミドの製造
H NMR(400MHz,CDCl)δ11.64(s,1H),
8.10(d,J=5.2Hz,1H),7.94(dd,J=2.4 and 12.4Hz,1H),7.86(d,J=5.2Hz,1H),7.81
(d,J=3.2Hz,1H),7.51(d,J=7.6Hz,1H),
7.38−7.34(m,2H),7.29−7.21(m,2H),7.19
(dd,J=1.2 and5.6Hz,1H),7.07(t,J=8.8
Hz,1H),7.02(m,1H),6.93(d,J=3.2Hz,
1H),6.36(d,J=7.6Hz,1H),5.75(d,J=5.2Hz,1H),4.36(q,J=7.2Hz,1H),3.93(s,3H),
1.58(t,J=7.2Hz,3H)
MS: 610[M+H]
実施例60)N−(3−フルオロ−4−((5−(ピリジン−4−イル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)フェニル)−4−エトキシ−2−オキソ−1−フェニル−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミドの製造
H NMR(400MHz,CDCl)δ11.75(s,1H),
8.53(d,J=6.0Hz,2H),8.00−7.95(m,1H),
7.88(d,J=5.6Hz,1H),7.83(d,J=2.8Hz,
1H),7.58−7.54(m,3H),7.37−7.34(m,3H),
7.30−7.22(m,2H),7.08−7.04(m,1H),6.95
(d,J=2.8Hz,1H),6.40(d,J=8.0Hz1H),
5.79−5.77(m,1H),4.10(s,3H)
MS: 566[M+H]
実施例61)N−(4−((5−(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−4−エトキシ−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミドの製造
H NMR(400MHz,CDCl)δ11.67(s,1H),
7.98(dd,J=12.8 and 2.4Hz,1H),7.88
(d,J=5.2Hz,1H),7.81(d,J=2.4Hz,1H),
7.52(d,J=7.6Hz,1H),7.38−7.34(m,2H),
7.28−7.22(m,5H),7.06(t,J=8.8Hz,1H),
6.93(d,J=2.8Hz,1H),6.38(d,J=8.0Hz,
1H),5.78(d,J=5.2Hz,1H),4.36(q,J=7.2Hz,2H),2.53(s,6H),1.59(t,J=7.2Hz,3H)
MS:608[M+H]
実施例62)N−(4−((5−(2−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−4−イル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−4−エトキシ−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミドの製造
H NMR(400MHz,CDCl)δ11.67(s,1H),
8.46(d,J=5.2Hz,1H),7.98−7.95(m,1H),
7.89(d,J=5.6Hz,1H),7.83(d,J=2.8Hz,
1H),7.57(s,1H),7.51(d,J=7.6Hz,1H),
7.48−7.47(m,1H),7.38−7.34(m,2H),7.30−7.22(m,3H),7.08−7.03(m,1H),6.97(d,J=
2.8Hz,1H),6.37(d,J=8.0Hz,1H),5.78
(d,J=5.2Hz,1H),4.87(q,J=6.4Hz,1H),
4.37(q,J=6.8Hz,2H),1.59(t,J=6.8Hz,
3H),1.44(d,J=4.8Hz,3H)
MS:624[M+H]
実施例63)N−(4−((5−(3−((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−N−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミドの製造
H NMR(400MHz,CDCl)δ9.94(s,1H),
8.10(s,1H),7.82−7.80(m,2H),7.73−7.70
(m,1H),7.60(s,1H),7.53(d,J=6.8Hz,1H)
,7.46−7.42(m,2H),7.33−7.29(m,1H),7.20−7.17(m,2H),7.14−7.04(m,3H),6.91(d,J=2.8Hz,1H),5.65(d,J=5.6Hz,1H),3.42
(s,2H),2.18(s,6H),1.82−1.79(m,2H),
1.69−1.60(m,2H)
MS:624[M+H]
実施例64)N−(4−((5−(3−アミノフェニル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−N−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミドの製造
H NMR(400MHz,CDCl)δ9.92(s,1H),
8.24(s,1H),7.81−7.79(m,2H),7.73−7.70
(m,1H),7.49−7.42(m,2H),7.18−7.15(m,1H),7.13−7.01(m,6H),6.88(d,J=2.8Hz,1H)
,6.59−6.57(m,1H),5.66(d,J=5.2Hz,1H),
1.79−1.76(m,2H),1.69−1.58(m,2H)
MS:540[M+H]
実施例65)N−(4−((5−(3−アセトアミドフェニル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−N−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミドの製造
H NMR(400MHz,CDCl)δ9.94(s,1H),
8.43(s,1H),7.82−7.78(m,2H),7.70−7.67
(m,1H),7.61(s,1H),7.47−7.41(m,3H),7.39−7.37(m,1H),7.29−7.24(m,2H),7.14−7.12(m,1H),7.09−7.01(m,3H),6.86(d,J=2.8Hz,1H),5.68(d,J=5.2Hz,1H),2.15(s,3H),
1.76−1.73(m,2H),1.69−1.57(m,2H)
MS:582[M+H]
実施例66)N−(4−((5−(3−アミノ−4−フルオロフェニル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−N−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミドの製造
H NMR(400MHz,CDCl)δ9.95(s,1H),
8.18(s,1H),7.81−7.77(m,2H),7.74−7.70
(m,1H),7.45−7.42(m,2H),7.19−7.16(m,
1H),7.12−7.00(m,4H),6.94(d,J=8.4Hz,
2H),6.83(d,J=2.8Hz,1H),5.66(d,J=5.2
Hz,1H),3.75(s,2H),1.79−1.75(m,2H),
1.65−1.58(m,2H)
MS:558[M+H]
実施例67)N−(4−((5−(3−アミノ−5−シアノフェニル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−N−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミドの製造
H NMR(400MHz,CDCl)δ10.03(s,1H),
8.36(s,1H),7.87−7.80(m,2H),7.68−7.63
(m,3H),7.55−7.54(m,1H),7.48−7.43(m,3H),7.31(s,1H),7.19(s,1H),7.08−7.03(m,
2H),6.86−6.81(m,2H),5.75(d,J=5.6Hz,
1H),1.78−1.69(m,2H),1.65−1.55(m,2H)
MS:565[M+H]
実施例68)N−(4−((5−(3−((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)ピロロ[1,2−bピリダジン−4−イル]オキシ)−3−フルオロフェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−6−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミドの製造
H NMR(400MHz,CDCl)δ11.89(s,1H),
8.63(d,J=7.6Hz,1H),7.92(dd,J=12.4 and 2.4Hz,1H),7.81(d,J=5.2Hz,1H),7.79(d,J=2.8Hz,1H),7.61(s,1H),7.53(d,J=7.6Hz,1H),7.33−7.29(m,3H),7.26−7.19(m,4H),
7.08(t,J=8.4Hz,1H),6.90(d,J=2.8Hz,1H),6.51(d,J=7.6Hz,1H),5.67(dd,J=5.2Hz,
1H),3.45(s,2H),2.18(s,6H),2.13(s,3H)
MS:589[M+H]
実施例69)N−(4−((5−(3−カルバモイルフェニル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−N−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミドの製造
H NMR(400MHz,CDCl)δ10.09(s,1H),
8.75(s,1H),7.83−7.81(m,2H),7.78−7.66
(m,4H),7.46−7.39(m,3H),7.18−7.16(m,1H),7.07−6.99(m,3H),6.89(d,J=2.8Hz,1H)
,6.24(s,1H),5.79(s,1H),5.68(d,J=5.2Hz,1H),1.73−1.70(m,2H),1.61−1.58(m,2H)
MS:568[M+H]
実施例70)N−(4−((5−(3−アミノメチルフェニル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−N−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミドの製造
H NMR(400MHz,CDCl)δ9.88(s,1H),
8.70(s,1H),7.79−7.77(m,2H),7.58−7.43
(m,5H),7.31−7.27(m,1H),7.20−7.18(m,1H),7.11−7.09(m,1H),7.05−6.94(m,3H),
6.84(d,J=2.8Hz,1H),5.72(d,J=5.2Hz,
1H),3.93(s,2H),3.13(q,J=7.2Hz,2H),
1.39−1.32(m,4H)
MS:554[M+H]
実施例71)N−(4−((5−(3−ヒドロキシメチルフェニル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−N−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミドの製造
H NMR(400MHz,CDCl)δ9.90(s,1H),
8.34(s,1H),7.80−7.79(m,2H),7.68−7.63
(m,2H),7.56(d,J=7.6Hz,1H),7.45−7.40
(m,2H),7.33(t,J=7.6Hz,1H),7.24−7.12
(m,2H),7.08−7.01(m,3H),6.88(d,J=2.8Hz,1H),5.67(d,J=5.6Hz,1H),4.68(s,2H),
1.74−1.71(m,2H),1.61−1.52(m,2H)
MS:555[M+H]
実施例72)N−(4−((5−(3−(メチルアミノ)フェニル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−N−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミドの製造
H NMR(400MHz,CDCl)δ9.90(s,1H),
8.23(s,1H),7.80−7.79(m,2H),7.73−7.69
(m,1H),7.46−7.41(m,2H),7.19−7.15(m,2H),7.12−6.99(m,4H),6.95−6.94(m,1H),
6.91(d,J=2.8Hz,1H),6.53−6.51(m,1H),
5.63(d,J=5.2Hz,1H),2.81(s,3H),1.78
−1.75(m,2H),1.60−1.57(m,2H)
MS:554[M+H]
実施例73)N−(4−((5−(3−(エチルアミノ)フェニル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−N−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミドの製造
H NMR(400MHz,CDCl)δ9.91(s,1H),8.23
(s,1H),7.80−7.79(m,2H),7.73−7.69(m,
1H),7.45−7.41(m,2H),7.18−7.03(m,5H),
7.00−6.97(m,1H),6.94−6.93(m,1H),6.90
d,J=2.8Hz,1H),6.52−6.50(m,1H),5.64−
5.62(m,1H),3.13(q,J=7.2Hz,2H),1.78−
1.75(m,2H),1.60−1.57(m,2H),1.21(t,J=
2.4,3H)
MS:568[M+H]
実施例74)N−(4−((5−(1H−インドール−6−イル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−N−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミドの製造
H NMR(400MHz,CDCl)δ9.84(s,1H),
8.28−8.23(m,2H),7.81−7.77(m,2H),7.68−7.64(m,2H),7.60(d,J=8.0Hz,1H),7.44−
7.39(m,3H),7.14(t,J=2.8Hz,1H),7.07−
6.99(m,4H),6.92(d,J=2.8Hz,1H),6.52−
6.51(m,1H),5.60(d,J=0.8Hz,1H),1.72−
1.69(m,2H),1.56−1.52(m,2H)
MS:564[M+H]
実施例75)N−(4−((5−(2−クロロ−5−((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−N−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミドの製造
H NMR(400MHz,CDCl)δ9.98(s,1H),
8.07(s,1H),7.84(d,J=5.6Hz,1H),7.80
(d,J=2.8Hz,1H),7.73(dd,J=2.4,12Hz,
1H),7.51(t,1H),7.48(s,1H),7.42−7.46
(m,2H),7.19−7.21(m,2H),7.13(t,1H),
7.04−7.09(m,2H),6.89(d,J=2.8Hz,1H),
5.69(dd,J=0.8,5.2Hz,1H),3.38(s,2H),
2.27(s,6H),1.89(t,2H),4.60(t,2H)
MS:616[M+H]
実施例76)N−(4−((5−(5−((ジメチルアミノ)メチル)−2−フルオロフェニル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−N−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミドの製造
H NMR(400MHz,CDCl)δ10.13(s,1H),
8.64(s,1H),7.83(d,J=5.6Hz,1H),7.80
(d,J=2.8Hz,1H),7.71(dd,J=2.4,12Hz
,1H),7.42−7.45(m,2H),7.36(s,1H),7.26−7.29(m,1H),7.19−7.22(m,1H),7.01−7.11
(m,3H),6.95(dd,J=1.2,9.2Hz,1H),6.88
(d,J=2.8Hz,1H),5.70(d,J=5.2Hz 1H),
3.58(s,2H),2.33(s,6H),1.74−1.77(m,2H),1.60−1.63(m,2H)
MS:600[M+H]
実施例77)N−(4−((5−(3−((ジメチルアミノ)メチル)−5−フルオロフェニル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−N−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミドの製造
H NMR(400MHz,CDCl)δ10.12(s,1H),
8.71(s,1H),7.81−7.84(m,2H),7.68(dd,J=2,12Hz,1H),7.41(m,1H),7.41−7.48(m,3H),7.18(m,2H),7.00−7.10(m,3H),6.90−6.91(m,1H),5.67(d,J=5.2Hz,1H),3.58(s,2H),2.27(s,6H),1.75(t,2H),1.63(t,2H)
MS:600[M+H]
実施例78)N−(4−((5−(3−アミノ−4−メチル)−5−フルオロフェニル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−N−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミドの製造
H NMR(400MHz,CDCl)δ9.95(s,1H),
8.45(s,1H),7.79−7.68(m,3H),7.44−7.40
(m,2H),7.16−6.99(m,6H),6.86(d,J=2.8Hz
,1H),6.18−6.16(m,1H),5.63(d,J=5.2Hz,
1H),2.17(s,3H),1.78−1.71(m,2H),1.60−
1.53(m,2H)
MS:554[M+H]
実施例79)N−(4−((5−(3−アミノ−2−メチル)−5−フルオロフェニル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−N−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミドの製造
H NMR(400MHz,CDCl)δ10.37(s,1H),
8.69(s,1H),7.79−7.78(m,2H),7.62−7.58
(m,2H),7.47−7.40(m,2H),7.12−7.10(m,1H),7.03−6.92(m,3H),6.83(d,J=7.6Hz,1H),6.71(d,J=2.4Hz,1H),6.62(d,J=8.0Hz,
1H),5.58(d,J=5.2Hz,1H),2.09(s,3H),
1.71−1.68(m,2H),1.59−1.56(m,2H)
MS:554[M+H]
実施例80)N−(3−フルオロ−4−((5−(3−((メチルアミノ)メチル)フェニル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)フェニル)−N−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミドの製造
H NMR(400MHz,CDCl)δ9.91(s,1H),
8.37(s,1H),7.83(d,J=5.2Hz,1H),7.81
(d,J=2.8Hz,1H),7.68(dd,J=2.4Hz and 12.4Hz,1H),7.52−7.58(m,2H),7.40−7.47
(m,2H),7.32(t,1H),7.16−7.21(m,3H),
7.07(q,3H),6.90(d,J=2.4Hz,1H),5.70(d,J=5.2Hz,1H),3.79(s,2H),2.37(s,3H),
1.77−1.96(m,2H),1.69(s,1H),1.59−1.63
(m,2H)
MS:568[M+H]
実施例81)N−(4−((5−(3−((エチルアミノ)メチル)フェニル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−N−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミドの製造
H NMR(400MHz,CDCl)δ9.95(s,1H),
8.47(s,1H),7.82(d,J=5.2Hz,1H),7.80(d,J=2.8Hz,1H),7.69(dd,J=2.4Hz and
12.4Hz,1H),7.60(s,1H),7.54−7.56(m,1H),7.42−7.47(m,2H),7.32(t,1H),7.24(s,1H),7.17−7.19(m,1H),7.02−7.10(m,3H),
6.90(d,J=2.8Hz,1H),5.67(d,J=5.2Hz,
1H),3.85(s,2H),2.68(q,2H),1.75−1.78
(m,2H),1.59−1.62(m,2H),1.41(s,1H)
MS:582[M+H]
実施例82)N−(4−((5−(3−アミノ−4−メトキシ)−5−フルオロフェニル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−N−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミドの製造
H NMR(400MHz,CDCl)δ9.93(s,1H),8.29
(s,1H),7.78−7.77(m,2H),7.72−7.68(m,
2H),7.44−7.40(m,2H),7.16−6.99(m,6H),
6.83(d,J=2.8Hz,1H),6.78(d,J=8.4Hz,
1H),3.84(s,5H),1.76−1.73(m,2H),1.59−
1.56(m,2H)
MS:570[M+H]
実施例83)N−(4−((5−(5−アミノ−2−フルオロ)−5−フルオロフェニル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−N−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミドの製造
H NMR(400MHz,meOD)δ7.86(d,J=5.2Hz,
1H),7.80(d,J=2.4Hz,1H),7.75−7.71(m,
1H),7.56−7.52(m,2H),7.33−7.29(m,1H),
7.19−7.15(m,1H),7.07−7.03(m,2H),6.88−6.85(m,1H),6.83−6.80(m,2H),6.64−6.60
(m,1H),5.69(d,J=0.8Hz,1H)
MS:558[M+H]
実施例84)N−(4−((5−(3−(メチルカルバモイル)フェニル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−N−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミドの製造
H NMR(400MHz,CDCl)δ10.15(s,1H),8.73
(s,1H),7.83−7.80(m,2H),7.70−7.64(m,
5H),7.46−7.41(m,2H),7.17−7.15(m,1H),
7.04−6.99(m,3H),6.89(d,J=2.8Hz,1H),6.31(d,J=4.8Hz,1H),5.68(d,J=5.2Hz,1H),
2.96(s,3H),1.75−1.72(m,2H),1.68−1.60
(m,2H)
MS:582[M+H]
実施例85)N−(4−((5−(3−シアノメチルフェニル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−N−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミドの製造
H NMR(400MHz,CDCl)δ9.90(s,1H),8.44
(s,1H),7.84−7.81(m,2H),7.72−7.68(m,
1H),7.60−7.57(m,2H),7.46−7.41(m,2H),
7.35(t,J=7.6Hz,1H),7.18−7.15(m,2H),
7.12−7.07(m,1H),7.06−7.00(m,2H),6.89
(d,J=2.8Hz,1H),5.71(d,J=5.2Hz,1H),
3.74(s,2H),1.75−1.72(m,2H),1.61−1.58
(m,2H)
MS:564[M+H]
実施例86)N−(4−((5−3−アミノフェニル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−6−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミドの製造
H NMR(400MHz,CDCl)δ11.90(s,1H),
8.65(d,J=7.6Hz,1H),7.94(dd,J=12.4 and 2.4Hz,1H),7.82(d,J=5.6Hz,1H),7.79(d,J=2.8Hz,1H),7.35−7.24(m,5H),7.17−7.11
(m,1H),7.09−7.03(m,3H),6.89(d,J=2.
8Hz,1H),6.61−6.58(m,1H),6.52(d,J=7.
6Hz,1H),5.70(dd,J=5.2Hz,1H),3.87(brs,2H),2.14(s,3H)
MS:564[M+H]
実験例)c−MET活性抑制分析(ADP−GloTMkinase assay)
本発明に係る化合物のc−MET阻害効果を以下のように確認した。
具体的には、2ng/uLのc−MET酵素の基質として作用する250uMg4Y1ペプチド、50uM ATPを反応バッファー(40mM Tris−HCl(pH7.5)、20mMmgCl2、0.1mg/mLウシ血清アルブミン(bovine serum albumin)、50uM DTT)内で酵素反応を行った。前記実施例で製造された化合物と比較例を様々な濃度で処理し、室温で1時間反応させた後、ADP−GloTMReagentおよびKinase detection reagentを順次追加し、室温でそれぞれ40分および30分間反応させた。
その後、Wallaac Victor 2TM(PerkinElmer life sciences,1420−042)を用いてルミネセンス(luminescence)を測定した。測定したRLU値でデータを分析してc−MET阻害剤の活性を検証した。化合物を処理していない試料のRLU値を100%の対照群とし、試験しようとする濃度の化合物を処理した試料で、c−MET酵素の残留活性の%としてc−MET阻害剤の活性を評価した。対照群に比べ50%のc−MET酵素活性抑制が起こる化合物の濃度をc−MET阻害剤のIC50値(nM)に決定した。その結果を下記表1に示した。
前記表1に示すように、本発明の化合物は、c−MET活性抑制効能に優れる。

Claims (14)

  1. 下記一般式(1)で表される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩:
    式中、
    は、水素、またはハロゲンであり;
    は、インドリル、フェニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリルおよびチエニルからなる群から選択されるアリールまたはヘテロアリールであり、
    前記アリールまたはヘテロアリールは、非置換されたり、または、
    1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、NH(C1−4アルキル)、NH−アセチル、CO−H、CO−(C1−4アルキル)、CO−モルホリノ、CO−NH、CO−NH(C1−4アルキル)、CO−N(C1−4アルキル)2、モルホリノ、ピペラジニル、ピペリジニル、SO−(C1−4アルキル)、SO−NH、SO−NH(C1−4アルキル)、およびSO−N(C1−4アルキル)からなる群からそれぞれ独立して選択される1つまたは2つの置換基で置換され;
    は、ヒドロキシ、O−CHCH−O−CH、OCO−NH、モルホリノ、アミノ、NH(C1−4アルキル)およびN(C1−4アルキル)からなる群から選択され;
    iiはヒドロキシ、またはC1−4アルコキシであり;
    iiiは、ヒドロキシであり;
    は、
    であり;
    Raは、水素、またはC1−4アルコキシであり;
    Rbは、水素、またはハロゲンであり;
    Rcは、水素、またはC1−4アルキルである。
  2. は、水素またはフルオロであることを特徴とする、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  3. のアリールまたはヘテロアリールの置換基は、
    (ここで、Rはヒドロキシ、O−CHCH−O−CH、OCO−NH、モルホリノ、アミノ、NHCH、NHCHCHおよびN(CHからなる群から選択され)、
    (ここで、Rii はヒドロキシ、またはメトキシであり)、
    (ここで、Riii はヒドロキシであり)、メチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、ニトロ、シアノ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、NH−アセチル、CO−H、CO−CH3、CO−モルホリノ、CO−NH、CO−NHCH、CO−N(CH、モルホリノ、ピペラジニル、ピペリジニル、SO−CH、SO−CHCH、SO−NH、SO−NHCH3、およびSO−N(CHからなる群から選択されることを特徴とする請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  4. はフェニルであり、
    前記フェニルは非置換されたり、または、
    1−4アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、NH(C1−4アルキル)、CO−H、 CO−(C1−4アルキル)、CO−モルホリノ、CO−NH、CO−NH(C1−4アルキル)、CO−N(C1−4アルキル)、SO−(C1−4アルキル)、SO−NH、SO−NH(C1−4アルキル)、およびSO−N(C1−4アルキル)からなる群からそれぞれ独立して選択される1つまたは2つの置換基で置換され、
    はヒドロキシ、O−CHCH−O−CH、OCO−NH、モルホリノ、アミノ、NH(C1−4アルキル)およびN(C1−4アルキル)からなる群から選択され、
    iiはヒドロキシ、またはC1−4アルコキシであり、
    iiiはヒドロキシであることを特徴とする、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  5. は、ピリジニルであり、 前記ピリジニルは非置換されたり、または、
    1−4アルコキシ、ハロゲン、アミノ、NH−アセチル、CO−(C1−4アルキル)、モルホリノおよびピペラジニルからなる群から選択される置換基で置換され、
    iiはヒドロキシであることを特徴とする請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  6. は、ピラゾリルであり、
    前記ピラゾリルは非置換されたり、またはC1−4アルキル、SO−(C1−4アルキル)またはピペリジニルで置換されたことを特徴とする、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  7. は、インドリル、ピラジニル、ピリミジニル、チアゾリルまたはチエニルであり、 前記インドリル、ピラジニル、ピリミジニル、チアゾリルまたはチエニルは非置換されたことを特徴とする、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  8. Raは、水素、メトキシ、またはエトキシであることを特徴とする請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  9. Rbは水素、またはフルオロであることを特徴とする、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  10. Rcは水素、またはメチルであることを特徴とする、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  11. 下記化合物からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
    1)4−エトキシ−N−(3−フルオロ−4−((5−(3−(ヒドロキシメチル)フェニル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、 2)4−エトキシ−N−(3−フルオロ−4−((5−フェニルピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、
    3)4−エトキシ−N−(3−フルオロ−4−((5−(ピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、
    4)4−エトキシ−N−(3−フルオロ−4−((5−チアゾール−2−イル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、
    5)4−エトキシ−N−(2−フルオロ−4−((ピラジン−2−イル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、
    6)4−エトキシ−N−(2−フルオロ−4−((5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、
    7)4−エトキシ−N−(3−フルオロ−4−((5−ピリジン−4−イル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、
    8)4−エトキシ−N−(3−フルオロ−4−((5−(ピリミジン−5−イル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、
    9)4−エトキシ−N−(3−フルオロ−4−((5−(6−メトキシピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、
    10)4−エトキシ−N−(3−フルオロ−4−((5−(チオフェン−3−イル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、
    11)4−エトキシ−N−(3−フルオロ−4−((5−(4−メトキシフェニル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、
    12)4−エトキシ−N−(3−フルオロ−4−((5−(2−フルオロフェニル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、
    13)N−(4−((5−(3,4−ジメトキシフェニル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−4−エトキシ−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、
    14)4−エトキシ−N−(3−フルオロ−4−((5−(4−フルオロフェニル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、
    15)4−エトキシ−N−(3−フルオロ−4−((5−(チオフェン−2−イル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、
    16)N−(4−((5−(2−クロロピリジン−4−イル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−4−エトキシ−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、
    17)N−(4−((5−(1H−ピラゾール−4−イル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−4−エトキシ−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、
    18)4−エトキシ−N−(3−フルオロ−4−((5−(1−メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、
    19)4−エトキシ−N−(3−フルオロ−4−((5−(2−フルオロピリジン−4−イル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、 20)N−(4−((5−(5−クロロ−2−メトキシピリジン−4−イル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−4−エトキシ−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、
    21)N−(4−((5−(6−アミノピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−4−エトキシ−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、
    22)4−エトキシ−N−(3−フルオロ−4−((5−(1−ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、
    23)4−エトキシ−N−(3−フルオロ−4−((5−(3−ホルミルフェニル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、
    24)4−エトキシ−N−(3−フルオロ−4−((5−(2−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−4−イル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、
    25)N−(4−((5−(6−アセトアミドピリジン−3−イル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−4−エトキシ−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、
    26)N−(4−((5−(2−アセチルピリジン−4−イル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−4−エトキシ−1−(4−フルオロフェニル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、
    27)N−(4−((5−(3−アセチルフェニル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−4−エトキシ−1−(4−フルオロフェニル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、
    28)N−(3−フルオロ−4−((5−(ピリジン−4−イル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)フェニル)−4−メトキシ−2−オキソ−1−フェニル−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、
    29)N−(3−フルオロ−4−((5−(3−ヒドロキシメチル)フェニル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、
    30)4−エトキシ−N−(4−((5−(3−(エチルスルホニル)フェニル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、 31)4−エトキシ−N−(3−フルオロ−4−((5−(3−(メチルスルホニル)フェニル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、 32)4−エトキシ−N−(3−フルオロ−4−((5−(3−スルファモイルフェニル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、
    33)N−(4−((5−(3−アセチルフェニル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−4−エトキシ−1−(4−フルオロフェニル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、
    34)N−(3−フルオロ−4−((5−(ピリジン−4−イル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)フェニル)−4−メトキシ−2−オキソ−1−フェニル−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、
    35)N−(4−((5−(3−(N−メチルスルファモイル)フェニル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−4−エトキシ−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、
    36)N−(4−((5−(3−(N,N−ジメチルスルファモイル)フェニル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−4−エトキシ−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、
    37)4−エトキシ−N−(3−フルオロ−4−((5−(4−ニトロフェニル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、
    38)N−(4−((5−(4−アミノフェニル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−4−エトキシ−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、
    39)4−エトキシ−N−(3−フルオロ−4−((5−(3−((2−メトキシエトキシ)メチル)フェニル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、
    40)N−(3−フルオロ−4−((5−(2−メトキシピリジン−4−イル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、
    41)N−(4−((5−(3−(ジメチルカルバモイル)フェニル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−4−エトキシ−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、
    42)N−(3−フルオロ−4−((5−(ピリジン−4−イル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)フェニル)−N−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミド、
    43)4−エトキシ−N−(3−フルオロ−4−((5−(3−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、
    44)4−エトキシ−N−(3−フルオロ−4−((5−(3−(メチルカルバモイル)フェニル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、
    45)3−(4−(4−(4−エトキシ−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド)−2−フルオロフェノキシ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−5−イル)ベンジルカルバメート、
    46)4−エトキシ−N−(3−フルオロ−4−((5−(3−(1−ヒドロキシエチル)フェニル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、
    47)N−(3−フルオロ−4−((5−(3−(1−ヒドロキシエチル)フェニル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、
    48)N−(3−フルオロ−4−((5−(3−(1−ヒドロキシエチル)フェニル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)フェニル)−4−メトキシ−2−オキソ−1−フェニル−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、
    49)4−エトキシ−N−(3−フルオロ−4−((5−(ピリミジン−5−イル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、
    50)4−エトキシ−N−(3−フルオロ−4−((5−(3−モルホリン−4−カルボニル)フェニル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、
    51)4−エトキシ−N−(3−フルオロ−4−((5−(2−モルホリノピリジン−4−イル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、 52)4−エトキシ−N−(3−フルオロ−4−((5−(3−ニトロフェニル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、
    53)4−エトキシ−N−(3−フルオロ−4−((5−(3−アミノフェニル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、
    54)4−エトキシ−N−(3−フルオロ−4−((5−(3−(1−メトキシエチル)フェニル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、
    55)N−(3−フルオロ−4−((5−(3−(1−ヒドロキシエチル)フェニル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)フェニル)−N−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド、
    56)N−(4−((5−(3−((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−4−エトキシ−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、
    57)N−(3−フルオロ−4−((5−(ピリジン−4−イル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)−フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、
    58)4−エトキシ−N−(4−((5−(2−エトキシピリジン−4−イル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)−オキシ)−3−フルオロフェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、 59)4−エトキシ−N−(3−フルオロ−4−((5−(2−メトキシピリジン−4−イル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、
    60)N−(3−フルオロ−4−((5−(ピリジン−4−イル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)フェニル)−4−エトキシ−2−オキソ−1−フェニル−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、
    61)N−(4−((5−(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−4−エトキシ−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、
    62)N−(4−((5−(2−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−4−イル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−4−エトキシ−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、
    63)N−(4−((5−(3−((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−N−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド、
    64)N−(4−((5−(3−アミノフェニル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−N−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド、
    65)N−(4−((5−(3−アセトアミドフェニル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−N−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド、
    66)N−(4−((5−(3−アミノ−4−フルオロフェニル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−N−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド、
    67)N−(4−((5−(3−アミノ−5−シアノフェニル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−N−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド、
    68)N−(4−((5−(3−((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)ピロロ[1,2−bピリダジン−4−イル]オキシ)−3−フルオロフェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−6−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド、
    69)N−(4−((5−(3−カルバモイルフェニル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−N−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド、
    70)N−(4−((5−(3−アミノメチルフェニル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−N−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド、
    71)N−(4−((5−(3−ヒドロキシメチルフェニル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−N−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド、
    72)N−(4−((5−(3−(メチルアミノ)フェニル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−N−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド、
    73)N−(4−((5−(3−(エチルアミノ)フェニル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−N−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド、
    74)N−(4−((5−(1H−インドール−6−イル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−N−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド、
    75)N−(4−((5−(2−クロロ−5−((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−N−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド、
    76)N−(4−((5−(5−((ジメチルアミノ)メチル)−2−フルオロフェニル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−N−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド、
    77)N−(4−((5−(3−((ジメチルアミノ)メチル)−5−フルオロフェニル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−N−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド、
    78)N−(4−((5−(3−アミノ−4−メチル)−5−フルオロフェニル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−N−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド、
    79)N−(4−((5−(3−アミノ−2−メチル)−5−フルオロフェニル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−N−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド、
    80)N−(3−フルオロ−4−((5−(3−((メチルアミノ)メチル)フェニル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)フェニル)−N−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド、
    81)N−(4−((5−(3−((エチルアミノ)メチル)フェニル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−N−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド、
    82)N−(4−((5−(3−アミノ−4−メトキシ)−5−フルオロフェニル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−N−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド、
    83)N−(4−((5−(5−アミノ−2−フルオロ)−5−フルオロフェニル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−N−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド、
    84)N−(4−((5−(3−(メチルカルバモイル)フェニル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−N−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド、
    85)N−(4−((5−(3−シアノメチルフェニル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−N−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド、および
    86)N−(4−((5−3−アミノフェニル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−6−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド。
  12. 請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む薬学的組成物。
  13. 前記薬学的組成物は、薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤をさらに含むことを特徴とする、請求項12に記載の薬学的組成物。
  14. タンパク質キナーゼの活性を阻害する医薬を製造するための請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
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